CS241503B2

CS241503B2 - Method of guanidine derivatives production

Info

Publication number: CS241503B2
Application number: CS821570A
Authority: CS
Inventors: Tobias O Yellin; David J Gilman
Original assignee: Ici Plc; Ici America Inc
Priority date: 1981-03-09
Filing date: 1982-03-08
Publication date: 1986-03-13
Also published as: CS157082A2; ZA821568B; PL239277A1; KR830009059A; HU187565B; JPH0219110B2; SU1233799A3; SU1272978A3; PL138525B1; PL239275A1; PL239276A1; PL139920B1; JPS57159769A; PL138734B1

Description

Vynález popisuje deriváty guanidinu, které jsou H-2 antagonisty histaminu a inhibují sekreci žaludeční kyseliny.

Předpokládá se, že fyziologicky účinná látka histamin, která se přirozeně vyskytuje v organismu živočichů, je při projevech své účinnosti ’ ’ schopna vázat se na určité specifické receptory alespoň dvou rozdílných a odlišných _ typů. První z těchto receptorů byl pojmenován jak H-l receptor (viz Ash a Schild, Brit. J. Pharmac., . 1966, 27, 427) a účinek histaminu na tento receptor je blokován (antagonizován) klasickými „antihistaminiky“, jako mepyraminern. Druhý receptor histaminu byl pojmenován jako H-2 receptor (viz Black a spol., Nátuře, 1972, 236, 385) a účinek histaminu na tento receptor je blokován takovými látkami, jako je cimetidin. Je známo, že jedním z výsledků blokování účinku histaminu na H-2 receptor je inhibice sekrece žaludeční kyseliny, a že sloučenina vykazující tuto schopnost je tedy užitečná při léčbě žaludečních vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselostí.

V britské přihl. vynálezu č. GB 2 052 478 A a v japonské přihl. vynálezu č. J 56 108 777 (Derwent Accesion č. 74 736 D/41) jsou popsány antagonisty H-2 receptorů histaminu, jimiž jsou 2-guanidinothiazolové deriváty nesoucí v poloze 4 postranní řetězec, k jehož konci je napojena karbamoylová skupina. Nyní bylo zjištěno, že halogenalkylguanidinoheterocykly nesoucí postranní řetězec, k jehož konci je připojena popřípadě substituována karbamoylová skupina, jsou účinnými antagonisty H-2 receptorů histaminu.

Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů guanidinu obecného vzorce I

R

R¹

G?N Z z-'. O R i V ' π /

Λ ,Ζ-A-C-N i?**· (!) ve kterém každý ze smybolů R¹ a R², které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, rozvětvenou či nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 14 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto alkylových, cykloalkylových nebo cykloalkylalkylových skupin je popřípadě substituována

24150 3

jedním nebo několika atomy halogenů vybíranými ’ ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu s tím omezením, že alespoň jeden ze symbolů R¹ a R² představuje halogenšubstituovanou alkylovou, cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylovou skupinu a s tím omezením, že na uhlíkovém atomu alkylové, cykloalkylové nebo cykloalkylalkylové skupiny, který je přímo napojen na dusíkový atom, není přítomen žádný halogenový substituent, nebo Rz znamená atom vodíku a R1 představuje zbytek vzorce II _R5__E—_W (ii) v němž

W představuje nerozvětvený alkylenový řetězec se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,

E znamená atom kyslíku nebo síry, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo zbytek vzorce NR⁶, kde R⁶ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 - atomy uhlíku a

R⁵ znamená atom vodíku nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jsou

R5 a R6 spojeny a spolu s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, piperazinový nebo N-metbylpiperazinový kruh, přerušovaná čára v kruhu X znamená dvojnou vazbu na jedné straně atomu dusíku a

Z představuje atom uhlíku nebo atom dusíku, takže kruhem X je pěti- nebo šestičlenný aromatický heterocyklický kruh obsahující - nejméně jeden atom dusíku a popřípadě obsahující ' jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž tento heterocyklický kruh X tam, kde je to možné, může popřípadně nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomv uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu a aminoskupinu,

A představuje fenylenovou skupinu, cykloalkylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo alkvlenový zbytek s 1 až ' 8 atomy uhlíku. popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku a popřípadě obsahující jako součást řetězce jednu nebo dvě skupiny vybírané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku a síry, skupinu NH, N-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cis- a trans-vinylenovou skupinu, ethinylenovou skupinu, fenylenovou skupinu a cykloalkylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku s tím, že nejkratší část řetězce mezi kruhem X a seskupením C = D sestává z nejméně 3 atomů, přičemž řetězec zbytku A může být - popřípadě přerušen skupinou přímo- navázanou na - seskupení C = D, přičemž touto skupinou není kyslík, síra, skupina NH nebo N-alkylová - skupina a přičemž žádné dvě skupiny, jimiž je popřípadě přerušen řetězec zbytku A, vybrané z atomů kyslíku a síry, skupiny NH a N-alkylové ! kupiny, nejsou spolu navzájem spojeny,

D představuje atom kyslíku nebo síry,

R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanolaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou - skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, alkanoylaminoalkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, aroylaminoalkylovou skupinu s 8 až 14 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, karbamoylalkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroarylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, kde heteroarylovou - částí je heterocyklický aromatický zbytek obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy vybírané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž alkylová část heteroarylalkylové skupiny obsahuje 1 až 6 atomů - uhlíku, přičemž pokud R3 znamená nebo obsahuje arylový nebo heteroarylový kruh, je tento kruh popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru, bromu a - jodu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylamino- skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu a aminoskupinu, a

R4 představuje atom vodíku nebo

R3 a R4 jsou spolu spojeny a společně s dusíkovým atomem, na který jsou - navázány, tvoří pěti-, šesti- nebo sedmičlenný nasycený kruh obsahující popřípadě dvojnou vazbu nebo další atom kyslíku, skupinu NH nebo N-alkyl, - kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných a Učních solí s kyselinami.

Je pochopitelné, že i když ve shora uvedeném obecném vzorci I a v celém textu je dvojná vazba v guanidlnovém zbytku navázaném na kruh X lokalizována v konkrétní poloze, existují i další tautomerní formy, při241503

S čemž vynález jak pokud jde o konkrétní sloučeniny, tak o způsob jejich výroby zahrnuje i tyto tautomerní formy. Pokud A znamená nebo obsahuje cykloalkylenový zbytek, mohou být skupiny navázané na tento zbytek v cis- nebo trans-konfiguraci. Pokud A znamená nebo obsahuje cykloalkylenový zbytek nebo/a pokud A představuje alkylenový řetězec substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, budou takovéto sloučeniny obecného vzorce I ve většině případů obsahovat alespoň jedno centrum asymetrie. V takovýchto případech budou tedy sloučeniny obecného vzorce I existovat v nejméně dvou enantiomerních formách, jejichž přesný počet je dán počtem center asymetrie. Jak bude uvedeno dále, může se biologická účinnost těchto enantiomerních forem lišit a je třeba zdůraznit, že vynález zahrnuje racemáty shora uvedeného obecného vzorce I, včetně všech možných diastereoisomerních forem a všech enantiomerních forem vykazujících žádanou biologickou účinnost, přičemž je všeobecně známo, jak lze separovat diastereoisomerní formy a jak lze štěpit racemáty na individuální enantiomery a zjišťovat biologickou účinnost všech těchto látek.

Konkrétními halogensubstituovanými alkylovými skupinami ve významu symbolu R¹nebo R² jsou

2.2.2- trifluorethylová,

2.2.2- trichlorethylová, 2-chlor-2,2-difluoretliylová,

2.2- dichlor-2-fluorethylová, 2-brom-2,2-difluorethylová,

2.2- dibrom-2-fluorethylová, 2-fluorethylová, 2-chlorethylová,

2.2- difluorethylová,

2.2- dichlorethylová, 2-chlor-2-fluorethylová, 2-brom-2-fluorethylová,

2.2.3.3- tetrafluorpropylová,

2.2.3.3.3- pentaiTuorpropylová,

1.1.1.3.3.3- hexafluorisopropylová,

1.3- dichlor-l,l,3,3-tetrafluorisopropylová,

1- chlor-l,l,3,3,3-pentafluorisopropylová,

1.3- difluorisopropylová nebo

2,2,3,3,4,4_:4-heptafluorbutylová skupina.

Konkrétními halogensubstituovanými cykloalkylovými skupinami ve významu symbolu R¹ nebo R² jsou

2.2.3.3- tetrafluorcyklopropylová,

2- chlor-2,3,3-trifluorcyklopropylová,

2,2-difluorcyklopropylová,

2-chlor-3,3-difluorcyklopropylová,

2,2,3,3,4,4-hexafluorcyklobutylová nebo 2-chlor-2,3,3,4,4-pentafluorcyklobutylová skupina.

Konkrétními halogensubstituovanými cykloalkylalkylovými skupinami ve významu symbolů R¹ nebo R² jsou (1,2,2,3,3-pentafluorcyklopropylJmethylová, (2-chlor-l,2,3,3-tetrafluorcyklopropyljmethylová, (1,2,2,3,3,4,4-heptafluorcyklobutyljmethyiová nebo (2-chlor-l, 2-3,3,4,4-hexafluorcyklobutyl)methylová skupina.

Konkrétními alkylovými skupinami ve významu symbolů R¹ a R² jsou skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová nebo butylová.

Konkrétní cykloalkylovou skupinou ve významu symbolu R¹ nebo R² je cyklopropylová nebo cyklobutylová skupina.

Vhodnou cykloalkylalkylovou skupinou ve významu symbolu R¹ nebo R² je skupina cyklopropylmethylová nebo cyklobutylmethylová.

Výhodným případným substituentem na zbytku W je methylová skupina.

Vhodným zbytkem ve významu symbolu R⁵ je atom vodíku nebo methylová skupina.

Vhodným zbytkem ve významu symbolu R⁶ je atom vodíku nebo methylová skupina.

Vhodným zbytkem obecného vzorce II je 2-methoxyethylová, 2-hydroxyethylová, 2-methylthioethylová nebo 2-dimethylaminoethylová skupina.

Jako konkrétní významy pro kruh X se uvádějí oxazolový, thiazolový, imidazolový,

1.2.4- thiadiazolový, 1,2,4-oxadiazolový, 1,2,3-triazolový, 1,2,4-triazolový, pyrazolový, pyrazinový, pyridinový, pyrimidinový nebo

1.3.5- triazinový kruh, přičemž všechny tyto kruhy mohou být tam, kde je to možné, popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu a aminoskupinu.

Vhodným zbytkem ve významu symbolu —A— je fenylová, cyklopentylenová, cyklohexylenová, trimethylenová, tetramethylenová, pentamethylenová, thioethylenová, thiotrimetbylenová, thiotetramethylenová, thiopentamethylenová, oxyethylenová, oxytrimethylenová, oxytetramethylenová, methylenthiomethylenová, methylenthioethylenová, methylenthiopropylenová, methylenoxymethylenová, methylenoxyethylenová, ethylenoxyethylenová, oxy-2-methylethylenová, thiopropylenthiomeíhylenová, oxyethylenoxymethylenová, iminoethylenová, iminopropylenová, vinylenpropylenová, oxymethylenvinylenová, 1,3-fenylenová, 1,3-cyklopentylenová, methylen-l,4-fenylenová, ethylenoxymethylen-l,4-fenylová, oxy-l,3-fenylenmethylenová nebo thiomethylenethinyllenmethylenová skupina. Zápis těchto zbytků ve významu symbolu —A— je proveden tak, že se Čte od leva do prava ve vzorci I, takže prvně jmenovaná část každého zbytku je navázána na kruh X a posledně jmenovaná část každého zbytku je navázána na seskupení C = D. Tak například, pokud —A— znamená thíomethy241503

Ί lenethinylenmethylenovou skupinu, pak sloučenina obecného vzorce I obsahuje seskupení vzorce III

D

- * ÓZ-S-CH,-C£C“Cf/-C“ v ^{г L} (lil)

Jako konkrétní zbytky ve významu symbolu R³ se uvádějí atom vodíku, hydroxyskupina, aminoskupina, methylaminoskupina,

2,2,2-trifluorethylaminoskupina, acetylaminoskupina, methylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklohexylmethylová skupina, allylová skupina, propargylová skupina, 2,2,2-trifluorethylová skupina, methoxyskupina, 2-hydroxyethylová skupina, 2-methoxyethylová skupina, 2-methylthioethylová skupina, 2-aminoethylová skupina, 2-methylaminoethylová skupina, 2-dimethylaminoethylová skupina, 2-acetylaminoethylová skupina, 2-benzoylaminoethylová skupina, methoxykarbonylmethylová skupina, 2-karbamoylpropylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, heteroarylová a heteroarylmethylová skupina, přičemž heteroarylovou částí posledních dvou skupin je furanový, thiofenový, pyrrolový, thiazolový, oxazolový, imidazolový, thiadiazolový, oxadiazolový, triazolový, pyrazolový, pyridinový nebo pyrimidinový kruh, přičemž v případě, že R³ znamená nebo obsahuje fenylový nebo heteroarylový kruh, je tento kruh popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru, bromu a jodu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, methylthioskupinu, dimethylaminoskupinu, acetylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu a aminoskupinu.

Vhodným kruhem tvořeným společně symboly R³ a R⁴ je pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, piperazinový nebo N-methylpiperazinový kruh.

V následující části je uvedeno 7 výhodných významů pro guanidinové deriváty obecného vzorce I. Pokud se kterýkoli z těchto významů, ať už jednotlivě nebo v kombinaci, uvažuje společně s dalšími obecnými nebo konkrétně uvedenými významy uvedenými pro guanidinové deriváty obecného vzorce I výše, získají se vhodné podskupiny sloučenin spadajících do shora uvedené obecné definice těchto látek, které lze vyrobit způsobem podle vynálezu.

1. R³ a R⁴ znamenají atomy vodíku.

2. R² znamená atom vodíku a R^{1 2} představuje 2,2,2-trifluorethylovou, 2-chlor-2,2-difluorethylovou nebo 2,2,3,3-tetrafluorpropylovou skupinu,

3. Kruh X nenese žádný případný substituent.

4. Kruh X představuje pyrazolový, 1,2,3-triazolový nebo 1,2,4-triazolový kruh, к němuž je zbytek A navázán v poloze 1, pyrimidinový kruh, к němuž je zbytek A navázán v poloze A nebo thiazolový kruh, к němuž je symbol A navázán v poloze 4.

5. Kruh X představuje pyrazolový, 1,2,3-triazolový nebo 1,2,4-triazolový kruh, к němuž je zbytek A navázán v poloze 1.

6. Kruh X představuje pyrazolový kruh.

7. —A— znamená tetramethylenový, pentamethylenový, oxytrimethylenový, oxytetramethylenový, thiatrimethylenový nebo thiatetramethylenový zbytek.

Konkrétní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny níže v příkladech provedení. V následující části je uvedena výhodná skupina sloučenin, které lze vyrobit způsobem podle vynálezu:

4- [ 4- (2-/2,2,2-trif luorethyl/guanidino) pyrimid-2-ylthio ] butyramid (příklad 31),

5- (3-( 2-/2,2,2 - trif luorethyl/guanidino) pyrazol-l-yl ] valeramid (příklad 35),

5-[ 3-(2-/2,2,3,3-tetraf luorpropyl/guanidino) pyrazol-l-yl ] valeramid (příklad 38),

5- [ 3- (2-/2-chlor-2,2-dif luorethyl/guanidino ) pyrazol-l-yl ] valeramid (příklad 39),

5- [ 4- (2-/2,2,2-trif luorethyl/guanidino) -l,2,3-triazol-2-yl] valeramid (příklad 40),

5- [4-(2-/2,2,3,3-tetrafluorpropyl/guanidino) -l,2,3-triazol-2-yl ] valeramid (příklad 42),

6- [ 4- (2-/2,2,2-trif luorethyl/guanidino )-l,2,3-triazol-2-yl ] hexanamid (příklad 43),

4- [ 4- (2-/2,2,3,3-tetraf luorpropyl/guanidino) pyrimid-2-yloxy ] butyramid (příklad 48),

4- [ 2- (2-/2,2,3,3-tetraf luorpropyl/guanidino) pyrid-6-ylthio ] butyramid (příklad 57), jakož i jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.

Z této skupiny sloučenin jsou výhodné sloučeniny z příkladů 35, 38 a 48, zvlášť výhodná je pak sloučenina z příkladu 35.

Vhodnými farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi guanidinových derivátů o241503 becného vzorce I s kyselinami jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou citrónovou nebo kyselinou maleinovou.

Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce IV ⁴ o

R²'' C=N~Cs ^λ /Z-A-C-DH / ^XN^Z nebo její aktivovaný derivát, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce

R³R⁴NH

Aktivovaným derivátem může být například ester jako alkylester s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylester nebo ethylester, nebo halogenid kyseliny, například chlorid nebo bromid kyseliny. Alternativně může být aktivovaným derivátem anhydrid, například smíšený anhydrid. Zvlášť užitečnými smíšenými anhydridy jsou anhydridy vzniklé reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s chlorformiátem, například s ethyi-chlorformiátem nebo isobutyl-chlorformiátem. Reakci je možno provádět v ředidle nebo rozpouštědle, jako v methanolu, ethanolu, methylendichloridu, tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu, a lze ji urychlit nebo dokončit záhřevem, například záhřevem к varu ředidla nebo rozpouštědla. Pokud aktivovaným derivátem je halogenid kyseliny, je výhodné provádět reakci v přítomnosti báze, jako triethylaminu, a používat nealkoholické ředidlo nebo rozpouštědlo.

Pokud se způsobem podle vynálezu získají sloučeniny obecného vzorce I ve formě volných bází a mají se připravit adiční soli s kyselinami, podrobí se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze reakci s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont.

Výchozí látky obecného vzorce IV, používané při práci způsobem podle vynálezu, je možno získat separátním vybudováním dvou postranních řetězců na příslušném kruhu X. Tak je možno postranní řetězec na levé straně kruhu vybudovat redukcí nitroskupiny na aminoskupinu, reakcí této aminoskupiny s ísothiokyanátem obecného vzorce

R¹R²N = C = S a nakonec reakcí vzniklé thiomočoviny s amoniakem v přítomnosti kysličníku rtuťnatého. Postup výstavby postranního řetězce na pravé straně kruhu se může lišit v závislosti na charakteru kruhu X, na povaze atomu v kruhu X, na který je navázán zbytek A (zda se jedná o uhlík nebo dusík) a na přítomnosti nebo nepřítomnosti atomů nebo skupin zavedených do řetězce zbytku A. Při výše zmíněné výstavbě může být nutné chránění kyselinových funkcí ve formě kyanoskupin nebo esterových skupin a v závěrečném stupni pak hydrolytická regenerace karboxylové funkce. Pokud zbytek A neobsahuje žádnou vestavěnou skupinu nebo je-li touto vestavěnou skupinou fenylový zbytek a Z představuje atom uhlíku, je výhodné vybudovat kruh X s již přítomným postranním řetězcem na pravé straně. Pokud tedy kruhem X je kruh thiazolový, je možno použít postupu ilustrovaného příklady 25, 26, 27 a 28. Pod kruhem X je 1,2,3-triazolový kruh, lze jej vybudovat reakcí methazonové kyseliny s vhodným azidem, jak například ilustruje příklad 10. Pokud kruhem X je kruh pyrimidinový, lze jej vybudovat reakcí vhodně substituovaného iminoetheru s 2-chlorakrylonitrilem, jak je například uvedeno v příkladu 15. Pokud skupinou zavedenou do řetězce A je vinylenová nebo ethinylenová skupina, lze zbytek A zavést tvorbou dvojné nebo trojné vazby standardními kondenzačními metodami. Pokud skupinou zavedenou do řetězce A je cykloalkylenová skupina, je možno řetězec A vybudovat konjugační adicí na odpovídající cykloalk-2-enon. Pokud vestavěnou skupinou v řetězci A je atom kyslíku nebo síry, nebo skupina NH nebo N-alkyl, je možno postranní řetězec na pravé straně vybudovat postupem analogickým postupu Ilustrovanému příklady 1, 13, 23, 29 a 30.

Jak již bylo uvedeno výše, jsou deriváty guanidinu podle vynálezu H-2 antagonisty histaminu, inhibují sekreci žaludeční kyseliny u teplokrevných živočichů a jsou proto užitečné při léčbě žaludečních vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselostí, včetně vředů ze stressu a gastrointestinálního krvácení v důsledku poranění.

Účinnost na antagonizování H-2 receptorů histaminu je možno demonstrovat standardními testy, jako například schopností sloučenin obecného vzorce I inhibovat histaminem vyvolanou pozitivní chronotropní odezvu u spontánně bijící pravé předsíně morčete nebo jejich schopností inhibovat histaminem vyvolanou spotřebu aminopyrinu v kyselé oblasti výsledkových buněk.

Test na předsíni morčete se provádí následujícím postupem:

Pravá předsíň morčete se při napětí 1 g (isomericky) suspenduje ve 25 ml termostaticky kontrolované (30 °C) tkáňové lázně obsahující okysličený (95 °/o Ch, 5 % CO2) Krebs-Henseleitův pufr (pH 7,4). Tkáň se nechá 1 hodinu stabilizovat, během kteréžto doby se dvakrát až čtyřikrát promyje. Individuální stahy se zaznamenávají převodní241503 kem silového posunu přes extensometrický vazební člen a okamžitá rychlost se sleduje kardiotachometrem. -Zjistí se kontrolní odezva na 1 «Μ histamin, načež se tkáň třikrát promyje a nechá se reekvilibrovat na základní hodnotu. Po patnáctiminutové reekvilibraci se přidává testovaná sloučenina až k dosažení finální koncentrace. Za 10 minut po přidání testované sloučeniny se znovu přidá histamin (1 μΜ) a odezva na histamin v přítomnosti antagonistu se porovná s kom trolní odezvou na histamin. Dosažené výsledky se vyjadřují v procentech kontrolní odezvy na histamin. Standardními postupy se pak stanoví zjevná disociační konstanta H-2 antagonistu.

Aminopyrinový test se provádí následujícím postupem:

Žaludeční sliznice novozélandského bílého králíka se oddělí od svaloviny a promyje se v pufru 1 [obsahuje v 1 litru 8,007 g chloridu sodného, 0,201 g chloridu draselného, 0,113 g monohydrogenfosforečnanu sodného, 0,204 g dihydrogenfosforečnanu draselného, 0,132 g dihydrátu chloridu vápenatého, 0,101 gramu chloridu hořečnatého a 1 g glukózy, a je hydroxidem sodným upraven na pH 7,4]. Tkáň se jemně rozseká, suspenduje se v pufru 1 a třikrát se pufrem 1 promyje. Tkáň se pak suspenduje v dispergačním prostředí [100 g kolagenázy (Sigma Chemical Co., typ V) a 100 mg adbuminu hovězího séra (Miles Laboratories Ltd., frakce V] ve 100 ml pufru 1; 50 ml prostředí na 10 g čisté hmotnosti tkáně] a za míchání v kyslíkové atmosféře se inkubuje při 30 °C a pH 7,4 (podmínky kontinuálně sledovány a udržovány). Po 30 minutách se tkáň nechá usadit a kapalina nad usazeninou . se oddělí. Přidá se čerstvé dispergační prostředí (50 ml na 10 g hmotnosti vlhké tkáně a v inkubaci se pokračuje. Po 40 až 60 minutách sestává disperze tkáně převážně ze žláz a celých buněk. Všechny zbývající větší části tkáně se odstraní filtrací přes nylonovou síťku. Směs žláz a buněk se izoluje odstředěním při 200 x g a suspenduje se v pufru 1 obsahujícím 1 % albuminu hovězího séra (Miles Laboratories LTD., frakce V). Nakonec se buňky a žlázy třikrát promyjí pufrem 1 a suspendují se v pufru 2 (obsahuje 500 ml Eaglesova prostředí, 10 mg aprotininu (Sigma Chemical' Co.) a 20 ml (150 mmol) 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yljethansuHonové kyseliny, upraven hydroxidem sodným na pH 7,4; 150 mililitrů, na 10 g čisté hmotnosti tkáně}. Suspenze tkáně se nejméně 1 hodinu před použitím míchá v kyslíkové atmosféře při teplotě 32 stupňů Celsia.

Tkáňová suspenze se 20 minut inkubuje s testovanou sloučeninou a 10 μΐηοΐ aminopyrinu značeného C^u na dimethylaminoskupině (0,1 ,u^i/iml). Spotřeba aminopyrinu se pak stimuluje přidáním histaminu a inhibitoru fosfodiesterázy ICI 63 197 (Biochem.

Soc. Speciál Publication 1, 1973, str. 127 až 132) do finálních koncentracích 105, resp. 5 x 10~⁷M. Po 18 minutách se buňky a žlázy oddělí od inkubačního prostředí filtrací suspenze přes filtry ze skleněných mikrovláken. Směs buněk a žláz se pak rychle (za kratší dobu než 10 sekund) třikrát promyje ledově chladným pufrem 1. Na scintilačním počítači se pak změří aminopyrin značený C^H, zadržený v tkáni, a porovnáním s kontrolním vzorkem se vypočte stupeň inhibice spotřeby aminopyrinu, způsobený testovanou sloučeninou. Ze série testů prováděných s různými koncentracemi se pak graficky zjistí koncentrace testované látky způsobující 50% inhibici.

Všechny sloučeniny uvedené v tomto textu jako příklady byly podrobeny buď testu na mo-rčecí předsíni, nebo aminopyrinovému testu. Všechny látky testované na předsíni morčete jsou účinné při koncentraci v lázni 10 μΜ nebo při koncentraci ještě nižší, přičemž účinnější z těchto sloučenin vykazují při této koncentraci úplnou inhibici odezev. Všechny sloučeniny testované aminopyrinovým testem vykazují 50% inhibiční spotřeby aminopyrinu při koncentraci 3 μΜ nebo při koncentraci nižší.

Inhibici sekrece žaludeční kyseliny je možno prokázat standardními testy, jako například schopností sloučenin obecného vzorce I při intravenózním podání, podání do žaludku nebo orálním podání, inhibovat sekreci kyselých žaludečních šťáv, například u krys nebo psů s žaludeční pištěli nebo s denervovanými váčky v žaludečním fundu, u nichž byla žaludeční sekrece stimulována podáním látky zvyšující sekreci, například pentagastrinu, histaminu, bethanecholu nebo potravy.

Test na krysách se provádí následujícím způsobem:

Krysí samice o hmotnosti 200 až 230 g se anestetizují intramuskulární aplikací urethanu v dávce 1,5 g/kg a do jejich průdušnice se zavede kanyla. Jícnem se do žaludku pokusného zvířete zavede měkká hadička, která se v oblasti v krku upevní ligaturou. Řezem v dvanáctníku se do antrální oblasti žaludku zavede trubice z plastické hmoty (průměr 3 mm) s větším počtem otvorů a její poloha se zajistí ligaturou okolo pyloru. Jícnovou kanylou se žaludek promývá solným roztokem (9 g chloridu sodi^<^]^(^//l1:i?) v dávce 7 ml/min a kapalina odebíraná z pylorického vývodu se v desetiminutových intervalech shromažďuje v kádinkách.

Sekrece kyseliny se stimuluje subkutánním podáním specifického H-2 antagonistu dimaprit v dávce 10 mg/kg s následující infúzí v dávce 30 mg/kg/h. Sekrece kyseliny se vypočítává titrací vzorků odebíraných po 10 minutách. Titrace se provádí 20 mM louhem sodným do koncového- bodu pH 6,4. Jakmile sekrece kyseliny dosáhne rovnoměrných hodnot (tři po sobě následující odečty se pohybují v rozmezí 5 %) aplikuje se testovaná sloučenina intravenózně kanylou zavedenou do levé zevní jugulární žíly. Sekrece se pak měří po další 2 hodiny. Připraví se nejprve zásobní roztok každé z testovaných sloučenin (10 mg/ml v dimethylsulfoxidu} a z tohoto zásobního roztoku se ředěním solným roztokem připraví příslušně zředěný roztok umožňující injekční aplikaci příslušné dávky v objemu 1 ml/kg (koncentrace dimethylsulfoxidu nižší než 2 %).

Test na psech s chronickou pištěli se provádí následujícím postupem:

Čistokrevná fena beagla o hmotnosti 9 až 12 kg, s chronickou žaludeční pištěli, se nechá přes noc hladovět, přičemž se neomezuje v příjmu pitné vody. Během pokusu je pes mírně upoután ve třmenech tak, aby byl nucen stát. Při stanovení účinku testované sloučeniny při intravenózním podání se pištěl otevře a po zjištění absence bazální sekrece během 30 minut se začne s kontinuální intravenozní infúzí látky zvyšující sekreci (0,5 '^mo/kg/h histaminu nebo 2 /^ц^/lkg/h pentagastrinu) v solném roztoku (15 ml/hj. Každých 15 minut se 'shromažďují vzorky žaludeční kyseliny. Změří se objem každého vzorku a podíl o objemu 1 ml se titruje 100 mM louhem sodným až do neutrality, k zjištění koncentrace kyseliny. Po dosažení stabilní úrovně sekrece (1 až 2 hodiny] se intravenózně podá testovaná sloučenina v solném roztoku a vzorky žaludeční kyseliny se odebírají další 2 až 3 hodiny, přičemž se neustále pokračuje v infúzi látky zvyšující sekreci.

Při stanovení účinku testované sloučeniny při aplikaci do žaludku se po zjištění absence bazální sekrece (během 30 minut] zavede testovaná sloučenina obsažená v prostředí sestávající z 25 ml 0,5% (hmotnost/objem) hydroxypropyl-meth.ylcelulózy a 0,1 % (hmntnost/objem) povrchově aktivního činidla „Tween“ 80 ve vodě do žaludku zvířete dávkovacím uzávěrem píštěle. Po 1 hodině se pištěl znovu otevře a okamžitě se začne s intravenozní infúzí látky zvyšující sekreci, jak je popsáno výše. Shora popsaným způsobem se pak odebírají a sledují vzorky žaludeční kyseliny a přiblížení sekrece kyseliny k stabilní úrovni se porovnává se stavem u kontrolního zvířete, jemuž bylo do žaludku uvedeno pouze nosné prostředí.

Při zjišťování ' účinnosti při orální aplikaci se testovaná látka aplikuje ve formě želatinové kapsle spláchnuté 15 ml vody. Po jedné hodině se pištěl otevře a okamžitě se začne s intravenozní infúzí látky zvyšující sekreci. Shora popsaným způsobem se odebírají a sledují vzorky žaludeční kyseliny a přiblížení sekrece kyseliny k stabilní úrovni se porovnává se stavem u kontrolního, zvířete, jemuž nebyla testovaná sloučenina podána.

Test na psech s denervovanými váčky v žaludečním fundu se ' provádí následujícím způsobem:

Připraví se samci beaglů (14 až 22 kg) s vagově denervovanými váčky v oblasti fundu (metoda viz Rudick a spol., J. Surg. Res. 1967, 7, 383). Zvířata se nechají 4 až 6 týdnů zotavovat po chirurgickém zákroku, načež se u nich po dobu dalších 2 až 3 měsíců před testováním provádí nácvik a standardizace sekretorické odpovědi. Před testem se psi nechají 23 hodiny hladovět (příjem vody není omezen). Během pokusů jsou psi lehce zavěšeni na látkových popruzích. Po promytí váčku teplou vodou se v dávce 10 ,zg/min začne infúzí podávat histamin. Tato dávka agonistu vyvolá u všech pokusných psů submaximální (60 až 90 % maximální hodnoty) zvýšení sekrece kyseliny. Sekrety z váčku se odebírají v patnáctiminutových intervalech do kalibrovaných skleněných zkumavek a s přesností na 0,1 ml se měří jejich objem. Vzorek o objemu 500 μΐ se zředí 5 ml solného roztoku a titruje se 100 mM hydroxidem sodným na pH 7,0. Z koncentrace kyseliny v sekretu a z objemu sekretu se vypočítá celková produkce kyseliny. Testované sloučeniny se podávají intravenózně v dávce 0,1 ml/kg do véna cephalica nebo orálně ve formě želatinové kapsle, a to v době, kdy se sekrece ustálí (tři po sobě následující ' odečty jsou v rozmezí 10 %). Sekrece se měří po dobu 3 hodin po podání testované látky.

Z výsledků získaných při testu na morčecí předsíni a při aminopyrinovém testu je možno si učinit úsudek o účinnosti při testech na krysách a na psech.

Během testů na krysách a na psech nebyly pozorovány ' žádné zřetelné známky toxicity nebo vedlejší účinky. 5-(4-( 2-(2,2,2-trifluor ethyl ] guanidino ] pyrimid-2-yljvaleramid, 5-(4:- [ 2- (2,2,2-tr if luor ethyl) guanidino ] -1,2,3-triazol-2-ylvaieramid, 5-{6-[2-'(2,2,3,3--etraf luorpropyl ] guanidino ] pyrid-Z-ylvaleramid a 5-(3- [ 2- (2,2,2-trif luor ethyl ] guanidino jpyrazol-l-yljvaleramid byly intravenózně podány skupinám vždy dvou anestetizovaných krys a čtyř bdících myší a dávkách odpovídajících desetinásobku, resp. stonásobku dávky (v mg/kg] způsobující zhruba 50% inhibici sekrece žaludeční kyseliny u anestetizovaných krys. U žádného z pokusných zvířat, jimž byly tyto dávky podány, nebyly zaznamenány žádné příznaky toxicity.

Řada sloučenin uvedených v tomto testu způsobuje inhibici sekrece žaludeční kyseliny, která se po několika hodinách jen málo nebo vůbec neodchyluje od maximální inhibice.

N-methylkyanguanidinové seskupení ve známých antagonistech H-2 receptorů · se v tělech savců může přeměňovat na mutagenní N-nitroso-N-methy!-kyanguanidinové seskupení (viz Pool a spol., Toxicology, 1979,

15, 69). Odpovídající skupina ve sloučeninách podle vynálezu, vzorce CONR⁵R⁴, není

1G v případě, že R3 a R4 představují atomy vodíku, potencionálně na kancerogenní nitrózoderiváty.

Guanidinové deriváty vyrobené způsobem podle vynálezu je možno používat ve formě farmaceutických prostředků obsahujících deriváty guanidinu v kombinaci s netoxickýmimi, farmaceuticky upotřebitelnými ředidly nebo nosiči.

Tyto farmaceutické prostředky mohou být například ve formě vhodné k orálnímu, rektálnímu, parenterálnímu nebo místnímu podání. K tomuto účelu je možno zmíněné prostředky upravovat o sobě známým způsobem, například na tablety, kapsle, vodné či olejové roztoky či suspenze, emulze, dispergovatelné prášky, čípky, sterilní injekční vodné či olejové roztoky nebo suspenze, gely, krémy, masti nebo prostředky k omývání.

Kromě derivátů guanidinu obecného vzorce I mohou tyto farmaceutické prostředky, určené k orální, rektální nebo parenterální aplikaci, obsahovat nebo mohou být společně aplikovány s jedním nebo několika známými léčivy vybranými ze skupiny zahrnující antacldika, jako například směs hydroxidu hlinitého a hydroxidu horečnatého, antipepsinové sloučeniny, jako například pepstatin, jiné H-2 antagonisty histaminu, jako například cimetidin nebo ranitidin, látky hojící vředy, jako například carbenoxolon nebo soli vizmutu, protizánětlivá činidla, jako například ibuprofen, indomethacin, naproxen nebo aspirin, prostaglandiny, jako, například 16,Z^(^-c^iinc^tř^^/llDi<^<^l^taglandin Ež, klasická antihistaminika (H-l antagonisty histaminu), jako například mepyramin nebo difenhydramin, anticholinergická činidla, jako například atropin či propanthelin-bromid, anxiolytická činidla, jako například diazepam, chlordiazepoxid nebo fenobarbital.

Farmaceutické prostředky určené k místní aplikaci mohou kromě derivátu _ guanidinu obecného vzorce I obsahovat rovněž jedno nebo několik klasických antihistaminik (H-l antagonistů histaminu), jako jsou například mepyramin nebo· difenylhydramin, nebo/a jedno nebo několik steroidních protizánětlivých činidel, jako jsou například fluocinolon a triamcinolon.

Prostředky k místní aplikaci mohou obsahovat 1 až 10 % (hmotnost/hmotnost) derivátu guanidinu.

Výhodným farmaceutickým prostředkem je preparát vhodný k orální aplikaci v jednotkové dávkovači formě, například tableta nebo kapsle obsahující 5 až 50θ mg derivátu guanidinu, nebo preparát vhodný pro intravenózní, subkutánní nebo intramuskulární injekční aplikaci, například sterilní injekční preparát, obsahující 0,1 až 10 % (hmotnost/hmotnost) derivátu guanidinu.

Tyto farmaceutické prostředky se normálně podávají lidem k léčbě žaludečních vředů a jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselostí stejným ohecným způsobem, jaký se používá při apli kácí cimetidinu, přičemž pokud jde o výši dávek, je třeba brát v úvahu účinnost a dobu trvání účinku derivátu guanidinu v porovnání s cimetidinem. Při orální aplikaci se tedy každému pacientovi bude podávat dávka pohybující se od 5 do 500 mg, s výhodou od 10 do 100 mg derivátu guanidinu, při intravenózním, subkutánním nebo intramuskulárním podání pak dávka pohybujícící se od 0,5 do 50 mg, s výhodou od 2 do 20 mg derivátu guanidinu, přičemž příslušný prostředek se bude aplikovat jednou až čtyřikrát, s výhodou jednou denně.

Rektálně aplikovaná dávka se buda přibližně rovnat orálně podávané dávce. Popisované prostředky je možno v případě, že obsahují množství guanidinového derivátu, které je násobkem dávky účinné při podání jednou až čtyřikrát denně, podávat méně často.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. NMR spektra jsou udávána v hodnotách δ oproti tetramethylsilanu (<S = 0) jako vnitřnímu standardu. Tvary signálů se označují následujícími zkratkami:

s = singlet d — dublet t — triplet q = kvartet m = multiplet š — široký signál.

Výrazem „ether“ se míní diethylether.

Příklad 1

Směs 0,18 g ethyl-4-{4-[2-(2,2,2-Crifluorethyl )guanidino j pyrimid-2-y lthiojbutyrátu a 5 ml 33% (hmotnost/objem) roztoku methy 1aminu v ethanolu se 4 dny míchá při teplotě místnosti, načež se odpaří k suchu. Zbytek poskytne po prekrystalování z ethylacetátu 0,09 g N-me thyl-4 -(2,2,2--Γίί1ηο rethyl)guanldino]pyrimi.d-2-ylthio · butyramidu o teplotě tání 153 až 155 °C. ’

Ester, používaný při shora popsaném postupu jako výchozí materiál, je možno připravit následujícím způsobem.

Směs 0,64 g 2-thiocytosinu, 1,07 g ethyl-4-brombutyrátu a 0,84 g 1,5-diazabicyklo[5,4,0]-undec-5-enu se 4 hodiny míchá a pak se odpaří k suchu. Zbytek se rozmíchá s , vodou, směs se extrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší a odpaří k suchu. Získá se 1,9 g pryskyřičnatého odparku, který se rozpustí v 5 ml acetonitrilu, k roztoku se přidá 1,1 g 2,2,2-Cгifhtorethylísotlliokyanátu a směs se 72 hodiny zahřívá na 70 °C, přičemž se k ní po 24 a 48 hodinách · přidá vždy dalších 0,5 g výchozího isothiokyanátu. Výsledná směs se ochladí a vykrystalovaný pevný produkt se odfiltruje. Získá se θ^γ1-4-{4-[3241503

- ( 2,2,2-trif 1 uor ethyl) thioureido ] pyrimid-2-yl-thiojbutyrát o teplotě tání 104 až 106 °C.

Směs 0,25 g ethyl-4-(4-[3-(2,2,2-trifluorethyl) thioureido ] pyrimid-2-ylthio^butyrátu, 2 ml dimethylformamidu, 5 ml nasyceného ethanolického amoniaku a 0,2 g žlutého kysličníku rtuťnatého se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Filtrát se se odpaří к suchu a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se ethyl-4-{4-[2-(2,2,2-trifluorethyl) guanidino ]pyrimid-2-ylthio}butyrát o teplotě tání 120 až 122 °C.

Příklad 2

Směs 0,2 g ethyl-4-{4-[2-(2,2,2-trifluořethyl) guanidino ] pyrimid-2-ylthioJbutyrátu, 0,5 ml ethanolaminu a 5 ml methanolu se 48 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří к suchu. К odparku se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší, odpaří se к suchu o zbytek se překrystaluje z malého objemu ethylacetátu. Získá se Ó,12 g N-(2-hydroxyethylj-4-(4- [ 2- (2,2,2-trif luoethyl) guanidino ] pyrimid-2-ylthio;butyramidu o teplotě tání 148 až 150 °C.

Příklad 3

Směs 0,2 g ethyl-4-(4-[ 2- [2,2,2-trifluorethyl) guanidino jpyrimid-2-ylthio butyrátu, 2 ml ethylendiaminu a 5 ml methanolu se nechá 18 hodin reagovat při teplotě místnosti a pak se 4 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se odpaří к suchu, zbytek se rozmíchá s vodou a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší, odpaří se к suchu, zbytek se rozpustí v acetonu a tento roztok se přidá к acetonovému roztoku kyseliny maleinové. Po odfil trování vyloučené sraženiny se získá 0,22 g N- (2-aminoethy 1) -4-(4- [ 2- (2,2,2-trifluorethyl)guanidino.]pyrimid-2-ylthio]butyramidPříklad 4

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití ethyl-5-(4-[2-(2,2,2-trifluorethyl)guanidino]pyrimid-2-ylthio(valerátu (připraven analogickým způsobem jako butyrát používaný v příkladu 1) získá N-methy l-5-[4- [ 2- (2,2,2-trif luorethyl ] guanidino ] pyrimid-2-ylthiojvaleramid o teplotě tání 148 až 150 °C.

Příklad 5

Analogickým postupem jako v příkladu 2 se za použití ethyl-5-(4-[2-(2,2,2-trifluore lby i) guanidino ] pyrimid-2-ylthio; valerátu jako výchozího materiálu získá N-(2-hydroxyethyl) -5-(4- [ 2- (2,2,2-trif luoretyl )guanidino ] pyrimid-2-yithio(valeramid-hydrogenmaleát o teplotě tání 179 až 181 °C.

Příklad 6

Postup popsaný v příkladu 1 se opakuje za použití hydrazinu namísto methylaminu. Získá se hydrazid 4-(4-(2-(2,2,2-trif luorethyl )guanidino]pyrimid-2-ylthio(máselné kyseliny o teplotě tání 192 až 195 °C.

Příklady 7 až 9

Postup popsaný v příkladu 13 se opakuje za použití 4-(4-[ 2-(2,2,2-trifluorethylJguanidino ] pyrimid-2-ylthiojmáselné kyseliny a vždy příslušného aminu jako výchozích látek. Získají se následující sloučeniny:

/ N i- ⁰

i..

příklad	—R	Příklad 15:
7	CF3CH2—	teplota tání 170 až 178 °C výtěžek 47 %.
8		Příklad 16:
9 Poznámky:	—ОСНз	maleát o teplotě tání 161 až 163 °C výtěžek 15 °/o. Výchozí materiál je možno připravit násle-
Příklad 14:		dujícím postupem:
maleát o teplotě	tání 202 až 204 °C	Směs 1,03 g ethyl-4-(4-[2-(2,2,2-trifluor-
výtěžek 50 °/o.		ethyl )guanidino ]pyrimid-2-ylthioibutyrátu a

roztoku 0,13 g hydroxidu sodného v 10, ml vody se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se ochladí. Reakční roztok se okyselí ledovou kyselinou octovou a vykrystalovaný bílý materiál se odfiltruje. Získá se 0,75 g 4-j4-[ 2- (2,2,2-trifluorethyl)guanidino ]pyrimid-2-ylthio;máselné kyseliny o teplotě tání 234 až 236 °C.

Příklad 10

Směs 0,2 g 3/4-[2-(2,2,2-trifluorethyl)guanidino ] -l,2,3-triazol-2-yljbenzoové kyseliny, 2 ml thionylchloridu a 10 ml tetrahydrofuranu se 10 minut zahřívá na parní lázni. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se znovu rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a znovu se odpaří za sníženého tlaku. Toto nové rozpuštění a odpaření se opakuje ještě jednou. Odparek se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a vylije se do 20 ml vodného amoniaku (hustota 0,880), přičemž se vyloučí pryskyřičnatá sraženina. Toto sraženina se extrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší síranem hořečnatým, zahustí se na malý objem a přidá se к němu roztok 0,071 g kyseliny maleinové v malém objemu acetonu, přičemž se vysráží 0,146 g

3-{4- [ 2- (2,2,2-trif luorethyl) guanidino )-1,2,3-triazol-2-yl}benzamidu o teplotě tání 199 až 201 °C.

Výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem:

К roztoku 61 g hydroxidu sodného ve 122 mililitrech vody, ohřátém na 45 až 50 °C, se přidá 61 g nitromethanu takovou rychlostí, aby se shora uvedená teplota udržela. Na konci přidávání se teplota zvýší na 10 minut na 55 °C, načež se nechá znovu poklesnout na 50 °C. Výsledná směs se ochladí a při teplotě nejvýše 10 °C se neutralizuje na pH 7 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážený produkt se znovu rozpustí přídavkem 40 ml 12,5 N vodného hydroxidu sodného, čímž se získá roztok sodné soli methazonové kyseliny.

К suspenzi 68,6 g 3-aminobenzoové kyseliny ve 126,3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 20 ml vody se při teplotě 0 až 5 °C během zhruba 30 minut přidá roztok

36,2 g dusitanu sodného ve 300 ml vody. Po zfiltrování výsledné směsi se získá roztok

3-karboxybenzendiazoniumchloridu.

К roztoku sodné soli methazonové kyseliny se při teplotě 10 °C přidá roztok 3-karboxybenzendiazoniumchloridu, ochlazený na 5 °C. Okamžitě se vyloučí sraženina, která se rozpustí ve 100 ml 33% (hmotnost/hmotnost) vodného hydroxidu sodného na tmavočervený roztok, к němuž se za míchání při teplotě 25 °C přidá 100 ml acetanhydridu, přičemž se zásaditá reakce směsi udržuje přidáváním 200 ml 33% (hmotnost/hmotnost) vodného hydroxidu sodného. Reakční směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vyloučený produkt se odfiltruje. Získá se 101,2 g nahnědlé pevné lát20 ky,.150. ml methanolu a 0,5 ml koncentrované -kyseliny sírové se 3 hodiny zahřívá к varu 'pod ' zpětným¹ chladičem. Reakční směs se neutralizuje IN vodným hydroxidem sodným, zahustí se a roztřepe se mezi chloroform a roztok chloridu sodného. Chloroformová fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 5,9 g červeně zbarveného oleje, který pomalu zkrystaluje. Pevný produkt se vyčistí středotlakou kapalinovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 5,3 g pevného materiálu, který po dvojnásobném překrystalování z isopropanolu poskytne 2,7 g methyl-3-(4-nitro-l,2,3-triazol-2-yl)benzoátu o teplotě tání 104 až 106 °C.

Směs 1,0 g methyl-3-(4-nitro-l,2,3-triazol-2-yl)benzoátu, 0,5 g 5% (hmotnost/hmotnost) paládia na uhlí a 100 ml kyseliny octové se za tlaku 0,1 MPa vodíku míchá až do pohlcení 300 ml vodíku. Reakční směs se zfiltruje a odpaří se, čímž se získá 0,91 g methyl-3- (4-amino-l,2,3-triazol-2-yl Jbenzoátu tajícího po překrystalování z methanolu při 132 až 134 °C.

К teplé směsi 0,44 g methyl-3-(4-amino-l,2,3-triazol-2-yl)benzoátu a 5 ml acetonitrilu se přidá 0,34 g 2,2,2-trifluorethylisothiokyanátu, výsledná směs se nechá zchladnout a 21 hodin se nechá reagovat při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje, zbytek na filtru se promyje etherem a petroletherem (teplota varu 60 až 80 °C), a vysuší se. Získá se 0,63 g methyl-3-[4-(3-/2,2,2-trifluorethyl/thioureido) -l,2,3-triazol-2-yl ] benzoátu o teplotě tání 187 až 188 °C.

Směs 0,5 g methyl-3-[4-(3-/2,2,2-trifluorethyl/ thioureido) -l,2,3-triazol-2-yl ] benzoátu, 0,4 g kysličníku rtuťnatého a 10 ml 6M ethanolického amoniaku se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se к ní přidá dalších 0,1 g kysličníku rtuťnatého a v míchání se pokračuje ještě 2 hodiny. Reakční směs se zfiltruje a odpaří se, čímž se získá 0,47 g methyl-3- [ 4- (2-/2,2,2-trif luorethyl/guanidino) -l,2,3-triazol-2-yl ] benzoátu, tajícího po překrystalování z ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) při 177 až 173 stupních Celsia.

Směs 0,55 g methyl-3-[4-(2-/2,2,2-trif luorethyl/guanidino) -l,2,3-triazol-2-yl ] benzoátu, 10 ml ethanolu a 1,7 ml IN vodného hydroxidu sodného se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se к ní přidá 0,6 ml IN vodného hydroxidu sodného a výsledná směs se nechá přes noc stát při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí IN vodným hydroxidem sodným, promyje se ethylacetátem, okyselí se na pH 4 a extrahuje se směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu (2:1 objem/ /objem). Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 0,27 g 3-[4-(2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino)-l,2,3-triazol-2-yl] benzoové kyseliny, která se používá bez dalšího čištění.

Příklad 11

Směs 0,12 g methyl-3-[4-(2-/2,2,2--trifluorethyl/guanidino) -l,2,3-triazol-2 -yl ] benzoátu. 3 m.l ethanolu a. 1 ml hydrazin-hydrátu senechá přes noc stát při teplotě místnosti. Reakční směs se třikrát po sobě vždy zředí ethanolem a odpaří, finální odparek se překrystaluje z methanolu. Získá se 0,03 g hydrazidu 3-[4-( 2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino]-l,2.3-triazol-2-yl] benzoové kyseliny o teplotě tání 209 až 210 °C.

Příklad 12

Směs 0,2 g methyl-3-[ 4-(2-/2,2,2-trif luorethyl/guanidino ] -l,2,3-triazol-2-yl ] benzoátu a 5 ml ethanolaminu se pres noc zahřívá na 80 °C, pak se odpaří a hustý olejovitý odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu ve směsi s isopropanolem (6:1 objem/objem) jako elučního činidla. Získaný produkt poskytne po překrystalování z isopropanolu N-(2-hydroxyethyl]-3-[ 4- (2-/2,2,2-tr if luorethyl/guanidino )-1,2,3-triazol-2-yl]benzamid o teplotě tání 171 až 173 °C.

Příkla d 13

K suspenzi 0,25 g 4-[6-(2-/2,2,2-1^]rifluorethyl/guanidino )pyrazin-2-ylthio]máselné kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá nejprve 0,082 g triethylaminu a pak 0,088 g . ethylchlorformiátu, výsledná směs se 30 minut míchá, pak se k ní přidá 5 ml tetrahydrofuranového roztoku amoniaku a směs se znovu 30 minut míchá, přičemž se její teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, k odparku se přidá 5 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 25 ml ethylacetátu. Extrakt se vysuší šíraném hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu na světležlutý pevný zbytek, který se vyčistí středotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu (1:10 objem/objem) jako elučního činidla. Získaný pevný produkt se rozpustí v ethylacetátu obsahujícím stupu ethanolu a přidá se nadbytek ethylacetáťového roztoku kyseliny maleinové. Vyloučená. sraženina se odfiltruje a po překrystalování z ethanolu poskytne ve výtěžku 30% 4-[6-(2-/2,2,2-ίήf luorethyl/guanidino) pyrazin-2-ylthio j butyramidmaleát o teplotě tání 171 až 172 °C.

Výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem:

K roztoku 6 g 2-amino-6-chlorpyrazinu v 50 ml acetonitrilu se přidá - 6 ml 2,2,2-trifluorethylisothiokyanátu a směs se 6 hodin zahřívá na parní lázní k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechá zchladnout, vyloučený pevný materiál se odfiltruje a překrystaluje se z toluenu. Získá se 222

-chlor-6- [ 3- (2,2,2-trif luorethyl) thioureido ] pyrazin.

K roztoku 0,7 g- 2-chlor-6-[ 3-(2,2,2-trifluorethyl) thioureido ]pyrazinu ve 35 ml alkoholického amoniaku se přidá 0,65 g žlutého kysličníku rtuťnatého a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu na světležlutý pevný zbytek, který po překrystalování ze směsi toluenu a petroletheru (teplota varu 60 až 80°C) poskytne 2-chlor-6-[2- (2,2,2-trifluorethyl)guanidino]pyrazin o teplotě tání 139 až 140 °C.

K 1,15 g 50% (hmotnost/hmotnost) disperze natriumhydridu v oleji se přidá 1,44 g 4-merkaptomáselné kyseliny, pak se přidá 1,0 g 2-chlor-6-[2-(2,2,2-trif luorethyl )guanidino jpyrazinu a směs se přes noc zahřívá na parní lázni pod zpětným chladičem. Po přidání vody se výsledná směs promyje etherem, vodná fáze se kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 4, vysrážená bezbarvá pevná 4-[6-(2-/2,2,2-i^rifluorethyl/guanídino )pyrazin-Ž-ylthio jmáselná kyselina se odfiltruje, promyje se vodou a odsaje se do sucha. Tento materiál se používá bez dalšího čištění.

Příklad 14

Analogickým postupem jako v příkladu 13 se za použití anilinu namísto amoniaku získá ve výtěžku 28 % N-fenyl-4-[6-(2-/2,2,2-trif luorethyl/guanidino) pyrazin-2-ylthio ] butyramid o teplotě tání 165 až 167 °C.

Příklad 15

K 0,3 g 5-[4-(2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino )pyrimid-2-yl]valerové kyseliny se přikape 1 ml thionylchloridu a směs se 5 minut mírně zahřívá na parní lázni. Nadbytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu a pryskyřičnatý zbytek se převrství 5 ml dichlormethanu. Přidá se nejprve roztok 0,105 g anilinu v 0,5 ml dichlormethanu a pak se až do zásadité reakce přikapává triethylamin. Výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do vody, organická fáze se oddělí a vysuší se síranem hořečnatým.. Po filtraci a odpaření se získá olejovitý materiál, který se rozpustí v malém objemu ethanolu a k roztoku se přidá nadbytek ethanolického roztoku kyseliny maleinové. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se ethanolem a překrystaluje se z ethanolu. Ve výtěžku 21 % se získá N-fenyl-5- [ 4- (2-/2,2,2-trif luorethyl/guanidino )pyrimid-iЗ-уЦуаlmm^mdmialleá. 0,25 Η.Ό, tající při 169 až 171 °C.

Výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem:

g ethyl-5-kyanvalerimidátu se 18 hodin míchá ve 200 ml methanolu obsahujících

26,4 g chloridu - amonného. Směs se zfiltruje, filtrát se odpaří - k- suchu a zbytek se za241503 hřívá k varu pod zpětným chladičem ve 250 mililitrech ethanolu obsahujícího 285 ml triethylaminu a 106 g 2-chlorakrylonitrilu.

Po 2 hodinách se reakční směs ochladí, vnese se do 1 litru vody a pH se kyselinou octovou upraví na . hodnotu 4. Vodná směs se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se extrahuje 300 ml ethylacetátu. Vodná fáze se oddělí a její pH se vodným roztokem hydroxidu, sodného upraví na hodnotu 9. Vodná směs se extrahuje dvakrát vždy 500 mililitry ethylacetátu, spojené extrakty se odpaří k suchu a zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Získá se 16 g 5-(4-aminopyrimid-2-yl) valero nitrilu.

Směs 30 g 5-(4-aminopyrlmid-2-yljvaleronitrilu a 30 g 2,2,2--rifluorethylisothiokyanátu v 50 ml acetonitriiu se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se rozpustí v nasyceném methanolickém roztoku amoniaku. K výslednému roztoku se za míchání přidá 48 g kysličníku rtuťnatého, po 2 hodinách se směs zfiltruje přes vrstvičku křemeliny a filtrát se odpaří k suchu. Odparek se trituruje s etherem a pevný produkt se odfiltruje, čímž se získá 39 g 5-(4-(2-/2,2,2-trif luorethyl/guanidino ) pyrimid-2-yl ] valeronitrilu.

K 2 g 5-(4-(2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino)pyrimid-2-ylivaleгonitгilu se přidá 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se 1,75 hodiny zahřívá na parní lázni. Po ochlazení směsi a jejím odpaření ve vakuu se zbytek rozpustí ve vodě a pH se vodným roztokem uhličitanu sodného upraví na hodnotu 5. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se nejprve vodou a pak ethanolem, a vysuší se ve vakuu při teplotě 70 °C. Získá se 1,9 g 5-(4- (2-/2,2,2--ιτί Ιποι^^ιΙ/guanidino) pyr imid-2-yl ] valer ové kyseliny, která se používá bez dalšího čištění.

Příklady 16 až 20

Postup popsaný v příkladu 15 se opakuje za použití vždy příslušných výchozích látek. Získají se následující sloučeniny:

C-N COR

V příklad —R

16	/~\
17	-NH
18	r—\ -^-сн_л

Poznámky:

Příklad 16:

maleát o teplotě tání 165 až 166 °C (výtěžek 66 %).

Příklad 17:

maleát o teplotě tání 194 až 196 C. (výtěžek 25 %).

Příklad 18:

bis-maleát o teplotě tání 162 až 163 °C (výtěžek 45 % ].

Příklad 19:

2.5-ma-eát-monohydrát o teplotě tání 165 až 168 °C.

Přiklad 20:

maieár-OemiOndгát o teplotě tání 187 až 189 °C (výtěžek 10 %).

P říklad 2 1

K suspenzi 0,25 g 5-[4-(2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino jpyrimíd^-yljvalerové kyseliny v 10 ml čerstvě destilovaného rerhahndrofuranu se za chlazení ledem přidá 0,093 g rrietOyiaπlinu. Po patnáctiminutovém míchání se přikape 0,095 g ethyl-chlorformiátu, směs se 30 minut · míchá při teplotě 0 °C, přidá se dalších 0,093 g triethylaminu a potom 0,124 g 2,2,2-íτiiluoгethnlamlnhyc!iΌcOloridu, směs se 30 minut míchá při 0 °C a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po odpaření ve vakuu se k odparku přidá vodný roztok uhličitanu sodného a směs se extrahuje erOnlacetátem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu na olejovitý zbytek, který se rozpustí v malém objemu ethylacetátu a k roztoku se přidá nadbytek ethylacetátového roztoku kyseliny maleinové. Přidáním etheru a poškrábáním stěn nádoby skleněnou tyčinkou se vysráží bezbarvý pevný produkt, který se odfiltruje a překrystaluje se z ethylacetátu. Získá se N- (2,2,2-trif luorethyl)-5- [ 4- (2-/2,2,2-Μf luorethyl/ guanidino) pnhimid-2-nl ] valer241503 amid-maleát s 0,25 mol krystalové vody, o teplotě tání 135 až 140 °C.

Příklad 22

Analogickým postupem jako v příkladu 21 se za použití 3-aminopyridazinu namísto

2,2,2-trifluyretliniaminu získá ve výtěžku 17 % N-(pyridazin-3-yl )-5-(4-/2,2,2-trif luorethyl/guanidino jpyrimid-2-yljvaleramid-maleát o teplotě tání 160 až 163 °C.

Příklad 23

K 0,5 g methyl-3-[2-(2-Z2,2₎2-ti'ifluorethyl/guanidino) thiazol-4-ylmethylthio ] pr opionátu ve 20 ml ethanolu se přidá 7 ml 33% (hmotnost/objem) ethanolického methylaminu a směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří a zbytek se krystaluje z vodného ethanolu. Získá se 0,35 g (73 %] N-methyl-3-[2-(2-/2,2,2-trif luorethyl/guanidino) thiazoM-ylmethylthiojpropionamidu o teplotě tání 152 až 154 stupňů Celsia.

Výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem:

K směsi 4,6 g 2-(2,2,2-trifluorethyl)guanidino-4-chlormethylthiazol-hydrochloridu v ml ethanolu a 2,47 ml ethyl-3-merkaptopropionátu se při teplotě 5 °C přikape během 10 minut roztok 1,8 g hydroxidu sodného· v 15 ml vody. Výsledný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti, ' 1 hodinu se míchá a pak se vylije do vody. Vyloučená sraženina se odfiltruje a krystaluje se z ethanolu. Získá se 1,93 g methyl-3-( 2-(2-/2,2,2-trif luo^ethyl/gu^nidi^i^u)) thiazol-4-ylmerhylthiojpropionátu o teplotě tání 96 až 98 °C.

Příklad 24

Analogickým postupem jako v příkladu 23 se za použití příslušných výchozích látek získá ve výtěžku 69 % hydrazid 3-(2-(2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino)thia.zol-4-yl] propionové kyseliny o teplotě tání 125 až 126 °C.

Příklad 25

Směs 0,4 g methyl-5-(2- (3-/2,2,2-trHluor~ ethyl/guanidino )thiazol-4-yl]valerátu a 60 ml 33% (hmotnost/objemj ethanolického- methylaminu se nechá 2 dny stát při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a etheru. Ve výtěžku 85 % se získá N-methyl-5- [ 2- (2-/2.2,2-trifluorethylZguanidino)thiazol-4-yl]valeramid o teplotě tání 122 až 126 °C.

Výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem:

K roztoku 2,0 g merhyl-7-chlor-6tOxoheptanoátu ve 20 ml horkého ethanolu se přidá roztok 2,1 g 2,2,2~trШuorethylamidinothiomočoviny ve 20 ml horkého ethanolu. Výsledná směs se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří k suchu a zbytek se roztřepe mezi 20 ml etheru a 60 mililitry vody. Vodná vrstva se oddělí, zalkalizuje se hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se odpaří k suchu a zbytek se krystaluje ze směsi ethylacetátu a etheru, obsahující malé množství acetonu. Získá se methyl-5- [ 2- (2-/2,2,2-trif luorethyl/guanidino) thiazol-4-yyjvalerát, který se používá bez dalšího čištění.

Příklad 26

Analogickým postupem jako v příkladu 25 se za použití příslušných výchozích látek získá N-methyl-4- [ 2- ( 2-/2,2,2-trif luorethyl/guanidino} thiazol-4-yl ] butyramid.

Analýza:

vypočteno:

47,1 % C, 6,9 % H, 26,8 % N, nalezeno:

47,0 % C, 6,7 % H, 26,8 % N.

Výchozí materiál je možno připravit opakováním postupu popsaného v druhé části příkladu 25, za použití merhylt6tchlor-5toxot hexaneátu namísto merhyl-7-chlor-6-oxoheptanoátu. Tímto způsobem se získá methyl-4- [ 2- (2-/2,2,2--г íf 1u orethyl/ guanidino jthiazol-4-yl]butanoát

Příklad 27

Roztok 0,25 g methyl-3-[ 2-(2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino j thiazol-4-yl ] cyklopentankarboxylátu v 50 ml 33% (hmotnost/objem) ethanolického methylaminu se nechá 5 dnů stát při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří k suchu a na zbytek se v acetonu působí kyselinou malelnovou.Ve výtěžku 63 % se získá N-methyl-3-[ 2-(2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino )thiazol-4-yl] cyklopentankarboχamid-hydгogfnmaleát o teplotě tání 156 až 158 cc.

Výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem:

Směs 18.6 g monomethylesteru cyklopentan-1.3-dikarboxylové kyseliny a 50 ml thionylchloridu se nechá 3 hodiny stát při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se dvakrát po sobě rozpustí v toluenu a roztok se odpaří k suchu. Odparek se vnese do nadbytku etherického roztoku diazomethanu, směs se nechá 18 hodin stát při teplotě místnosti a pak se odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí ve 100 ml acetonu а к roztoku se pomalu přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do odeznění vývoje dusíku. Výsledná směs se zahustí odpařením a odparek se roztřepe mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetátová vrstva se oddělí a po vysušení se odpaří к suchu, čímž se získá 16 g methyl-3-[2-chlor-l-oxoethyl)cyklopentankarboxylátu ve formě hnědého oleje.

Roztok 3,0 g shora uvedeného produktu ve 20 ml ethanolu se přidá к roztoku 2,8 g

2,2,2-trifluorethylamidmothiomočoviny ve 20 mililitrech ethanolu, směs se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří к suchu. Zbytek se roztřepe mezi 40 mililitry vody a 60 ml ethylacetátu, vodná vrstva se zalkalizuje hydrogenuhličitanem sodným a vyloučená sraženina se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se odpaří к suchu a zbytek se vyčistí preparativní chromatografii na tenké vrstvě za použití směsi chloroformu, methanolu a vodného amoniaku (hustota 0,880) v poměru 90:10: : 0,1 (objem/objem/objem) jako rozpouštědlového systému. Izolací příslušného pásu se získá 0,64 g methyl-3-[2-(2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino) thiazol-4-yl ] cyklopentankarboxylátu ve formě pryskyřičnatého materiálu, který se používá bez dalšího čištění.

Příklad 28

Roztok 1 g surového methyl-3-[ 2-(2-/2,2,2-trif luorethyl/guanidino) thiazol-4-yl ] benzoát-hydrochloridu ve 20 ml 33% (hmotnost/objem) ethanolického methylaminu se nechá 4 dny stát při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří к suchu a zbytek se trituruje s vodou, čímž se získá 0.16 g [výtěžek 20%) N-methyl-3-[2-(2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino ) thiazol-4-yl ] benzamidu.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid):

2,8 (d, 3H),

4,1 (m, 2H),

7.3 (s, 1H),

7,0-8,4 (komplex 7H).

Výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem:

К roztoku 4,0 g 2,2,2-trifluorethylamidinothiomočoviny ve 30 ml ethanolu se přidá roztok 3,6 g 3-kyanfenacylchloridu ve 30 ml teplého ethanolu, směs se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří na malý objem. Po ochlazení tohoto roztoku se vyloučí 4,4 g 3-(2-( 2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino ) thiazol-4-yl ] benzonitril-hydrochloridu.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid):

4.4 (m, 2H),

7,5-9,2 (komplex, 8H).

4,3 g shora připravené látky se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem ve směsi 30 ml kyseliny octové a 30 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové. Reakční roztok se odpaří к suchu, zbytek se rozpustí ve 100 ml methanolu а к tomuto roztoku se přikape 20 ml thionylchloridu. Odpařením výsledného roztoku к suchu se získá surový methyl-3-[2-(2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino) thiazol-4-yl ] benzoát-hydrochlorid, který se používá bez dalšího čištění.

Příklad 29

К roztoku 84 mg 4-[6-(2-/2,2,2-trifluorethyl/ guanidino) pyrid-2-y ltliio ] máselné kyseliny a 0,2 ml triethylaminu v 5 ml dimethylformamidu se za míchání při teplotě 0 °C přidá 68 mg isobutyl-chlorformiátu. Reakční roztok se 0,5 hodiny ochladí na 0 °C, pak se к němu přidá 1 ml nasyceného ethanolického roztoku amoniaku a výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří к suchu a zbytek se roztřepe mezi IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou a ethylacetát. Vodná fáze se zalkalizuje 10N vodným hydroxidem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se vysuší a odpaří se к suchu, čímž se získá 60 miligramů 4-(6-( 2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino )pyrid-2-ylthio]butyramidu, který se krystaluje jako hydrogenmaleát z acetonu a taje při 138 až 141 °C.

Výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem:

К směsi 0,72 g 4-merkaptomáselné kyseliny, 0,58 g 50% (hmotnost/hmotnost) disperze .natriumhydridu v minerálním oleji a 5 ml 2 ethoxyethanolu se přidá 0,35 g 2-amino-6-brompyridinu, výsledná směs se 1.8 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří к suchu. Zbytek se roztřepe mezi vodu a ethylacetát a vodná fáze se neutralizuje kyselinou octovou. Odfiltrováním vysráženého žlutého pevného produktu se získá 0,27 g 4-(6-aminopyrid-2-ylthio)máselné kyseliny, která se používá bez dalšího čištění.

Směs 0,21 g 4-(6-aminopyrid-2-ylthio)máselné kyseliny, 3 ml dimethylformamidu a 0,15 g 2,2,2-trifluorethylisothiokyanátu se nechá 18 hodin stát při teplotě místnosti, načež se odpaří к suchu. Zbytek se rozpustí v methanolickém amoniaku, přidá se 0,44 g žlutého kysličníku rtuťnatého, směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje, filtrát se odpaří к suchu, zbytek se rozmíchá s 5 ml 2N vodného hydroxidu sodného a směs se zfiltruje. Filtrát se okyselí kyselinou octovou a vyloučená sraženina se odfiltruje. Získá se 0,17 g 4-[6-(2-/2,2,2-trif luorethyl/guanidino) pyrid-2-ylthio ] máselné kyseliny, která se používá bez dalšího čištění.

Příklad 30

Opakováním postupu popsaného v příkladu 29 se z příslušných výchozích látek získá ve výtěžku 69% 5-[6-(2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidinojpyrid-2-ylthiojvaleramid-maleát o teplotě tání 138 až 139 °C.

Výchozí materiál je možno připravit opakováním postupů popsaných ve druhé a třetí části příkladu 29 za použití 5-merkaptova lerové kyseliny namísto 4-merkaptomáselné kyseliny. Získá se 5-[6-(2-/2,2,2-trifluorethyl/guanidino j pyrid-2-ylthio ] valerová kyselina.

Příklady 31 až 60

Postup popsaný v příkladu 13 je možno opakovat a získat tak následující sloučeniny:

C=N-	-z· -C 'z-á-oom. ⁴N- -

příklad	R	kruh — X—A—
31	CF3CH2	Jnl
32	CF3CH2	XX,_ey,..
33	CF3CH2	1> я ·
34	CH3OCH2CH2	Λ
		N S-fCWj^
35	CF3CH2
36	CF3CH2
37	CF5CH2	ÚAcwjs-
38	CHF2CF2CH2	>_n!/~
39	CCIF2CH2
40	CF3CH2	AAch^-
41	CF3CH2
42	CHF2CF2CH2	^(CHW

kruh — X—A—

R

CF3CH2

CCIF2CH2

CHF2CF2CH2

CF3CH2

CHF2CF2CH2

CF3CH2 (CH^Jl j ^X(CHJ₅-

о-|сн₂)зО-(СН_л)з

s-(cn₂)₃-

příklad

CF5CH2

CF3CH2 kruh —X—A—

Legenda:

Příklad 31:

hydrogenmaleát, teplota tání 202 až 203 stupňů Celsia.

Příklad 32:

hydrogenmaleát, teplota tání 184 až 186 stupňů Celsia.

Příklad 33:

hydrogenmaleát, teplota tání 176 až 177 stupňů Celsia.

Příklad 34:

maleát, teplota tání 194 až 195 ^CC.

Příklad 35:

teplota tání 130 °C.

Příklad 36:

1,25-maleát, teplota tání 158 až 159 °C.

Příklad 37:

1,5-maIeát, teplota tání 130 až 131 °C.

Příklad 38:

dimaleát-0,5 H2O, teplota tání 93 až 95 °C.

Příklad 39:

1,25-maleát, teplota tání 162 až 163 °C.

Příklad 40:

maleát, teplota tání 156 až 157 °C.

Příklad 41:

maleát, teplota tání 159 až 161 °C.

Příklad 42:

maleát, teplota tání 141 až 142 °C.

Příklad 43:

maleát, teplota tání 146 až 147 °C.

Příklad 44:

hydrogeninaleát-0,5 H2O, teplota tání 182 až 185 °C.

P ř í к 1 a d 4 5:

teplota tání 179 až 181 °C.

Příklad 46:

teplota tání 192 až 193 °C.

Příklad 47:

maleát, teplota tání 149 až 153 °C.

Příklad 48:

maleát, teplota tání 161 až 162 °C.

P ř í к 1 a d 4 9:

maleát, teplota tání 189 až 191 °C.

Příklad 50:

maleát, teplota tání 168 až 169 °C.

Příklad 51:

teplota tání 126 až 128 °C.

Příklad 52:

maleát, teplota tání 177 až 179 °C.

Příklad 53:

teplota tání 162 až 164 °C.

Příklad 54:

maleát, teplota tání 166 až 168 °C.

Příklad 55:

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid):

7,5 (m, 4H),

7,5 (d, 1.H),

5,8 (d, 1H),

5,0 (s, 2H),

4,0 (m, 4H),

3,7 (m, 2H).

Příklad 56:

tání 176 až 177 hydrogenmaleát, teplota stupňů Celsia.

Příklad 57:

maleát, teplota tání 173 až 174 °C.

Příklad 58:

maleát, teplota tání 143 až 146 °C.

Příklad 59:

teplota tání 192 °C.

P ř í k 1 a d 6 0 :

hydrogenmaleát, teplota tání 168 až 170 stupňů Celsia.

Příklady 61 až 65

Postup popsaný v příkladu 13 je možno opakovat za vzniku následujících sloučenin:

příklad ^Cři^CřV Η _χ

C kruh —X—A—

-Nc% * ,Z-A-COnuR

R

Legenda:

Příklad 63:

Příklad 61:

NMR (perdeuterodimethylsulf oxid):

7,41 (d, 1H),

5,66 (d, 1H),

4,08 (q, 2H),

3,96 (t, 2H),

3,1 (m, 2H),

2,61 (t, 2H),

2,08 (t, 2H],

1,52 (m, 4H).

NMR (perdeuterodimethylsulfoxld):

7,7 (s, 1H),

3,92 (m, 4H),

2,06 (t, 2H),

1,5 (m, 4H).

Příklad 64:

maleát taje při 143 až 146 °C.

Příklad 65:

Příklad 62:

NMR diinaleátu (perdeuterodimethylsulfoxidj:

8,4-6,4 (široký m, 10H včetně

7,7 [s, 1HJ),

5,04 (kvintet, 1H),

4,35 (q, 2H),

2,85 (kvintet, 1H),

2,45—1,9 (m, 6H).

NMR (perdeuterodimethylsulfoxld):

7,5 (m, 5H),

5,73 (d, 1H),

4,06 (q, 2H),

5,22 (s, 2H).

Claims

PŘEDMĚT vynalezu

1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu se

2 až 10 atomy uhlíku, amincalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, alkanoylaminoalkylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, aroylaminoalkylovou skupinu s 8 až 14 atomy uhlíku, alkoxykarbon.ylalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, karbamoylalkylovou skupinu se 2 až

8 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, heteroarylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, kde heteroarylovou částí je heterocyklický aromatický zbytek obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy kysli241503 ku, dusíku a síry, přičemž alkylová část heteroarylové skupiny obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž pokud R3 znamená nebo obsahuje arylový nebo heteroarylový kruh, je tento kruh popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru, bromu a jodu, alkylové _ skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu a aminoskupinu, a

R⁴ představuje atom vodíku nebo

R3 a R4 jsou spolu spojeny a společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pěti-, šesti- nebo sedmičlenný nasycený kruh obsahující popřípadě dvojnou vazbu nebo další atom kyslíku, skupinu NH nebo N-alkyl, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV ve kterém

R1, R², A, D, X a Z mají shora uvedený význam, nebo její aktivovaný derivát, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce

R3R4NH ve kterém

R3 a R4 mají shora uvedený význam, načež se výsledná sloučenina obecného vzorce I, rezultující ve formě volné báze, popřípadě převede reakcí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont na svoji adiční sůl s kyselinou.

1. Způsob výroby derivátů guanidinu obecného vzorce I ve kterém každý ze symbolu R¹ a R², které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, rozvětvenou či nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 14 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto alkylových, cykloalkylových nebo cykloalkylalkylových skupin je popřípadě substituována jedním nebo několika atomy halogenů vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu s tím omezením, že alespoň jeden ze symbolů R¹ a R² představuje halogensubstituovanou alkylovou, cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylovou skupinu a s tím omezením, že na uhlíkovém atomu alkylové, cykloalkylové nebo cykloalkylalkylové skupiny, který je přímo napojen na dusíkový atom, není přítomen žádný halogenový šubstituent, nebo R² znamená atom vodíku a R¹ představuje zbytek vzorce II

R⁵—E—W— [II] v němž

E znamená atom kyslíku nebo síry, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo zbytek vzorce NR⁶, kde R⁶ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomv uhlíku a

R⁵ a R⁶ spojeny a spolu s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, piperazinový nebo N-methylpiperazinový kruh, přerušovaná Čára v kruhu X znamená dvojnou vazbu na jedné straně atomu dusíku a

Z představuje atom uhlíku nebo atom dusíku, takže kruhem X je pěti- nebo šestičlenný aromatický heterocyklický kruh obsahující nejméně jeden atom dusíku a popřípadě obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku, dusíku a síry, přičemž tento heterocyklický kruh X tam, kde je to možné, může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru a bromu, alkylové skupiny s 1 až

6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu a aminoskupinu,

A představuje fenylenovou skupinu, cykloalkylenovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo alkylenový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovýpii skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku a popřípadě obsahující jako součást řetězce jednu nebo dvě skupiny vybrané ze skupiny zahrnující atomy kyslíku a síry, skupinu NH, N-alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, cis- a trans-vinylenovou skupinu, ethinylenovou skupinu, fenylenovou skupinu a cykloalkylenovou skupinu s 5 až

7 atomy uhlíku s tím, že nejkratší část řetězce mezi kruhem X a seskupením C = D sestává z nejméně 3 atomů, přičemž řetězec zbytku A může být popřípadě přerušen skupinou přímo navázanou na seskupení C = D, přičemž touto skupinou není kyslík, síra, skupina NH nebo N-alkylová skupina a přičemž žádné dvě skupiny, jimiž je popřípadě přerušen řetězec zbytku A, vybrané z atomů kyslíku a síry, skupiny NH a N-alkylové skupiny, nejsou spolu navzájem spojeny,

D představuje atom kyslíku nebo síry,

R³ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecného vzorce IV a obecného vzorce R³R⁴NH, v nichž R1 znamená 2,2,2-trifluorethylovou skupinu, R2 představuje atom vodíku, kruhem X je pyrazolový kruh, A znamená tetramethylenovou skupinu, D představuje atom kyslíku a R3 a R4 představují atomy vodíku, a jako aktivovaný derivát sloučeniny obecného vzorce IV její alkylester s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, halogenid nebo smíšený anhydrid příslušné kyseliny.