HU201877B - Process for producing camomille oil and camomille compositions containing natural spiroethers of high percent - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás nagy mennyiségű természetes cisz- és transz-spiroétereket tartalmazó kamillaolaj, valamint megnövelt természetes cisz- és transz-spiroéter-tartalmú kamilla-extraktumok vagy kamilla-extraktum készítmények előállítására.

A kamillát [Matricaria chamomilla (L.)] mint növényt ömagában és hatóanyagait számos készítmény alakjában alkalmazzák. A kamilla hatását hidrofil hatóanyagokra, mint a flavononokra és a poliszaccharidokra, valamint lipofil hatóanyagokra, a kamilla illóolajának alkotórészeire vezetik vissza.

A kamilla lipofil hatóanyaga az (-)-a-biszabolol és a kamazulen, emellett még poliacetiléneket, mint cisz- és transz-en-in-dicikloétert (=spiroétert) tartalmaz. Ez a vegyület a kamilla és a kamillakivonatok minőségének megítélésekor nagy jelentőségű. A spiroéterek gyulladásgátló és simaizom-görcsoldó hatásúak. Ezek a spiroéterek azonban, különösen hő hatására, könnyen bomlanak.

Az éteres kamillaoljat a kamilladrog, vagyis a szárított virágfészek desztillálásával vagy extrakciójával lehet kinyerni.

Bár a desztillálás lehetővé teszi, hogy az éteres olajnak egyéb alkotórészeit csaknem teljesen kinyerjük, a terápiában fontos, termolabilis spiroéterek ezen eljárás során messzemenően elbomlanak. így a desztillálással nyert olaj hatásprofilja már nem tipikusan kamillahatás. Másrészt extrahálással nem lehet az éteres kamillaolajat tökéletesen kinyerni. így például 45%-os etanollal előállított folyékony extraktum a drogban levő biszabolol- és kamazulentartalmú olajoknak és az érzékeny spiroétereknek kb. csak a felét tartalmazza.

Azt találtuk, hogy a kamilla (a drogok vagy a friss kamilla extrakciós maradékai) vagy friss virágfészek extrakciós maradékának (friss kamilla) vízgóz-desztillálásával olyan kamillaolajat kaptunk, amely annak ellenére, hogy hővel kezeltük, nagy poliacetiléntartalmú, ami annyit jelent, hogy a hőkezelés ellenére nagy a termolabilis cisz- illetve transzen-in-diciklo-éter-tartalma.

A cisz-en-in-dicikloéter (más néven cisz-spiroéter) az (I) általános képlettel, a transz-en-in-dicikloéter (más néven transz-spiroéter) a (II) általános képlettel jellemezhető.

A találmány szerinti eljárással vált először lehetővé a kamilla specifikus hatásprofiljával rendelkező kamillaolaj előállítása. Az így előállított kamillaolaj például alkalmas adalékanyaga a vizes-alkoholos kamilla extraktumoknak, hogy ezek magas éteres olajtartalmát a kamilla lipofil hatóanyagaival standardizáljuk, és így a kamilla jellemző hatásprofilja megmarad.

A találmány szerinti eljárással ezen túlmenően lehetővé vált a kamilla extrakciós maradákénak a gazdaságos felhasználása, emellett a kamilladrog vagy a friss kamilla extrakciós maradékában lévő, hatóanyagokat tartalmazó illóolaj változatlanul visszanyerhető. Ez a kedvezőbb hatóanyag- kitermelésen kívül jelentős nyersanyagmegtakarítást jelent az extraktumok előállításakor.

A friss kamillavirágok extrakciós maradékának vagy a még nem feldolgozott friss kamillavirágok desztillálásával nemcsak a költséges szárítóberendezések válnak feleslegessé. A desztillálandó terméknek a desztilláláshoz szárításssal való szokásos előkészítésének a jelentős üzemi költségei sem merülnek fel. Az extrakciós készítmények előállítási költségei így lényegesen csökkennek.

A találmány szerinti, nagy mennyiségű spiroétert tartalmazó kamillaolaj hozzáadagolása a kamilladrog hagyományos desztillálásával nyert kamillaolajhoz, a kamillára jellemző hatásprofilú készítmények előállításához vezet.

A találmány szerinti olajokat vízgőzzel vagy vízzel való desztillációval nyerjük.

A vízgőz-desztillációnál a vízgőzt desztillálólombikba vezetjük be. A gőz lehet légköri nyomású vagy túlnyomású, például 4-5 10⁵ Pa. A gőz 0 és 1, előnyösen 0 és 0,5 10⁵ Pa közötti túlnyomású lehet. A gőz hőmérséklete például 100-140 ’C (legfeljebb 145 ’C), előnyösen 100-130 ’C, főként 105-115 ’C közötti.

A desztilláció időtartama például 2-10 óra, előnyösen 2-4 óra. A vízgőz-desztillációkor nem adunk adalékanyagot a desztillálandó növényhez. A desztillációt folyamatosan vagy szakaszosan végezhetjük.

A vízzel való desztillációnál a vizet tartalmazó desztillálólombikot melegítjük (hőmérséklet: például 100 ’C).

Egy tömegrész desztillálandó növényt legalább egy tömegrész vízzel, előnyösen 10-100 tömegrész vízzel, főként 10-60 tömegrész vízzel elegyítünk, valamint szokásos adalékokat, mint redukálószert (például nátrium-aszkorbátot, aszkorbinsavat), valamint ásványi savakat, (mint hidrogén-kloridot, kénsavat) vagy a pH-érték beállítására alkálifém-hidroxidot (mint nátrium- hidroxid-oldatot) tartalmazhat. A desztillálót pH 4-8 közötti értéken végezhetjük, előnyösen eltekintünk a pH-érték beállításától, és így semleges közegben desztillálunk. A vízzel való desztillációt 1-4 óra után, előnyösen 2-3 óra után befejezzük.

A redukálószemek hozzáadott mennyisége 0,1 és 1 tömegrész 1 tömegrész növényre számítva.

A desztillálandó anyagot a desztilláció elvégzése előtt felaprítjuk. A desztillálandó anyag nedvességtartalma a kamilla extrakciós maradéka esetében átlagosan 60% (víz-alkohol), friss kamilla felhasználásakor átlagosan 80% (víz). A desztillációt a szokásos mobilis vagy stacionárus desztillációs tartályokban végezzük.

A hűtéssel kondenzált desztillátumot például olyan szedőedényben fogjuk fel, amely a kamilla illóolajés vízfázisának elkülönítését teszi lehetővé a különböző sűrűség alapján (például firenzei üveg szeparátorok vagy szeparátorok centrifugáló berendezéssel).

A vízfázis elválasztása után a felső fázisban lévő kamilla-illóolaját például minden további tisztítás nélkül felhasználhatjuk kamillakivonatot tartalmazó készítmények előállításához. A fázisok elválasztását például sók (mint nátrium-klorid) hozzáadásával megkönnyíthetjük (kisózás).

A vízdesztillációnál adott esetben a desztillálás befejezése után a desztillálókészüléket kis forráspontú lipofil oldószerrel, például telített, folyékony, alifás, 5-7 szénatomos szénhidrogénnel (például n-pentánnal, petroléterrel) egyszer-többször (kétszer-háromszor) átöblítjük. Ezt az átöblítését azért végezzük, hogy a desztillálókészülék hídjában lévő utolsó olajmaradé-21

HU 201877 Β kokat eltávolítsuk. Az öblítéshez 1-2 tömegrész szénhidrogént alkalmazunk a felhasznált extrakciós maradék szárazsúlyának 1 tömegrészéhez. A szénhidrogén eltávolítása után (lásd az alábbiakban) a maradékot a vizes desztillátum kamillaolajával egyesítjük.

Abban az esetben, ha a szénhidrogént egyesítjük a vizes desztillátummal, a desztillátumban lévő hatóanyagok a szénhidrogénbe mennek át. A szénhidrogénfázis elkülönítését a vizes fázistól ismert módon, nátrium-klorid hozzáadásával (kisózással) végezzük, ezt követően a vizes fázist ismételten (például kétszer) kirázzuk a szénhidrogénnel. A szénhidrogénfázis szárítása után a kamillaolajat a szénhidrogén eltávolítása után, célszerűen 40 ’C és 60 ’C közötti hőmérsékleten kapjuk. A szénhidrogén utolsó nyomainak az eltávolítását például meleg levegő átáramoltatásával (40 ’C60 ’C hőmérsékleten) végezzük.

A friss kamillavirág megjelölés azt jelenti, hogy a virágokat a begyűjtésből számított 24 órán belül desztillálják vagy ezen időszakon belül lefagyasztják.

A találmány szerinti eljárás általánosan alkalmazható, ami annyit jelent, hogy spiroétert tartalmazó, bárhol begyűjtött kamilla felhasználható. Elsősorban a következő kamillanövények (illetve az ezekből előállított drogok) alkalmazhatók: a „Degumill” diploid kamillafaj (Degumill, NDK-fajtaoltalom; 24 02 802 sz. német szabadalom; 1 035 096 sz. olasz szabadalom), Manzana, tetraploid kamillafaj, (34 23 207 sz. német nyilvánosságrahozatali irat) és a 35 42 756 sz. német nyilvánosságrahozatali irat szerinti tetraploid kamilla.

További például az alábbi diploid kamillák jöhetnek számításba kiindulási anyagként: „Argentínai kamilla” [lásd: Padula, L. Z. Rondina, R. V. D. és Coussio, J. D.: az illóolaj kvantitatív meghatározása. Az Argentínában termesztett német kamilla összes azulénés kamazuléntartalma. Planta med. 30. 273-280. (1976)], valamint mindazon kamillafajok, amelyeknek illóolajában az (-)-a-biszabolol mérhető koncentrációban van jelen, az illóolajban (általában 5% feletti mennyiségben). Például azok a kamillafajok alkalmazhatók, amelyeket az alábbi irodalmi helyeken ismertettek: Schilcher, H. „Újabb felismerések a kamillaolaj, illetve a kamillavirág minőségi megítélésében”, Planta med., [23, 132-134, (1973)]; Motl, 0., Felklová, M., Lukes, V. és Jasicová, M: „A kamillaolaj gázkromatográfiás analízise és kémiai típusai”; Archív. Pharm. [310, 210-215, (1977)]; Franz, Ch., Hőlzl, J. és Vőmel, A: „A Matricaria chamomilla,

L. néhány populációjának és változatának előzetes morfológiai és kémiai jellmezése”, Acta Hort. [73, 109-114, (1978)].

Kiindulási anyagként például az alábbiakban ismertetett tetraploid kamillák használhatók fel:

Bodegold (NDK), Pohoreliczky (CSSR), Zloty lan (LNK), BK-2 (Magyarország). Ezeket a fajokat a következő irodalmi helyeken ismertették: Chladek,

M. , Kosova, V., Hruby, K. Pharmazie, [13, 712-718, (1958)]; Czabajska W. Diss. Posan (1963); Poethke, W. és Bulin, P. Pharm. ZHalle [108, 813-823, (1969)]; Sárkány I. Herb. Hungar. [4, (1), 125-169, (1965)].

A találmány szerinti eljárásban a kamillának olyan extrakciós maradékai használhatók fel, amelyeket áltlában a kamilladrog vagy a friss kamilla alkohollal, illetve víz és alkohol elegyével végzett szokásos extrahálásával nyerünk. Az extrahálás során például a következő alkoholokat, illetve ezek vízzel alkotott elegyét alkalmazzuk: egyenes vagy elágazó láncú,

1-6 szénatomos alifás alkoholok, mint metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol, valamint a Solketal is (2,2-dimetil-4-hidroxi-metil-l,3-dioxolán) és más hasonlók. A fenti oldószerek elegyét vagy ezek vízzel képzett elegyét is használhatjuk. Vizes oldatok esetében a víztartalom például 0-65 tf%, előnyösen 20-60 tf%, elsősorban 30-55 tf% (térfogat a térfogatban).

A kamilla extrakciós maradékát, azonnal, tehát még nedves állapotban desztillálhatjuk a találmány szerinti eljárással.

A maradékot azonban száríthatjuk is (feltétel: 40 °C-60 °C, 2-5 óra) és adott esetben raktározhatjuk is (feltétel: 15 ’C-25 ’C, levegő relatív nedvességtartalma 40-50%), szállíthatjuk és ezt követően dolgozhatjuk fel a találmány szerinti eljárással.

A találmány szerinti eljárással nyert kamillaolaj legalább 1 tömeg%, előnyösen legalább 1,5 tömeg%, elősorban legalább 2 tömeg% poliacetilént tartalmaz (az összes poliacetiléntartalom). A poliacetiléntartalom például (az összes poliacetiléntartalom, emellett természetes poliacetilénekről van szó) 2-20, előnyösen

4-18, elsősorban 10-15 tömeg%. A cisz-spiroétertartalom például legalább 1 tömeg%, előnyösen 2-18, elsősorban 5-15 tömeg%. A transz-spiroéter-tartalom például legalább 0,5, előnyösen 0,5-15, elsősorban 1-10 tömeg%. A kamazuléntartalom 0,9 és 8 tömeg% közötti, előnyösen 3 és 6 tömeg% közötti. Az a-biszabolol-tartalom példul 5 és 30 tömeg% közötti, előnyösen 22 és 32 tömeg% közötti. A biszabolol-oxid A-tartalom például 1 és 10 tömeg% közötti, előnyösen 2 és 4 tömeg% közötti. A biszabolol-oxid B-tartalom például 0,8 és 15 tömeg% közötti, előnyösen 2 és 4 tömeg% közötti.

A találmány szerint nyert kamillaolajat például tiszta alakban vagy fiziológiásán elviselhető oldószerben (mint etanolban) oldva keveréssel adjuk az ismert eljárással nyert vizes-alkoholos kamillakivonatokhoz. A vizes-alkoholos kivonatok például azok, amelyeket etanol vagy izopropanol alkalmazásával állítottunk elő.

Az alkoholtartalom ne legyen kevesebb 20 tömeg%-nál. A kivonat alkoholtartalma általában 20-55, előnyösen 20-50, elsősorban 20-40 tömeg% legyen. Az ilyen típusú kamillakivonatokhoz a találmány szerinti illóolajat olyan mennyiségben kell adagolni, hogy a végtermék, tehát az alkoholos, illetve a vizes-alkoholos kivonat 100 g-ja 100-250 mg, előnyösen 180-200 mg illóolajat tartalmazzon. Biszabololban gazdag kamilla alkalmazásakor 100 g kivonat 20-100 mg, előnyösen 40-80 mg biszabololt tartalmaz. 100 g extraktum 1,5 mg cisz- és transz-spiroétert tartalmaz.

Azoknak a kamillakivonatoknak vagy kamillakivonatot tartalmazó készítményeknek összetétele, amelyeket a találmány szerinti kamillaolaj hozzáadásával kapunk, a következő:

100 g-ban 1,0 mg poliacetilén, előnyösen 1-10 mg, elsősorban 2-5 mg. A cisz-spiroéter tartalom 100 g-ban legalább 0,5 mg, előnyösen 0,7-4,0, elsősorban 1,0-3,0 mg. A transz-spiroéter-tartalom legalább 0,3 mg, előnyösen 0,7-3,0 mg, elsősorban 0,7-1,4 mg 100 g-ban. A kamazuléntartalom 3 és 3

HU 201877 Β mg közötti 100 g-ban, előnyösen 3 és 20 mg, főként 3 és 18 mg közötti 100 g-ban. Az a-biszabololtartalom 30 és 100 mg közötti 100 g-ban, előnyösen 30 és 80 mg közötti főként 40 és 60 mg közötti 100 g-ban. A biszabolol-oxid A-tartalom például 5 és 30 mg közötti 100 g-ban előnyösen 5 és 25 mg közötti, különösen 5 és 20 mg közötti 100 g-ban. A biszabolol-oxid B-tartalma 3 és 20 közötti 100 g-ban, előnyösen 3 és 18 mg közötti, főként 3 és 15 mg közötti 100 g-ban.

1. példa

1000 ml-es gömblombikban kamilla 41 g extrakciós maradékát [A kamillamaradék etanol és víz 47:53 térfogatarányú elegyével végzett kamilla extrahálás maradéka. Azt alkalmazott kamillafaj biszabololban gazdag drog, és a 24 02 802 sz. német szabadalmi leirás szerint termesztett Degumill faj.] (10 g száraztömegnek felel meg) 500 ml vízzel elegyítjük, az elegy pH értékét hígított nátrium-hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk be és 3 órán keresztül desztilláljuk.

Szedőedényként alkalmazhatunk például 1000 mles rázótölcsért. Miután 400 ml desztillátumot kaptunk, hűtés nélkül még 2 percig desztillálunk. Ezt követően a desztilláló készülék hídját és a hűtőt 80 ml pentánnal átöblítjük. A pentánt a desztillátummal egyesítjük és 65 g nátrium-klorid hozzáadása után kirázzuk. A kirázást 80-80 ml pentánnal még kétszer megismételjük. Az egyesített szerves fázisokat 8 g vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A feltétet és a szűrőt még kétszer 10-10 ml pentánnal mossuk és a pentánfázist kb. 5 ml-ig óvatosan betöményítjük (50 ’C-os vízfürdőn, forgóbepárlóval). A pentán maradékát meleg levegő áramoltatásával (50-60 °C-os hőmérsékleten, főn szárítóval) elfuvatjuk.

Az alábbi összetételű kamillaolajat kapjuk:

kamazulén 3,6% (-)-a-biszabolol 20,5% biszabolol-oxid A 2,7% biszabolol-oxid B 4,1% cisz-spiroéter 10,2% transz-spiroéter 1,7%.

g szárított kamilla virágfészket (a drog azonos az 1. példában az extrahálás során alkalmazott kamilladroggal) az 1. példa szerinti eljárással desztillálunk.

A desztillált olaj öszetétele a következő:

kamazulén 7,6% (-)-a-biszabolol 24,4% biszabolol-oxid A 1,6% biszabolol-oxid B 1,7% cisz-spiroéter 0,2% transz-spiroéter nem kimutatható.

2. példa

Biszabololban gazdag Degumill kamillafaj friss virágfészkének 37,8 g-ját (ez 10 g drognak, azaz melegen szárított kamilla-virágfészeknek felel meg) 1000 ml-es kétnyakú lombikba helyezzük. A desztillálókészülék hídjának és hűtőjének összeállítása után az oldalsó feltéten át gőzkannából vízgőzt vezetünk a készülékbe. A desztillálást 4 óra után befejezzük.

A felső fázisban lévő ledesztillált illóolajat firenzei

üveg segítségével elválasztjuk és az olaj összetételét analizáljuk.
kamazulén	12,5%
(-)-a-biszabolol	22,1%
biszabolol-oxid A	4,7%
biszabolol-oxid B	3,4%
cisz-spiroéter	11,8%
transz-spiroéter	7,3%.
Összehasonlító példa (ismert eljárás)

g kamilla-virágfészket (a drog azonos a 2. példában felhasznált, óvatosan szárított kamillával), a 2. példában leírt eljárás szerint desztillálunk.

A felső fázisból elválasztott kamillaolaj összetétele

a következő:
kamazulén	9,6%
(-)-a-biszabolol	21,2%
biszabolol-oxid A	3,0%
biszabolol-oxid B	3,9%
cisz-spiroéter	1,2%
transz-spiroéter	0,5%.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (2)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás nagy mennyiségű, I illetve II képletű természetes cisz- és transz-spiroétereket tartalmazó kamillaolaj előállítására, mimellett ezen spiroéterek együttes mennyisége legalább 1 tömegszázalék, azzal jellemezve, hogy firss kamillát vagy kamilla-extrahálások extrakciós maradékát vízgőzdesztillálásnak vagy vízzel való desztillálásnak vetünk alá, mimellett a vízzel való desztillálást 4 és 8 közötti pH-értéken hajtjuk végre.
2. 2. Eljárás megnövelt természetes cisz- és transz-spiroéter-tartalmú kamilla-extraktumok vagy kamillaextraktum készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított kamillaextraktumokhoz vagy kamilla-extraktum készítményekhez az 1. igénypont szerinti kamillaolajat adjuk hozzá úgy, hogy 100 g kamilla-extraktum vagy kamilla-extraktum készítmény természetes cisz- és transz-spiroéter tartalmát legalább 1,0 mg-ra egészítjük ki.