SK281631B6 - Spôsob výroby harmančekovej silice s celkovým obsahom prírodných cis- a trans-spiroéterov spolu aspoň 1% hmotn. - Google Patents

Abstract

Spôsob výroby harmančekovej silice s celkovým obsahom prírodných cis- a trans-spiroéterov spolu aspoň 1 % hmotn. spočíva v tom, že sa čerstvý harmanček alebo extrakčné zvyšky z extrakcie harmančeka podrobia destilácii vodnou parou alebo destilácii vodou. Destilácia vodou sa uskutočňuje pri hodnote pH od 4 do 8, prípadne za pridania redukujúcich látok.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu výroby harmančekovej silice s celkovým obsahom prírodných cis- a trans- spiroéterov dohromady aspoň 1 % hmotn.

Doterajší stav techniky

Harmanček (Chamomilla recutita Rauschert (syn. Matricaria chamomilla L.)) sa používa samotný alebo v podobe rôznych prípravkov. Účinok harmančeka sa pripisuje hydrofilným účinným látkam, ako sú flavóny a polysacharidy, a lipofilným účinným látkam, ktoré sú obsiahnuté v harmančekovej silici.

Z lipofilných účinných látok harmančeka majú na posúdenie akosti harmančeka a harmančekových extraktov význam okrem (-)-a-bis-abololu a chamazulénu tiež polyiny, ako napríklad cis- a trans- en-in-dicykloéter (= spiroéter). Spieroétery harmančeka majú protizápalové a spasmolytické vlastnosti. Tieto spieroétery sa však ľahko rozkladajú, najmä teplom.

Harmančeková silica sa môže získavať alebo destiláciou, alebo extrakciou harmančekovej drogy, to znamená sušených kvetných košíčkov harmančeka.

Destilácia síce umožňuje takmer stopercentné získanie ostatných zložiek silice, ale terapeuticky dôležité termolabilné spieroétery sa pri tomto postupe do značnej miery rozrušia. Destilačné získaná silica preto už neobsahuje súbor účinných látok typických pre harmanček. Ale ani extrakciou nie je možné získať v plnom rozsahu harmančekovú silicu. Tak napríklad pri výrobe kvapalných extraktov pomocou 45 % etanolu prejde do extraktu približne len polovica v droge obsiahnutej, bisabolol a chamazulén obsahujúcej silice s chúlostivými spieroéterami.

Podstata vynálezu

Teraz bolo neočakávane zistené, že pri destilácii trakčných zvyškov harmančeka (zvyškov z extrakcie drogy alebo z extrakcie čerstvého harmančeka) alebo čerstvých kvetov harmančeka z čerstvého harmančeka sa získajú harmančekové silice, ktoré cez termické spracovanie majú vysoký obsah polyinov, najmä termolabilného cis-, prípadne trans-en-bicykloéteru.

Je preto predmetom vynálezu spôsob výroby harmančekovej silice s celkovým obsahom prírodných cis- a trans-spiroéterov dohromady aspoň 1 % hmotn., spôsob, ktorý spočíva v tom, že sa čerstvý harmanček alebo extrakčné zvyšky z extrakcie harmančeka podrobia destilácii vodnou parou alebo destilácii vodou.

Pri výhodnom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu obsahuje získaná harmančeková silica obsah prírodných cis-spiroéterov aspoň 1 % hmotn. a obsah prírodných trans-spiroétcrov aspoň 0,5 % hmotn.

Výhodne sa destilácia vodou pri spôsobe podľa vynálezu uskutočňuje pri hodnote pH v rozmedzí od 4 do 8, prípadne za pridania redukujúcich látok.

Pri ďalšom výhodnom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu obsahuje vyrobená harmančeková silica dohromady aspoň 2,0 hmotn., prírodných cis- a trans - spiroéterov, pričom obsah prírodných cis-spiroéterov činí aspoň 1,5 % hmotn. a obsah prírodných trans-spiroéterov aspoň 0,5 % hmotn.

Štruktúru cis-spieroéteru (cis-en-in-bicykloéteru) je možné znázorniť týmto štruktúrnym vzorcom:

Spôsob podľa vynálezu prvýkrát umožňuje výrobu harmančekovej silice so špecifickým obsahom súboru účinných látok harmančeka. Táto harmančeková silica je vhodná napríklad ako prísada k vodno-alkoholickým harmančekovým extraktom, ktoré takto získajú vysoký obsah silice s lipofílnými účinnými látkami harmančeka, pričom si však zachovajú typický súbor účinných látok harmančeka.

Okrem toho umožňuje spôsob podľa vynálezu hospodárne zhodnotenie zvyškov z extrakcie harmančeka, pričom sa silica, ešte obsiahnutá vo zvyškoch z extrakcie harmančekovej drogy alebo čerstvého harmančeka, získava nezmenená so svojimi účinnými látkami. Tým sa okrem lepšieho výťažku účinných látok dosiahne aj veľká úspora surovín na výrobu extraktu.

Pri destilácii zvyškov z extrakcie čerstvých harmančekových kvetov alebo nespracovaných harmančekových kvetov odpadá nielen potreba použitia nákladných sušiacich zariadení, ale odpadajú aj veľké prevádzkové náklady na zvyčajné predbežné spracovanie suroviny určenej na destiláciu sušením. Náklady na výrobu extrakčných prípravkov je možné takto podstatne znížiť.

Prídavkom harmančekovej silice, vyrobenej spôsobom podľa vynálezu, ktorá obsahuje veľké množstvo spiroéterov, sa pri výrobe harmančekových extrakčných prípravkov dosiahnu aj v zmesi s harmančekovými silicami, získanými zvyčajným destilačným postupom, extrakty obsahujúce pre harmanček typický súbor účinných látok.

Pri destilácii vodnou parou podľa spôsobu vynálezu sa do destilačnej nádoby privádza horúca para alebo pod atmosférickým tlakom, alebo pod pretlakom až 0,4 - 0,5 MPa. Horúca para môže byť pod pretlakom napríklad 0 až 0,1, výhodne 0 až 0,05 MPa. Jej teplota môže byť napríklad medzi 100 až 140 °C (nanajvýš 145 °C), výhodne medzi 100 a 130 °C, najlepšie medzi 105 a 115 °C.

Destilácia trvá 2 až 10 hodín, výhodne 2 až 4 hodiny. Pri destilácii vodnou parou sa k destilovanej surovine nepridávajú žiadne prísady. Destilácia môže prebiehať nepretržite alebo prerušovane.

Destilácia s vodou sa pri spôsobe podľa vynálezu uskutočňuje zahrievaním destilačnej nádoby naplnenej vodou (teplota napríklad 100 °C). Pritom sa mieša jeden hmotnostný diel suroviny určenej na destiláciu s najmenej jedným hmotnostným dielom vody, výhodne s 10 až 100 hmotnostnými dielmi, najlepšie s 10 až 60 hmotnostnými dielmi vody, ktorá môže obsahovať zvyčajné prísady, ako sú redukčné činidlá (napríklad kyselina askorbová alebo askorbát sodný) alebo anorganické kyseliny (napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová) a hydroxidy alkalických kovov (napríklad zriedený hydroxid sodný) na nastavenie hodnoty pH. Destilácia môže prebiehať pri hodnotách pH medzi 4 a 8. Výhodne sa však úprava pH neuskutočňuje, takže destilácia prebieha v neutrálnom prostredí. Destilácia sa ukončí po 1 až 4 hodinách, výhodne po 2 až 3 hodinách. Množstvo pridaných redukčných činidiel činí

SK 281631 Β6 napríklad 0,1 až 1 hmotn., diel na 1 hmotn. diel rastlinnej suroviny.

Na destiláciu určená surovina sa pred destiláciou môže rozdrviť. Obsah vlhkosti v surovine činí napríklad pri zvyškoch z extrakcie harmančeka priemerne 60 % (voda-alkohol), pri čerstvom harmančeku priemerne 80 % (voda). Destiláciu je možné uskutočňovať vo zvyčajných mobilných alebo stacionárnych destilačných nádobách.

Destilát skondenzovaný chladením sa odoberá napríklad v zariadení (nádobe) umožňujúcej oddelenie harmančekovej silice od vody na základe rozdielnej špecifickej hmotnosti (napríklad vo florentskej fľaši, ale aj v iných zvyčajných deliacich nádobách, prípadne s odstreďovacím zariadením).

Vrchná fáza harmančekovej silice môže byť po oddelení vodnej fázy použitá bez ďalšieho čistenia, napríklad na výrobu harmančekových extrakčných prípravkov. Oddeľovanie fáz od seba je možné uľahčiť napríklad pridaním solí, napríklad chloridu sodného (vysoľovanie).

Pri destilácii s vodou môže byť destilačné zariadenie, prípadne prepláchnuté nízkovrúcim lipofilným rozpúšťadlom, napríklad kvapalným nasýteným alifatickým uhľovodíkom s 5 až 7 atómami uhlíka (napríklad n-pentánom, petroléterom), a to raz, prípadne aj viackrát (dvakrát alebo trikrát). Účelom preplachovania je odstránenie posledných zvyškov silice z destilačného zariadenia. Na preplachovanie sa použijú napríklad 1 až 2 hmotnostné diely uhľovodíka na 1 hmotnostný diel sušiny použitého zvyšku z extrakcie. Po odstránení uhľovodíka, ako je opísané, sa zvyšok pridá k harmančekovej silici vodného destilátu.

Keď sa uhľovodík pridá k vodnému destilátu, prejdú účinné látky destilátu do uhľovodíka. Uhľovodíková fáza sa potom oddelí od vodnej fázy známym spôsobom, napríklad pridaním chloridu sodného (vysoľovanie), po ktorom nasleduje opakované vytriasanie (napríklad dvakrát) vodnej fázy uhľovodíkom. Po vysušení uhľovodíkovej fázy sa harmančeková silica získa odstránením uhľovodíka, účelne za teploty v rozmedzí od 40 do 60 °C. Posledné zvyšky uhľovodíka sa môžu odstrániť napríklad prúdom teplého vzduchu (teplota 40 až 60 °C).

Čerstvými harmančekovými kvetmi sa tu rozumejú harmančekové kvety, ktoré sa do 2 hodín po natrhaní destilujú alebo sa v tomto čase zamrazia.

Spôsob podľa vynálezu je použiteľný celkom všeobecne, je teda vhodný pre všetky harmančeky, ktoré obsahujú spiroétery. Najmä sa používajú napríklad tieto harmančeky: diploidná odroda harmančeka Degumill (chránená v bývalej NDR podľa zákona na ochranu odrôd, nemecký patent 24 02 802, taliansky patent 1 035 096), tetraploidná odroda harmančeka Manzana (nemecká zverejnená prihláška 34 23 207), tetraploidné odrody harmančeka podľa nemeckého zverejneného spisu 35 42 756.

Ďalšie do úvahy prichádzajúce diploidné odrody harmančeka:

„Harmanček argentínskeho pôvodu“ (L. Z. Padula, R. V. D. Rondina a J. D. Coussio, Kvantitatívne stanovenie silice. Celkový obsah azulenov a chamazulénu v nemeckom harmančeku. Matricaria chamomilla, pestovanom v Argentíne, Planta med. 30, str. 275 až 280, 1976), ako aj všetky harmančeky, ktoré obsahujú v silici (-)-a-bisabolol v zreteľne merateľných koncentráciách, spravidla cez 5 % . Do úvahy prichádzajú tiež diploidné harmančeky opísané v tejto literatúre

Schilcher H., „Novšie poznatky pri posudzovaní akosti harmančekovej silice, prípadne harmančekových kvetov“, Planta med. 23, 132 až 144 (1973), Motl O., M. Folklová, V. Luked a J. Jasicová „K analýze pomocou plynovej chromatografie a k chemickým typom harmančekovej silice“, Árch. Pharm. 310 210 až 215 (1977), Ch. Franz, J. Holzl a A. Vomel „Predbežná morfologická a chemická charakterizácia niektorých populácií a odrôd Matricaria chamomilla L“, Acta Horí. 73,109 až 114 (1978).

Do úvahy prichádzajú tiež napríklad tieto tetraploidné odrody harmančeka: Bodegold (NDR), Pohofelický (ČSSR), Zlotý Lan (Poľsko), BK-2 (Maďarsko), ktoré sú opísané v tejto literatúre: M. Chládek, V. Košová, K. Hrubý: Pharmazie 13, 712 až 718 (1958), W. Zabajska, Diss. Poznaň (1963), W. Poethke a P. Bulin, Pharm. Znalle, 108. 813 až 823 (1965), L. Sárkány, Herb. Hungar. 4 (1), 125 až 169(1965).

Ako zvyšky z extrakcie harmančeka, ktoré je možné použiť pri spôsobe podľa vynálezu, prichádzajú do úvahy tie, ktoré sa získavajú bežne pri zvyčajnej extrakcii harmančekovej drogy alebo čerstvého harmančeka alkoholmi, prípadne zmesou alkoholu s vodou. Sú to napríklad priame alebo rozvetvené alifatické alkoholy s 1 až 6 atómami uhlíka, ako aj Solketal (2,2-dimetyl-4-hydroxymetyl-l,3-dioxolan), napríklad metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol a podobne. Je možné použiť aj zmesi týchto rozpúšťadiel a ich zmesi s vodou. Pri týchto voľných zmesiach činí obsah vody napríklad až 65, výhodne 20 až 60, najlepšie 30 až 55 objemových percent.

Zvyšky z extrakcie je možné podrobiť ihneď, teda ešte vo vlhkom stave, destilácii podľa vynálezu. Tiež je však možné ich najskôr sušiť (pri 40 až 60 °C počas 2 až 5 hodín) a po prípadnom skladovaní (pri teplote 15 až 25 °C a relatívnej vlhkosti vzduchu 40 až 50 %) a preprave ich spracovať spôsobom podľa vynálezu.

Harmančeková silica, získaná spôsobom podľa vynálezu, obsahuje aspoň 1, výhodne aspoň 1,5, najlepšie 2 hmQtnostné percentá polyinov (súčet všetkých polyinov), pričom ide o prírodné polyiny. Napríklad činí obsah všetkých polyinov 2 až 20, výhodne 4 až 18, najmä 10 až 15 hmotnostných percent. Obsah cis-spiroéterov je napríklad aspoň 1, výhodne 2 až 18, najmä 5 až 15 hmotnostných percent. Obsah trans-spicroéterov činí napríklad aspoň 0,5, výhodne 0,5 až 15, najmä 1 až 10 hmotnostných percent. Obsah chamazulénu činí napríklad 0,9 až 8 hmotnostných percent, výhodne 3 až 6 hmotnostných percent. Obsah a-bisabololu činí napríklad 5 až 30, výhodne 22 až 32 hmotnostných percent. Obsah bisabololoxidu A činí napríklad 1 až 10, výhodne 2 až 4 hmotnostné percenta. Obsah bisabololoxidu B činí napríklad 0,8 až 15, výhodne 2 až 4 hmotnostné percenta.

Harmančeková silica, získaná spôsobom podľa vynálezu, sa počas miešania pridáva alebo v čistej podobe, alebo ako roztok vo fyziologicky vhodnom rozpúšťadle (napríklad v etanole), k vodnoalkoholickým harmančekovým extraktom, ktoré sa získajú známym postupom. Pri vodnoalkoholických extraktoch ide napríklad o extrakty získavané s použitím etanolu alebo izopropanolu. Obsah alkoholu v extrakte nemá prekročiť 20 hmotnostných percent. Extrakt má zvyčajne obsahovať 20 až 55, výhodne 20 až 50, najmä potom 20 až 40 hmotnostných percent alkoholu. Prídavok harmančekovej silice, získanej spôsobom podľa vynálezu, k takýmto extraktom má byť vypočítaný tak, aby výsledný produkt obsahoval 100 až 250 mg, výhodne 180 až 200 mg silice na 100 g alkoholického, prípadne vodnoalkoholického extraktu. Obsah bisabololu, napríklad s použitím harmančeka bohatého na bisabolol, potom činí 20 až 100 mg, výhodne 40 až 80 mg na 100 g extraktu. Extrakt potom obsahuje napríklad 1,5 mg cis- a trans-spieroéteru na 100 g.

Harmančekové extrakty alebo harmančekové extrakčné prípravky, ktoré sa pripravia pridaním harmančekovej silice vyrobenej spôsobom podľa vynálezu, obsahujú na 100 g napríklad aspoň 1,0 mg, výhodne 1 až 10 mg a najmä 2 až 5 polyinov. Obsah cis-spiroéteru je aspoň 0,5 gm, výhodne 0,7 až 4,0 mg a najmä 1,0 až 3,0 mg na 100 g. Obsah trans-spiroéteru je aspoň 0,3, výhodne 0,7 až 3,0, najmä 0,7 až 1,4 mg na 100 g. Obsah chamazulénu činí napríklad 3 až 25 mg, výhodne 3 až 20 mg, najmä 3 až 18 mg na 100 g. Obsah - bisabololu činí napríklad 30 až 100 mg, výhodne 30 až 80 mg, najmä 40 až 60 mg na 100 g. Obsah bisabololoxidu A činí napríklad 5 až 30 mg, výhodne 5 až 25 mg, najmä 5 až 20 mg na 100 g. Obsah bisabololoxidu B činí napríklad 3 až 20 mg, výhodne 3 až 18 mg, najmä 3 až 15 mg na 100 g.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

V banke s guľatým dnom s objemom 1000 ml sa zmieša 41 g zvyšku z extrakcie harmančeka +) (zodpovedajúce 10 g sušiny) s 500 ml vody; pH zmesi sa upraví pridaním zriedeného roztoku hydroxidu sodného na hodnotu 6,5, a potom sa zmes destiluje približne 3 hodiny. Ako odoberacia nádoba slúži trasiaci lievik s objemom 1000 ml. Po získaní 400 ml destilátu pokračuje destilácia ďalšie 2 minúty bez chladenia. Potom sa destilačný nadstavec a chladič prepláchnu 80 ml pentánu. Pentán sa pridá k destilátu a po prídavku 65 g chloridu sodného sa zmes popretriasa, a potom sa trasenie opakuje ešte dvakrát, vždy s 80 ml pentánu. Spojené organické fázy sa vysušia 8 g bezvodného síranu sodného a sfiltrujú. Odoberacia nádoba a filter sa dvakrát prepláchnu, vždy 10 ml pentánu, a potom sa pentánová fáza opatrne odparí na objem 5 ml (vodný kúpeľ s teplotou 50 °C, rotačná odparka). Zvyšok pentánu sa odoženie prúdom teplého vzduchu (teplota 50 až 60 °C), fén).

Získa sa harmančeková silica tohto zloženia: chamazulén 3,6 % bisabolol A 2,7 % bisabolol B 4,1 % (-)-bisabolol 20,5 % cis-spiroéter 0,2 % trans-spiroéter 1,7 %

+) Ide o harmančekový zvyšok z extrakcie harmančeku uskutočnenej zmesou etanolu s vodou (47 : 53 obj./obj.). Použitou harmančekovou drogou bola droga bohatá na bisabolol, ktorá bola vyrobená z harmančeku odrody Degumill postupom podľa nemeckého patentového spisu 24 02 802.

Porovnávací príklad (známy postup)

Postupom podľa príkladu 1 sa destiluje 10 g sušených harmančekových kvetov (droga je identická s harmančekovou drogou pred extrakciou, použitou v príklade 1).

Destiláciou získaná silica má toto zloženie:

chamazulén (-)-a-bisabolol bisabololoxid A bisabololoxid B cis-spiroéter trans-spiroéter

7,6 %

24,4 %

1,6%

1,7%

0,2 % nepreukázaný.

Príklad 2

Do banky s dvoma hrdlami s objemom 1000 ml sa vnesie 37,8 g čerstvého harmančeku odrody Degumill, bohatej na bisabolol (čo zodpovedá 10 g drogy, t. j. sušených kvetov harmančeku). Po nasadení destilačného nadstavca s gu-

ľôčkovým chladičom sa do banky privádza postranným hrdlom z vyvíjača paiy vodná para. Destilácia sa ukončí po
4 hodinách.
Vrchné fázy oddestilovanej silice sa oddelia pomocou
florentskej fľaše.	Zloženie silice, stanovené analýzou, je
toto: chamazulén	12,5 %
(-)-a-bisabolol	22,1 %
bisabololoxid A	4,7 %
bisabololoxid B	3,4 %
cis-spiroéter	11,8%
trans-spiroéter	7,3 %.
Porovnávací príklad (známy postup) Postupom podľa príkladu 2 sa destiluje 10 g sušených harmančekových kvetov (droga je identická s šetrne usušeným harmančekom použitým v príklade 2).
Harmančeková silica, oddelená z vrchnej fázy destilátu,
má toto zloženie:
chamazulén	9,6 %
(-)-a-bisabolol	21,2%
bisabololoxid A	3,0 %
bisabololoxid B	3,9 %
cis-spiroéter	1,2%
trans-spiroéter	0,5 %.
PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob výroby harmančekovej silice s celkovým obsahom prírodných cis- a trans-spiroéterov spolu aspoň 1 % hmotn., vyznačujúci sa tým, že sa čerstvý harmanček alebo extrakčné zvyšky z extrakcie harmančeka podrobia destilácii vodnou parou alebo destilácii vodou.

Claims (5)

1. Spôsob výroby harmančekovej silice s celkovým obsahom prírodných cis- a trans-spiroéterov spolu aspoň 1 % hmotn., vyznačujúci sa tým, že sa čerstvý harmanček alebo extrakčné zvyšky z extrakcie harmančeka podrobia destilácii vodnou parou alebo destilácii vodou.

2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že vyrobená harmančeková silica má obsah prírodných cis- spiroéterov aspoň 1 % hmotn. a obsah prírodných trans-spiroéterov aspoň 0,5 % hmotn.

3. Spôsob podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa destilácia vodou uskutočňuje pri hodnote pH od 4 do 8, prípadne za pridania redukujúcich látok.

4. Spôsob podľa nárokov laž 3, vyznačujúci sa t ý m , že vyrobená harmančeková silica má celkový obsah prírodných cis- a trans-spiroéterov spolu aspoň 2,0 % hmotn.

5. Spôsob podľa nárokov laž 3, vyznačujúci sa t ý m , že vyrobená harmančeková silica má celkový obsah prírodných cis-spieroéterov aspoň 1,5 % hmotn. a obsah prírodných trans-spiroéterov aspoň 0,5 % hmotn.