Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych guanidyny, które blokuja dzia¬ lanie histaminy na receptory H-2 i które hamuja wydzielanie kwasu w zoladku.Zaklada sie, ze fizjologicznie czynny zwiazek, hi¬ stamina, która w stanie naturalnym wystepuje w organizmach zwierzecych, wykazuje zdolnosc la¬ czenia sie, w trakcie przejawiania swojej aktyw¬ nosci z pewnymi okreslonymi receptorami, których istnieja co najmniej dwa odrebne typy. Pierwszy z nich zostal okreslony jako receptor H-l. (Ash i Shild, Brit. J. Pharmac, 1966, 27, 427) i dziala¬ nie histaminy na ten receptor jest blokowane (antagonizowane) przez typowe leki „antyhistami- nowe", takie jak mepiramina. Drugi receptor hi¬ staminy zostal okreslony jako receptor H-2 (Black et al., Nature, 1972, 236, 385); dzialanie histaminy na ten receptor blokowane jest przez takie leki jak cymetydyna. Wiadomo, ze jednym ze skutków za¬ blokowania dzialania histaminy na receptor H-2 jest hamowanie wydzielania kwasu zoladkowego i wobec tego zwiazki, które wykazuja taka zdolnosc, sa uzyteczne w leczeniu wrzodów przewodu po¬ karmowego i innych stanów spowodowanych lub zaostrzonych kwasowoscia soku zoladkowego.W brytyjskim opisie zgloszeniowym nr 2052478 A i w japonskim opisie zgloszeniowym nr 56108777 zostaly ujawnione zwiazki blokujace dzialanie hi¬ staminy na receptory H-2, stanowiace pochodne 2-guanidynotiazolu posiadajace w pozycji 4 lancuch boczny z grupa karbamoilowa na jego koncu, Obecnie znaleziono sposób wytwarzania zwiazków chlorowcoalkiloguanidynoheterocyklicznych i alko- ksyalkiloguanidynoheterocyklicznych, z lancuchem 5 bocznym zakonczonym ewentualnie podstawiona grupa karbamoilowa, silnie blokujacych dzialanie histaminy na receptory H-2.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym R1 ozna- io cza rodnik l-10C-alkilowy podstawiony jednym lub wiecej niz jednym atomem chlorowca, takiego jak fluor, chlor i brom, lecz pod warunkiem, ze przy weglu zwiazanym bezposrednio z atomem azotu nie wystepuje podstawnik chlorowcowy, albo R1 ozna- 15 cza grupe (l-6C)-alkoksy-(l-6C)-alkilowa, R2 oznacza atom wodoru, w pierscieniu X linia kropkowana oznacza podwójne wiazanie po jednej stronie atomu azotu, a Z oznacza atom wegla lub azotu, tak ze pierscien X stanowi 5- lub 6-czlonowy heterocy- 20 kliczny pierscien aromatyczny, w którym wystepuje co najmniej jeden atom azotu, a który takze moze zawierac jeden lub dwa dodatkowe heteroatomy wybrane sposród atomów azotu i siarki, przy czym pierscien heterocykliczny X tam, gdzie to mozliwe, 25 ewentualnie posiada jeden lub dwa podstawniki, wybrane sposród atomów fluoru, chloru i bromu oraz grup l-6C-alkilowych, l-6C-alkoksylowych, trójfluorometylowych, hydroksylowych i aminowych, A oznacza rodnik fenylenowy lub 5-7C-cykloalki- 30 lenowy albo lancuch l-8C-alkilenowy, ewentualnie 138 734138 734 dodatkowo zawierajacy jako czesc wlasciwego lan¬ cucha jedna lub dwie grupy wybrane sposród ato¬ mów tlenu i siarki oraz grupy cis- i trans-winy- lenowej, fenylenowej i 5-7C-cykloalkilenowej, lecz pod warunkiem, ze najkrótsze polaczenie pierscie¬ nia X z C =D sklada sie z co najmniej 3 atomów, ze w przypadku gdy lancuch A zawiera wspomnia¬ na dodatkowa grupe, polaczona bezposrednio zC=D, dodatkowa grupa ma znaczenie inne niz atom tlenu lub siarki, oraz ze dwie dodatkowe grupy zawarte w A wybrane sposród atomów tlenu i siarki nie moga bezposrednio laczyc sie ze soba, D oznacza atom tlenu lub siarki, R8 oznacza atom wodoru albo grupe l-6C-alkilowa, l-6C-chlorowcoalkilowa, 1-6C- -alkoksylowa, l-6C-hydroksyalkilowa, l-6C-amino- alkilowa, 6-lOC-arylowa, heteroarylowa lub hetero- aryloalkilowa, w której czlon heteroarylowy stanowi 5- lub 6-czlonowy heterocykliczny pierscien aroma¬ tyczny zawierajacy jeden .lub dwa atomy azotu, a czesc alkilowa w rodniku heteroaryloalkilowym stanowi l-6C-alkil, a takze gdy R8 stanowi lub zawiera pierscien arylowy lub heteroarylowy, pierscien ten jest ewentualnie podstawiony grupa 2-6C-dialkiloaminowa lub 2-6C-alkanoilowa, R4 oznacza atom wodoru albo R8 i R4 lacza sie two¬ rzac razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, nasycony pierscien 5-, 6- lub 7-czlonowy ewentual¬ nie zawierajacy podwójne wiazanie lub dodatkowy czlon, taki jak atom tlenu, grupa NH l-6C-N-alki- lowa. Wzór 1 obejmuje takze wymienione zwiazki w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami.Jakkolwiek w przedstawionym wzorze i podwójne wiazanie w czesci guanidynowej, przylaczone do pierscienia X, wystepuje. w konkretnej pozycji, to jednak mozliwe sa i inne postacie tautomeryczne, które sa równiez objete tym wzorem i ich wytwa¬ rzanie wchodzi w zakres wynalazku. Poza tym w przypadku A stanowiacego lub zawierajacego rodnik cykloalkilenowy, podstawniki w tym rodni¬ ku moga tworzyc konfiguracje cis lub trans. Gdy A stanowi lub zawiera rodnik cykloalkilenowy i/lub gdy A stanowi alkilenowy lancuch podstawiony jednym lub dwoma rodnikami alkilowymi, zwiazek o wzorze 1 w wiekszosci przypadków posiada co najmniej jedno centrum asymetrii. W takich przy¬ padkach zwiazek o wzorze 1 moze istniec w co najmniej dwóch postaciach enancjomerycznych, przy tym ich liczba zalezy od liczby centrów asy¬ metrii. Aktywnosc biologiczna, o której bedzie mo¬ wa' dalej, takich enancjomerów moze byc rózna i wobec tego nalezy rozumiec, ze wynalazek obej¬ muje wytwarzanie racemicznych zwiazków o wzo¬ rze 1, a takze wszystkich mozliwych postaci dia- stereoizomerycznych i enancjomerycznych, jesli wy¬ kazuja wspomniana aktywnosc biologiczna. Jest przy tym dobrze znane rozdzielanie postaci diaste- reoizomerycznych czy rozdzielanie racematu na jego enancjomery oraz oznaczanie aktywnosci bio¬ logicznej.Korzystnie R1 oznacza 2,2,2-trifluoroetyl, 2,2,2-tri- chloroetyl, 2-chloro-2,2-difluoroetyl, 2,2-dichloro-2- -fiuoroetyl, 2-bromp-2,2-difluoroetyl, 2,2-dibromo-2- -fluoroetyl, 2-fluoroetyl, 2-chloroetyl, 2,2-difluoro- etyl, 2,2-dichloroetyl, 2-chloro-2-fluoroetyl, 2-bromo- -2-fluoroetyl,. 2,2,3,3,-tetrafluoropropyl, 2,2,3,3,3-pen- tafluoropropyl, 1,1,1,3,3,3-heksafluoroizopropyl, 1,3-di- chloro-l,l,3,3-tetrafluoroizopropyl, l-chloro-1,1,3,3,3- -pentafluoroizopropyl, 1,3-difluoroizopropyl lub 5 ,2,3,3,4,4,4-heptafluorobuty1.Korzystnie R1 jako grupa (l-6C)-alkoksy-(l-6C)- -alkilowa oznacza grupe 2-metoksyetylowa.Pierscien X moze korzystnie oznaczac tiazol, imi- dazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, pira- 10 zol, pirazyne, pirydyne, pirymidyne lub 1,3,5-tria- zyne, przy czym kazdy z tych pierscieni moze po¬ siadac tam, gdzie jest to mozliwe, jeden lub dwa podstawniki i wybrane sposród atomów fluoru, chloru, bromu, grup metylowych, metoksylowych, 15 trifluorometylowych, hydroksylowych i aminowych.A we wzorze 1 korzystnie oznacza rodnik feny- lenowy, cyklopentylenowy, cykloheksylenowy, tri- metylenowy, tetrametylenowy, pentametylenowy, tioetylenowy, tiotrimetylenowy, tiotetrametylenowy, 20 tiopentametylenowy, oksyetylenowy, oksytrimetyle- nowy, oksytetrametylenowy, metylenotiometyleno- wy, metylenotioetylenowy, metylenotiopropylenowy, metylenoksymetylenowy, metylenoksyetylenowy, ety- lenoksyetylenowy, oksy-2-metyloetylenowy, tiopropy- 25 lenotiometylenowy, oksyetylenoksymetylenowy, wi- nylenopropylenowy, oksymetylenowinylenowy, 1,3- -fenylenowy, 1,3-cyklopentylenowy, metyleno-l,4-fe- nylenowy, etylenooksymetyleno-l,4-fenylenowy lub oksy-l,3-fenylenometylenowy. Powyzsze znaczenia 30 A we wzorze 1 czyta sie od lewa do prawa, tak aby pierwsza czesc danego rodnika laczyla sie z pierscieniem X a ostatnia czesc tego rodnika laczyla sie z C = D.R8 we wzorze 1 korzystnie oznacza atom wodoru, 35 grupe aminowa, metylenowa, 2,2,2-trifluoroetylowa, metoksylowa, 2-hydroksyetylowa, 2-aminoetylowa, fenylowa, heteroarylowa lub heteroarylometylowa, przy czym w ostatnich dwóch rodnikach czesc he¬ teroarylowa stanowi pirol, imidazol, triazol, pirazol, 40 pirydyna lub pirymidyna, a gdy R8 stanowi lub zawiera pierscien fenylowy lub heteroarylowy, pierscien ten jest ewentualnie podstawiony grupa dimetyloaminowa, lub acetylowa.Gdy R8 i R4 tworza pierscien, jest to zwlaszcza 45 pierscien pirolidyny, piperydyny, mgrfoliny, pipe¬ razyny lub N-metylopiperazyny.Siedem ponizszych grup przedstawia korzystne zwiazki o wzorze 1, w którym 1) R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, 50 2) R2 oznacza atom wodoru, a R1 oznacza rodnik -2,2,2-trifluoroetylowy, 2-chloro-2,2-difluoroetylowy lub 2,2,3,3-tetrafluoropropylowy, 3) pierscien X jest niepodstawiony, 4) X stanowi pierscien pirazolu, 1,2,3-triazolu, 55. 1,2,4-triazolu, laczacy sie z A w pozycji 1, albo pierscien pirymidyny laczacy sie z A w pozycji 2, albo pierscien tiazolu laczacy sie z A w pozycji 4, 5) X stanowi pierscien 1,2,3-triazolu albo 1,2,4- -triazolu laczacy sie z A w pozycji 1, 60 6) X stanowi pierscien pirazolu, 7) A stanowi rodnik tetrametylenowy, pentame¬ tylenowy, oksytrimetylenowy, oksytetrametylenowy, tiatrimetylenowy lub tiatetrametylenowy.W obrebie kazdej z tych 7 grup dobranie znaczen 65 pozostalych symboli we wzorze 1 daje odpowiednie5 138 734 6 podgrupy korzystnych pochodnych guanidyny wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku.Wytwarzanie konkretnych zwiazków zilustrowano w przytoczonych dalej przykladach. Korzystna gru¬ pe stanowia zwlaszcza ponizsze zwiazki: amid kwasu 4-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetylo)guanidy- no]-pirymid-2-ylotio} maslowego (przyklad XXXIV); amid kwasu 5-{3-[2-(2,2,2-trifluoroetylo)guanidyno]- -pirazol-1-ilo}walerianowego (przyklad III); amid kwasu 5-{3n[2-(2,2,3,3-tetrafluoropropylo)guani- dyno]-pirazol-l-ilo}walerianowego (przyklad XL); amid kwasu 5-{3-{2-(2-chloro-2,2-difluoroetylo)guani- dyno]-pirazol-l-ilo}walerianowego (przyklad XLI); amid kwasu 5-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetylo)guanidyno]- -l,2,3-triazol-2-ilo}walerianowego (przyklad XLII); amid kwasu 5-{4-[2-(2,2,3,3-tetrafluoropropylo)gua- nidyno]-l,2,3-triazol-1-ilo}walerianowego (przyklad XLIV); 6-{4^[2-<2,2,2-trifluoroetylo)guanidyno]-l,2,3-triazol-2- -ilo}heksanoamid (przyklad XLV); amid kwasu 4-{4-{2-(2,2,3,3,-tetrafluoropropylo)guani- dyno]-pirymid-2-yloksy}maslowego (przyklad L); amid kwasu 4-{2-[2-(2,2,3,3-tetrafluoropropylo)-pi- ryd]-6-ylotio}maslowego (przyklad LIX); a takze farmaceutycznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z kwasami tych zwiazków.Sposród powyzszych zwiazków szczególnie ko¬ rzystne sa zwiazki z przykladów III, XL i L, a z nich zwlaszcza z przykladu III.Odpowiednimi solami zwiazków o wzorze 1 do¬ puszczalnymi pod wzgledem farmaceutycznym sa przykladowo sole z kwasem solnym, bromowodo- rem, kwasem fosforowym, siarkowym, octowym, cytrynowym lub maleinowym.Wedlug wynalazku, pochodne guanidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R«, R4, A, D, Z i pierscien maja wyzej podane znaczenia, wytwarza- sie w tein sposób, ze pochodna cyjanamidu o wzo¬ rze Y. CN w którym Y oznacza grupe R*R2N albo grupe o wzorze 2, w którym podstawniki maja znaczenie wyzej podane, w przypadku gdy Y oznacza grupe RXR2N poddaje sie reakcji z amina o wzorze 6, w którym podstawniki maja znaczenie wyzej podane, albo w przypadku gdy Y oznacza grupe o wzorze 2 z amina o wzorze 3, w którym R1 i R2 maja znaczenie wyzej podane.Gdy zwiazek o wzorze 1 zostal wytworzony w postaci wolnej zasady, a wymagana jest jego sól addycyjna z kwasem, zwiazek w postaci wolnej za¬ sady poddaje sie reakcji z kwasem dajacym far¬ maceutycznie dopuszczalny anion.Wyjsciowy zwiazek o wzorze 6 mozna otrzymac przez dobudowanie lancuchów bocznych do pierscie¬ nia X. Lancuch znajdujacy sie po lewej stronie mozna wytworzyc redukujac grupe nitrowa do ami¬ nowej. Wytworzenie prawego lancucha zalezy od rodzaju pierscienia X, od rodzaju atomu w pierscie¬ niu X, do którego jest przylaczony A, (wegiel czy azot), a takze od tego czy w lancuchu A wystepuja dodatkowe atomy lub grupy okreslone wyzej. Moze sie okazac konieczne zabezpieczenie grupy kwaso¬ wej poprzez grupe cyjanowa lub estrowa, która hydrolizuje sie do grupy kwasowej w ostatnim eta¬ pie syntezy. Gdy w A nie wystepuje dodatkowa grupa lub jest nia rodnik fenylenowy, Z zas jest atomem wegla, wówczas korzystniej jest stosowac zwiazek, w którym pierscien X zawiera juz odpo¬ wiedni lancuch. Gdy X jest - pierscieniem 1,2,3- -triazolu, mozna go wytworzyc w reakcji kwasu metazonowego z odpowiednim azydkiem. Gdy X oznacza pierscien pirymidyny, mozna go otrzymac w reakcji odpowiednio podstawionego iminoeteru z 2-chloroakrylonitrylem. Gdy w A dodatkowa grupa jest rodnik winylenowy lub etynylenowy, lancuch A mozna wytworzyc przez wprowadzenie wiazania podwójnego lub potrójnego, stosujac typo¬ we metody sprzegania. Gdy w A dodatkowa grupa jest rodnik cykloalkilenowy, lancuch A mozna zbu¬ dowac przez addycje sprzezona do odpowiedniego cykloalk-2-enonu. Gdy Z oznacza atom azotu, pra¬ wy lancuch mozna wytworzyc podobnie jak opisa¬ no w przykladzie II.Cyjanamid odpowiadajacy aminie o wzorze 6 mozna otrzymac w reakcji zwiazku o wzorze 6 z bromocyjanem.Jak wspomniano wyzej, pochodne guanidyny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku blokuja dzialanie histaminy na receptory H-2 (czyli sa jej antagonistami), hamuja wydzielanie kwasu w zo- ladku u zwierzat cieplokrwistych i wobec tego sa uzyteczne w leczeniu wrzodów przewodu pokarmo¬ wego i innych chorób spowodowanych lub za¬ ostrzanych kwasota soku zoladkowego, w tym wrzodów stersowych (ang. stress uloers) i krwa¬ wienia zoladkowo-jelitowego w wyniku urazu.Aktywnosc blokowania dzialania histaminy na re¬ ceptory H-2 zwiazków o wzorze 1 mozna wykazac na podstawie ich hamowania pozytywnej odpowiedzi chronotiropowej, wywolywanej histamina, w sa*- moistnie bijacym prawym przedsionku swinki mor¬ skiej, albo na podstawie ich zdolnosci do hamowa¬ nia pobierania aminopiryny, wywolanego histamina, do przestrzeni kwasowej w komórkach przyscien¬ nych.Test na przedsionku -swinki morskiej przeprowa¬ dza sie nastepujaco: - Prawy przedsionek swinki morskiej zawiesza sie przy cisnieniu 1 g (izotonicznym) w termostatowa¬ nej (30°C) kapieli tkankowej (25 ml) zawierajacej utleniony (95% 02, 5°/o C02) bufor Krebs-Henseleita (pH 7,4). Tkanke pozostawia sie do stabilizacji na przeciag 1 godziny i w tym czasie przemywa sie 2—4 krotnie. Poszczególne skurcze rejestruje sie przy uzyciu przetwornika z wymuszonym przesu¬ nieciem, poprzez lacznik tensometryczny i chwilo¬ we szybkosci mierzy sie za pomoca kardiotachome- tru. Otrzymuje sie odpowiedz kontrolna na 1 |iM histaminy, po czym tkanke przemywa sie trzykrot¬ nie i pozostawia do zrównowazenia do podstawowej szybkosci. Po 15-minutowym zrównowazeniu dodaje sie testowany zwiazek do uzyskania pozadanego ste¬ zenia koncowego. Po 10 mintach od dodania testo¬ wanego zwiazku dodaje sie ponownie histamine (1 fiM) i znajduje odpowiedz na histamine w obec¬ nosci testowanego zwiazku w porównaniu do odpo¬ wiedzi kontrolnej na sama histamine. Wynik przed¬ stawia sie jako procentowosc odpowiedzi kontrolnej na histamine. Nastepnie w typowy sposób znajduje sie stala dysocjacji pozornej testowanego zwiazku 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 507 Test z aminopiryna polega na nastepujacym po¬ stepowaniu: Zoladkowa sluzówke bialego królika z Nowej Ze- landii usuwa sie z podstawowego miesnia i prze¬ mywa Buforem 1 (zawierajacym w 1 litrze 8,007 g NaCl, 0,201 g KC1, 0,113 g Na2HP04, 0,204 g KH2P04, 0,132 g CaCl2 • 2H20, 0,101 g MgCl2 i 1 g glukozy i doprowadzonym do pH 7,4 za pomoca NaOH). Nastepnie tkanke sie sieka, zawiesza w Bu¬ forze 1 i przemywa trzykrotnie Buforem 1. Potem tkanke zawiesza sie w osrodku dyspergujacym [kolagenaza (Sigma Chemical Co., typ V, 100 mg) i albumina z surowicy wolowej (Miles Laboratories Ltd„ frakcja V, 100 mg) w Buforze 1 (100 ml); 50 ml na 10 g netto tkanki] i poddaje inkubacji w 30°C i przy pH 7,4 (przy ciaglym sprawdzaniu) podczas mieszania w atmosferze tlenu. Po 30 minu¬ tach tkanke pozostawia sie do opadniecia na dno i usuwa ciecz przez dekantacje. Nastepnie dodaje sie swiezy osrodek dyspergujacy (50 ml na 10 g wilgotnej tkanki) i kontynuuje inkubacje. Po 40—60 minutach inkubowania tkanka glównie jest rozproszona w postaci gruczolów i calych komórek.Pozostale wieksze kawalki tkanki uswa sie przez odsaczenie na sitku nylonowym. Mieszanine gru¬ czolów i komórek oddziela sie przez odwirowanie przy 200 x g. i zawiesza w Buforze 1 zawierajacym 1% albuminy z surowicy wolowej (Miles Labora¬ tories Ltd, frakcja V). Na koniec gruczoly i ko¬ mórki przemywa sie 3-krotnie Buforem 1 i zawie¬ sza w Buforze 2 [zawierajacym Eagles MEM (500 ml), aprotynine (Sigma Chemical Co., 10 mg) i HEPES (kwas 2-[4-(2-hydroksyetylo)-piperazyn-l- -ylojetanosulfonowy, 150 mM, 20 ml), doprowadzo¬ nym do pH 7,4 za pomoca NaOH, 150 ml na 10 g tkanki netto]. Zawiesine tkanki, przed uzyciem, przez co najmniej godzine miesza sie w 32°C w atmosferze tlenu. Zawiesine tkanki inkubuje sie przez 20 minut z testowanym zwiazkiem i amino¬ piryna (10 fiM) znaczona C14 przy grupie dwume- tyloaminowej (0,1 ji Ci/ml). Nastepnie wywoluje sie pobór aminopiryny przez dodanie histaminy i inhHbitara fos-fodie&tercazy ICI 63197 (Blochem.Soc. Special Publication 1, 1973 str. 127—132) do kon¬ cowego stezenia, odpowiednio, lO^5 M i 5 X 10-7 M.Po 18 minutach komórki/gruczoly oddziela sie od osrodka przez przesaczenie zawiesiny przez filtry z mikrowlókna szklanego. Komórki/gruczoly szybko (krócej niz 10 sekund) przemywa sie trzykrotnie Buforem 1 oziebionym w lodzie. Aminopiryne C14 zatrzymana przez tkanke oznacza sie za pomoca licznika scyntylacyjnego i oblicza stopien hamowa¬ nia przez testowany zwiazek pobierania aminopiry¬ ny w stosunku do próby kontrolnej. Po czym z ca¬ lej serii prób przeprowadzonych z róznymi steze¬ niami oblicza sie graficznie stezenie testowanego zwiazku powodujace 50% hamowania.Wszystkie zwiazki przytoczone w tym opisie i przykladach badano badz w tescie z przedsionkiem swinki morskiej badz w tescie z aminopiryna.Wszystkie, które byly badane w tescie z przedsion¬ kiem swinki morskiej wykazywaly aktywnosc przy stezeniu kapieli 10 jaM lub mniejszym a bardziej aktywne zwiazki przy tym stezeniu calkowicie hamowaly odpowiedz. Wszystkie zwiazki w tescie 734 8 z aminopiryna dawaly 50% hamowania pobierania aminopiryny przy stezeniu ponizej 3 |xm.Hamowanie wydzielania kwasu w zoladku mozna wykazac w standardowych testach, na przyklad 5 zdolnosc zwiazku o wzorze 1, podanego dozylnie do przewodu pokarmowego lub doustnie, do hamowa¬ nia wydzielania soku zoladkowego np. u szczurów lub psów z przetokami gastrycznymi lub z odner- wionymi torebkami dna zoladka. Wydzielanie soku 15 zoladkowego pobudza sie przez podanie srodka po¬ budzajacego, np. histaminy, pentagastryny, beta- necholu lub pozywienia.Test na szczurach przeprowadza sie nastepujaco: Samice szczura (200—230 g) usypia sie przez do- 10 miesniowe wstrzykniecie uretanu (1,5 g/kg) i cew- kuje tchawice. Miekka rurke wpuszcza sie przez przelyk do zoladka i zabezpiecza przez zawiazanie w okolicy szyi. Rurke plastykowa (o srednicy 3 mm) z wieloma otworami wprowadza sie do zoladka 20 przez naciecie w dwunastnicy, i umocowuje w miej¬ scu przez przewiazanie wokól odzwiernika. Do zo¬ ladka poprzez przelyk wprowadza sie solanke (9 g NaCl/1) w ilosci 7 ml/min i odbiera przez 10 minut do zlewek przez otwór odzwiernika. Wy- 25 dzielanie kwasu pobudza sie przez domiesniowe podanie specyficznego agonisty H-2, dimapritu, w dawce 10 mg/kg, a nastepnie przez infuzje w ilosci 50 mg/kg/godz. Ilosc wydzielonego kwasu oznacza sie przez miareczkowanie 10-minutowych 30 próbek do punktu koncowego pH 6,4, stosujac 20 mM NaOH. Gdy wydzielanie osiagnie plateau (trzy kolejne odczyty w granicach 5%), podaje sie testowany zwiazek dozylnie przez rurke umieszczo¬ na w lewej szyjnej zyle zewnetrznej. Nastepnie wy- 35 dzielanie mierzy sie przez 2 godziny. Dla kazdego testowanego zwiazku przygotowuje sie podstawowy roztwór (10 mg/ml DMSO), który rozciencza sie odpowiednio solanka, aby uzyskac . roztwór do wstrzykiwan w dawce objetosciowej 1 ml/kg 40 (DMSO < 2%).Testy na psach z chronicznymi przetokami prze¬ prowadza sie nastepujaco: Suke psa gonczego czystej rasy (9—12 kg), posia¬ dajaca przetoke gastryczna, glodzi sie przez nocr 45 podajac wode ad lib. Podczas doswiadczenia pies jest lekko przytrzymywany w pozycji stojacej. Gdy testowany zwiazek bada sie droga dozylna, przetoka ;'est otwarta i po upewnieniu sie, ze w ciagu 30 minut nie zachodzi podstawowe wydzielanie, roz- 50 poczyna sie ciagla infuzje dozylnie srodka pobu¬ dzajacego wydzielanie (0,5 jjimola/kg/godz histami¬ ny lub 2 |xg/kg/godz pentagastryny) w solance (15 ml/godz). Próbki kwasu zoladkowego zbiera sie co 15 minut. Oznacza sie objetosc kazdej próbki 55 1 ml miareczkuje sie 100 mM NaOH w celu oznaczenia stezenia kwasu. Gdy wydzielanie osiag¬ nie plateau (1—2 godziny), podaje sie dozylnie te¬ stowany zwiazek w solance i odbiera próbki przez dalsze 2—3 godziny i w tym czasie nieprzerwanie 60 doprowadza sie srodek pobudzajacy wydzielanie.Gdy testowany zwiazek bada sie poprzez zoladek, przez 30 minut upewnia sie, ze nie zachodzi pod¬ stawowe wydzielanie i wprowadza sie do zoladka, poprzez wtyczke dozujaca umieszczona w przetoce,.S5 testowany zwiazek zawarty w 25 ml 0,5w/o wag/obj.9 hydroksypropylometylocelulozy z dodatkiem 0,l*/o wag/obj. srodka powierzchniowo czynnego „Tween" 80 w wodzie („Tween"zastrzezona nazwa handlowa).Po godzinie przetoke otwiera sie ponownie i na¬ tychmiast rozpoczyna infuzje srodka pobudzajacego wydzielanie, jak wyzej. Podobnie oznacza sie obje¬ tosci zebranych próbek i porównuje osiaganie pla¬ teau wydzielania kwasu z podobnym osiaganiem u zwierzecia kontrolnego, któremu wprowadzano do zoladka sam nosnik.Gdy testowany zwiazek bada sie droga doustna, podaje sie go w kapsulce zelatynowej z 15 ml wody.W godzine potem otwiera sie przetoke i natych¬ miast rozpoczyna dozylne podawanie srodka pobu¬ dzajacego wydzielanie soku zoladkowego. Odbierane próbki oznacza sie jak wyzej i porównuje osiaganie plateau u zwierzecia, któremu podaje sie testowany zwiazek i u zwierzecia kontrolnego.Test na psie z odnerwionymi torebkami zoladka jaco: Samce psa gonczego (14—22 kg) poddaje sie za¬ biegowi usuniecia nerwu blednego z torebek zo¬ ladka w okolicy gruczolów dna, metoda Rudick'a et. al. (J. Surg., Res., 1967, 7, 383). Nastepne psy pozostawia sie na okres 4—6 tygodni by doszly do siebie po tym zabiegu chirurgicznym a nastepnie na okres 2—3 miesiecy potrzebny do przeprowa¬ dzenia cwiczen i standaryzacji odpowiedzi wydzie¬ lania. Przed uzyciem do badan psy glodzi sie przez 23 godziny (woda ad lib.) i podczas doswiadczen lekko podtrzymuje sie je w plóciennych pasach.Po przemyciu torebki woda, podaje sie podskórnie histamine w ilosci 10 |ig/min. Ta dawka srodka pobudzajacego powoduje wzrost wytwarzania kwasu ponizej maksimum (60—90®/o maksimum) u wszyst¬ kich uzytych psów. Wydzieliny z torebek zbiera sie w okresach 15-minutowych do kalibrowanych szkla¬ nych probówek i objetosc odmierza z dokladnoscia do 0,1 ml. Próbke 500 |xl rozciencza sie 5 ml so¬ lanki i miareczkuje do pH 7 za pomoca 100 mM NaOH. Calkowita ilosc kwasu oblicza sie z prze¬ mnozenia stezenia kwasu przez objetosc wydzielo¬ nego soku. Zwiazki podaje sie dozylnie (0,1 ml/kg) przez zyle odpromieniowa, albo doustnie w kapsul¬ kach zelatynowych, po osiagnieciu plateau wydzie¬ lania (trzy kolejne odczyty w granicach 10P/oj).Wydzielanie mierzy sie przez okres 3 godzin po podaniu testowanego zwiazku.Wyniki uzyskane z testów z przedsionkiem i ami- nopiryna sa przepowiednia aktywnosci w testach na szczurach i psach.W testach na szczurach i psach nie stwierdzono jawnych objawów toksycznych lub dzialan ubocz¬ nych. Zwiazki 5-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetylo)guanidyno pirymid-2-ylo} -waleramid, 5-{4-[2-(2,2,2-trifluoroety- lo)guanidyno]-l,2,3-triazol-2-ilo}-waleramid, 5-{6-[2- -(2,2,3,3-tetrafluoropropylo)guanidyno]pirymid-2-ylo}- -waleramid i 5-{3-[2-(2,2,2-trifluoroetylo)-guanidy- no]-pirazol-l-ilo}-waleramid podawano dozylnie grupom dwóch uspionych szczurów i czterech nie usypianych myszy w dawkach, które byly, odpo¬ wiednio 10-krotnie i 100-krotnie wyzsze (w mg/kg) od tych, które powodowaly ok. 50*Vo hamowania wy¬ dzielania soku zoladkowego u uspionych szczurów. 8 734 10 Nie stwierdzono zadnych objawów toksycznych u zadnego z dawkowanych zwierzat. . Wiele zwiazków bedacych przedmiotem wynalaz¬ ku wykazuje hamowanie wydzielania kwasu, które 5 przez wiele godzin bardzo nieznacznie lub wcale nie spada od szczytowego hamowania.W znanych antagonistach H-2 grupa N-metylo- cyjanoguanidyny w ciele ssaków moze sie zmieniac w mutagenna grupe N-nitrozo-N-metylocyjanogua- 10 nidyny (Pool et al., Toxicology, 1979, 15, 69).W zwiazkach otrzymywanych wedlug wynalazku odpowiednia grupa, CONR8R4; nie moze sie w taka grupe zmienic, gdy R3 i R4 sa atomami wodoru.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz- 15 ku moga byc stosowane w postaci srodków farma¬ ceutycznych, w których aktywny zwiazek wystepuje z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcienczalnikiem lub nosnikiem.Postacie uzytkowe tych srodków moga byc np. 20 do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajeli¬ towego lub do stosowania miejscowego i wytwa¬ rzane w znany sposób jako np. tabletki, kapsulki, wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny, emulsje, proszki do dyspergowania, czopki, wyjalowione, 25 przeznaczone do wstrzykiwan, wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny, a takze zele, kremy, mascie i plyny do przemywan.Srodek farmaceutyczny przeznaczony do poda¬ wania doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego 30 moze oprócz zwiazku o wzorze 1 zawierac dodat¬ kowo i inne znane leki takie jak srodki zobojet¬ niajace kwas, np. mieszanine wodorotlenku glinu z wodorotlenkiem magnezu, zwiazki antypepsyribwe, np. pepstatyne, inne zwiazki antagonisty H-2, np. 35 cimetidine lub ranitidine, srodki leczace owrzodze¬ nia, np. karbenoksolon lub sole bizmutu, srodki przeciwzapalne, np. ibuprofen, indometacyne, na- proksen lub aspiryne, prostaglandyny, np. 16,16-di- metyloprostaglandyne H2, klasyczne srodki anty- 40 histaminowe (antagonisty H-l), np. mepiramine lub diphenhydramine, srodki antycholinergiczne, np. atropine lub bromek propanteliny, srodki uspakaja¬ jace, np. diazepam, chlordiazepoksyd lub pheno- barbital. 45 Srodek farmaceutyczny do stosowania miejsco¬ wego moze dodatkowo zawierac, oprócz zwiazku o wzorze 1, jeden lub wiecej klasycznych anty- histamin, np. mepiramine lub diphenhydramine i/lub jeden lub wiecej srodków przeciwzapalnych, 50 np. fluocynolon lub triamcynolon.Preparat do miejscowego stosowania moze za¬ wierac 1—lO^/o wag. zwiazku o wzorze 1. Korzystna postacia srodka zawierajacego zwiazek o wzorze 1 jest srodek doustny w dawkach jednostkowych, np. 55 tabletkach lub kapsulkach, zawierajacych 5—500 mg skladnika aktywnego o wzorze 1, a takze postacie do wstrzykiwan dozylnie, podskórnie lub domiesnio¬ wo, zawierajace 0,1—10% w zwiazku o wzorze 1.Srodki farmaceutyczne zawierajace pochodna 6° guanidyny o wzorze 1 sa w zasadzie przeznaczone dla ludzi w celu leczenia wrzodów przewodu po¬ karmowego i innych objawów powodowanych lub zaostrzanych dzialaniem kwasu zoladkowego i po¬ daje sie go tak samb jak cimetidine, z uwzglednie- 05 niem sily dzialania nowego srodka przy dobieraniu11 dawkowania. Tak wiec pacjent powinien otrzy¬ mywac dawke ustna w zakresie 5—500 mg, korzyst¬ nie 10—100 mg pochodnej guanidyny, aibo dawke dozylna, podskórna, domiesniowa 0,5—50 mg, ko¬ rzystnie 2—20 mg pochodnej guanidyny, przy tym srodek mozna podawac 1—4 razy dziennie, korzyst¬ nie raz dziennie. Dawka doodbytnicza jest mniej w}ecej taka sama jak dawka doustna. Srodek mozna podawac mniej czesto niz 1—4 razy dziennie, jesli zawiera odpowiednia wielokrotnosc pochodnej gua¬ nidyny.Wynalazek ilustruja, nizej przytoczone przyklady.Widma NMR sa podane w § w stosunku do tetra- metylosilanu (8 = 0) jako wzorca wewnetrznego (s = singlet, d = dublet, t = triplet, q.= kwartet, m = multiplet, br = szeroki, od ang. „broad"). Tem¬ peratury podane sa w stopniach Celsjusza. Poza tym stosowano miedzynarodowe skróty dla najbar¬ dziej znanych rozpuszczalników, a mianowicie: HOAc DMF eter DMSO MaOH EtOH THF EtOAc = kwas octowy = dwuetyloformamid = eter dwuetylowy = sulfotlenek dwumetylowy = metanol = etynol = tetrahydrofuran — octan etylu Zwraca sie uwage na fakt, ze 3-nitropirazol (przykldy I i II) jest niebezpiecznym zwiazkiem wybuchowym.Przyklady I i II opisuja wytwarzanie materialu wyjsciowego dla przykladu III.Przyklad I. 13 g nitrylu kwasu 5-{3-[2-(2,2,2t -trifluoroetylo)guanidyno]pirazol-1-ilo} -walerianowe- < go dodano podczas mieszania w ciagu 10 minut do 65 ml stezonego kwasu solnego. Otrzymany roz¬ twór odstawiono na 18 godzin w 20°, po czym rozcienczono 300 ml lodu i zalkalizowano do pH 9 za pomoca 10,8 N wodorotlenku sodu. Mieszanine ekstrahowano EtOAc w ilosci 3 X 200 ml, ekstrakty wysuszono (MgS04) i odparowano w prózni otrzy¬ mujac olej, który wykrystalizowal. Surowy produkt poddano krystalizacji z EtOAc i otrzymano amid kwasu 5-{3-[2-(2,2,2-trifluoroetylo)guanidyno]pirazol- -1-ilo}-walerianowego o 1.1. 130°. Sól kwasu ma¬ leinowego wytworzono w acetonie, 11. 183—184°.Zwiazek wyjsciowy mozna otrzymac nastepujaco: Do roztworu 17,4 g 3-nitropirazolu w 150 ml su¬ chego DMF dodano porcjami w czasie 30 minut 6,16 g pasty stanowiacej 61<°/a wag. zawiesine wo¬ dorku sodu w cieklej parafinie, utrzymujace tem¬ perature 20—30° za pomoca zewnetrznego ochlodze¬ nia lodem. Mieszanine mieszano przez 45 mint, po v czym. do prawie klarownego roztworu dodano w ciagu 30 minut w 25—30° 25 g nitrylu kwasu 5-bromowalerianowego i mieszanine mieszano jesz¬ cze przez 4 godziny. Nastepnie dodano 450 ml wody i 450 ml EtOAc, oddzielono górna warstwe, wysu¬ szono ja MgS04 i odparowano w prózni. Otrzymany olej stanowil mieszanine nitrylu kwasu 5-(3-nitropi- razol-l-ilo)walerianowego i nitrylu kwasu 5-(5-ni- tropirazol-1-ilo)walerianowego. Olej ten podzielono na dwie. 15 g porcje, które frakcjonowano na ko¬ lumnie z krzemionka (srednica 3,5 cm, dlugosc 100 cm) -eluowanej pod cisnieniem 1,96 * 102 kPa (734 12 mieszanina 3: 7 obj. EtOAc i eteru naftowego (70—80°). Najpierw zostal wymyty izomer 1:5, a nastepnie izomer 1 : 3. Nitryl kwasu 5-(3-nitro- pirazol-l-ilo)walerianowego mial 1.1. 32—33°. 5 Do roztworu 9,16 g nitrylu kwasu 5-(3-nitropira- zol-1-ilo)walerianowego w 200 ml suchego tetra- hydrofuranu dodano 1,8 g 5fyo wag. palladu na we¬ glu i mieszanine mieszano w 20° w atmosferze wo¬ doru. W czasie 4 godzin zaabsorbowalo sie 3,2 1 10 wodoru. Po odsaczeniu katalizatora i odparowaniu w prózni przesaczu otrzymano nitryl kwasu 5-(3- -aminopirazol-l-ilo)-walerianowego w postaci oleju.Do roztworu 7,0 g nitrylu kwasu 5-(3-aminopira- zol-1-ilo) walerianowego w 25 ml acetonitrylu do- 15 dano 6,02 g 2,2,2-trifluoroizotiocyjanianu. Po 15 mi¬ nutach odparowano w prózni rozpuszczalnik i otrzy¬ mano nitryl kwasu 5-{3-[3-(2,2,2-trifluoroetylo)tio- ureidojpiirazol-1 -ilo }-walerianowego w postaci, biale¬ go, krystalicznego ciala stalego o 1.1. 96—98°." 20 12,5 g otrzymanego powyzej tiomocznika rozpusz¬ czono w 120 ml 8 N amoniaku w EtOH. Dodano 12,8 g tlenku rteciowego i miesznine mieszano w 20° przez 30 minut. Nastepnie mieszanine przesaczono i przesacz odparowano w prózni otrzymujac nitryl 25 kwasu 5-{3-[2-(2,2,2-trifluoroetylo)guanidyno]pirazol- -1-ilo}-walerianowego w postaci oleju. Próbke oleju rozpuszczono w acetonie i dodano 5 równowazników molowych kwasu maleinowego. Otrzymano klarow¬ ny roztwór, z którego po dodaniu eteru wytracil 30 sie krystaliczny maleinian o 1.1. 123—125°.Nitryl kwasu 5-{3-[2-(2,2,2-trifluoroetylo)guanidy- no]pirazol-1-ilo}-walerianowego mozna równiez otrzymac poddajac reakcji 3-aminopirazol z 2,2,2- -trifluoroetyloizotiocyjanianem, otrzymany tiomocz- 35 nik zadajac amoniakiem w obecnosci tlenku rtecio¬ wego i w koncu alkilujac nitrylem kwasu 5-bromo¬ walerianowego umieszczony w pozycji 1 atom azotu 342-(2,2,2-trifluoroetylo)-guanidyno]pirazolu~ Przyklad II. Do roztworu 0,5 g amidu kwa- 40 su5-{3-[3-(2,2,2-trifluoroetylo)tioureido]pirazol-l-ilo}- -walerianowego w 6 ml 6 N- roztworu amoniaku w alkoholu etylowym, dodano w czasie 5 minut 0,56 g tlenku rteciowego. Mieszanine mieszano przez godzine, po czym przesaczono. Po odparowaniu 45 przesaczu w prózni otrzymano olej, który rozpusz¬ czono w EtOAc. Po dodaniu eteru naftowego (t. wrz. 60—80°) otrzymano amid kwasu 5-{3^[2-(2,2,2-tri- fluoroetylo)-guanidyno]-pirazol-1-ilo} -walerianowego w postaci krystalicznego ciala stalego o 1.1. 50 128—132°.Zwiazek wjsciowy mozna wytworzyc nastepujaco: Roztwór 0,2 g nitrylu kwasu 5-(3-nitropirazol-1- -ilo)-walerianowego w 1 ml stezonego kwasu siar¬ kowego utrzymywano w 20 °C przez 19 godzin. Mie- 55 szanine rozcienczono 4 ml wody, zalkalizowano do pH 10 1 O, 8 N roztworem wodorotlenku sody i ekstrahowano EtOAc w ilosci 3X5 ml. Ekstrakty po wysuszeniu (MgS04) odparowano w prózni otrzy¬ mujac biale cialo stale, z którego po krystalizacji 60 z etanolu otrzyrnano amid kwasu 5-(3-nitropirazol- -l-ilo)walerianowego o 1.1. 129—131°.Mieszanine 3,6 g amidu kwasu 5-(3-nitropirazol- -l-ilo)-walerianowego i 0,54 g 3% wag. palladu na weglu mieszano w 20 ml izopropanolu w atmosfe- « rze wodoru, utrzymujac temperature ponizej 40° za138 734 13 14 pomoca zewnetrznego ochlodzenia lodem. Po 4 go¬ dzinach ustala absorpcja wodoru. Mieszanine prze¬ saczono, przesacz odparowano w prózni i otrzymano amid kwasu 5-(3-aminopirazol-l-ilo)walerianowego w postaci krystalicznego oleju. 2,5 g otrzymanego produktu wymieszano z 25 ml acetonitrylu i do¬ dano 2,17 g 2,2,2-trifluoroetyloizotiocyjanianu. Po 18 godzinach mieszanine przesaczono i pozostalosc przemyto acetonitrylem, a nastepnie eterem. Otrzy¬ mano amid kwasu 5-{3-{3-(2,2,2-trifluoroetylo)-tio- ureido]pirazol-l-iló}-walerianowego o 1.1. 172—174°.Przyklad III. Do roztworu 0,65 g 2,2,2-tri- fluoroetylocyjanamidu, i 0,87 g amidu kwasu 5- -(3-aminopirazol-ilo)walerianowego w 10 ml ETOH dodano 5 kropli stezonego kwasu solnego i mie¬ szanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 5 -godz. W czasie ogrzewania wkraplano okresowo stezony kwas solny w celu utrzymania pH 4 mie¬ szaniny. Po odparowaniu w prózni czesci lotnych, pozostalosc wytrzasano z 10 ml 2 N wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodu i 35 ml EtOAc. Warstwe organiczna oddzielono, a warstwe wodna ponownie ekstrahowano EtOAc w ilosci 2 X 35 ml. Polaczone 10 15 20 ekstrakty wysuszono (MgSC4) i dodano kwas malei¬ nowy rozpuszczony w acetonie. Otrzymano ma- leinian amidu kwasu 5-{3-[(2,2,2-trifluoroetylo)-gua^ nidyno]pirazol-l-ilo}-walerianowego o 1.1. 180—182°.Uzyty jako zwiazek wyjsciowy 2,2,2-trifluoroety- locyjanamid mozna otrzymac nastepujaco: 1,06 g bromku cyjanu rozpuszczono w 5 ml zim¬ nego eteru i dodano do roztworu 1,98 g 2,2,2-tri- fluoroetyloaminy w 5 ml zimnego eteru.Mieszanine odstawiono na 30 minut dla osiagnie¬ cia temperatury 20°C i przesaczono. Pozostalosc przemyto eterem i polaczone przesacze odparowano w prózni w 20°. Otrzymano 2,2,2-trifluoroetylocyja- noamld w postaci ruchliwego oleju, który utwardzil sie podczas przechowywania w —15°. Widmo w podczerwieni wykazalo pasmo przy 2280 cm-1 (-CH). Widmo NMR w d4 metanolu z tetrametylo- silanem jako wzorcem wewnetrznym (8-= C) maa*o nastepujacy rezonans: (8) 3,65 (kwartet).Przyklady IV — LXII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie III otrzymuje sie zwiazki o wzorze 4 zebrane w ponizszej tablicy.Tablica Zwiazki o wzorze 4 i Przyklad IV ¦ V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX xx xxi XXII XXIII XXIV xxv X]XVI KKVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI R1 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2^ CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH12 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH12 CF3CHJ2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CFsCHg CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 pierscien X -¦ A — wzór 7 wzór 7 wzór 7 wzór 8 wzór 8 wzór 7 wzór 7 wzór 7 wzór 7 wzór 9 wzór 9 wzór 9 wzór 10 wzór 10 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 19 wzór 19 wzór 19 wzór 20 wzór 21 wzór 22 wzór 23 wzór 24 wzór 7 wzór 8 wzór 25 R8 CH3 CH2CH2OH CHaCHgNHz CH3 CH2CH2OH NHa CH12CF3 wzór 5 CH3 H NHa CH2CH2OH H wzór 12 wzór 12 wzór 13 wzór 14 wzór 15 wzór 16 wzór 17 CH2CF3 wzór 18 CH3 NHa CH3 CH3 CH3 CH3 H H H H H R* H H H H H H H < H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H ' H H138 734 15 16 Przyklad XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX L LI LII LIII LIV LV LVI LVII LVIII LIX LX 1 LXI LXII i ' Rl ' CH3OCH2CH2 CF3CH2 CF3CH2 CHF2CF2CHB CCIFaCHa CF3CH2 CF3CH2 CHF2CF2CHg CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CC1F2CHB CHF2CF|gCH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CHFECFBCH2 CF3CHb CF3CH2 CF3CH2 pierscien X —A — wzór 7 wzór 26 wzór 27 wzór 28 wzór 28 wzór 29 wzór 30 wzór 31 . wzór 32 wzór 11 wzór 33 wzór 34 wzór 35 wzór 35 wzór 35 wzór 36 wzór 37 wzór 38 wzór 39 wzór 40 wzór 41 wzór 42 wzór 23 wzór 43 wzór 44 wzór 45 R8 H H H H H H H H H H H H H H H H H H • H H H H H H H H Tablica c. d.R4 H H ¦ H H H H H H H H . H H H H H H V H h' H H H H H H H H Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad IV: t.t. 153—155°; V: t.t. 148—150°; VI: bis-wodóromaleinian, 1.1. 144—148°; VII: t.t. 148—150°; VIII: t.t. 179—181°; IX: t.t. 192—195°; X: maleinian, t.t; 202—204°; XI: t.t. 176—178°; XII: maleinian, t.t. 161—163°; XIII: t.t. 199—201°; XIV: t.t. 209—210°; XV: tf.t. 171—173°; XVI: maleinian, t.t. 171—172°; XVII: t.t. 165—167°; XVIII: maleinian, 0,25 H20, t.t. 169—171°; XIX: maleinian, t.t. 165—166°; XX: maleinian, t.t. 194^196°; XXI: 2 maleinian, t.t. 162—163°; XXII: 2,5 maleinian 1H20, t.t. 165—168°; XXIII: maleinian 0,5 H20, t.t. 187—189°; XXIV: maleinian 0,5 H20, 1.1. 135—140°; XXV: maleinian, 1.1. 160—163°; XXVI: t.t. 152—154°; XXVII: t.t. 125—126°; XXVIII: t.t. 122—126°; XXIX: obliczono: C 47,1 H 6,9 znaleziono: C 47,0 H 6,7 t.t. 156—158°; NMR w d6 DMSO: 2,8 (d, 4,1 (m, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,0—8,4 (kompleks, 7H). 35 XXX: XXXI: N 26,8 N 26,8; 3H); 45 50 60 65 Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad Przyklad XXXII: wodoromaleinian, t.t. 138—141°; XXXIII: maleinian, t.t. 138—139°; XXXIV: wodoromaleinian, t.t. 202—203°; XXXV: wodoromaleinian, t.t. 184—186°; XXXVI: wodoromaleinian, t.t. 176—177°; XXXVII: maleinian, t.t. 194—195°; XXXVIII: 1,25 maleinian, t.t. 158—159°; XXXIX: 1,5 maleinian, t.t. 130—131°; XL: 2 maleinian 0,5 H20, t.t. 93—95°; XLI: 1,25 maleinian, t.t. 162—163°; XLII: maleinian, t.t. 156—157°; XLIII: maleinian, t.t. 159—161°; XLIV: maleinian, t.t. 141—142°; XLV: maleinian, t.t .146—147°; XLVI: wodoromaleinian 0,5 H20, t.t. 182—185°; XLVII: t.t. 179—181°; XLVIII: 1.1. 192—193°; XLIX: maleinian, t.t. 149—153°; L: maleinian, t.t. 161^162°; LI: maleinian, t.t. 189—191°; LII: maleinian, t.t. 168—169°; LIII: t.t. 126—128°; LIV: maleinian, t.t. 177—179°; LV: t.t. 162—164°; LVI: maleinian, t.t. 166—168°; LVII: NMR w d6DMSO: 7,5 (m, 4H); 7,5 (d, 1H); 5,0 (s, 2H); 4,0 (m, 4H); 3,7 (m, 3H); LVIII: wodoromaleinian, t.t. 176—177°; LIX: maleinian, t.t. 173—174°;138 734' 17 Przyklad LX: wodoromaleinian, t.t. 168—170c Przyklad LXI: maleinian, t.t. 143—146°; Przyklad LXII: t.t. 192°.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych gua¬ nidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik l-10C-alkilowy, podstawiony jednym lub wiecej niz jednym atomem chlorowca, takiego jak fluor, chlor i brom, lecz pod warunkiem, ze przy weglu zwiazanym bezposrednio z atomem azotu nie wystepuje podstawnik chlorowcowy, albo R1 oznacza grupe (l-6C)-alkoksy-(l-6C)-alkilowa, R2 oznacza atom wodoru, w pierscieniu X linia krop¬ kowana oznacza podwójne wiazanie po jednej stro¬ nie atomu azotu, a Z oznacza atom wegla lub azotu, tak ze pierscien X stanowi 5- lub 6-czlonowy he¬ terocykliczny pierscien aromatyczny, w którym wy¬ stepuje co najmniej jeden atom azotu, a który takze moze zawierac jeden lub dwa dodatkowe he¬ teroatomy wybrane sposród atomów azotu i siarki, przy czym pierscien heterocykliczny X, tam, gdzie to mozliwe moze posiadac jeden lub dwa podstaw¬ niki, wybrane sposród atomów fluoru, chloru i bro¬ mu oraz grup l-6C-alkilowych, l-6C-alkoksylo- wych, trójfluorometylowych, hydroksylowych i ami¬ nowych, A oznacza rodnik fenylenowy lub 5-7C- -cykloalkilenowy albo lancuch l-8C-alkilenowy ewentualnie dodatkowo zawierajacy jako czesc •wlasciwego lancucha jedna lub dwie grupy wybrane sposród atomów tlenu i siarki oraz grup cis- i trans-winylenowych, fenylenowych i 5-7C-cyklo- alkilenowych, lecz pod warunkiem, ze najkrótsze polaczenie pierscienia X z C=D sklada sie z co najmniej 3 atomów, ze w przypadku gdy lancuch A zawiera wspomniana dodatkowa grupe polaczona 18 bezposrednio z C=D, dodatkowa grupa ma znacze¬ nie inne niz atom tlenu lub siarki, oraz ze dwie dodatkowe grupy wybrane sposród atomów tlenu i. siarki, nie moga bezposrednio laczyc sie ze soba, D oznacza atom tlenu lub siarki, R8 oznacza atom wodoru albo grupe l-6C-alkilowa, l-6C-chlorowco- alkilowa, l-6C-alkoksylowa, l-6C-hydroksyalkilowa, l-6C-aminoalkilowa, 6-10C-arylowa, heteroarylowa lub heteroaryloalkilowa, w której czlon hetero- arylowy stanowi 5- lub 6-czlonowy heterocykliczny pierscien aromatyczny zawierajacy jeden lub dwa atomy azotu, a czesc alkilowa w rodniku hetero- aryloalkilowym stanowi l-6C-alkil, a takze gdy R8 stanowi lub zawiera pierscien arylowy lub hetero- arylowy, pierscien ten jest ewentualnie podstawiony grupa 2-6C-dialkiloaminowa lub 2-6C-alkanoilowa, R4 oznacza atom wodoru, albo R8 i R4 lacza sie tworzac razem z atomem azotu, z którym sa zwia¬ zane, nasycony pierscien 5-, 6- lub 7-czlonowy ewentualnie zawierajacy podwójne wiazanie lub do¬ datkowy czlon, taki jak atom tlenu, grupa NH lub (l-6C)-N-alkilowa, ewentualnie w postaci farma¬ ceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, ze cyjanamid o wzorze Y»CN, w którym Y oznacza grupe RXR2N albo grupe o wzorze 2, w którym podstawniki maja znaczenie wyzej podane, w przypadku gdy Y oznacza grupe RJR2N poddaje sie reakcji z amina o wzorze 6, w którym podstawniki maja znaczenie wyzej po- 30 dane, albo w przypadku gdy Y oznacza grupe o wzorze 2 z amina o wzorze 3, w którym R1 i R2 maja znaczenie wyzej podane, po czym gdy wy¬ tworzony zwiazek o wzorze 1 jest w postaci wolnej zasady, produkt ten ewentualnie poddaje sie reakcji z kwasem dajacym farmaceutycznie dopuszczalny anion. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2,2,2-trójfluoroetylocyjanamid poddaje sie reakcji z 5-(3-aminopirazol-l-ylo)-waleramidem. 10 15 20 25 35 \ ¦N H2N / x '.-N C, Z; ¦A — C— NK ,RA R1R2NH WZÓR 3 WZÓR 1 -NH—£ X Z A —C—N C=N —C. X Z—A— C0NR3R4 WZOR 2 WZÓR 4138 734 li i1 sl WZÓR 7 N-1—CH2SCH2CH?- WZOR 19 NR3R4 N^^S —(CH2)r WZOR 8 WZOR 9 ^N^S —1CH2)3- WZOR 10 CH2CH2s \ / CH2C ri2 WZOR 15 -(] N-1 H WZOR 16 N—CH, S~n \ N^— (CH2)3- WZOR 20 < N_U WZOR 21 -4 WZOR 22 -^NT ^S — ICH 2'3 WZOR 23 N^^S—!CH2I4- WZCR 24 -/ ^) —COCH, WZOR 17 -"^hT^S—ICH,)C- 2'5 WZOR 25 WZOR 18 -kN, •N —(CH2)3- WZOR 26138 734 WZÓR 27 WZOR -(CH2)A- : 31 (CH2)5- WZOR 32 P==l f=N fT^N '^N-N—(CH2)5- AN/N-(CH2)A- J^HJ-0— (Ch2)3- WZOR 35 N-N—(CH2)r /kN/N—(CH2)5- AN^-CH2SCH2CH2 WZÓR 28 WZÓR 32 WZ°R 36 '\N^—CH,S-(CH.^N-N-(CHA- AN^-(CH2)5- ^N^-CH2S-(CH2)3- WZÓR 37 '2'5 WZÓR29 WZÓR 33 ^ Q-ICH2)3- AN^'-0-(CH2)- WZÓR 38 WZÓR30 wzOR 3^ JUt/(CH23- N N^\S-(CH2)3-S —CH2- WZOR 43 '^N-N—(_J- '^N/N-(CH2)4- WZÓR 39 -^N^S—(CH2)4- WZOR 40 L.J-(CH,).,OCH — " WZÓR 44 ^'^N'' ^"2'2WV"'2 WZÓR 41 -¦wN-CH2—(' X N^"^0-(CH2)3- WZOR 45 WZ(5R 42 PL