PL139920B1 - Method of obtaining novel guanidine derivatives - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych guanidyny, które blokuja dzia¬ lanie histaminy na receptory H-2 i które hamuja wydzielanie kwasu w zoladku.Zaklada sie, ze fizjologicznie czynny zwiazek, histamina, która w stanie naturalnym wystepuje w organizmach zwierzecych, wykazuje zdolnosc laczenia sie, w trakcie przejawiania swojej aktyw¬ nosci z pewnymi okreslonymi receptorami, których istnieja co najmniej dwa odrebne typy. Pierwszy z nich zostal okreslony jako receptor H-l. (Ash i Schild, Brit. J. Pharmac, 1966, 27 427) i dziala¬ nie histaminy na ten receptor jest blokowane (antagonizowane) przez typowe leki „antyhistami- nowe", takie jak mepiramina. Drugi receptor hista¬ miny zostal okreslony jako receptor H-2 (Black et al., Nature, 1972, 236, 385); dzialanie histaminy na ten receptor blokowane jest przez takie leki jak cemetydyna. Wiadomo, ze jednym ze skutków zablo¬ kowania dzialania histaminy na receptor H-2 jest hamowanie wydzielania kwasu zoladkowego i wo¬ bec tego zwiazki, które wykazuja taka zdolnosc, sa uzyteczne w leczeniu wrzodów przewodu pokar¬ mowego i innych stanów spowodowanych lub za¬ ostrzanych kwasowoscia soku zoladkowego.W brytyjskim opisie zgloszeniowym nr 2052478 A i w japonskim opisie zgloszeniowym nr 56108777 zostaly ujawnione zwiazki blokujace dzialanie his- staminy na receptory H-2, stanowiace pochodne 2-guanidynotiazolu posiadajace w pozycji 4 lancuch 29 boczny z grupa karbamoilowa na jego koncu. Obec¬ nie znaleziono sposób wytwarzania zwiazków chlo- rowcoalkiloguanidynoheterocyklicznych,. z lancu¬ chem bocznym zakonczonym ewentualnie podsta¬ wiona grupa karbamoilowa, silnie blokujacych- dzialanie histaminy na receptory H-2.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym RV oznacza rodnik l-10C-alkilowy podstawiony jednym lub wiecej niz jednym atomem chlorowca,, takiego jak fluor, chlor i brom, lecz pod warunkiem, ze. przy weglu . zwiazanym bezposrednio z atomem azotu nie wystepuje podstawnik chlorowcowy, albo R1 oznacza grupe (l-6C)-alkoksy-(l-6C)-alkilowa, R2 oznacza atom wodoru, w pierscieniu X linia kropkowana oznacza podwójne wiazanie po jednej stronie atomu azotu, a Z oznacza atom wegla lub azotu, tak ze pierscien X stanowi 5- lub 6-czlonowy heterocykliczny pierscien aromatyczny, w którym wystepuje co najmniej jeden atom azotu, a który takze moze zawierac jeden lub dwa dodatkowe heteroatomy wybrane sposród atomów azotu, i siar¬ ki, przy czym pierscien heterocykliczny X tam, gdzie to mozliwe, ewentualnie posiada jeden lub dwa podstawniki, wybrane sposród atomów fluoru, chloru i bromu oraz grup (l-6C)-alkilowych, (1-6C)- -alkoksylowych, trójfluorometylowych,. hydroksylom wych i aminowych, A oznacza rodnik fenylenowy- lub (5-7C)-cykloalkilenowy albo lancuch (l-8G)-alki- lenowy ewentualnie podstawiony jednym lub dwo- 139920i 139 920 4 ma rodnikami (l-3C)-alkilowymi i ewentualnie do¬ datkowo zawierajacy jako czesc wlasciwego lancu- chapfHiT^lUtTTlwKr^rttpy wybrane sposród atomów tleAu i siarki* oraz-griijy cis- i trans-winylenowych, fenjylenowych i 5-7C-fykloalkilenowych, lecz pod wafrupkiejn,,, se najj^rbtsze polaczenie pierscienia X ;z«€J=D sklada«sia b Co najmniej 3 atomów, ze w przypadku" g&y lancuch A zawiera wspomniana dodatkowa grupe, polaczona bezposrednio z C=D, dodatkowa grupa ma znaczenie inne niz atom tlenu lub siarki, oraz ze dwie dodatkowe grupy zawarte w A wybrane sposród atomów tlenu i siarki nie moga bezposrednio laczyc sie ze soba, D oznacza atom tlenu lub siarki, R8 oznacza atom wodoru albo grupe -(l«-6C)-alkilowa, (l-6C)-chlorowcoalkilo- wa (l^C^aminoalkilowa, (6-10C)-arylowa, heteroarylo- wa lub heteroaryloalkilowa, w której czlon hetero- arylowy stanowi 5- lub 6-czlonowy heterocykliczny aromatyczny pierscien zawierajacy jeden lub dwa atomy azotu, a czesc alkilowa w rodniku heteroary- loalkilowym stanowi (l-6C)-allkil, a takze gdy Rs sta¬ nowi lub zawiera pierscien arylowy lub heteroary- lowy, pierscien, ten - jest ewentualnie podstawiony grupa (2-6C)-dialkiloaminowa lub (2-6C)-alkanoilo— wa, R4 oznacza atom wodoru albo R8 i R4 lacza sie tworzac^azem-z-atomem azotu, z którym sa zwia¬ zane, nasycony pierscien 5-, 6- lub 7-czlonowy ewen¬ tualnie zawierajacy podwójne wiazanie lub dodat¬ kowy czlon, taki jak atom tlenu, grupa NH lub (l-6C)-N-alkilowa, Wzór 1 obejmuje takze wymie¬ nione zwiazki w postaci farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami."Jakkolwiek w przedstawionym wzorze 1 podwój¬ ne wiazanie w czesci guanidynowej, przylaczone do pierscienia X, wystepuje w konkretnej pozycji, to jednak mozliwe sa i inne postacie tautomeryczne, które sa równiez objete tym wzorem i ich wytwa¬ rzanie wchodzi w zakres wynalazku. Poza tym w przypadku A stanowiacego lub zawierajacego rod¬ nik cykloalkilenowy, podstawniki w tym rodniku moga tworzyc konfiguracje cis lub trans.Gdy A stanowi lub zawiera rodnik cykloalkile¬ nowy i/lub gdy A stanowi alkilenowy lancuch pod¬ stawiony jednym lub dwoma rodnikami alkilowy¬ mi, zwiazek o wzorze 1 w wiekszosci przypadków posiada co najmniej jedno centrum asymetrii.W takich przypadkach zwiazek o wzorze 1 moze istniec w co najmniej dwóch postaciach enancjo- merycznych, przy tym ich liczba zalezy od liczby centrów asymetrii. Aktywnosc biologiczna, o której bedzie mowa dalej, takich enancjomerów moze byc rózna i wobec tego nalezy rozumiec, ze wynalazek obejmuje wytwarzanie racemicznych zwiazków o wzorze 1, a takze wszystkich mozliwych postaci diastereoizomerycznych i enancjomerycznych, jesli wykazuja wspomniana aktywnosc biologiczna. Jest przy tym dobrze znane rozdzielanie postaci diaste¬ reoizomerycznych czy rozdzielanie racematu na jego enancjomery oraz oznaczanie aktywnosci bio¬ logicznej.Korzystnie R1 oznacza 2,2,2-trifluoroetyl, 2,2,2-tri- chloroetyl, 2-chloro-2,2-difluoroetyl, 2,2-dichloro-2- -fluoroetyl, 2-bromo-2,2-difluoroetyl, 2,2-dibromo-2- -fluoroetyl, 2-fluoroetyl, 2-chloroetyl, 2,2-difluoro- etyl, 2,2-dichloroetyl, 2-chloro-2-fluoroetyl, 2-bro- mo-2-fluoroetyl, 2,2,3,3-tetrafluoropropyl, 2,2,3,3,3- -pentafluoropropyl, 1,1,1,3,3,3-heksafluoroizopropyl, l,3-dichloro-l,l,3,3-tetrafluoroizopropyl, 1-chloro- s -1,1,3,3,3-pentafluoroizoprppyl, 1,3-difluoroizopropyl lub 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyl. Korzystnie R1 jako grupa (l-6C)-alkoksy-(l-6C)-alkilowa oznaczd np. grupe 2-metoksyetylowa.Pierscien X moze korzystnie oznaczac tiazol, imi- 10 dazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, pira- zol, pirazyne, pirydyne, pirymidyne lub 1,3,5-tria- zyne, przy czym kazdy z tych pierscieni moze po¬ siadac tam, gdzie jest to mozliwe, jeden lub dwa podstawniki wybrane sposród atomów fluoru, chlo- is ru, bromu, grup metylowych, metoksylowych tri- fluorometylowych, hydroksylowych i aminowych.A we wzorze 1 korzystnie oznacza rodnik feny- lenowy, cyklopentylenowy, cykloheksylenowy, tri- metylenowy, tetrametylenowy, pentametylenowy, M tioetylenowy, tiotrimetylenowy, tiotetrametylenowy, tiopentametylenowy, oksyetylenowy, oksytrimety- lenowy, oksytetrametylenowy, metylehotiometyle- nowy, metylenotioetylenowy, metylenotiopropyleno- wy, metylenoksymetylenowy, metylenoksyetyleno- 25 wy, etylenoksyetylenowy, oksy-2-metyloetylenowy, tiopropylenotiometylenowy, oksyetylenoksymety le¬ nowy, winylenopropylenowy, oksymetylenowinyle- nowy, 1,3-fenylenowy, 1,3-cyklopentylenowy, mety- leno-1,4-fenylenowy, etylenoksymetyleno-1,4-fenyle- 30 nowy lub oksy-l,3-fenylenometylenowy.Powyzsze znaczenia A, we wzorze 1 czyta sie od lewa do prawa, tak aby pierwsza czesc danego rod¬ nika laczyla sie z pierscieniem X a ostatnia czesc tego rodnika laczyla sie z C=D. 35 Korzystnie R8 we wzorze 1 oznacza atom wodoru, grupe aminowa, metylowa, 2,2,2-trifluoroetylowa, metoksylowa, 2-hydroksyetylowa, 2-aminoetylowa. fenylowa, heteroarylowa lub heteroarylometylowa, przy czym w ostatnich dwóch rodnikach czesc he- 40 teroarylowa stanowi pirol, imidazol, triazol, pira- zol, pirydyna lub pirymidyna, a gdy R- stanowi lub zawiera pierscien fenylowy lub heteroarylowy, pierscien ten jest ewentualnie podstawiony grupa dimetyloaminowa lub acetylowa. 45 Gdy R3 i R4 tworza pierscien, jest to zwlaszcza pierscien pirolidyny, piperydyny, morfoliny, pipe¬ razyny lub N-metylopiperazyny.Siedem ponizszych grup przedstawia korzystne zwiazki o wzorze 1, w którym: 50 1) R8 i R4 oznaczaja atomy wodoru, 2) R2 oznacza atom wodoru, a R1 oznacza rodnik 2,2,2-trifluoroetylowy, 2-chloro-2,2-difluoroetylo- wy lub 2,2,3,3-tetrafluoropropylowy, 3) pierscien X jest nie podstawiony, 55 4) X stanowi pierscien pirazolu, 1,2,3-triazolu, 1,2,4- triazolu laczacy sie z A w pozycji 1, albo pier¬ scien pirymidyny laczacy sie z A w pozycji 2, albo pierscien tiazolu laczacy sie z A w po¬ zycji 4, «o 5) X stanowi pierscien 1,2,3-triazolu albo l,2,4^tria- zolu laczacy sie z A w pozycji 1, 6) X stanowi pierscien pirazolu, 7) A stanowi rodnik tetrametylenowy, pentaniety- lenowy, oksytrimetytenowy, oksytetrametyleno- at wy, tiatrimetylenowy lub tiaterametylendwy,.5 139 920 6 W obrebie kazdej z tych 7 grup dobranie znaczen pozostalych symboli we wzorze 1 daje odpowiednie podgrupy korzystnych pochodnych guanidyny wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku.Wytwarzanie konkretnych zwiazków zilustrowa¬ no w przytoczonych dalej przykladach. Korzystna grupe stanowia zwlaszcza ponizsze zwiazki: amid kwasu 4-[4-/2-(2,2,2-trifluoroetylo)guanidy- no/-pirymid-2-ylotio]maslowego (przyklad XXXVI); amid kwasu 5-[3-/2-(2,2,2-trifluoroetylo)guanidy- no/-pirazol-l-ilo]walerianowego (przyklad II); amid kwasu 5-[3-/2-(2,2,3,3-tetrafluoropropylo)- guanidyno/ - pirazol - 1 - ilo] walerianowego (przy¬ klad XLII; amid kwasu 5-[3-/2-(2-chloro-2,2-difluoroetylo)gu- anidyno/-pirazol - 1 - ilo]walerianowego (przyklad XLIII); -amid kwasu 5-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetylo)guanidyno/ • -l,2;3-triazol-2-ilo]walerianowego (przyklad XLIV): amid kwasu 5-[4-/2-(2,2,3;3-tetra*fluoTopropylo)gu- arridyno/-l,2,3-triazol-l-ilójwalerianowego (przy¬ klad XLVI); «-f4-/2-(2,'2,2-trifluoroetylo)guanidyno/-l,2,3 - triazol- -2-ilo]heksanoamid (przyklad XLVII); amid kwasu 4-[4-/2-(2,2,3,3-tetrafluoropropylo)-gu- anidyno/ - pirymid - 2 - yloksy]maslowego (przy¬ klad LII); amid kwasu 4-[2-/2-(2,2,3,3-tetrafluoropropylo)-gu- anidyno/-piryd-6-ylotio]maslowego (przyklad LXI); a takze farmaceutycznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z kwasami tych zwiazków.Sposród powyzszych zwiazków szczególnie ko¬ rzystne sa zwiazki z przykladów II, XLII i LII, a z nich zwlaszcza z przykladu II.Odpowiednimi solami zwiazków o wzorze 1 do¬ puszczalnymi pod wzgledem farmaceutycznym sa przykladowo sole z kwasem solnym, bromowodo- rem, kwasem fosforowym, siarkowym, octowym, cytrynowym lub maleinowym.Wedlug wynalazku, pochodne guanidyny o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R1, R2, R8, R4, A, D, Z i pierscien X maja wyzej podane znaczenia, wy¬ twarza sie w ten sposób, ze tiomocznik o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja znaczenie wyzej podane, a Y oznacza grupe aminowa lub grupe o wzorze 3, w którym podstawniki maja znaczenie wyzej po¬ dane, lub jego pochodna (l-6C)-S-alkilowa albo S-benzylowa, poddaje sie reakcji z amina o wzo¬ rze Y»NH2, w którym Y1 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 6, w którym podstawniki maja zna¬ czenie wyzej podane, za wyjatkiem przypadku gdy jednoczesnie Y i Y1 oznaczaja wodór lub jedno¬ czesnie Y oznacza grupe o wzorze 3 a Y1 oznacza grupe o wzorze 6, Reakcje mozna prowadzic przy uzyciu nadmiaru jednego z reagentów spelniajacego role rozcienczal¬ nika lub rozpuszczalnika, lub przy uzyciu dodatko¬ wego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, np. me¬ tanolu lub etanolu. W wielu przypadkach korzystnie jest stosowac katalizator, taki jak tlen rteciowy, tle¬ nek olowiu lub podchloryn sodowy. Reakcje mozna prowadzic w temperaturze pokojowej albo tez mozna reakcje przyspieszac lub doprowadzac do kbnoar stosujac dodatkowe cieplo, np. przez ogrze¬ wanie do temperatury wrzenia rozcienczalnika lub rozpuszczalnika.Gdy zwiazek o wzorze 1 zostal Wytworzony w postaci wolnej zasady, a wymagana jest jego sól s addycyjna z kwasem, zwiazek w postaci wolnej za¬ sady poddaje sie reakcji z kwasem dajacym far¬ maceutycznie dopuszczalny anion.Wyjsciowy zwiazek mozna otrzymac przez dobu¬ dowanie lancuchów bocznych do pierscienia X. 10 Lancuch znajdujacy sie po lewej stronie mozria wy¬ tworzyc redukujac grupe nitrowa do' amihóWfcj, te z kolei ewentualnie poddajac reakcji z izolióctyja- nianem o wzorze R1R2N=-C=S. Wytwarzanie pra¬ wego lancucha zalezy od rodzaju pierscienia X, ód 15 rodzaju atomu w pierscieniu X, do którego jest przylaczony A (wegiel czy azot), a takze od tego, czy w lancuchu A wystepuja dodatkowe atomy lub grupy okreslone wyzej. Moze sie okazac konieczne zabezpieczenie grupy kwasowej poprzez grupe cy- 20 janowa lub estrowa, która hydrolizuje sie do grupy kwasowej w ostatnim etapie syntezy. Gdy w A nie wystepuje dodatkowa grupa lub jest nia rodnik fenylenowy, Z zas jest atomem wegla, wówczas korzystniej jest stosowac zwiazek, w którym pier- 2i scien X zawiera juz odpowiedni lancuch. Gdy X jest pierscieniem 1,2,3-triazolu, mozna go wytwo¬ rzyc w reakcji kwasu metazonówego z odpowied¬ nim azydkiem. Gdy X oznacza pierscien pirymi¬ dyny, mozna go otrzymac w reakcji odpowiednio 30 podstawionego iminoeteru z 2-chloroakrylonitry- lem. Gdy w A dodatkowa grupa jest rodnik winyle- nowy lub etynylenowy, lancuch A mozna wytwo¬ rzyc przez wprowadzenie wiazania podwójnego lub potrójnego, stosujac typowe metody sprzegania. 35 Gdy w A dodatkowa grupa jest rodnik cykloalld- lenowy, lancuch A mozna wytworzyc przez addy- cje sprzezona do odpowiedniego cykloalkil-2^hbnu, jak np. opisano w przykladzie III. Gdy Z oznatza atom azotu, prawy lancuch mozna wytworzyc po- 40 dobnie jak opisano W przykladzie II.Jak wspomniano wyzej, pochodne guanidyny wy¬ tworzone sposobem wedlug wynalazku blokuja dzialanie histaminy na receptory H-2 (czyli sa' jej antagonistami), hamuja wydzielanie' kwasu w zo- 45 ladku u zwierzat ciepiokrwistych i Wobec tego sa uzyteczne w leczeniu wrzodów przewodu pokarmo¬ wego i innych chorób spowodowanych lub za¬ ostrzonych kwasota soku zoladkowego, w tym wrzodów stresowych (ang, stresu uiters)i icrwawie- §• nia zoladkówo-jelitowego w wyniku urazu.Aktywnosc blokowania dzialania histaminy ria receptory H-2 zwiazków o wzorze 1 mozna Wyka¬ zac na podstawie ich hamowania pozytywnej'-od¬ powiedzi chronotropowej, wywolywanej htótattiiiia, 55 w samoistnie bijacym prawym' £rzet*sibfiku swiriki morskiej, albo na podstawie ich zdolnosciJ d& ha¬ mowania pobierania amindpiryny, wywolanego histamina, do przestrzeni kwasowej w kftmórkach przysciennych. $o Test na przedsionku swinki morskiej pr^prwfra- dza sie nastepujaco.Prawy przedsionek swfnki mfcrskiel zawiesza*^ sie przy cisnieniu 1 g (izotonicznym), w termostatowa¬ nej (30°C) kapieli tkankowej (25- ml) zawierajacej « utleniony (95% O* 5% 'C02) bufor Krebs-Henseteita-? 139 £20 8 (pH) 7,4). Tkanka pozostawia sie do stabilizacji na przeciag 1 godziny i w tym czasie przemywa sie 2— , —4 krotnie. Poszczególne skurcze rejestruje sie przy uzyciu przetwornika z wymuszonym przesunieciem, poprzez lacznik tensometryczny i chwilowe szyb¬ kosci mierzy sie za pomoca kardiotachometru. Otrzy¬ muje sie odpowiedz kontrolna na 1 ^uM histaminy, po czym tkanke przemywa sie trzykrotnie i pozo¬ stawia do zrównowazenia do podstawowej szyb¬ kosci. Po 15-minutowym zrównowazeniu dodaje sie testowany zwiazek do uzyskania pozadanego steze¬ nia koncowego. Po 10 minutach od dodania testo¬ wanego zwiazku dodaje sie ponownie histamine (1 ^M) i znajduje odpowiedz na histamine w obec¬ nosci testowanego zwiazku w porównaniu do odpo¬ wiedz; kontrolnej na sama histamine. Wynik przed¬ stawia sie jako procentowosc odpowiedzi kontrol- . nej na histamine. Nastepnie w typowy sposób znaj¬ duje sie stala dysoejacji pozornej testowanego zwiazku.Test Zv aminopiryna polega na nastepujacym po¬ stepowaniu..,, Zoladkowa sluzówke bialego królika z Nowej Zelandii usuwa sie z podstawowego miesnia i prze¬ mywa Buforem 1 (zawierajacym w 1 litrze 8,007 g ; NaCl, 0,201 g KC1, 0,113 g ^a2HP04, 0,204 g KH2P04, 0,132 g CaCl2-2H20, 0,101 g MgCl2 i 1 g glukozy i doprowadzonym do pH 7,4 za pomoca NaOH).Nastepnie tkanke sie sieka, zawiesza w Buforze i i przemywa trzykrotnie Buforem 1. Potem tkanke zawiesza sie w.osrodku dyspergujacym [kolagenaza (Sigma Chemical Cd., typ V, 100 mg i albumina z surowicy .wolowej (Miles Laboratories Ltd., frakcja V, 100 mg) w Buforze 1 (100 ml), 50 ml na 10 g netto tkanki] i poddaje inkubacji w 30°C i przy pH 7,4 (przy ciaglym sprawdzaniu) podczas mieszania w atmosferze tlenu. Po 30 minutach tkanke pozostawia sie do odpadniecia na dno i usuwa ciecz przez dekantacje. Nastepnie dodaje sie swiezy osrodek dyspergujacy (50 ml na 10 g wilgotnej tkanki) i kontynuuje inkubacje. Po 40— —60 minutach inkubowania tkanka glównie jest rozproszona w postaci gruczolów i calych komórek.Pozostale wieksze kawalki tkanki usuwa sie przez odsaczenie na sitku nylonowym. Mieszanine gruczolów i komórek oddziela sie przez odwirowa¬ nie przy 200Xg. i zawiesza w Buforze 1 zawiera¬ jacym lID/o albuminy z surowicy wolowej (Miles La¬ boratories Ltd, frakcja V). Na koniec gruczoly i komórki przemywa sie 3-krotnie Buforem 1 i za¬ wiesza w Buforze 2 [zawierajacym Eagles MEM , (500 ml), aprotynine (Sigma Chemical Co, 10 mg) i HEPES (kwas 2-[4-(2-hydroksyetylo)-piperazyn-l- -ylo]etanosulfonowy, 150 mM, 20 ml), doprowa¬ dzonym do pH 7,4 za pomoca NaOH, 150 ml na 10 g tkanki netto]. Zawiesine tkanki, przed uzy¬ ciem, przez co najmniej godzine miesza sie w 32D w atmosferze tlenu. Zawiesine tkanki" inkubuje sie przez 20 minut z testowanym zwiazkiem i aminopi¬ ryna (10 /*M) znaczona C14 przy grupie dwumety- loaminowej (0,1 p Ci/ml). Nastepnie wywoluje sie pobór aminopiryny przez dodanie histaminy i in¬ hibitora forfodiesterazy ICI 63197 (Biochem. Soc.Special Publication 1, 1973 str. 127—132) do konco¬ wego stezenia! odpowiednio, 1Q~5 M i 5X1Q~7 M.Po 18 minutach komórki/gruczoly oddziela sie od osrodka przez przesaczenie zawiesiny przez filtry z mikrowlókna szklanego. Komórki/gruczoly szyb¬ ko (krócej niz 10 sekund) przemywa sie trzykrotnie 5 Buforem 1 oziebionym w lodzie. Aminopiryne C14 zatrzymana przez tkanke oznacza sie za pomoca licznika scyntylacyjnego i oblicza stopien hamowa¬ nia przez testowany zwiazek pobierania aminopi¬ ryny w stosunku do próby kontrolnej. Po czym 10 z calej serii prób przeprowadzonych z róznymi ste¬ zeniami oblicza sie graficznie stezenie testowanego zwiazku powodujace 50% hamowania.Wszystkie zwiazki przytoczone w tym opisie i przykladach badano badz w tescie z przedsion- u kiem swinki morskiej badz w tescie z aminopiryna.Wszystkie, które byly badane w tescie z przedsion¬ kiem swinki morskiej wykazywaly aktywnosc przy stezeniu kapieli. 10 /uM lub mniejszym a bardziej aktywne zwiazki przy tym stezeniu calkowicie ha- 20 mowaly odpowiedz. Wszystkie zwiazki w tescie z aminopiryna dawaly 50% hamowania pobierania aminopiryny przy stezeniu ponizej 3 pm.Hamowanie wydzielania kwasu w zoladku mozna wykazac w standardowych testach, na przyklad 25 zdolnosc zwiazku o wzorze 1, podanego dozylnie do przewodu pokarmowego lub doustnie, do ha¬ mowania wydzielania soku zoladkowego np. u szczurów lub psów z przetokami gastrycznymi lub z odnerwionymi torebkami dna zoladka. Wy- 30 dzielanie soku zoladkowego pobudza sie przez po¬ danie srodka pobudzajacego, np. histaminy, penta- gastryny, betanecholu lub pozywienia.Test na szczurach przeprowadza sie nastepujaco.Samice szczura (200—230 g) usypia sie przez do- 35 miesniowe wstrzykniecie uretanu (1,5 g/kg) i cew- kuje tchawice. Miekka rurke wpuszcza sie przez przelyk do zoladka i zabezpiecza przez zawiazanie w okolicy szyi. Rurke plastykowa (o srednicy 3 mm) z wieloma otworami wprowadza sie do zoladka 40 przez naciecie w dwunastnicy, i umocowuje W miejscu przez przewiazanie wokól odzwiernika. Do zoladka poprzez przelyk wprowadza sie solanke (9 g NaCl/1) w ilosci 1 ml/min i odbiera przez 10 minut do zlewek przez otwór odzwiednika. Wy- 45 dzielanie kwasu pobudza sie przez domiesniowe podanie specyficznego agonisty H-2, dimapritu, w dawce 10 mg/kg, a nastepnie przez infuzje w ilosci 30 mg/kg/godz. Ilosc wydzielonego kwasu oznacza sie przez miareczkowanie 10-minutowyeh próbek 50 do punktu koncowego pH 6,4, stosujac 20 mM NaOH. Gdy wydzielanie osiagnie plateau (trzy ko¬ lejne odczyty w granicach 5%), podaje sie testowa¬ ny zwiazek dozylnie przez rurke umieszczona w le¬ wej szyjnej zyle zewnetrznej. Nastepnie wydziela- 55 nie mierzy sie przez 2 godziny. Dla kazdego testo¬ wanego zwiazku przygotowuje sie podstawowy roz¬ twór (10 mg/ml DMSO), który rozciencza sie odpo¬ wiednio solanka, aby uzyskac roztwór do wstrzy- kiwan w dawce objetosciowej 1 ml/kg (DMSO 2%). 60 Testy na psach z chronicznymi przetokami prze¬ prowadza sie nastepujaco.Suke psa gonczego czystej , racy (9—12 kg), po¬ siadajaca przetoke gastryczna, glodzi sie przez noc, podajac wode ad lib. Podczas doswiadczenia pies e5 jest lekko przytrzymywany w pozycji stojacej. Gdy139 920 9 10 testowany zwiazek bada sie droga dozylna, prze¬ toka jest otwarta i po upewnieniu sie, ze w ciagu 30 minut nie zachodzi podstawowe wydzielanie, rozpoczyna sie ciagla infuzje dozylnie srodka po¬ budzajacego wydzielanie (0,5 //mola) kg/godz. hista¬ miny lub 2 ^g/kg/godz. pentagastryny) w solance (15 ml/godz). Próbki kwasu zoladkowego zbiera sie co 15 minut. Oznacza sie objetosc kazdej próbki i 1 ml miareczkuje sie 100 mM NaOH w celu ozna¬ czenia stezenia kwasu. Gdy wydzielanie osiagnie plateau (1—2 godziny) podaje sie dozylnie testo¬ wany zwiazek w solance i odbiera próbki przez dalsze 2—3 godziny i w tym czasie nieprzerwanie doprowadza sie srodek pobudzajacy wydzielanie.Gdy testowany zwiazek bada sie poprzez zoladek, przez 30 minut upewnia sie, ze nie zachodzi podsta¬ wowe wydzielanie i wprowadza sie do zoladka, poprzez wtyczke dozujaca umieszczona w przetoce, testowany zwiazek zawarty w 25 ml 0,5% wag./obj. hydroksypropylometylocelulozy z dodatkiem 0,1% wag/obj. srodka powierzchniowo czynnego „Twe- en" 80 w wodzie („Tween" zastrzezona nazwa han¬ dlowa). Po godzinie przetoke otwiera sie ponownie i natychmiast rozpoczyna infuzje srodka pobudza¬ jacego wydzielanie, jak wyzej. Podobnie oznacza sie objetosci zebranych próbek i porównuje osia¬ ganie plateau wydzielania kwasu z podobnym osia¬ ganiem u zwierzecia kontrolnego, któremu wpro¬ wadzono do zoladka sam nosnik.Gdy testowany zwiazek bada sie droga doustna, podaje sie go w kapsulce zelatynowej z 15 ml wody.W godzine potem otwiera sie przetoke i natych¬ miast rozpoczyna dozylne podawanie srodka pobu¬ dzajacego wydzielanie soku zoladkowego. Odbiera¬ ne próbki oznacza sie jak wyzej i porównuje osia¬ ganie plateau u zwierzecia, któremu podaje sie testowany zwiazek i u zwierzecia kontrolnego.Test na psie z odnerwionymi torebkami zoladka (ang. fundic pouches) przeprowadza sie nastepu¬ jaco.Samce psa gonczego (14—22 kg) poddaje sie za¬ biegowi usuniecia nerwu blednego z torebek zo¬ ladka w okolicy gruczolów dna, metoda Rudick'a et. al. (J. Surg. Res., 1967, 7, 383). Nastepnie psy pozostawia sie na okres 4—6 tygodni by doszly do siebie po tym zabiegu chirurgicznym a nastepnie na okres 2—3 miesiecy potrzebny do przeprowa¬ dzenia cwiczen i standaryzacji odpowiedzi wydzie¬ lania. Przed uzyciem do badan psy glodzi sie przez 23 godziny (woda ad lib.) i podczas doswiadczen lekko podtrzymuje sie je w plóciennych pasach.Po przemyciu torebki woda, podaje sie podskórnie histamine w ilosci 10 //g/min.Tadawka srodka pobudzajacego powoduje wzrost wytwarzania kwasu ponizej maksymum (60—90% maksymum) u wszystkich uzytych psów. Wydzie¬ liny z torebek zbiera sie w okresach 15-minuto- wych do kalibrowanych szklanych próbek i obje¬ tosc odmierza z dokladnoscia do 0,1 ml. Próbke 500 (Xi rozciencza sie 5 ml solanki i miareczkuje do pH 7 za pomoca 100 mM NaOH. Calkowita ilosc kwasu oblicza sie z przemnozenia stezenia kwasu przez objetosc wydzielonego soku. Zwiazki podaje sie dozylnie (0,1 ml/kg) przez zyle odpromieniowa, albo doustnie w kapsulkach zelatynowych, po osiagnieciu plateau wydzielania (trzy kolejne od¬ czyty w granicach 10%). Wydzielanie mierzy sie przez okres 3 godzin po podaniu testowanego zwiazku.Wyniki uzyskane z testów z przedsionkiem i aminopiryna sa przepowiednia aktywnosci w tes¬ tach na szczurach i psach. .W testach na szczurach i psach nie stwierdzono jawnych objawów toksycznych lub dzialan ubocz¬ nych. Zwiazki 5-[4-(2,2,2-trifluoroetylo)guanidytio/- pirymid-2-ylo]-waleramid, 5-[4-/2-(2,2,2-trifluoroety- lo)guanidyno] -1,2,3-triazol-2-ilo]-waleramid, 5-{fl- -12 - (2,2,3,3 - tetrafluoropropylo) guanidyno/piryd - 2- -ylo]-waleramid i 5-[3-/2-(2,2,2-triflU,oroetylo)-guahi- dyno/-pirazol-l-ilolwaleramid podawano dozylnie grupom dwóch uspionych szczurów i czterech nie usypianych myszy w dawkach, które byly, odpo¬ wiednio, 10-krotnie i 100-krotnie wyzsze (w mg/kg) od tych, które powodowaly ok. 50% hamowania wydzielania soku zoladkowego u uspionych szczu¬ rów. Nie stwierdzono zadnych objawów toksycz¬ nych u zadnego z dawkowanych zwierzat.Wiele zwiazków bedacych przedmiotem wyna¬ lazku wykazuje hamowanie wydzielania kwasu, które przez wiele godzin bardzo nieznacznie lub wcale nie spada od szczytowego hamowania.W znanych antagonistach H-2 grupa N-metylo- cyjanoguariidyny w ciele ssaków moze sie zmieniac w mutagenna grupe N-nitrozo-N-metylocyjanogu- anidyny (Pool et al., Toxicology, 1979, 15, 69).W zwiazkach otrzymywanych wedlug wynalazku odpowiednia grupa, CONR8R4, nie moze sie w taka grupe zmienic, gdy R3 i R4 sa atomami wodoru.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w postaci srodków farmaceu¬ tycznych, w których aktywny zwiazek wystepuje z farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalni¬ kiem lub nosnikiem.Postacie uzytkowe tych srodków moga byc np. do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajeli¬ towego lub do stosowania miejscowego i wytwa¬ rzane w znany sposób jako np. tabletki, kapsulki, wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny, emul¬ sje, proszki do dyspergowania, czopki, wyjalowione, przeznaczone do wstrzykiwan, wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny, a takze zele, kremy, mascie i plyny do przemywan.Srodek farmaceutyczny przeznaczony do poda¬ wania doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowe¬ go moze oprócz zwiazku o wzorze 1 zawierac do¬ datkowo i inne znane leki takie jak srdki zobo¬ jetniajace kwas, np. mieszanine wodorotlenku gli¬ nu z wodorotlenkiem magnezu, zwiazki antypepsy- nowe, np. pepstatyne, inne zwiazki antagonisty H-2, np. cimetidine lub ranitidine, srodki leczace owrzo¬ dzenia, np. karbenoksolon lub sale bizmutu, srodki przeciwzapalne, np. ibuprofen, indometacyhe, na- proksen lub aspiryne, prostaglandyny, np. 16,16-di- metyloprostaglandyne E2, klasyczne srddki anty- histaminowe (antagonisty T-l), np. mepiramine' lub diphenhydramine, srodki antycholiriergiczrie, tip. atropine lub bromek propanteliny, srodki uspoka¬ jajace, np. diazepam, chlordiazepoksyd lub pheno- barbital. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60ii 139 920 12 . Srodek farmaceutyczny do stosowania miejsco¬ wego moze dodatkowo zawierac, oprócz zwiazku o wzorze 1, jeden lub wiecej klasycznych anty- histamin, np. mepiramine lub diphenhyramine i/lub jeden lub wiecej srodków przeciwzapalnych, np. fluocynolon lub triamcynolon.Preparat do miejscowego stosowania moze za¬ wierac 1^-101% wag. zwiazku o wzorze 1. Korzy¬ stna postacia srodka zawierajacego zwiazek o wzo¬ rze 1 jest srodek doustny w dawkach jednostko¬ wych, np. tabletkach lub kapsulkach, zawieraja¬ cych 5—500 mg skladnika aktywnego o wzorze 1, a takze postacie do wstrzykiwan dozylnie, pod¬ skórnie lub domiesniowo, zawierajace 0,1—10% w zwiazku o wzorze 1.Srodek farmaceutyczny zawierajacy pochodna guanidyny o Wzorze 1 jest w zasadzie przeznaczone dla ludzi w celu leczenia wrzodów przewodu po¬ karmowego i innych objawów powodowanych lub zaostrzanych dzialaniem kwasu zoladkowego i po¬ daje sie go tak Samo jak cimetidyne, z uwzglednie¬ niem sily dzialania nowego srodka przy dobieraniu dawkowania. Tak wiec pacjent powinien otrzymy¬ wac dawke ustna w zakresie 5—500 mg, korzystnie 10—100 mg pochodnej guanidyny, albo dawke do¬ zylna, podskórna, domiesniowa 0,5—50 mg, ko¬ rzystnie 2—20 mg pochodnej guanidyny, przy tym srodek mozna podawac 1—4 razy dziennie, ko¬ rzystnie ra? dziennie. Dawka doodbytnicza jest mniej wiecej taka sama jak dawka doustna. Sro¬ dek mozna podawac mniej czesto niz 1—4 razy dziennie, jesli zawiera odpowiednia wielokrotnosc pochodnej guanidyny.Wynalazek ilustruja, lecz nie ograniczaja jego zakresu, nizej przytoczone przyklady. Widma NMR sa podane w <5 w stosunku do tetrametylosilanu ((5= 0) jako wzorca wewnetrznego (s =singlet, d = = dublet, t=triplet,q=kwartet, m=multiplet, br = szeroki, od ang. „Broad"). Temperatury podane sa w stopniach Celsjusza. Poza tym stosowano mie¬ dzynarodowe skróty dla najbardziej znanych roz¬ puszczalników, a mianowicie: HOAc = kwas octowy DMF = dwumetyloformamid eter = eter dwuetylowy DMSÓ = sulfotlenek dwtimetylpwy MeOH = metanol EtOH = etanol THF = tetrahydrofuran EtOAc — octan etylu.Zwraca sie uwage na fakt, ze 3-nitropirazol (przyklady II i IV) jest niebezpiecznym zwiazkiem wybuchowym. Przyklad I opisuje wytwarzanie materialu wyjsciowego dla przykladu II.Przyklad I. 13 g nitrylu kwasif. 5-{3-[2- -(2,2,2 -trifluoroetylo)guanidyno]pirazol - 1 - ilo}-wa- lerianowego dodano podczas mieszania w ciagu 10 minut do 65 ml stezonego kwasu solnego. Otrzy¬ many roztwór odstawiono na 18 godzin w 20°, po czym rozcienczono 300 ml lodu i zalkalizowano do pH 9 za pomoca 10,8N wodorotlenku sodu. Miesza¬ nine ekstrahowano EtOAc w ilosci 3X200 ml* eks¬ trakty wysuszono (MgSO,4) i odparowano w prózni, otrzymujac olej, który wykrystalizowal. Surowy produkt poddano krystalizacji z EtOAc i otrzymano amid kwasu 5-{3-[2-(2,2,2-trifluoroetylo)guanidyno]- pirazol-1-ilo}-walerianowego o 1.1. 130°. Sól kwasu maleinowego wytworzono w acetonie, 1.1. 183— —184°.Zwiazek wyjsciowy mozna otrzymac nastepujaco.Do roztworu 17,4 g 3-nitropirazolu w 150 ml su¬ chego DMF dodano porcjami w czasie 30 minut 6,16 g pasty stanowiacej 61% wag. zawiesino w wodorku sodu w cieklej parafinie, utrzymujac tem¬ perature 20—30° za pomoca zewnetrznego chlodze¬ nia lodem. Mieszanine mieszano przez 45 minut, po czym do prawie klarownego roztworu dodano w ciagu 30 minut w 25—30° 25 g nitrylu kwasu 5-bromowalerianowego i mieszanine mieszano jesz¬ cze przez 4 godziny. Nastepnie dodano 430 ml wody i 450 ml EtOAc, oddzielono górna warstwe, wysu¬ szono ja MgS04 i odparowano w prózni. Otrzyma¬ ny olej stanowil mieszanine nitrylu kwasu 5-(3- ^ -nitropirazol-l-ilo)walerianowego i nitrylu kwasu 5-(5-nitropirazol-l-ilo)walerianowego. Olej ten po¬ dzielono na dwie 15.g porcje, które frakcjonowano na kolumnie z krzemionka (srednica 3,5 cm, dlu¬ gosc 100 cm), eluowanej pod cisnieniem 1,96 • 102kPa 25 mieszanina 3:7 obj. EtOAc i eteru naftowego (70—80°). Najpierw zostal wymyty izomer 1 :5, a nastepnie izomer 1:3. Nitryl kwasu 5-(3-nitropi- razol-l-ilo)walerianowego mial 1.1. 32—33°.Do roztworu 9,16 g nitrylu kwasu 5-(3-nitropira- zol-l-ilo)walerianowego w 200 ml suchego tetrahyd- rofuranu dodano 1,8 g 3°/o wag. palladu na weglu i mieszanine mieszano w 20° w atmosferze wodoru.W czasie 4 godzin zaabsorbowalo sie 3,2 1 wodoru.Po odsaczeniu katalizatora i odparowaniu w prózni 35 przesaczu otrzymano nitryl kwasu 5-(3-aminopira- zol-l-ilo)-walerianowego w postaci oleju.Do roztworu 7,0 g nitrylu kwasu 5-(3-aminopira- zol-l-ilo)walerianowego w 25 ml acetonitrylu do¬ dano 6,02 g 2,2,2-trifluoroizotiocyjanianu. Po 15 mi¬ nutach odparowano w prózni rozpuszczalnik i otrzymano nitryl kwasu 5-{3-[3-(2,2,2-trifluoroety- lo)tioureido]pirazol-l-ilo}-walerianowego w postaci bialego, krystalicznego ciala stalego o 1.1. 96—98°. 12,5 g otrzymanego powyzej tiomocznika roz- 45 puszczono w 120 ml 8M amoniaku w EtOH. Dodano 12,8 g tlenku rteciowego i mieszanine jnieszano w 20° przez 30 minut. Nastepnie mieszanine przesa¬ czono i przesacz odparowano w prózni otrzymujac nitryl kwasu 5-{3-[2-(2,2,2-trifluoroetylo)guanidy- J0 no]pirazol-1-ilo}-walerianowego w postaci oleju.Próbke oleju rozpuszczono w acetonie i dodano 5 równowazników molowych kwasu maleinowego.Otrzymano klarowny roztwór, z którego po doda¬ niu eteru wytracil sie krystaliczny maleinian o 1.1.M 123—125°.Nitryl kwasu 5-{3-[2-(2,2,2-trifluoroetylo)guanidy- no]pirazol-l-ilo} -walerianowego mozna równiez otrzymac poddajac reakcji 3-aminopirazol z 2,2,2- -trifjuoroetyloizotiocyjanianem, otrzymany tiomocz- €0 nik zadajac amoniakiem w obecnosci tlenku rtecio¬ wego i w koncu alkalizujac nitrylem kwasu 5-bro- mowalerianowego umieszczony w pozycji 1 atom azotu 3-[2-(2,2,2-trifluoroetylo)-guanidynq]pirazolu.Przyklad II. Do roztworu 0,5 g amidu kwasu w 5-{3-[3-(2,2,2-tnfluoroetylo)tioureido]pirazQl -1 - Uo}-139 920 13 14 -walerianowego w 6 ml 6M roztworu amoniaku w alkoholu etylowym dodano w czasie 5 minut 0,56 g tlenku rteciowego. Mieszanine mieszano przez go¬ dzine, po czym przesaczono. Po odparowaniu prze¬ saczu w prózni otrzymano olej, który rozpuszczono w EtOAc. Po dodaniu eteru naftowego (t. wrz. 60— —80°) otrzymano amid kwasu 5-{3-[2-(2,2,2-triflu- oroetylo)-guanidyno]pirazol-1-ilo}-walerianowego w postaci krystalicznego ciala stalego o 1.1. 128—132°.Zwiazek wyjsciowy mozna wytworzyc nastepu¬ jaco.Roztwór 0,2 g nitrylu kwasu 5-(3-nitropirazol-l- -ilo)-walerianowego w 1 ml stezonego kwasu siar¬ kowego utrzymywano w 20°C przez 19 godzin. Mie¬ szanine rozcienczono 4 ml wody, zalkalizowano do pH 10 10,8 N roztworem wodorotlenku sody i eks¬ trahowano EtOAc w ilosci 3X5 ml. Ekstrakty po wysuszeniu (MgS04) odparowano w prózni otrzy¬ mujac biale cialo, z którego po krystalizacji z eta¬ nolu otrzymano amid kwasu 5-(3-nitropirazol-l-ilo)- walerianowego o 1.1. 129—131°.Mieszanine 3,6 g amidu kwasu 5-(3-nitropirazol- -l-ilo)-walerianowego i 0,54 g 3a/e wag. palladu na weglu mieszano w 20 ml izopropanolu w atmosfe¬ rze wodoru, utrzymujac temperature ponizej 40° za pomoca zewnetrznego chlodzenia lodem. Po. 4 go¬ dzinach ustala absorpcja wodoru. Mieszanine prze¬ saczono, przesacz odparowano w prózni i otrzyma¬ no amid kwasu 5-(3-aminopirazol-l-ilo)waleriano- wego w postaci krystalicznego oleju. 2,5 otrzymane¬ go produktu wymieszano z 25 ml ocetonitrylu i do¬ dano 2,17 g 2,2,2-trifluoroetyloizotiocyjanianu. Po 18 godzinach mieszanine przesaczono i pozostalosc przemyto acetonitrylem, a nastepnie eterem. Otrzy¬ mano amid kwasu 5-{3-[3-(2,2,2-trifluoroetylo)-tio- ureido]pirazol-1-ilo}-walerianowego o 1.1.172—174°.Przyklad III. Mieszanine 0,34 g amidu kwasu 3-{4-[3-(2,2,2-trifluoroetylo)tioureido]-l,2,3-triazol-2- -ilo}-cyklopentanokarboksylowego, 0,4 g tlenku rte¬ ciowego i 20 ml 6M metanolowego amonia¬ ku mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym odstawiono w tej tempe¬ raturze na noc. Mieszanine przesaczono, odpa¬ rowano i otrzymano 0,27 g amidu kwasu 3-{4- -[2-(2,2,2 - trifluoroetylo)guanidyno] - 1,2,3 - triazol-2- -ilo}-cyklopentanokarboksylowego. Próbke produk¬ tu w niewielkiej objetosci EtOAc zadano równo¬ waznikiem kwasu maleinowego w niewielkiej obje¬ tosci acetonu i po dodaniu eteru otrzymano male- inian amidu kwasu 3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetylo)- guanidyno]-l,2,3-triazol - 2 - ilo}-cyklopentanokarbo- ksylowego o 1.1. 143—146° Zwiazek wyjsciowy mozna otrzymac nastepujaco.Mieszanine 3,5 g 1,2,3-triazolu, 5,0 g cyklopent-2- -enonu, 2,0 ml 40l3/o wag./obj. roztworu wodorotlen¬ ku benzylotrójmetyloamoniowego w MeOH i 20 ml dioksanu mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszanine odparowano, zadano EtOAc, prze¬ myto dwukrotnie woda i raz solanka, wysuszono (MgS04) i odparowano, otrzymujac nieoczyszczony 3-(l,2,3-triazol-2-ilo)-cyklopentanon w postaci jas- nozóltego oleju. Widmo NMR otrzymanego pro¬ duktu i wykazalo nastepujace rezonanse: 7,62 (s, 2H), 5,37 (br kwintet, 1H), 3,1—1,8 (m, 6H), Roz¬ puszczalnikCDC1* ,. "' ' Mieszanine 0,5 g nieOczyszczonego 3-(l,2,3-triazol- -2-ilo)cyklopentanonu, 0,5 g wodorku glinowo-lito- wego i 20 ml eteru mieszano w temperaturze po¬ kojowej przez noc. Nadmiar wodorku glinowo-lito- 5 wego usuneto wodnym roztworem NaOH. Miesza¬ nine reakcyjna przesaczono i odparowano, otrzy¬ mujac 0,5 g nie oczyszczonego 3-(l,2,3-triazol-2-ilo)- cyklopentanolu w postaci oleju.Roztwór 0,44 g nieoczyszczonego 3-.(l,2,3-triazol-2- -ilo)cyklopentanolu w 5 ml pirydyny zadano w 5° 1,1 g chlorku tolueno-p-sulfonylu. Mieszanine utrzy¬ mywano w 5° przez noc, po czym wlano do wody i ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt przemyto woda, 2N wodnym roztworem HC1 i solanka, po czym wy¬ suszono (MgS04) i odparowano. Otrzymano 0,72 g nie oczyszczonego tolueno-p-sulfonianu 3-(l,2,3- -triazol-2-ilo)cyklopentylu w postaci oleju.Mieszanine 0,7 g nieoczyszczonego tolueno-p- -sulfonianu 3-(l,2,3-triazol-2-ilo)cyklopentylu, 0,17 g NaCN i 10 ml DMSO mieszano w 95° przez noc.Nastepnie mieszanine wlano do wody i ekstraho¬ wano EtOAc. Ekstrakt przemyto solanka, wysuszo¬ no (MgS04) i odparowano. Otrzymano 0,33 g nie oczyszczonego nitrylu kwasu 3-(l,2,3-triazol-2-ilo)- cyklopentanokarboksylowego w postaci oleju.Mieszanine 0,3 g nieoczyszczonego nitrylu kwasu 3-(l,2,3 - triazol - 2 - ilo)cyklopentanokarboksylowego, 2 ml stezonego kwasu siarkowego i 1 ml stezonego kwasu azotowego utrzymywano przez noc w tem¬ peraturze pokojowej. Na poczatku reakcja prze¬ biegala egzotermicznie i wymagala chlodzenia.Mieszanine wlano do wody i ekstrahowano EtOAc.Ekstrakt przemyto solanka, wysuszono (MgS04) i odparowano, otrzymujac 0,26 g nieoczyszczonego kwasu 3-(4-nitro-l,2,3-triazol-2-ilo)cyklopentanokar- boksylowego.Mieszanine 0,3 g kwasu 3-(4-nitro-l,2,3-triazol-2- -ilo)cyklopentanokarboksylowego i 2 ml chlorku tionylu ogrzewano w 60° przez 30 minut. Miesza¬ nine odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, zadano dwukrotnie 10 ml toluenu i ponownie od¬ parowano. Nielotna pozostalosc zadano 10 ml 6M etanolowego amoniaku, mieszanine odparowano i otrzymano 0,25 g nieoczyszczonego amidu kwasu 3-(4-nitro-l,2,3-triazol - 2 - ilo)cyklopentanokarboksy- lowego. Próbka oczyszczona metoda chromatografii sredniocisnieniowej na zelu krzemionkowym przy uzyciu EtOAc jako eluatu miala 1.1. 127—128°.Mieszanine 0,28 g amidu kwasu 3-(4-nitro-l,2,3- -triazol-2-ilo)cyklopentanokarboksylowego, 0,3 g 5"7o wag. palladu na weglu i 20 ml EtOH zadano w 50° 0,6 ml wódziami hydrazyny. Mieszanine re¬ akcyjna utrzymywano w 50° przez 15 minut, ptf czym przesaczono i odparowano. Otrzymano 0,22 g nieoczyszczonego amidu kwasu 3-i(4-amino-l,2,3- -triazol-2-ilo)cyklopentanokarboksylowego w pos¬ taci bialego ciala stalego.Mieszanine 0,215 g amidu kwasu 3-(4-amino- -1,2,3-triazol 2-ilo)cyk]opentanokarboksylowego, 0,5 g 2,2,2-trifluoroetyloizotiocyjanianu, 5 ml acetonitry- lu i 1 ml DMF mieszano w temperaturze pokojo¬ wej przez 3 godziny. Mieszanine odparowano, za¬ dano EtOH i przesaczono, otrzymujac 0,35 g sta¬ lego amidu kwasu 3-{4-[3-(2,2,2-trifluoroetylo)tió- 15 2U 25 30 35 40 45 10 55 60ureido]-1,2,3 - triazol-2-ilo}-cyklopentanokarboksylo- wego, który uzyto bez dalszego oczyszczania.Przyklad IV. Do roztworu 180 mg amidu kwasu 4-{3-[3-(2,2,2-trifluoroetylo)tioureido]pirazol- -1-ilometylo}-benzoesowego w 5 ml nasyconego roz¬ tworu amoniaku w etanolu dodano 380 mg zóltego tlenku rteci i mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Mieszanine odwirowano i ciecz sklarowana nad osadem odparowano w prózni, otrzymujac amid kwasu 4-{3-[2-(2,2,2-triflu- oroetylo)guanidyno]pirazol - 1 - ilometylo}-benzoeso¬ wego o 1.1. 192° po krystalizacji z mieszaniny EtOH i eteru naftowego o t. wrz. 60—80°.Zwiazek wyjsciowy mozna otrzymac nastepujaco. 70 mg pasty, stanowiacej 61% wag. zawiesine wodorku sodu w oleju, dodano podczas mieszania do roztworu 200 mg 3-nitropirazolu w 2,5 ml su¬ chego DMF. Gdy mieszanina przestala sie burzyc, dodano 300 mg 4-chlorometylobenzamidu i calosc mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni.Mieszanine rozcienczono 20 ml wody i po odsacze¬ niu osadu otrzymano 300 mg 4-(3-nitropirazol-l- -ilometylo)-benzamidu o 1.1. 200—201°.Roztwór 100 mg otrzymanego nitroamidu w su¬ chym DMF uwodorniono w temperaturze pokojo¬ wej pod cisnieniem atmosferycznym, stosujac jako katalizator 10 mg 5w/o wag. palladu na weglu. Po przesaczeniu i odparowaniu w prózni przesaczu otrzymano 4-(3-aminopirazol-l-ilometylo)benzamid.Mieszanine 250 mg otrzymanej aminy i 0,16 g 2,2,2-trifluoroetyloizotiocyjanianu w 1 ml acetylo- nitrylu mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po odsaczeniu wytraconego osadu otrzy¬ mano 180 mg 4-{3-[3-(2,2,2-trifluoroetylo)-tioureido]- pirazol-l-ilometylo}-benzamidu o 1.1. 205—206°.Przyklad V. Mieszanine 18,2 g amidu kwasu 5-(3-aminopirazol-l-ilo)walerianowego i 51 mg jo- dowodorku (2,2,2-trifluoroetylo)-S-metyloizotiomocz- nika ogrzano w 100° przez 20 minut. Poslugujac sie preparatywna, chromatografia cieczowa wyso¬ kocisnieniowa na zelu krzemionkowym i stosujac jako eluent mieszanine 8 : 2 : 0,5 obj. CHC13, MeOH i amoniaku o c. wl. 0,880 otrzymano z wydajnoscia 40% amid kwasu 5-{3-[2-(2,2,2-trifluoroetylo)guani- dyno]pirazol-l-ilo}-walerianowego o 1.1. 129—130°.Uzyty jako zwiazek wyjsciowy izotiomocznik mozna otrzymac nastepujaco. Roztwór 9,12 g tiocy- janianu amonowego i 13,6 g chlorowodorku 2,2,2- -trifluoroetyloaminy w 50 ml wody ogrzano w 100° przez 20 godzin. Dodano 50 ml wody i mieszanine ogrzano do rozpuszczenia osadu. Po oziebieniu mie¬ szaniny wytracil sie (wydajnosc 52,4%) krysta¬ liczny wodzian 2,2,2-trifluoroetylotiomo.cznika o 1.1. 154—156°.Roztwór 8,0 g 2,2,2-trifluoroetylotiomocznika i 3,5 g jodku metylu w 40 ml EtOH ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 70 minut, po czym odpa¬ rowano w prózni do sucha. Pozostalosc roztarto z eterem, otrzymujac z wydajnoscia 90'°/o jodowo- dorek 2,2,2-trifluoroetylo-S-metyloizotiomocznika o t.t. 154^156?.Przyklady VI—LXII. Sposobem opisanym w przykladzie II lub V mozna tez otrzymywac zwiaz¬ ki o wzorze 4 zebrane w. ponizszej tabeli. 920 16 Tabela Zwiazki o wzorze 4 Przyklad 1 VI vm VIII 1IX X XI XII XIII XIV |xv XVI XVII XVIII XIX XX XXI xxii XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII X.\XV.II XXXIX XL XLI 'xlii'"" "xliii XLIV XLV XLVI ~XLVH| R1 1 2 CF3CH2 ~CFaCHi CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 c~f3ch2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 ~CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CH3OCH2- CH2 CF3CH2 "CF3CH2 CHF2CF2~ CH2 | CC1F2CH2 | CF3CH2 | CF3CH2 | CHF2CF2- CH2 | CF3CH2 [Pierscien X-A- 1 3 wzór 7 wzór 7 wzór 7 w_-jr 8 wzór 8 wzór 7 wzór 7 : wzór 7 wzór 7 wzór 9 wzór 9 wzór 9 wzór 10 wzór 10 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 18 wzór 18- wzór 18 wzór 19 wzór 20 wzór 21 wzór 22 wzór 23 wzór 7 1 wzór 8 wzór 241 wzór 7 1 wzór 26 1 wzór 27 1 wzór 28 wzór 28 1 wzór 291 wzór 30 wzór 29 wzór 31 R» 1 4 CH3 CH2CH2- OH CH2CH2_ NH2 -H3 CH2CH^_ OH NH2 CH2CF3 wzór 5 OCH3 H NH2 CH2CHi^ OH H R4 1 *~\ H H H H H ~H~1 ~H~ H H I H H H wzór 12 1 H | wzór 12 wzór 13 ~H wzór 14 | H wzór 15 1 wzór 16 wzór 17 CH2CF3 wzór 25 CH3 Ml2 CH3 CH3 CH3 CH3 H H H H H H H 1 H | H H H H ~"H H H H H H H H H H H 1 H H H 1 H | H , H 1 H "H H _H_ H 1 H ; h J17 139 920 18 c.d. tabeli 1 | 2 | 3 | 4 .| 5 | XLVIII XLIX L LI LII LIII LIV LV LVI LVII LVIII LfcX ., LX LXI LXII CF3CH2 CF3CH2 CFaCHa CC1F2CH2 CHF2CF2- CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 "CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2^ : GFsCHj CFiCH2 "CliFaCFa^" ¦¦:i0HrV GF3CH2 ' wzór 11 wzór 32 wzór 33 wzór 34 wzór 34 wzór 34 wzór 35 wzór 36 wzór 37 wzór 38 wzór 39 wzór 40 wzór 41 wzór 22 wzór 42r H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 'H 1 H H H Przyklad Przyklad Przyklad 144^148°; Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad —171°; Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad 165—168°; Przyklad —189°; Przyklad 135—140°; Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad obliczono: znaleziono: Przyklad Pr zyklad (d, 3H); 4,1 (m, 7H); Przyklad —141°; Przyklad VI. tt. 153—155°; VII. t.t. 148—150°; VIII. bis - wodoromaleinian, 1.1.IX. t.t. 148—150°; X. t.t. 179—181°; XI. 1.1. 192—195°; XII. maleinian, t.t. 202—204°; XIII. t.t. 176—178°; XIV. maleinian, 1.1. 161—163°; XV. t.t. 199—201°; XVI. t.t. 209—210°; XVII. t.t. 171—173°; XVIII. maleinian, t t. 171—172D; XIX. t.t. 165—167°; XX. maleinian, 0,25 H20, t.t. 169— XXI. maleinian, t.t. 165—166°; XXII. maleinian, t.t. 194—196°; XXIII. 2 maleinian, t.t. 162—163°; XXIV. 2,5 maleinian 1 H20, t.t.XXV. maleinian 0,5 H20, 1.1. 187— XXVI. maleinian 0,5 H20, t.t.XXVII, maleinian, t.t. 160—163°; XXVIII. t.t. 152—154D; XXIX. 1.1. 125—126°; XXX. 1.1. 122—126°; XXXI. ' C 47,1 H 6,9 N 26,8 C 47,0 H 6,7 N 26,8 XXXII. 1.1. 156—158°; XXXIII. NMR w d6DMSO: 2,8 2H); 7,3 (s, 1H); 7,0—8,4 (kompleks, XXXIV. wodoromaleinian,1.1.138— XXXV. maleinian, t.t. 138—139°; 10 25 30 35 40 50 55 60 65 Przyklad XXXVI. —203°; Przyklad XXXVII —186°; Przyklad 176—177°; Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad —95°; Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad 1.1. 182—185°; Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad wodoromaleinian, 1.1.202— wodoromaleinian, t.t. 184— XXXVIII, wodoromaleinian, t.t.XXXIX, maleinian, t.t. 194—195°; XL. 1,25 maleinian, t.t. 158—159°; XLI. 1,5 maleinian, t.t. 130—131°; XLII. 2 maleinian 0,5H2O, t.t. 93— XLIII. 1,25 maleinian, 1.1.162—163°; XLIV. maleinian, 1.1. 156—157°; XLV. maleinian. 1.1. 159—161°; XLVI. maleinian, t.t. 141—142°; XLVII, maleinian, t.t. 146—147°; XLVIII, wodoromaleinian 0,5H2O, XLIX. t.t. 179—181°; L. 1.1. 192—193°C; LI. maleinian, t.t. 149—153°; LII. maleinian, t.t. 161—162°; LIII. maleinian, t.t. 189—191°; LIV. maleinian, t.t. 168—169°; LV. t.t. 126—128°; LVI. maleinian, t.t. 177—179°; LVII. t.t. 162—164°; LVIII: maleinian, t.t. 166—168°; LIX. NMR w deDMSO: 7,5 (m, 4H); 7,5 (d, 1H); 5,8 (d, 1H); 5,0 (s, 2H); 4,0 (m, 4H); 3,7 (m, 2H); Przyklad LX. wodoromaleinian, 1.1.176—177°; Przyklad LXI: maleinian, t.t. 173—174°; Przyklad LXII. wodoromaleinian, 1.1. 168— —170°.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych gu¬ anidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik 1—lOC-alkilowy podstawiony jednym lub wiecej niz jednym atomem chlorowca, takiego jak fluor, chlor i brom, lecz pod warunkiem, ze przy weglu zwiazanym bezposrednio z atomem azotu nie wystepuje podstawnik chlorowcowy, albo R1 oznacza grupe (l-6C)-alkoksy-(l-6C)-alkilowa, R2 oznacza atom wodoru, w pierscieniu X linia krop¬ kowana oznacza podwójne wiazanie po jednej stro¬ nie atomu azotu, a Z oznacza atom wegla lub azotu, tak ze pierscien X stanowi 5- lub 6-czlono- wy heterocykliczny pierscien aromatyczny, w któ¬ rym wystepuje co najmniej jeden atom azotu, a który takze moze zawierac jedne lub dwa dodat¬ kowe heteroatomy wybrane sposród atomów azotu i siarki, przy czym pierscien heterocykliczny X tam, gdzie to mozliwe, moze posiadac ewentualnie jedne lub dwa podstawniki, wybrane sposród ato¬ mów fluoru, chloru i bromu oraz grup (l-6C)-alki- lowych, (l-6C)-alkoksylowych, trójfluorometylowych, hydroksylowych i aminowych, A oznacza rodnik fenylenowy, lub (5-7C)^cykloalkilenowy albo lan¬ cuch (l-8C)-alkilenowy ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma rodnikami (l-3C)-alkilowymi i ewentualnie dodatkowo zawierajacy jako czesc wlasciwego lancucha jedna lub dwie grupy wybra¬ ne sposród atomów tlenu i siarki oraz grup cis- i trans-winylenowych, fenylenowych i (5-7C)-cyklo-10 139920 20 alkilenowych, lecz pod warunkiem, ze najkrótsze polaczenie pierscienia X z C=D sklada sie z co najmniej 3 atomów, ze w przypadku gdy lancuch A zawiera wspomniana dodatkowa grupe polaczona bezposrednio z C=D, dodatkowa grupa ma znacze¬ nie inne niz atom tlenu lub siarki, oraz ze dwie dodatkowe grupy wybrane sposród atomów tlenu i siarki nie moga bezposrednio laczyc sie ze soba, D oznacza atom tlenu lub siarki, R8 oznacza atom wodoru albo grupe (l-6C)-alkilowa, (l-6C)-chlorow- coalkilowa, ,(l-6C)-alkoksylowa ,(l-6C)-hydroksyalki- lowa, (l-CC)-aminoalkilowa, (6-10C)-aryIowa, hete- roarylowa lub heteroaryloalkilowa, w której czlon heteroarylowy stanowi 5- lub 6-czlonowy heterocy¬ kliczny pierscien aromatyczny zawierajacy jeden lub dwa atomy azotu, a czesc alkilowa w rodniku heteroaryloalkilowym stanowi (l-6C)-alkil, a takze gdy R8 stanowi lub zawiera pierscien arylowy lub heteroarylowy, pierscien ten jest ewentualnie pod¬ stawiony grupa (2-6C)-dialkiloaminowa lub (2-6C)- -alkanoilowa,.R4 oznacza atom wodoru albo R8 i R1 lacza sie tworzac razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, nasycony pierscien 5-, 6- lub 7-czlo- nowy ewentualnie zawierajacy podwójne wiazanie lub dodatkowy czlon, taki jak atom tlenu, grupa NH lub (l-6C)-alkilowa, ewentualnie w postaci far¬ maceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze tiomocznik o wzo¬ rze 2, w którym R1 i R2 maja znaczenie wyzej po¬ dane, a Y oznacza grupe aminowa lub grupe o wzo¬ rze 3, w którym podstawniki maja znaczenie wyzej podane, albo jego pochodna (l-6C)-S-alkilowa albo S-benzylowa, poddaje sie reakcji z amina o wzo¬ rze Y1NH2, w którym Y1 oznacza wodór albo grupe o wzorze 6, w którym podstawniki maja znaczenie wyzej podane, za wyjatkiem przypadku, gdy jedno¬ czesnie Y i Y1 oznaczaja wodór lub jednoczesnie Y oznacza grupe o wzorze 3 a Y1 oznacza grupe o wzorze 6 po czym, gdy wytworzony produkt o wzorze 1 jest w postaci wolnej zasady, produkt ten ewentualnie poddaje sie reakcji z kwasem da¬ jacym farmaceutycznie dopuszczalny anion. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-{3-[3-(2,2,2-trójfluoro)-tioureido]- pirazol - 1 - ylo}- 20 -waleramid poddaje sie reakcji z amoniakiem. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-(3-aminopirazol-l-ylo)-wa]eramid poddaje sie re¬ akcji z (2,2,2-trójfluoroetylo)-S-metyloizotiomoczni- 25 kiem albo z jego jodowodorkiem. 10 15 R :n r ? H2N/ / X • - / :N —C. Z —A — C—< V WZOR 1 n1 ^ y N —CS—Y WZOR 2 D NH — C. X Z—A— C— N< WZOR 3139 920 FTNH HoN *=;•-c/ z--a- WZOR 4 — C0NR3R'* CH2—( } WZÓR ./' -c Z — a — c — h: WZÓR 6 SR" I J ""V-N^S—(CH WZÓR 7 WZOR 8 2'3 2'4 r WZOR 9 ^VN^S—ICH2)3- WZÓR 10 1 WZOR 11 //"\ WZOR 12 ,CH2CH2N O xch2ch/ WZOR 13 f \ —NICH. 3'2 WZOR 14 TH TH \ CH2CH2 WZOR 15 H WZOR 16 N—Cl!, /n WZOR 17 —COCH, .S-n -CH2SCH2CH2- WZOR 18 -< S-n -( ^ .1 N-^-(CH2)3- WZOR 19 N- -4 ^ WZOR 20 n WZOR 21 ^ N^--S—(CHJ,- 2'3 WZOR 22139 920 ^mA N^^S— (CH2J4- WZÓR 23 N N^S —lCH2)5- WZOR 24 WZÓR 25 '^N-ICH WZÓR 27 WZOR 28 'kN.N-(CH2)A- !N' WZÓR 29 ^N/N —(CH2}5- WZOR 31 Cn-ichA" .0-ich,L WZÓR 32 '^N-^0 — (CH2)4- WZOR 33 N.N-iCH2)3- WZOR 26 *N J N^^CH,SCH,CH,- WZdR 35 'VN-,CH23- WZOR 30 ¦14 WZOR 34 N^^O — (CH-L- hr^N '\N^S — (CH2)4- WZOR 39 XX N^^CH,S-(CH2)3- WZOR 36 'kN^N-(CH2)2OCH2—/ ) W WZOR 40 (CH WZOR 37 AN^N-(CH2\- WZOR 38 2'3 N^^O—ICH WZOR 41 2'3 N-^^S—(CH2)3-S-CH2 WZOR 42 OZGraf. Z.P. Dz-WO, 2. 173 (60+15) 6.87 Cena 130 zl PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych gu¬ anidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik 1—lOC-alkilowy podstawiony jednym lub wiecej niz jednym atomem chlorowca, takiego jak fluor, chlor i brom, lecz pod warunkiem, ze przy weglu zwiazanym bezposrednio z atomem azotu nie wystepuje podstawnik chlorowcowy, albo R1 oznacza grupe (l-6C)-alkoksy-(l-6C)-alkilowa, R2 oznacza atom wodoru, w pierscieniu X linia krop¬ kowana oznacza podwójne wiazanie po jednej stro¬ nie atomu azotu, a Z oznacza atom wegla lub azotu, tak ze pierscien X stanowi 5- lub 6-czlono- wy heterocykliczny pierscien aromatyczny, w któ¬ rym wystepuje co najmniej jeden atom azotu, a który takze moze zawierac jedne lub dwa dodat¬ kowe heteroatomy wybrane sposród atomów azotu i siarki, przy czym pierscien heterocykliczny X tam, gdzie to mozliwe, moze posiadac ewentualnie jedne lub dwa podstawniki, wybrane sposród ato¬ mów fluoru, chloru i bromu oraz grup (l-6C)-alki- lowych, (l-6C)-alkoksylowych, trójfluorometylowych, hydroksylowych i aminowych, A oznacza rodnik fenylenowy, lub (5-7C)^cykloalkilenowy albo lan¬ cuch (l-8C)-alkilenowy ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma rodnikami (l-3C)-alkilowymi i ewentualnie dodatkowo zawierajacy jako czesc wlasciwego lancucha jedna lub dwie grupy wybra¬ ne sposród atomów tlenu i siarki oraz grup cis- i trans-winylenowych, fenylenowych i (5-7C)-cyklo-10 139920 20 alkilenowych, lecz pod warunkiem, ze najkrótsze polaczenie pierscienia X z C=D sklada sie z co najmniej 3 atomów, ze w przypadku gdy lancuch A zawiera wspomniana dodatkowa grupe polaczona bezposrednio z C=D, dodatkowa grupa ma znacze¬ nie inne niz atom tlenu lub siarki, oraz ze dwie dodatkowe grupy wybrane sposród atomów tlenu i siarki nie moga bezposrednio laczyc sie ze soba, D oznacza atom tlenu lub siarki, R8 oznacza atom wodoru albo grupe (l-6C)-alkilowa, (l-6C)-chlorow- coalkilowa, ,(l-6C)-alkoksylowa ,(l-6C)-hydroksyalki- lowa, (l-CC)-aminoalkilowa, (6-10C)-aryIowa, hete- roarylowa lub heteroaryloalkilowa, w której czlon heteroarylowy stanowi 5- lub 6-czlonowy heterocy¬ kliczny pierscien aromatyczny zawierajacy jeden lub dwa atomy azotu, a czesc alkilowa w rodniku heteroaryloalkilowym stanowi (l-6C)-alkil, a takze gdy R8 stanowi lub zawiera pierscien arylowy lub heteroarylowy, pierscien ten jest ewentualnie pod¬ stawiony grupa (2-6C)-dialkiloaminowa lub (2-6C)- -alkanoilowa,.R4 oznacza atom wodoru albo R8 i R1 lacza sie tworzac razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, nasycony pierscien 5-, 6- lub 7-czlo- nowy ewentualnie zawierajacy podwójne wiazanie lub dodatkowy czlon, taki jak atom tlenu, grupa NH lub (l-6C)-alkilowa, ewentualnie w postaci far¬ maceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze tiomocznik o wzo¬ rze 2, w którym R1 i R2 maja znaczenie wyzej po¬ dane, a Y oznacza grupe aminowa lub grupe o wzo¬ rze 3, w którym podstawniki maja znaczenie wyzej podane, albo jego pochodna (l-6C)-S-alkilowa albo S-benzylowa, poddaje sie reakcji z amina o wzo¬ rze Y1NH2, w którym Y1 oznacza wodór albo grupe o wzorze 6, w którym podstawniki maja znaczenie wyzej podane, za wyjatkiem przypadku, gdy jedno¬ czesnie Y i Y1 oznaczaja wodór lub jednoczesnie Y oznacza grupe o wzorze 3 a Y1 oznacza grupe o wzorze 6 po czym, gdy wytworzony produkt o wzorze 1 jest w postaci wolnej zasady, produkt ten ewentualnie poddaje sie reakcji z kwasem da¬ jacym farmaceutycznie dopuszczalny anion.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-{3-[3-(2,2,2-trójfluoro)-tioureido]- pirazol - 1 - ylo}- 20 -waleramid poddaje sie reakcji z amoniakiem.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-(3-aminopirazol-l-ylo)-wa]eramid poddaje sie re¬ akcji z (2,2,2-trójfluoroetylo)-S-metyloizotiomoczni- 25 kiem albo z jego jodowodorkiem. 10 15 R :n r ? H2N/ / X • - / :N —C. Z —A — C—< V WZOR 1 n1 ^ y N —CS—Y WZOR 2 D NH — C. X Z—A— C— N< WZOR 3139 920 FTNH HoN *=;•-c/ z--a- WZOR 4 — C0NR3R'* CH2—( } WZÓR ./' -c Z — a — c — h: WZÓR 6 SR" I J ""V-N^S—(CH WZÓR 7 WZOR 8 2'3 2'4 r WZOR 9 ^VN^S—ICH2)3- WZÓR 10 1 WZOR 11 //"\ WZOR 12 ,CH2CH2N O xch2ch/ WZOR 13 f \ —NICH. 3'2 WZOR 14 TH TH \ CH2CH2 WZOR 15 H WZOR 16 N—Cl!, /n WZOR 17 —COCH, .S-n -CH2SCH2CH2- WZOR 18 -< S-n -( ^ .1 N-^-(CH2)3- WZOR 19 N- -4 ^ WZOR 20 n WZOR 21 ^ N^--S—(CHJ,- 2'3 WZOR 22139 920 ^mA N^^S— (CH2J4- WZÓR 23 N N^S —lCH2)5- WZOR 24 WZÓR 25 '^N-ICH WZÓR 27 WZOR 28 'kN.N-(CH2)A- !N' WZÓR 29 ^N/N —(CH2}5- WZOR 31 Cn-ichA" .0-ich,L WZÓR 32 '^N-^0 — (CH2)4- WZOR 33 N.N-iCH2)3- WZOR 26 *N J N^^CH,SCH,CH,- WZdR 35 'VN-,CH23- WZOR 30 ¦14 WZOR 34 N^^O — (CH-L- hr^N '\N^S — (CH2)4- WZOR 39 XX N^^CH,S-(CH2)3- WZOR 36 'kN^N-(CH2)2OCH2—/ ) W WZOR 40 (CH WZOR 37 AN^N-(CH2\- WZOR 38 2'3 N^^O—ICH WZOR 41 2'3 N-^^S—(CH2)3-S-CH2 WZOR 42 OZGraf. Z.P. Dz-WO, 2. 173 (60+15) 6.87 Cena 130 zl PL