HU187565B - Process for preparing guanidine derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás hisztamin H-2 antagonista és gyomorsav-szekréciót gátló hatással rendelkező, új guanidin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Ismert, hogy a melegvérűek szervezetében előforduló hisztamin hatásának kifejtése során különféle specifikus receptorokhoz kapcsolódik. E specifikus receptorok egyikét H-l receptornak nevezik [Ash és Schild: Brit. J. Pharmac. 27,427 (1966)]. A hisztamin és a H-l receptor kölcsönhatása az úgynevezett klasszikus „antihisztamin-ha tóanyagokkal”, például mepyraminnal gátolható. A H-2 néven ismert másik specifikus receptor [Black és munkatársai : Natúré 236,385 (1972)] és a hisztamin kölcsönhatásának gátlására például a cimetidin és a hasonló gyógyhatású anyagok alkalmasak. Ismert az is, hogy a hisztamin és a H-2 receptor kölcsönhatásának gátlása többek között a gyomorsav-szekréció gátlásához vezet; ennek megfelelően a hisztamin H-2 antagonista hatású anyagok a gyógyászatban a gyomorfekély és a túlzott gyomorsav-termelés által okozott egyéb rendellenességek kezelésére használhatók fel.

A GB 2052 478A sz. nagy-brittanniai szabadalmi bejelentés és a J 56 108 777 sz. japán szabadalmi bejelentés (Derwent Accession No. 74 736 D/41) hisztamin H-2 antagonista hatással rendelkező 2guanidino-tiazol-származékokat ismertet, amelyekhez a 4-es helyzetben karbamoil-végcsoportot hordozó oldallánc kapcsolódik.

Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy egyes halogénalkil-guanidino-heterocíklusos vegyületek, amelyek adott esetben szubsztituált karbamoilvégcsoportot hordozó oldalláncot tartalmaznak, igen erős hisztamin H-2 antagonista hatással rendelkeznek.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új guanidin-származékok előállítására - a képletben

R¹ jelentése 2-5 halogénatommal vagy 1-4 szénatomos aikoxicsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkiiesoport, amelyben a halogén-szubsztituens a nitrogénatommal szomszédos szénatom kivételével bármely más szénatomhoz kapcsolódhat;

X gyűrű jelentése egy nitrogénatomot és adott esetben további egy vagy két nitrogénatomot vagy egy kénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű, mely adott esetben halogén-helyettesítőt hordozhat;

Z szénatomot vagy nitrogénatomot jelent;

A jelentése fenilén-, 5-7 szénatomos cikloalkilén-, (1-4 szénatomos alkilén)-fenilén-, 2-8 szénatomos alkenilén- vagy 1-8 szénatomos alkiléncsoport, amely utóbbi csoport adott esetben egy vagy két oxigén- és/vagy kénatommal és/vagy benzol-gyűrűvel meg lehet szakítva, azzal a feltétellel, hogy az X gyűrűt legalább 3 atomból álló lánc köti össze a C=O csoporttal; a C=O csoporthoz közvetlenül csak szénhidrogén-csoport kapcsolódhat; és két oxigén- és/vagy kénatom közvetlenül nem kapcsolódhat egymáshoz;

R³ jelentése hidrogénatom, amino-, 1-4 szénatomos alkiiesoport, két-négy halogénatom2 mai helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos hidroxi-alkil- vagy 1-5 szénatomos amino-alkil- vagy fenilcsoport, mely utóbbi csoport adott esetben 2-5 szénatomos alkanoil- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-aminohelyettesítőt hordozhat; vagy imidazolil-, piridazinil- vagy piridil-(l—4 szénatomos alkil)csoport és

R⁴ jelentése hidrogénatom, vagy

R³ és R⁴ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, morfolino- vagy N-(l-4 szénatomos alkil)-piperazino-csoportot képeznek.

Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóinak előállítására is kiterjed.

A leírásban szereplő képletekben az X gyűrűhöz kapcsolódó guanidino-csoportban a kettőskötéseket meghatározott helyzetben tüntettük fel. Ezek a vegyületek azonban különféle tautomer módosulatok formájában is létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges tautomer módosulatának előállítására kiterjed. Amennyiben a vegyületekben A cikloalkiléncsoportot jelent, a csoportok cisz- vagy transzkonfigurációban kapcsolódhatnak ehhez a gyűrűs csoporthoz. Amennyiben A cikloalkilén-csoportot jelent és/vagy ha A egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált alkiléncsoportot jelent, az (1) általános képletű vegyületek rendszerint legalább egy aszimmetriacentrumot is tartalmaznak, azaz legalább két enantiomer formájában képződhetnek. Az egyedi enantiomerek biológiai hatása eltérhet egymástól. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek racemátjainak, valamint minden olyan enantiomerjének, diasztereomerjének és más izomerjének előállítására kiterjed, amelyek a korábban meghatározott biológiai aktivitással rendelkeznek.

R¹ halogén-alkil-csoportként például 2,2,2-trifluor-etil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2-klór-2,2-difluoretil-, 2,2-diklór-2-fluor-etiI-, 2-bróm-2,2-difiuor-etil-,

2,2-dibróm-2-fluor-etil-, 2,2-difluor-etil-, 2,2-diklór-etil-, 2-klór-2-fluor-etií-, 2-bróm-2-fluor-etil-,

2,2,3,3-tetrafluor-propil-, 2,2,3,3,3-pentafluorpropil- vagy 1,3-difluor-ízopropil-csoportot jelenthet.

Az R¹ helyén álló alkiiesoport például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoport lehet.

Az X gyűrű például tiazol-, imidazol-, 1,2,3-triazol-, 1,2,4-triazol-, pirazol-, pirazin-, piridin-, pirimidin- vagy 1,3,5-triazin-gyűrű lehet, amelyekhez adott és lehetséges esetben egy halogén-szubsztituens, például fluoratom, klóratom vagy brómatom kapcsolódhat.

Az —A— csoport például fenilén-, ciklopentilén-, ciklohexilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, tio-etilén-, tio-trimetilén-, tio-tetrametilén-, tio-pentametilén-, oxi-etilén-, oxi-trimetilén-, oxi-tetrametilén-, metilén-tio-metilén-, metilén-tioetilén-, metilén-tio-propilén-, metilén-oxi-metilén-, metilén-oxi-etilén-, etilén-oxi-etilén-, oxi-2-metiletilén-, tiopropilén-tio-metilén-, oxi-etilén-oximetilén-, 1,3-feniIén-, 1,3-ciklopentilén-, metilén-21

187 565

1,4-fenilén-, etilén-oxi-metilén-1,4-fenilén- vagy oxi-l,3-fenilén-metilén-csoport lehet. Ezeket a csoportokat az X gyűrűtől kiindulva és a C=O csoport felé haladva neveztük meg.

R³ például hidrogénatomot vagy amino-, metil-,

2.2.2- trifluor-etil-, metoxi-, 2-hidroxi-etil-, 2-amiηο-etil-, fenil-, imidazolil-, piridazinil- vagy piridil(1-4 szénatomos)-alkil-csoport. Az R³ helyén álló, illetve az R³ csoport részét képező fenil- és heteroaril-csoportokhoz adott esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig pl. dimetil-amino- vagy acetilcsoport kapcsolódhat.

R³ és R⁴ a közbezárt nitrogénatommal együtt előnyösen morfolino- vagy N-metil-piperazingyűrűt alkothat.

Előnyöseknek bizonyultak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

1. R³ és R⁴ hidrogénatomot jelent,

2. R¹ 2,2,2-trifluor-etil-, 2-klór-2,2-difluor-etiIvagy 2,2,3,3-tetrafluor-propil-csoportot képvisel,

3. az X gyűrűhöz nem kapcsolódik további szubsztituens,

4. az X gyűrű az—A— csoporthoz az 1-es helyzetben kapcsolódó pirazol-, vagy 1,2,4-triazolcsoportot, az —A— csoporthoz a 2-es helyzetben kapcsolódó 1,2,3-triazol vagy pirimidin-csoportot vagy az —A— csoporthoz a 4-es helyzetben kapcsolódó tiazolgyűrűt jelent,

5. az X gyűrű az—A— csoporthoz az 1-es helyzetben kapcsolódó pirazol-, vagy 1,2,4-triazolgyűrűt jelent,

6. az X gyűrű pirazolgyűrűt jelent, és/vagy

7. az —A— csoport tetrametilén-, pentametilén-, oxi-trimetilén-, oxi-tetrametilén-, tia-trimetilén- vagy tia-tetrametilén-csoportot képvisel.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői a következő származékok:

4- [4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2il-tio]-butiramid (6. példa),

5- [3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-1 il]-valeramid (10. példa),

5-[3-(3-/2,2,3,3-tetrafluor-propil/-guanidino)pirazol-l-il]-valeramid (19. példa),

5-[3-(3-/2-klór-2,2-difluor-etil/-guanidino)-pirazol-l-il]-valeramid (20. példa),

5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-l,2,3-triazol-2-il]-valeramid (21. példa),

5- [4-(3-/2,2,3,3,3-tetrafluor-propil/-guanidino)1.2.3- triazol-2-il]-valeramid (23. példa),

6- [4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-l,2,3-triazol-2-il]-hexanoamid (24. példa),

4-[4-(3-/2,2,3,3-tetrafluor-propil/-guanidino)pirimid-2-il-oxi]-butiramid (44. példa),

4-[2-(3-/2,2,3,3-tetrafluor-propil/-guanidino)pirid-6-iI-tio]-butiramid (62. példa), és a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.

A felsorolt vegyületek közül különösen előnyösek a 10., 19. és 44. példa szerint előállított származékok. Kiemelkedően előnyösnek bizonyult a 10. példa szerint előállított vegyület.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói például a megfelelő sósavas, hidrogén-bromidos, foszforsavas, kénsavas, ecetsavas, citromsavas vagy maleinsavas sók lehetnek.

Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert kémiai módszerekkel állíthatjuk elő.

A találmány értelmében a következőképpen járhatunk el:

α) A (IV) általános képletű vegyületeket - a képletben R¹, X, Z, A jelentése a fenti - vagy azok reakcióképes származékait R³R⁴NH általános képletű aminvegyületekkel - a képletben R³ és R⁴ jelentése a fenti - reagáltatjuk. A (IV) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai például a megfelelő észterek (így az 1-6 szénatomos alkilészterek, köztük a metil- és etil-észter), továbbá a savhalogenidek (így a megfelelő savkloridok és savbromidok) lehetnek. A (IV) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaiként a megfelelő szimmetrikus vagy vegyes anhidrideket is felhasználhatjuk. Különösen előnyöseknek bizonyultak a (IV) általános képletű vegyületek és klórhangyasav-észterek (például klórhangyasav-etilészter vagy klórhangyasav-izobutilészter) reakciójával kialakított vegyes anhidridek. A reakciót oldószer vagy hígítószer, például metanol, etanol, metiléndiklorid, tetrahidrofurán vagy dimetil-formam ;í jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé; a reakcióelegyet például a felhasznált hígítószer vagy oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékletre melegíthetjük. Ha kiindulási anyagokként a (IV) általános képletű vegyületek halogenidjeit használjuk fel, a reakciót előnyösen bázis, például trietilamin jelenlétében, alkoholos hidroxilcsoportot nem tartalmazó hígítószerben vagy oldószerben hajtjuk végre.

b; Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R³ és R⁴ egyaránt hidrogénatomot jelent, míg a további szubsztituensek jelentése a fenti, az (V) általános képletű vegyületek hidrolízisével is előállíthatjuk. Az utóbbi képletben R¹, X, Z és A jelentése a fenti. A hidrolízist előnyösen erős ásványi savval, például tömény kénsavval végezzük , eljárhatunk azonban úgy is, hogy a kiindulási anyagot lúgos közegben, például nátrium-hidroxid jelenlétében hidrogén-peroxiddal kezeljük.

c₇ Eljárhatunk úgy is, hogy (XV) általános képletű tiokarbamidot vagy S-(l-6 szénatomos)-alkil(előnyösen S-metil-) vagy S-benzil-származékát vagy sóját ammóniával reagáltatjuk. Ebben az esetben az X gyűrűhöz kapcsolódó guanidinocsoportot alakítjuk ki.

A reakciót oldószer vagy hígítószer, például metanol vagy etanol jelenlétében hajthatjuk végre; az oldószer vagy higítószer szerepét azonban az egyik reagens is betöltheti. Sok esetben előnyös, ha a reakciót katalizátor, például higany(II)-oxid, ólom-oxid vagy nátrium-hipoklorit jelenlétében végezzük. A reakciót szobahőmérsékleten is végrehajthatjuk, kívánt esetben azonban a reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. A reakcióelegyet például a hígítószer vagy oldószer forráspontjára melegíthetjük.

d) Az X gyűrűhöz kapcsolódó guanidinocsoportot úgy is kialakíthatjuk, hogy valamely R’HNCN

187 565 általános képletű ciánamidot egy (VI) általános képletű aminnal reagáltatunk.

e) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az—A— csoport szénláncába oxigénatom vagy kénatom ékelődik be, úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII) vagy (VIII) általános képletű vegyületeket (IX), illetve (X) általános képletű ve. gyületekkel reagáltatjuk. A képletekben R¹, R³, R⁴, X, Z jelentése a fenti, G oxigénatomot vagy kénatomot jelent·, R⁷ kilépő csoportot jelent, és A¹ és A² az —A— csoport maradékát jelenti, mimellett az A¹—G—A² csoport—A— fenti jelentésének felel meg, R⁷ például klóratomot, brómatomot vagy jódatomot jelenthet. Amennyiben R⁷ közvetlenül az X gyűrűhöz kapcsolódik, jelentése például metilszulfinil- vagy metil-szulfonil-csoport lehet.

A szabad bázis formájában kapott (I) általános képletű vegyületeket ismert módon, gyógyászatilag alkalmazható aniont szolgáltató savakkal reagáltatva a megfelelő savaddíciós sókká alakíthatjuk.

A találmány szerinti a) eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az X gyűrűn külön lépésekben kialakítjuk a két oldallárícot. A baloldali oldalláncot például úgy alakíthatjuk ki, hogy az X gyűrűhöz kapcsolódó nitrocsoportot amínocsoporttá redukáljuk, az aminocsoportot R¹HN=C=S általános képletű izotiocianáttal a képletben R¹ és R² jelentése a fenti - reagáltatjuk, végül a kapott tiokarbamid-származékot higany(Il)-oxid jelenlétében ammóniával kezeljük. A jobboldali oldalláncot az X gyűrű jellegétől, az A csoporthoz kapcsolódó atom típusától (nitrogénatom vagy szénatom), továbbá az A csoportba esetlegesen beékelődő egyéb csoportok jellegétől függően különféle módszerekkel alakíthatjuk ki. Egyes esetekben a karboxil-végcsoportot cianocsoport vagy észtercsoport formájában védenünk kell a reakció során; ilyenkor a karboxilcsoportot utólagosan hidrolízissel alakítjuk ki. Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben A közbeékelt csoportot nem tartalmaz vagy közbeékelt csoportként feniléncsoportot tartalmaz, míg Z szénatomot jelent, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy először a jobboldali oldalláncot alakítjuk ki, majd gyűrűzárással előállítjuk az X gyűrűt. A tiazolgyűrűt például az 51-54. példában közöltekhez hasonlóan alakítjuk ki. Az X helyén álló 1,2,3-triazol-gyűrűt például úgy alakíthatjuk ki, hogy metazonitsavat a megfelelő aziddal reagáltatunk. Ilyen megoldást ismertet a 26. példa. Az X helyén álló pirimidin-gyűrű kialakítása során a megfelelően szubsztituált imino-étert 2-klór-akrilnitrillel reagáltatjuk - ezt az eljárást a 31. példa ismerteti részleteiben. Amennyiben az A csoportba viniléncsoport ékelődik be, a kettőskötést ismert kapcsolási módszerekkel alakíthatjuk ki (lásd a 48. példát). Ha az A csoport cikloalkilén-csoport, az A oldalláncot a megfelelő cikloalk-2-enonok konjugált addíciós reakciójával alakíthatjuk ki (ezt a módszert a 25. példa ismerteti). Ha az A csoportba oxigénatom vagy kénatom ékelődik be, a jobboldali oldalláncot az e) eljárásnál közöltekhez hasonlóan alakíthatjuk ki. Ilyen megoldást ismertet az 1., 6., 29., 41., 47., 49., 56., 57., 59., 60., 61. és 62. példa. A Z he4 lyén nitrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek jobboldali oldalláncát például all., 21., 55. és 58. példa szerint alakíthatjuk ki.

A találmány szerinti b) eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált (V) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületekhez hasonlóan állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű vegyületek a (IV) általános képletű kiindulási anyagok közvetlen prekurzorai is lehetnek.

A találmány szerinti d) eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált (VI) általános képletű vegyületeket a (IV) vagy (V) általános képletű vegyületek előállításánál ismertetett módszerekkel alakíthatjuk ki úgy, hogy először a molekula jobboldali oldalláncát képezzük, majd az a) vagy b) eljárásnál közöltek szerint járunk el.

Azé) eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált (VII) és (VIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált X gyűrűbe guanidino-csoportot építünk be.

A (IV) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű végtermékek előállításának különösen értékes kiindulási anyagai. A (IV) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai pl. 1-6 szénatomos alkilészterek, savkloridok, savbromidok vagy vegyes anhidridek lehetnek. A vegyes anhidridek különösen előnyös képviselői a klórhangyasav(1-6 szénatomos alkilj-észterek, így a klórhangyasav-etilészter vagy klórhangyasav-izobutilészter felhasználásával készített termékek.

Az (V) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű végtermékek előállításának további fontos kiindulási anyagai.

Miként már korábban közöltük, a találmány szerint előállítható guanidin-származékok hisztamin H-2 antagonista és gyomorsav-szekréciót gátló hatással rendelkeznek, ennek megfelelően melegvérüeken a gyomorfekély és a túlzott gyomorsavtermeléssel járó egyéb rendellenességek (például stresszhatásra kialakuló fekély és traumás gyomorés bélvérzések) kezelésére használhatók fel.

Az (I) általános képletű vegyületek hisztamin H-2 antagonista hatását a következő farmakológiai kísérletekkel vizsgáltuk:

/. Tengerimalac-szívpitvaron végzett kísérletek:

Oxigénnel (95% O₂ + 5% CO₂) telített KrebsHenseleit pufferoldatot (pH = 7,4) tartalmazó, 30 °C-ra termosztált, 25 ml térfogatú szövetfürdőbe 1 g izometrikus feszítőerővel tengerimalac jobb szívpitvart függesztettünk. A szövetpreparátumot 1 órán át stabilizálódni hagytuk, ezalatt a szövetpreparátumot 2^4-szer mostuk. A szövetpreparátum összehúzódásait feszültségmérőhöz kapcsolt erőátalakító mérőberendezésen vizsgáltuk, és a pillanatszerű összehúzódások intenzitását kardiotachométeren jelenítettük meg. 1 pmól hisztamin beadagolásakor meghatároztuk a kontroll értéket, majd a szövetpreparátumot háromszor mostuk, és a kiindulási összetételű fürdőben ismét stabilizálódni hagytuk. 15 perccel az egyensúly beállta után a fürdőbe beadagoltuk a vizsgálandó vegyületet, majd 10 perc elteltével 1 pmól hisztamint adtunk a

187 565 ’» fürdőhöz, és újból megvizsgáltuk a szervprepará- j tűm összehúzódásait. A hatóanyag jelenlétében mért értékeket a kontroli-értékekhez viszonyítottuk, és az eredményeket a kontrollok százalékában fejeztük ki. Ezután ismert módon meghatároztuk 5 a H-2 antagonista hatóanyag látszólagos disszociáció-állandóját.

2. Parietális sejtek aminopirin-felvételének vizsgálata:

Űj-zélandi fehér nyulak gyomor-nyálkahártyáját lefejtettük az alatta fekvő izmokról, és a szövetet „A” pufferoldattal mostuk. (Az „A” pufferoldat literenként 8,007 g nátrium-kloridot, 0,201 g kálium-kloridot, 0,113 g dinátrium-hidrogén-foszfátot, 0,204 g kálium-dihidrogén-foszfátot, 0,132 g kalcium-klorid-dihidrátot, 0,101 g magnéziumkloridot és 1 g glükózt tartalmaz; a pufferoldat pH-ját nátrium-hidroxiddal 7,4-re állítjuk be.) A szövetet finoman felapritottuk, „A” pufferoldatban szuszpendáltuk, és „A” pufferoldattal háromszor mostuk. Ezután a szövetet 10 g tiszta súlyra számítva 50 ml diszperziós közegben [100 mg kollagenáz (Sigma Chemical Co., V. típus) és 100 mg szarvasmarha szérum albumin (Miles Laboratories Ltd., V. frakció) 100 ml „A” pufferoldattal készített oldata] szuszpendáltuk, és a szuszpenziót oxigén-atmoszférában, keverés közben 30 °C-on inkubáltuk. Eközben a szuszpenzió pH-ját állandóan ellenőriztük, és 7,4-es értéken tartottuk. 30 perc elteltével a szöveteket ülepedni hagytuk, és a felső folyadékfázist elöntöttük. A szövetekhez 10 g nedves szövetsúlyra számítva 50 ml friss diszperziós közeget adtunk, és folytattuk az inkubálást. 40-60 perc elteltével a szövet legnagyobb része mirigyekre és teljes sejtekre esett szét. Az esetleg még jelenlévő nagyobb szövetdarabokat nylon szitaszöveten kiszűrtük, a mirigy-sejt keveréket centrífugálással (200 g gyorsulás) elkülönítettük, majd I % szarvasmarha szérum albumint (Miles Laboratories Ltd., V. frakció) tartalmazó „A” pufferoldatban szuszpendáltuk. A sejteket és mirigyeket „A” pufferoldattal háromszor mostuk, majd 10 g tiszta szövetsúlyra vonatkoztatva 150 ml „B” pufferoldatban szuszpendáltuk. [A „B” pufferoldat 500 ml Eaglesféle minimális tápközeget, 10 mg aprotinint (Sigma Chemical Co.) és 150 mmól, azaz 20 ml 2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il]-etánszulfonsavat tartalmaz; a pufferoldat pH-ját nátrium-hidroxiddal 7,4-re állítjuk be.] A szövetszuszpenziót felhasználás előtt legalább 1 órán át 32 °C-on, oxigén atmoszférában kevertük. Ezután a szövetszuszpenzióhoz 10 pmól, a dimetil-amino-csoporton C¹⁴-gyel jelzett aminopirint (radioaktivitás: 0,1 pCi/ml) és vizsgálandó vegyületet adtunk, és a szuszpenziót 20 percig inkubáltuk. Ezután a szövet aminopirin-felvételének serkentése céljából a szuszpenzióhoz 10'⁵ mól végső koncentrációnak megfelelő mennyiségű hisztamint és 5.10'⁷ mól végső koncentrációnak megfelelő mennyiségű ICI 63 197 foszfodiészteráz-inhibitort [Biochem. Soc. Special Publication 1, 127-132 (1973)] adtunk. 18 perc elteltével a sejteket és a mirigyeket mikro-üvegrost-szürőn kiszűrtük a szuszpenzióból, és jéghideg „A” pufferoldattal háromszor gyorsan (10 másodpercnél rövidebb ideig) mostuk. A szövetek által megkötött, jelzett aminopirin mennyiségét szcintilláciös számlálóval határoztuk meg, és a vizsgálandó vegyület által okozott gátlást a kontrolihoz viszonyítottuk. A különböző hatóanyag-koncentrációkkal végzett kísérletek eredményeit grafikusan ábrázoltuk, és a kapott görbéből meghatároztuk az 50%-os gátlást okozó hatóanyag-koncentrációt.

A példákban felsorolt valamennyi (I) általános képletű vegyületet alávetettük a fenti vizsgálatok egyikének. A tengerimalac-szívpitvaron vizsgált vegyületek mindegyike 10 pmólos vagy annál kisebb koncentrációban hatásosnak bizonyult. A nagyobb aktivitású (I) általános képletű vegyületek ebben a koncentrációban teljes mértékben gátolták a hisztamin hatását. Az aminopirin-felvétel gátlására vizsgált vegyületek mindegyike 3 pmólos vagy annál kisebb koncentrációban fejtett ki 50%-os gátló hatást.

A gyomorsav-szekréciót gátló hatást ismert módszerekkel határozhatjuk meg, például úgy. hogy az (I) általános képletű vegyületeket intravénásán, orálisan vagy gyomorszondán át a gyomornedv kiválasztását elősegítő anyaggal, így pentagasztrinnal, hisztaminnal, bethanechollal stb. előkezelt vagy előzetesen etetett, gyomorfekélyes állatoknak (például patkányoknak vagy kutyáknak) adjuk be, majd vizsgáljuk a gyomorsav-szekréció változását.

3. Patkányokon végzett kísérletek

200-230 g testsúlyú nőstény patkányokat intramuszkulárisan adagolt 1,5 g/kg uretánnal altattunk, majd az állatok légcsövébe kanült helyeztünk. Az állatok nyelőcsövén keresztül lágy csövet vezettünk a gyomorba, és a csövet a nyaktájon kötéssel rögzítettük. Az állatok nyombelét felmetszettük, a nyombélen keresztül 3 mm átmérőjű perforált műanyag csövet toltunk a gyomor antrális részébe, és a csövet a gyomorszájnál lekötöttük. Az állatok gyomrába a nyelőcsőbe helyezett csövön keresztül 7 ml/perc sebességgel fiziológiás sóoldatot (9 g/1 koncentrációjú vizes nátrium-kloridoldat) vezettünk, és a távozó sóoldatot a gyomorszájnál lévő elvezetésen keresztül edényekbe gyűjtöttük Az edényeket 10 percenként cseréltük. ? gyomorsav-szekréció serkentése céljából az állatoknak dimapritot (specifikus H-2 agonista anyag) adtunk be 10 mg/kg-os terhelő dózisban, majd az adagolást infúzió formájában 30 mg/kg/óra dózissal folytattuk. A savtermelés meghatározása során a 10 percenként gyűjtött mintákat 20 mmólos nátrium-hidroxid-oidattal pH = 6,4-es végpontra titráltuk. Amikor a savtermelés elérte a telítési értéket (azaz három egymást követő mérésben 5%-on belüli eltérést észleltünk), az állatoknak a bal külső nyaki vénába helyezett kanülön keresztül intravénás . úton beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot. A gyomorsav-kiválasztást további 2 órán át mértük. A vizsgálandó hatóanyagból a következőképpen készítettünk injekciós oldatot : a hatóanyagból

187 565 dimetil-szulfoxiddal 10 mg/ml koncentrációjú törzsoldatot készítettünk, majd a törzsoldatot fiziológiás sóoldattal 2%-nál kisebb dimetil-szulfoxidtartalomig hígítottuk, és az állatoknak 1 ml/kg injekciós oldatot adtunk be.

4. Krónikus gyomorfekélyben szenvedő kutyákon végzett kísérletek:

Krónikus gyomorfekélyben szenvedő, 9-12 kg testsúlyú, fajtiszta nőstény vadásztacskókat éjszakára kikötöttünk. Az állatok ezalatt tetszés szerinti mennyiségű vizet fogyaszthattak. A kísérlet ideje alatt az állatokat gyenge kikötéssel álló testhelyzetben tartottuk.

A hatóanyag intravénás beadagolásakor fellépő hatást a következőképpen vizsgáltuk: A fekélyt felnyitottuk, és 30 perces vizsgálati idő alatt meghatároztuk az állatok gyomorsav-szekréciójának alapértékét. Ezután az állatoknak folytonos intravénás infúzió formájában gyomorsav-szekréciót fokozó anyagot (0,5 pmól/kg/óra hisztamint vagy 2 pg/kg/óra pentagasztrint) adtunk be fiziológiás sóoldatban oldva (óránként 15 ml infúziós folyadékot juttattunk a szervezetbe), és az állatok gyomornedvéből 15 percenként mintát vettünk. Az egyes minták térfogatát mértük, és a minták 1 ml-es alikvot részét 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal titráltuk. Ezzel a méréssel a gyomornedv savtartalmát határoztuk meg. Amikor az állatok gyomorsavszekréciója elérte a platóértéket (körülbelül 1-2 óra elteltével), az állatoknak intravénás úton, fiziológiai sóoldattal elegyítve beadtuk a vizsgálandó vegyületet, majd további 2-3 órán át folytattuk a gyomornedv savtartalmának vizsgálatát. Ezalatt a gyomorsav-szekréciót fokozó anyag infúziós beadagolását megszakítás nélkül folytattuk.

A gyomorszondán át beadagolt hatóanyag hatását a következőképpen vizsgáltuk: Az állatok gyomornedv-termelését mértük, és amikor az alapszekréció 30 percig szünetelt, az állatoknak 25 ml vízben oldva beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot. (Az oldat a hatóanyagon kívül 0,5 vegyes % hidroxipropil-metil-cellulózt és 0,1 vegyes% Tween 80-at is tartalmazott.) 1 óra elteltével a fekélyt ismét felnyitottuk, és azonnal megkezdtük a gyomorsav-szekréciót fokozó anyag infúziós beadagolását. Az állatok gyomornedvéből a fent ismertetett módon folyamatosan mintát vettünk, és vizsgáltuk a minták gyomorsav-tartalmát. A mért adatokból meghatároztuk a platóértéket megközelítő savkoncentrációt, és ezt az értéket a hatóanyagmentes hordozóanyaggal kezelt állatokon mért értékekkel hasonlítottuk össze.

A hatóanyag orális beadagolásakor a következőképpen jártunk el: A hatóanyagot zselatin-kapszulában adtuk be az állatoknak, és az állatokkal 15 ml vizet itattunk. 1 óra elteltével a fekélyt felnyitottuk, és azonnal megkezdtük a gyomorsav-szekréciót fokozó anyag infúziós beadagolását. Az állatok gyomornedvét a korábban ismertetett módon vizsgáltuk, és a platóértéket megközelítő savkoncentrációt a hatóanyaggal nem kezelt állatokon mért értékekkel hasonlítottuk össze.

5. Denervált gyomorfundusú kutyákon végzett kísérletek:

14-22 kg testsúlyú hím vadásztacskók gyomorfundusából Rudick és munkatársai [J. Surg. Rés. 7, 383 (1967)] módszerével kimetszettük a bolygóideget. 4-6 hetes gyógyulási időszak után az állatokat 2-3 hétig visszaszoktattuk korábbi étrendjükhöz; ezalatt az állatok szekréciós reakciói stabilizálódtak. A kísérletekhez előkészített állatokat 23 órán át éheztettük (az állatok tetszés szerinti mennyiségű vizet fogyaszthattak), és a kísérlet alatt az állatokat vászonhurkokkal gyengén kikötöttük. Az állatok gyomrát meleg vízzel átöblítettük, majd az állatoknak szubkután infúzió formájában 10 pg/perc sebességgel hisztamint adtunk be. Az agonista hatóanyag ebben a dózisban minden kutyán a maximum 60-90%-ának megfelelő savtermelést váltott ki. A gyomornedvet 15 percenként mérőpohárba gyűjtöttük, és a gyomornedv térfogatát 0,1 ml pontossággal leolvastuk. A gyomornedv 500 pl térfogatú mintáját 5 ml fiziológiás sóoldattal hígítottuk, majd 100 mmólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH = 7,0-re titráltuk. A teljes savtermelést a savkoncentráció és a kiválasztott gyomornedv térfogatának összeszorzásával számítottuk ki. Amikor a gyomornedv-szekréció elérte a platóértéket (a savtermelés 3 egymást követő mérés alatt 10%-nál kisebb mértékben változott), az állatoknak a fejvénán keresztül, 0,1 ml/kg-os intravénás dózisban, vagy orálisan, zselatin kapszulába töltve beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot. Ezután a gyomornedvés gyomorsav-kiválasztást 3 órán át mértük.

A tengerimalac-pitvaron és az aminopirin-felvétel vizsgálata során meghatározott aktivitási adatok jól jelzik a vegyületek várható gyomorsav-szekréciót gátló hatását.

A patkányokon és kutyákon végzett kísérletek során egyetlen vegyület esetén sem tapasztaltunk mellékhatást vagy toxikus tüneteket.

A toxicitásvizsgálatok során az állatoknak 5-{4(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-íl]valeramidot, 5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-1,2,3-triazol-2-il]-valeramidot, 5-(6-(3-/2,2,3,3tetrafluor-propil/-guanidino)-pirid-2-il]-valeramidot, illetve 5-(3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirazol-l-il]-valeramidot adtunk be. A vizsgálatokat 2-2 altatott patkányból és 4-4 éber egérből álló állatcsoportokon végeztük; a hatóanyagokat az altatott patkányok gyomorsav-szekrécióját 50 %bán gátló dózis tízszeresének, illetve százszorosának megfelelő mennyiségben vizsgáltuk. Toxikus tüneteket egyetlen esetben sem tapasztaltunk.

A példákban felsorolt (I) általános képletű vegyületek egy része a' szervezetbe juttatva hosszú időn (néhány órán) át megtartja maximális gyomorsav-szekréciót gátló hatását.

Az ismert H-2 receptor antagonista hatóanyagok l-metíl-2-ciano-guanidin-csoportja az emlősök szervezetében mutagén 1-metil-l-nitrozo-2-cianoguanidin-csoporttá alakulhat [Pool és munkatársai: Toxicology 15, 69 (1979)]. Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő csoportja, a —C0NR^JR⁴ képletű csoport, ezzel szemben nem

187 565 alakulhat át karcinogén nitrozo-származékká, ha R³ és R⁴ egyaránt hidrogénatomot jelent.

A példákban szereplő (I) általános képletű vegyületek nagy részének hatását a leírásban ismertetett amino-pirin teszt szerint meghatározzuk és a 2-guanidino-4-[2-(2-ciano-3-metil-guanidino)-etiltio-metil]-tiazol (A-vegyület) hatásával összehasonlítjuk. Az A-vegyület 0,057 mikronról koncentrációban 50%-os gátlást idéz elő. Az alábbi I. Táblázatban a példákban megadott (I) általános képletű vegyületek megfelelő hatásos koncentrációit tüntetjük fel.

Az 50. példa szerint előállított vegyület hatását a leírásban ismertetett tengerimalac szívpitvar teszttel határozzuk meg. A vegyület disszociációs állandója 3,6 x 10 ’. Az A-vegyület megfelelő értéke 2,7 x 10'⁸.

A 25., 43., 44., 58., 65., 66., 67., 68. és 69. sz. példa szerint előállított vegyületeknek a dimaprit által kiváltott gyomorsavkiválasztásra kifejtett gátló hatását érzéstelenített patkányon i.v. adagolás mellett határozzuk meg. A 66. példa szerint előállított vegyület kivételével az összes teszt-vegyület az A-vegyület aktivitásával azonos vagy annál erősebb hatást mutat. A 66. példa szerinti vegyület kevésbé hatásos, mint az A-vegyület.

I. táblázat

Példa száma	Koncentráció μΜ
1.	0,011
2.	0,032
3.	0,039	35
4.	0,011
5.	0,078
6.	0,006
7.	0,0083
8.	0,0056	40
9.	0,005
10.	0,0036
11.	0,0036
12.	0,0036
13.	0,016	45
14.	0,011
15.	0,0083
16.	0,14
17.	0,06
18.	0,0087	50
19.	0,0057
20.	0,0036
21.	0,01
22.	0,84
23.	0,0078	55
24.	0,0074
26.	0,0088
27.	0,015
28.	0,27
29.	0,061	60
30.	0,083
31.	0,013
32.	0,049
33.	0,43
34.	0,22	65

I. táblázat folytatása

Példa	Koncentráció
száma	μΜ
35.	0,094
36.	0,105
37.	0,011
38.	0,014
39.	0,053
40.	0,0087
41.	0,0055
42.	0,009
45.	0,1
46.	0,24
47.	0,017
48.	0,018
49.	0,0056
51.	0,0089
52.	1,02
53.	0,056
54.	0,02
55.	0,11
56.	0,066
57.	0,49
59.	0,0028
60.	0,0021
61.	0,0025
62.	0,0021
63.	0,0036

Az (I) általános képletű új guanidin-származékokat és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóit a szokásos, nem toxikus, gyógyászatilag alkalmazható hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények például orális, rektális, parenterális vagy helyi adagolásra alkalmas kompozíciók, így tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, diszpergálható porok, injektálható steril vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, kúpok, krémek, gélek, kenőcsök vagy balzsamok lehetnek.

Az orális, rektális vagy parenterális adagolásra szánt gyógyászati készítmények az (I) általános képletű guanidin-származékokon, illetve e vegyüler tek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóin kívül egyéb ismert gyógyhatású anyagokat is tartalmazhatnak, vagy ezek a készítmények egyéb ismert gyógyhatású anyagokkal együtt is adagolhatok. A további gyógyhatású anyagok közül példaként a következőket soroljuk fel: savmegkötőszerek, így alumínium-hidroxid és magnézium-hidroxid elegyei, pepszingátló hatóanyagok, így pepsztatin, egyéb hisztamin H-2 antagonista hatóanyagok, így cimetidin és ranitidin, fekélygyógyulást elősegítő anyagok, így dihidro-kanadenzolid, karbenoxolon vagy bizmutsók, gyulladásgátló anyagok, így ibuprofen, indometacin, naproxen vagy aszpirin, prosztaglandin-vegyületek, így 16,16-dimetil-prosztaglandin-E₂, klasszikus antihisztamin-hatású (hisztamin H-l antagonista) anyagok, így mepiramin vagy difenhidramin, antikolinerg hatóanyagok, így atropin vagy propantelinbromid, továbbá nyugta-71

187 565 tők, így diazepám, klórdiazepoxid vagy fenobarbitál.

A helyi kezelésre szánt gyógyászati készítmények az új guanidin-származékokon kívül egy vagy több klasszikus antihísztamín-hatású (hisztamin H-l antagonista) anyagot, például mepiramint vagy difenhidramint és/vagy egy vagy több szteroid-tipusú gyulladásgátló anyagot, például fluocinolont vagy triamcinolont is tartalmazhatnak. A helyi kezelésre szánt gyógyászati készítmények 1-10 súly% új guanidin-származékot tartalmazhatnak.

A találmány szerint előállítható gyógyászati készítmények előnyös csoportját képezik az orálisan adagolható dózisegységek (például 5-500 mg guanidin-származékot tartalmazó tabletták vagy kap- ⁵ szulák) és az intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris adagolásra alkalmas injekciós kompozíciók (például 0,1-10 súly % guanidin-vegyületet tartalmazó steril vizes készítmények).

A találmány szerint előállítható gyógyászati készítményeket a humán gyógyászatban általában a cimetidinhez hasonlóan használjuk fel a gyomorfekély és a túlzott gyomorsav-termeléssel kapcsolatos egyéb kóros állapotok kezelésére; természetesen a kezeléshez szükséges dózist az aktivitáskülönbsé- ²⁵ geknek megfelelően módosítjuk. Orális kezelés esetén a betegeknek általában 5-500 mg, előnyösen 10-100 mg új guanidin-származékot, intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután kezelés esetén pedig általában 0,5-50 mg, előnyösen 2-20 mg új gu- ³θ anidin-származékot adunk be. A gyógyászati készítményt napi 1-4 alkalommal, előnyösen napi 1 alkalommal adagoljuk. A rektális kezeléshez szükséges dózis lényegében megegyezik az orális kezeléshez szükséges dózissal. Nagyobb hatóanyagtar- ³⁵ talmú dózisegységek adagolása esetén a kezelést az előzőeknél ritkábban is végezhetjük.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban azNMR-spektrumok ada- ⁴⁰ tait δ egységekben, tetrametilszilán belső standardra vonatkoztatva adtuk meg.

Megjegyezzük, hogy a 10., 11. és 58. példában reagensként felhasznált 3-nitro-pirazol és a 21. példában reagensként felhasznált 4-nitro-triazol rob- 45 banásveszélyes anyag.

1. példa

0,18 g 4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirimid-2-il-tio]-vajsav-etilészter és 5 ml 33 súly/ térfogat%-os etanolos metil-amin-oldat elegyét 4 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosít- 55 juk. 0,09 g N-metil-4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pirimid-2-il-tio]-butiramidot kapunk; op.: 153-155 ’C.

A kiindulási anyagként felhasznált észtert a következőképpen állítjuk elő: 60

0,64 g 2-tio-citozin-1,07 g4-bróm-vajsav-etilészter és 0,84 g l,5-diaza-biciklo[5,4,0]undec-5-én elegyét 4 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk.

A maradékhoz vizet adunk, az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, majd az ol- 65 dószert lepároljuk. A kapott 1,9 g gumiszerű maradékot 5 ml acetonitrilben oldjuk, az oldathoz 1,1 g

2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk, és az elegyet 72 órán át 70 ’C-on tartjuk. Eközben a 24. és a 48. óra elteltével az elegyhez újabb 0,5-0,5 g izotiocianát-reagenst adunk. A reakcióelegyet lehűtjük, és a kivált kristályos szilárd anyagot elkülönítjük. 104-106 °C-on olvadó 4-(4-(3-/2,2,2-trifluoretil/-tioureido)-pirimid-2-il-tio]-vajsav-etilésztert kapunk.

0,25 g 4-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)-pirimid-2-il-tioj-vajsav-etilészter, 2 ml dimetil-formamid, 5 ml, ammóniával telített etanol és 0,2 g sárga higany(II)-oxid elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletét szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 120-122’C-on olvadó 4-(4-(3-/

2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]vajsav-etilésztert kapunk.

2. példa

0,2 g 4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-vajsav-etilészter, 0,5 ml etanol-amin és 5 ml metanol elegyét 48 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra párcjuk. A maradékhoz vizet adunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot kevés etil-acetátból átkristályosítjuk. 0,12 g N-(2-hidroxi-etil)-4-[4-(3-/2,2,2trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-butiramidot kapunk; op.: 148-150’C.

3. példa

0,2 g 4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-vajsav-etilészter, 2 ml etilén-diamin és 5 ml metanol elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot acetonban oldjuk, és az oldatot acetonos maleinsav-oldathoz adjuk. A kivált csapadékot leszűrjük. 0,22 g N-(2-aminoetil)-4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid2-il-tio]-butiramid-di(hidrogénmaleát)-ot kapunk; op.: 144-148’C.

4. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással, 5-(4-(3-/

2.2.2- trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tiojvaleriánsav-etilészterből (a megfelelő butiráttal analóg módon előállított vegyület) kiindulva Nmetil-5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirimid-2-il-tio]-valeramidot állítunk elő; op.: 148-150 ’C.

5. példa

A 2. példában ismertetett eljárással, 5-(4-(3-/

2.2.2- trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-81

187 ϊ

valeriánsav-etilészterből kiindulva N-(2-hidroxi- ί etil)-5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid2-il-tio]-valeramid-hidrogén-maleátot állítunk elő; op.: 179-181’C.

6. példa

0,14 g 4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etíl/-guanidino)pirimid-2-il-tio]-butironitrilt tömény kénsavban 3 ¹⁰ órán át szobahőmérsékleten tartunk, majd az elegyet vízzel és zúzott jéggel hígítjuk. A kapott oldatot 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. 0,13 g 4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pirimid-2-il-tio]-butiramidot kapunk.

A termék hidrogén-maleátja vizes etanolos átkristályosítás után 202-203 °C-on olvad.

A fenti eljárásban felhasznált kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

0,25 g 2-tio-citozin 5 ml 0,5 n vizes nátriumhidroxiddal készített oldatához 0,23 g 4-klór-butironitril 2 ml etanollal készített oldatát adjuk, és az elegyet 18 órán át keverjük. Az elegyhez újabb 0,23 g 4-klór-butironitrilt adunk, és a keverést további 24 órán át folytatjuk. A kapott oldatot vákuumban 2 ml végtérfogatra betöményítjük. A koncentrátumot lehűtjük, és a kivált kristályos anyagot elkülönítjük. 0,3 g 4-(4-amino-pirimid-2-il-tio)butironitrilt kapunk; op.: 99-100 °C.

0,25 g 4-(4-amino-pirimid-2-il-tio)-butironitril, ml acetonitril és 0,21 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát elegyét 72 órán át 70 °C-on keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éter és petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 ’C) elegyéből kristályosítjuk. 0,37 g 4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/tioureido)-pirimíd-2-il-tio]-butironitrilt kapunk; op.: 125-126’C.

O,32g 4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)-piri- ⁴⁰ mid-2-il-tioj-butironitril, 20 ml, ammóniával telített etanol és 0,5 g sárga higany(II)-oxid elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot aceton és petroléter (forráspont-tarto- 45 mány: 60-80 ’C) elegyéből átkristályosítjuk. 0,29 g 4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etíl/-guanidino)-pirimid-2-iltioj-butironitrilt kapunk; op.: 137’C.

7. és 8. példa

A 6. példában ismertetett eljárással, az ott közöltekkel analóg módon előállított nitrilekből kiindulva állítjuk elő a következő vegyületeket:

5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2il-tio]-valeramid-hidrogén-maleát, op.: 184-186 °C, és 6-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-hexánsavamid-hidrogén-maleát, op.: 176-177 ’C.

9. példa

0,16 g 4-[4-(3-/2-metoxi-etil/-guanidino)-pirimid2-il-tio]-butironitril és 2 ml tömény kénsav elegyét 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük, és óvatosan, cseppenként adagolt tömény vizes ammóniával (sűrűség: 0,880) meglúgosítjuk. A kivált fehér csapadékot elkülönítjük, vízzel, majd hideg etanollal mossuk, végül forró, etanolos maleinsav-oldatban oldjuk. Az oldat lehűlésekor 0,22 g 4-[4-(3-/2-metoxietil/-guanidino)-pirimid-2-il-tío]-butíramid-maleátot kapunk; op.: 194-195 ’C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

0,60 g 4-(4-amino-pirimid-2-il-tio)-butironitril és 30 ml tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben,

- 78 ’C-on, argon atmoszférában 1,9 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet 0,5 órán át - 78 ’C-on keverjük, majd az elegybe 0,35 g 2-metoxi-etil-izotiocianát 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és további 64 órán át keverjük. Ezután az elegyet vízbe öntjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárazra pároljuk, és a kapott nyers, szilárd anyagot kő-’epee nyomáson szilikagéien kromatografáljuk. Eh: ’ szerként 9,5 : 0,25 térfogatarányú kloroform - r tanol elegyet használunk. A kapott 0,25 g tisztított terméket azonnal 10 ml, ammóniával telített etanol és 0,22 g higany(II)-oxid elegyéhez adjuk, és az elegyet további 1,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot közepes nyomáson szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként

9,5 : 0,6 : 0,05 térfogatarányú kloroform-metanol

- vizes ammónia (fajsúly: 0,880) elegyet használunk. 0,16 g félig kristályos, szilárd 4-[4-(3-/2-metoxi-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-butironitrilt kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

10. példa ml tömény kénsavhoz 10 perc alatt, keverés közben 13 g 5-(3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirazol-l-il]-valeronitrilt adunk. A kapott oldatot 18 órán át 20’C-on tartjuk, majd 300 ml jéggel hígítjuk, és 10,8 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH = 9-re lúgosítjuk. Az elegyet háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradék állás közben kristályosodik. A nyers terméket etil-acetátból átkristályositva 130 ’C-on olvadó 5-(3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-l-il]-valeramidot kapunk. A termék acetonos közegben előállított maleinsavas sója 183-184 ’C-on olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

17,4 g 3-nitro-pirazol 150 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatához 30 perc alatt, részletekben 6,16 g 61 súly%-os nátrium-hidroxidpépet (szuszpendáló közeg: folyékony paraffin) adunk, miközben az elegy hőmérsékletét külső jeges hűtéssel 20-30 ’C-on tartjuk. Az elegyet 45 percig keverjük, majd a kapott, csaknem teljesen átlát9

187 565 szó oldathoz 30 perc alatt, 25-30 ’C-on 25 g 5bróm-valeronitrilt adunk. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd 450 ml vízzel és 450 ml etilacetáttal hígítjuk. A felső fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, ami 5-(3nitro-pirazol-l-il)-valeronitril és 5-(5-nitro-pirazolí-il)-valeronitril elegye. Az olajos maradékot két 15 g-os részre osztjuk, és az egyes frakciókat 3,5 cm átmérőjű, 100 cm hosszú, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. A kromatografálást 2 atmoszféra nyomáson végezzük; eluálószerként 3 : 7 térfogatarányú etil-acetát - petroléter (forrásponttartomány: 60-80 ’C) elegyet használunk. Először az 5-izomer, majd a 3-izomer oldódik le az oszlopról. A kapott 5-(3-nitro-pirazol-l-il)-valeronitril 32-33 ’C-on olvad.

9,16 g 5-(3-nitro-pirazol-l-il)-valeronitríl 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,8 g 5 súly%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 20 °C-on hidrogén-atmoszférában keverjük. A reakcióelegy 4 óra alatt 3,2 liter hidrogént abszorbeál. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Olajos maradékként 5-(3-amino-pirazol-l-il)-valeronitrilt kapunk.

7,0 g 5-(3-amino-pirazol-l-il)-valeronitril 25 ml acetonitrillel készített oldatához 6,02 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk, majd 15 perc elteltével az oldószert vákuumban lepároljuk. Fehér, kristályos, szilárd anyagként 5-(3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/tioureido)-pirazol-l-il]-valeronitrilt kapunk; op.: 96-98 ’C.

12,5 g, a fentiek szerint kapott tiokarbamidvegyületet 120 ml, 8 mólos, ammóniás etanolban oldunk. Az oldathoz 12,8 g higany(Il)-oxidot adunk, és az elegyet 30 percig 20 ’C-on keverjük. A kapott elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Olajos maradékként 5-(3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-l-il]-valeronitrilt kapunk. Az olajos anyag mintáját acetonban oldjuk, és az oldathoz 5 mólekvivalens maleinsavat adunk. A kapott átlátszó oldatból dietil-éterrel csapjuk ki a kristályos maleátot; op.: 123—125 ’C.

Az 5-(3-(3-/2,2,2-trifluor-etil-guanidino)-pirazoll-il]-valeronitrilt úgy is előállíthatjuk, hogy 3-amino-pirazolt 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianáttal reagáltatunk, a kapott tiokarbamid-vegyületet higany(Il)-oxid jelenlétében ammóniával kezeljük, majd a kapott 3-(3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-pirazol 1-es helyzetű nitrogénatomját 5-bróm-valeronitrillel alkilezzük.

11. példa

0,5 g 5-(3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)-pirazol-l-ilj-valeramid 6 ml 6 mólos ammóniás etanollal készített oldatához 5 perc alatt 0,56. g higany(Il)-oxidot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldathoz petrolétert (forrásponttartomány: 60-80’C) adunk. Kristályos, szilárd anyagként 5-(3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)10 pirazol-l-ilj-valeramidot kapunk; op.: 128-132 ’C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

0,2 g 5-(3-nitro-pirazol-l-il)-valeronitril 1 ml tömény kénsavval készített oldatát 19 órán át 20 ’Con tartjuk. Az elegyet 4 ml vízzel hígítjuk, 10,8 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH= 10-re lúgositjuk, majd háromszor 5 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott fehér, szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk. 129-131 ’C-on olvadó 5-(3-nitro-pirazoI-lil)-valeramidot kapunk.

3,6 g 5-(3-nitro-pirazol-l-il)-valeramid, 0,54 g 3 súly %-os palládium/csontszén katalizátor és 20 ml izopropanol elegyét hidrogén-atmoszférában keverjük. A reakcióelegy hőmérsékletét külső jeges hűtéssel 40 ’C alatti értéken tartjuk. 4 óra elteltével, amikor az elegy több hidrogént már nem vesz fel, az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajos anyag állás közben kristályosodik. 2,5 g így kapott 5-(3-amino-pirazol-l-il)valeramid és 25 ml acetonitril elegyéhez keverés közben 2,17 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk. 18 órás reakció után az elegyet szűrjük, és a maradékot acetonitrillel, majd dietil-éterrel mossuk. 172-174’C-on olvadó 5-(3-(3-/2,2,2-trifluoretil/-tioureido)-pirazol-l-il]-valeramidot kapunk.

12. példa

0,65 g 2,2,2-trifluor-etil-ciánamid és 0,87 g 5-(3amino-pirazol-l-il)-valeramid 10 ml etanollal készített oldatához 5 csepp tömény sósavoldatot adunk, és az elegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezalatt az elegybe időről-időre tömény sósavoldatot csepegtetünk annak érdekében, hogy az elegy pH-ját 4-en tartsuk. Az illékony anyagokat vákuumban lepároljuk, és a maradékot 10 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 35 ml etil-acetáttal összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 35 ml etii-acetáttal újból extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldathoz acetonos maleinsav-oldatot adunk. 180-182’C-on olvadó 5-(3-(3-/2,2,2-trifluor-etíl/-guanidino)-pirazol-l-il]valeramid-maleátot kapunk.

A kiindulási anyagként felhasznált 2,2,2-trifluoretil-ciánamidot a következőképpen állítjuk elő: .

ml hideg dietil-éterben 1,06 g brómciánt oldunk, és az oldatot 1,98 g 2,2,2-trifluor-etilamin 5 ml hideg dietil-éterrel készített oldatához adjuk. Az elegyet 30 perc alatt 20 ’C-ra hagyjuk melegedni, majd szűrjük, és a szűrőlepényt dietil-éterrel mossuk. A szűrleteket egyesítjük és vákuumban 20 ’C-on bepároljuk. Könnyen folyó olajos anyagként 2,2,2-trifluor-etil-ciánamidot kapunk; a termék -15’C-on tárolva megszilárdul. A termék infravörös abszorpciós spektrumában 2280 cm'¹nél nitrilsáv észlelhető. A deuterometanolban felvett NMR-spektrum jellemző sávja 3,65 ppm-nél (kvartett) jelenik meg.

-101

187 565

13. példa

21. példa

Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban metil-amin helyett hidrazint használunk fel.

192-195 °C-on olvadó 4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/- ⁵ guanidino)-pirimid-2-il-tio]-vajsav-hidrazidot kapunk.

14-16. példa ¹⁰

A 29. példában ismertetett eljárással állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (IA) általános képletű vegyületeket 4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-vajsavból és a megfelelő ami- ¹⁵ nőkből kiindulva.

1. táblázat

A példa száma — R Op. °C Hozam, %

14.	cf3ch2-	202-204*	50
15.	(a) csoport	176-178	47
16.	-och3	161-163*	15

’maleát

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

1,03 g 4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)- 30 pirimid-2-iI-tio]-vajsav-etilészter és 0,13 g nátriumhidroxid 10 ml vízzel készített oldatát 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. Az oldatot jégecettel megsavanyítjuk, és a kivált kristályos fehér anyagot elkülönítjük. 0,75 g 4-(4-(3-/ 35

2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pifimid-2-il-tio]vajsavat kapunk; op.: 234-236°C.

17-20. példa 40

A 10. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 2. táblázatban felsorolt (IB) általános képletű vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból.

2. táblázat

A példa R		Op. °C	Sóképző	Ho-
száma		(maleát) maleát, mól	%
17. CF3CH2 —	3	158-159	1,25	36
18. CF3CH2 —	5	130-131	1,5	41
19. CHF2CF2CH2—	4	93-95	2 + 0,5 It2O	58
20. CC1F2CH2—	4	162-163	1,25	86

A kiindulási anyagokat a 10. példában ismertetett 2-5. reakcióval állíthatjuk elő. Szükség esetén reagensként 5-bróm-valeronitril helyett 4-brómbutironitrilt vagy 6-bróm-hexanonitrilt, illetve θθ

2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát helyett 2,2,3,3-tetrafluor-propil-izotiocianátot vagy 2-klór-2,2-difluoretil-izotiocianátot használunk fel.

0,35 g 5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)1,2,3-triazol-2-il]-valeronitril 1,0 ml tömény kénsawal készített oldatát 5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet 5 ml jég-víz keverékbe öntjük, vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk, nátrium-kloriddal telítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott sárga, gumiszerű maradékot kevés etil-acetátban oldjuk, és az oldathoz 0,14 g maleinsav kevés acetonnal készített oldatát adjuk. A kapott oldatból kristályosán kivált terméket elkülönítjük. 0,33 g 5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-1,2,3-triazol-2-il]-valeramidmaleátot kapunk; op.: 156-157 °C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

23,0 g 4-nitro-l,2,3-triazol 135 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten 4,8 g nátrium-hidrid

4,8 g ásványolajjal készített diszperzióját adjuk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 33,0 g 5-bróm valeronitrilt adunk hozzá, és a keverést éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, a terméket etil-acetáttal kivonjuk, és az extraktumot tisztítás céljából 1 kg szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetátpetroléter (forráspont-tartomány: 60-80°C) elegyet használunk. Olajos anyag formájában 22,3 g

5-(4-nitro-1,2,3-triazol-2-il)-valeronitrilt kapunk.

1,0 g 5-(4-nitro-l,2,3-triazol-2-il)-valeronitril 20 ml ecetsavval készített oldatához 0,5 g 5 súly%os palládium/csontszén katalizátort adunk, és a szuszpenziót 420 ml hidrogén felvételéig hidrogénatmoszférában keverjük, atmoszferikus nyomáson. Azelegyet'szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Olajos maradékként 0,85 g 5-(4-amino-l,2,3-triazol-2-il)valeronitrilt kapunk.

0,35 g 5-(4-amino-l,2,3-triazol-2-il)-valeronitril és 0,5 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát 5 ml acetonitrillel készített oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot toluol és petroléter (forráspont-tartomány: 60 80 °C) elegyéből átkristályosítjuk. 0,5 g

5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)-1,2,3-triazol2-il]-valeronitrilt kapunk; op.: 86-88 °C (toluolos átkristályosítás után).,

0,45 g 5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)1.2.3- triazol-2-il]-valeronitril 10 ml 6 mólos ammóniás etanollal készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten 0,6 g higany(II)-oxidot adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk 0,41 g 5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)1.2.3- triazol-2-il]-valeronitrilt kapunk.

22-24. példa

A 21. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 3. táblázatban felsorolt (IC) általános képletű vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból.

II

-111

3. táblázat

A példa száma	R	P	Op. °C Hozam,
(maleát)	%
22.	CF3CH2—	3	159-161	53
23.	CHF2CF2CH —	4	141-142	58
24.	cf3ch2—	5	146-147	49

A kiindulási anyagokat a 21. példában közölt ¹ 2-5. reakcióval állítjuk elő; szükség esetén kiindulási anyagként 5-bróm-valeronitril helyett 4-brómbutironitrilt vagy 6-bróm-hexanonitrilt, illetve

2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát helyett 2,2,3,3-tetra- ₁ fluor-propil-izotiocianátot használunk fel.

25. példa

0,34 g 3-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)- ²⁽ l,2,3-triazol-2-il]-cikIopentán-karboxamid, 0,4 g higany(II)-oxid és 20 ml 6 mólos metanolos ammónia-oldat elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. ²' 0,27 g 3-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etíl/-guanidino)-1,2,3triazol-2-il]-ciklopentán-karboxamidot kapunk.

A termék mintáját kevés etil-acetátban oldjuk, az oldathoz 1 mólekvivalens maleinsav kevés acetonnal készített oldatát adjuk, majd az elegyből dietil- ³⁽ éterrel kicsapjuk a sót. 143-146 °C-on olvadó 3-[4(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-1,2,3-triazol-2il]-ciklopentán-karboxamid-maleátot kapunk.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: ³“

3,5 g 1,2,3-triazol, 5,0 g ciklopent-2-enon, 2,0 ml súly/térfogat %-os metanolos benzil-trimetilammónium-hidroxid-oldat és 20 ml dioxán elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal elegyít- ^4C jük, az elegyet vízzel kétszer, majd vizes nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. Halványsárga olajként nyers 3-(l,2,3-triazol-2-il)-ciklopentanont kapunk. 46

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 7,62 (s, 2H), 5,37 (széles kvintett, IH), 3,1-1,8 (m, 6H) ppm.

0,5 g, a fentiek szerint kapott nyers 3-(l ,2,3-triazol-2-il)-ciklopentanon, 0,5 g lítium-alumíniumhidrid és 20 ml éter elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a lítium-alumíniumhidrid fölöslegét vizes nátrium-hidroxid-oldattal elbontjuk. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Olajos anyagként 0,5 g nyers 3-(1,2,3triazol-2-il)-ciklopentanolt kapunk. 55

0,44 g nyers 3-(l,2,3-triazol-2-il)-ciklopentanol 5 ml piridinnel készített oldatához 5 °C-on 1,1 g p-toluol-szulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át 5 °C-on tartjuk, majd vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, 60 2 n vizes sósav-oldattal, majd vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. Olajos anyagként 0,72 g nyers 3-( 1,2,3-triazol-2-il)-ciklopentil-p-toluolszulfonátot kapunk. 65

0,7 g nyers 3-(l ,2,3-triazol-2-il)-ciklopentil-ptoluol-szulfonát, 0,17 g nátrium-cianid és 10 ml dimetil-szulfoxid elegyét éjszakán át 95 °C-on keverjük, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. Olajos anyagként 0,33 g nyers 3-(l,2,3-triazol-2-il)-ciklopentánkarbonitrilt kapunk.

0,3 g nyers 3-(l,2,3-triazol-2-il)-ciklopentánkarbonitril, 2 ml tömény kénsav és 1 ml tömény salétromsav elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakció kezdeti szakaszán az elegyet a hőfejlődés miatt hűtenünk kell. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, a vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 0,26 g nyers 3-(4-nitro-l,2,3triazol-2-iI)-ciklopentán-karbonsavat kapunk.

0,3 g 3-(4-nitro-l,2,3-triazol-2-il)-ciklopentánkarbonsav és 2 ml tionil-klorid elegyét 30 percig 60 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékról két alkalommal 10-10 ml toluolt párolunk le. A nem illékony maradékhoz 10 ml 6 mólos etanolos ammóniát adunk, és az elegyet bepároljuk. 0,25 g nyers

3-(4-nitro-1,2,3-triazol-2-il)-ciklopentán-karboxamidot kapunk. A termék mintáját közepes nyomású folyadékkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. A tisztított termék 127-128 °C-on olvad.

0,28 g 3-(4-nitro-l,2,3-triazol-2-il)-cikiopentánkarboxamid, 0,3 g 5 súly%-os palládium/csontszén katalizátor és 20 ml etanol elegyéhez 50 °C-on 0,6 ml hidrazin-hidrátot adunk. Az elegyet 15 percig 50 °C-on tartjuk, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Fehér, szilárd anyagként 0,22 g nyers 3-(4-amino-1,2,3-triazol-2-il)-ciklopentán-karboxamidot kapunk.

0,215 g 3-(4-amino-1,2,3-triazol-2-il)-ciklopentán-karboxamid, 0,5 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát, 5 ml acetonitril és 1 ml dimetil-formamid elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot etanollal eldörzsöljük, és a terméket szűrjük. 0,35 g szilárd 3-(4-(3/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)-1,2,3-triazol-2-il]ciklopentán-karboxamidot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

26. példa

0,2 g 3-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-1,2,3triazol-2-il]-benzoesav, 2 ml tionil-klorid és 10 ml tetrahidrofurán elegyét 10 percig forrásban lévő vízfürdőn melegítjük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot ismét bepároljuk. Ezt a műveletet még egyszer megismételjük. A maradékot 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot 20 ml vizes ammónia-oldatba (fajsúly: 0,880) öntjük. A kivált gumiszerű csapadékot etil-acetáttal kivonjuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, kis térfogatra bepároljuk, majd 0,071 g maleinsav kevés acetonnal készített oldatát

-121

187 565 adjuk hozzá. 0,146 g 3-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-1,2,3-triazol-2-ii]-benzamidot kapunk; op.: 199-201’C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: ⁵ g nátrium-hidroxid 122 ml vízzel készített, meleg (45-50 ’C-os) oldatához 61 g nitrometánt adunk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet a megadott értéken maradjon. A reagens beadagolása után az elegyet 10 percig 55’C-on tartjuk, majd ¹⁰ 50°C-ra hagyjuk hülni. Az elegyet lehűtjük, és 10 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten tömény sósavoldattal pH = 7-re semlegesítjük. A kivált csapadékot 40 ml 12,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldat beadagolásával újra oldjuk. Metazonsav-nátrium- ¹⁵ sót tartalmazó oldatot kapunk.

68,6 g 3-amino-benzoesav 126,3 ml tömény sósavoldattal és 200 ml vízzel készített szuszpenziójához 0-5 °C-on, körülbelül 30 perc alatt 36,2 g nátrium-flitrit 3 30 ml vízzel készített oldatát adjuk, ²⁰ majd az elegyet szűrjük. 3-Karboxi-benzol-diazónium-kloridot tartalmazó oldatot kapunk.

A metazonsav-nátriumsót tartalmazó oldathoz 10 °C-on hozzáadjuk a 3-karboxi-benzol-diazónium-kloridot tartalmazó hideg (5 ’C-os) oldatot. Az ²⁵ azonnal kivált csapadékot 100 ml 33 súly%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. A kapott sötétvörös oldathoz keverés közben, 25’C-on 100 ml ecetsav-anhidridet adunk. A savanhidrid beadagolása közben az elegyhez 200 ml 33 súly %-os vizes ³⁰ nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk annak érdekében, hogy az elegy pH-ja lúgos maradjon. Ezután a reakcióelegyet tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, és a kivált csapadékot kiszűrjük. 101,2 g halványbarna, szilárd anyagot kapunk. 23,5 g így kapott szilárd anyag, 150 ml metanol és 0,5 ml tömény kénsav elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük, betóményítjük, és a maradékot kloroform és vizes nátrium-klorid- 40 oldat között megoszlatjuk. A kloroformos fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 5,9 g vörös olajat kapunk, ami lassan kristá; lyosodik. A kapott szilárd anyagot szilikagél-oszlopon közepes nyomású folyadékkromatográfiával 45 tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk.

5,3 g szilárd anyagot kapunk, amit izopropanolból kétszer átkristályosítunk. 2,7 g 3-(4-nitro-1,2,3triazol-2-il)-benzoesav-metilésztert kapunk; op.: 104-106 ’C.

1,0 g 3-(4-nitro-l,2,3-triazol-2-il)-benzoesavmetilészter, 0,5 g 5 súly %-os palládium/csontszén katalizátor és 100 ml ecetsav elegyét atmoszferikus nyomáson hidrogén-atmoszférában keverjük.

300 ml hidrogén felvétele után a reakcióelegyet 55 szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 0,91 g 3ⁱ(4-amino-1,2,3-triazol-2-il)-benzoesav-metilésztert kapunk; op.: 132-134’C (metanolból átkristályosítva).

0,44 g 3-(4-amino-l,2,3-triazol-2-il)-benzoesav- 60 metilészter és 5 ml acetonitril meleg elegyéhez 0,34-‘g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk. Az eleggfet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és 21 óráír át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet szűrjük, a terméket dietil-éterrel és petroléterrel 55 (forráspont-tartomány; 60-80’C) mossuk, majd szárítjuk. 0,63 g 3-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etíl/-tioureido)-1,2,3-triazol-2-il]-benzoesav-metilésztert kapunk; op.: 187-188 ’C.

0,5 g 3-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)-1,2,3triazol-2-il]-benzoesav-metilészter, 0,4 g higany(Il)-oxid és 10 ml 6 mólos ammóniás etanol elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 0,47 g

3-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-1,2,3-triazoi2-il]-benzoesav-metilésztert kapunk; op.: 171-173’C (etil-acetát és petroléter /forrásponttartomány: 60-80 ’C/ elegyéből átkristályositva).

0,55 g 3-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)l,2,3-triazol-2-il]-benzoesav-metilészter, 10ml etanol és 1,7 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,6 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az elegyet 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk, etil-acetáttal mossuk, pH = 4-re savanyítjuk, majd 2 : 1 térfogatarányú etil-acetát - tetrahidrofurán eleggyel extrát·..· juk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött -z;·rítjuk és bepároljuk. 0,27 g 3-(4-(3-/2,2,2-trifluoretil/-guanidino)-1,2,3-triazol-2-il]-benzoesavat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

27. példa

0,12 g 3-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)l,2,3-triazol-2-il]-benzoesav-metilészter, 3 ml etanol és 1 ml hidrazin-hidrát elegyét éjszakán át szo³⁵ bahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet etil-acetáttal háromszorosára hígítjuk, majd szárazra pároljuk, és a maradékot metanolból átkristályositjuk. 0,03 g 3-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-l,2,3-triazol2-il]-benzoesav-hidrazidot kapunk; op.: 209-210’C.

28. példa

0,2 g 3-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)1.2.3- triazol-2-il]-benzoesav-metilészterés 5 ml etanol-amin elegyét éjszakán át 80 ’C-on tartjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a sűrű, olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószer50 ként 6 : 1 térfogatarányú etil-acetát -izopropanol elegyet használunk. A terméket izopropanolból átkristályositjuk. 171-173’C-on olvadó N-(2hidroxi-etil)-3-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)1.2.3- triazol-2-il]-benzamidot kapunk.

29. példa

0,25 g 4-(6-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirazin-2-il-tio]-vajsav 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 0 ’C-on 0,082 g trietilamint, majd 0,088 g klórhangyasav-etilésztert adunk, és az elegyet 30 percig keverjük. Az elegyhez 5 ml tetrahidrofurános ammónia-oldatot adunk, és további 30 percig keverjük, miközben szobahőmér13

-131 sékletre hagyjuk melegedni. Az elegyét vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 5 ml vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatot adunk, és a kapott elegyet kétszer 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott halványsárga, szilárd maradékot tisztítás céljából szilikagélen közepes nyomású folyadékkromatográfiának vetjük alá; eluálószerként 1 : 10 térfogatarányú metanol - metilén-diklorid elegyet használunk. A kapott szilárd anyagot nyomnyi mennyiségű etanolt tartalmazó etil-acetátban oldjuk, és fölöslegben vett maleinsav etil-acetátos oldatát adjuk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrjük és etanolból átkristályosítjük. A 171-172 °C-on olvadó 4-(6-(3-/

2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazin-2-il-tio]-butiramid-maleátot 30%-os hozammal kapjuk.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

g 2-amino-6-klór-pirazin 50 ml acetonitrillel készített oldatához 6 ml 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk, és az elegyet forrásban lévő vízfürdőn 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűlni hagyjuk, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük és toluoiból átkristályosítjük. 2-Klór-6(3-/2,2,2-trifluor-etiI/-tioureido)-pirazínt kapunk.

0,7 g 2-klór-6-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)pirazin 35 ml alkoholos ammóniával készített oldatához 0,65 g sárga higany(II)-oxidot adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott halványsárga, szilárd anyagot toh'olés petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 ’C) elegyéből átkristályosítjük, 139-140’C-on olvadó

2-klór-6-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazint kapunk.

1,15 g 50 súly %-os ásványolajos nátrium-hidriddíszperzió oldatához 1,44 g 4-merkapto-vajsavat adunk. Az elegyhez 1,0 g 2-klór-6-(3-/2,2,2-trifluoretil/-guanidino)-pirazint adunk, és a reakcióelegyet forrásban lévő vízfürdőn éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet vízzel hígítjuk, majd éterrel mossuk. A vizes fázist sósavoldattal pH = 4re savanyítjuk, a kivált színtelen csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd szívatással szárítjuk. A kapott 4-(6-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirazin-2-il-tio]-vajsavat további tisztítás nélkül használjuk fel.

30. pétda

A 29. példában közöltek szerint járunk el, azonban ammónia helyett anilint használunk fel. A 165-167 ’C-on olvadó N-fenil-4-[6-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazin-2-il-tio]-butiramidot 28 %-os hozammal kapjuk.

lepároljuk, és a gumiszerü maradékot 5 ml metiléndikloriddal fedjük. Az elegyhez 0,105 g anilin 0,5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát adjuk, majd az elegybe bázikus kémhatás eléréséig trietilamint csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, végül bepároljuk. Az olajos maradékot kevés etanolban oldjuk, és az oldathoz fölöslegben vett maleinsav etil-acetáttal készített oldatát adjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, etanollal mossuk, és etanolból átkristályosítjük. A 169-171 °C-on olvadó N-fenil-5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-valeramid-maleátot 21 %-os hozammal kapjuk; a termék 0,25 mól vízzel kristályosodik.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

g etil-5-ciano-valerimidát, 200 ml metanol és

26,4 g ammónium-klorid elegyét 18 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml etanol, 285 ml trietilamin és 106 g 2-klór-akrilnitril elegyéhez adjuk, és a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk. 2 óra elteltével a reakcióelegyet lehűtjük. 1 liter vízbe öntjük, és az elegy pH-ját ecetsavva! 4-re állítjuk. A vizes elegyet csontszénnel kezeljük, szűrjük, és a szürletet 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, és vizes nátrium-hidroxidoldattal pH = 9-re lúgosítjuk. Ezután a vizes elegyet kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjük. lóg 5(4-amino-pirimid-2-il)-valeronitrilt kapunk.

g 5-(4-amino-pirimid-2-il)-vaÍeronitriI, 30 g

2.2.2- trifluor-etil-izotiocianát és 50 ml acetonitril elegyét 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot ammóniával telített metanolban oldjuk. Az oldathoz keverés közben 48 g higany(II)-oxidot adunk, és az elegyet 2 órán át keverjük. Ezután a szilárd anyagot diatómaföldön kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és a szilárd terméket kiszűrjük. 39 g 5-(4-(3-/

2.2.2- trifluor-etil/-guanidino)-pirimíd-2-il]-valeronitriit kapunk.

g 5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-eti!/-guanidino)-pirimid2-il]-valeronitril és 10 ml tömény sósavoldat elegyét 1,75 órán át forrásban lévő vízfürdőn tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk, majd a maradékot vízben oldjuk, és a vizes oldat pH-ját vizes nátrium-karbonát-oldattal 5-re állítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel és etanollal mossuk, majd vákuumban 70 ’C-on szárítjuk.

1,9 g 5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid2-ilj-valeriánsavat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

31, példa i

0,3 g 5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-valeriánsavba 1 ml tionil-kloridot csepegtetünk, és az elegyet vízfürdőn 5 percig enyhén melegítjük. A tionil-klorid fölöslegét vákuumban

32-36. példa

A 31. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 4. táblázatban felsorolt (ID) általános képletű vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból.

-141

187 565

4. táblázat

A példa száma	Az R csoporl képlete	Só	Op. °C	Hozam, %
32.	(b)	maleát	165-166	66
33.	(c)	maleát '	194-196	25
34..	(d)	dimaleát	162-163	45
35.	(e)	2,5-maleát.HjO	165-168
36.	~(0	maleát.0,5 H2O	187-189	10

37. példa

0,25 g 5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirimid-2-il]-valeriánsav 10 ml frissen desztillált tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához jéghűtés közben 0,093 g trietil-amint adunk. Az elegybe 15 perces keverés után 0,095 g klórhangyasavetilésztert csepegtetünk, és az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük. Ezután az elegyhez ismét 0,093 g trietil-amint, majd 0,124 g 2,2,2-trifluor-etil-aminhidrokloridot adunk. Az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk, és a kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot kevés etil-acetátban oldjuk, és az oldathoz fölöslegben vett maleinsav etil-acetátos oldatát adjuk. Az elegyhez dietil-étert adunk, és a kristálykiválást a lombik falának kapargatásával megindítjuk. A kivált színtelen, szilárd anyagot leszűrjük és etilacetátból átkristályositjuk. N-(2,2,2-Trifluor-etil)5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]valeramidmaleát. 0,25 H₂O-t kapunk, op.: 135-140°C.

38. példa

A 37. példában közöltek szerint járunk el, azonban 2,2,2-trifluor-etil-amin helyett 3-amino-piridazint használunk fel. A 160-163 °C-on olvadó N(pirídazin-3-Íl)-5-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-valeramíd-maleátot 17%-os hozammal kapjuk.

39. példa

0,45 g, a 31. példában közöltek szerint előállított

5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il(valeronitril-hidrogén-maleát és 4 ml tömény kénsav elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 15 g jéghez adjuk, és az elegy pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítjuk. Az elegyet szárazra pároljuk, és a szilárd maradékot metanol és kloroform 1 : 20 térfogatarányú elegyével kezeljük. 150 ml oldószer-elegyet használunk fel az extrakcióhoz. Az extraktumot szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot maleinsav acetonos oldatával kezeljük. 0,15 g 5-(4-(3-/

2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-valeramid-hidrogén-maleát 0,5 H₂O-t kapunk; op.: 182-185 ’C.

40. példa

A 39. példában közöltek szerint járunk el, azonban a megfelelő hexánsavnitrilből indulunk ki. A 179-181 °C-on olvadó 6-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/ -guanidino)-pirimid-2-il]-hexánsavamidot 32%-os hozammal kapjuk. ·

A kiindulási anyagot a 31. példában ismertetett

2. és 3. reakcióval állíthatjuk elő, azzal a különbséggel, hogy etil-5-ciano-valerimidát helyett etil-6ciano-hexánimidátot használunk fel.

41. példa

147 mg 3-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirimid-2-il-tio]-propántiol-hidrogén-maleát és 70 mg nátrium-metoxid metanolos oldatához 123 mg 2-jód-acetamidot adunk, és az oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist szárítjuk, szárazra pároljuk, majd a maradékot tisztítás céljából preparatív vékonyrétegkromatográfiának vetjük alá. Adszorbensként szilikagélt, futtatószerként 6 : 1 : 0,5 térfogatarányú etilacetát—metanol—tömény vizes ammónia-oldat (fajsúly: 0,880) elegyet használunk fel. Gumiszerű anyagként 50 mg 2-(3-(4-3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pirimid-2-il-tio]-propíltio-acetamidot kapunk. A termék hidrogén-maieátja etil-acetátos átkristályosítás után 168-170 °C-on olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

mg nátrium-metoxid, 10 ml metanol, 1 ml 1,3propán-ditiol és 280 mg 4-(3-(2,2,2-trifluor-etil)guanidino]-2-metánszulfinil-pirimidin (a 30 092 sz. közzétett Európa-szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyület) elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot 2 n vizes sósavoldat és dietil-éter között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot acetonban hidrogén-maleátjává alakítjuk. 260 mg 3-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-tio]-propántiol-hidrogén-maleátot kapunk; op,: 153-155 °C.

42. példa

0,5 g 5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-íl-oxi]-valeronitril és 3 ml tömény kénsav elegyét a szilárd anyag feloldódásáig melegítjük, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegjet vízbe öntjük, a vizes oldatot kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A kapott sárga, gumiszerű anyagot acetonos 15

-151 . I87‘S65 közegben maleátjává alakítjuk. 0,38 g (54%) 5-[4(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-ií-oxi]valeramid-maleátot kapunk; op.: 192-193 °C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

2,75 g nátrium-hidrid és 95 ml terc-butanol elegyéhez 10 g 4-ciano-butanoIt adunk, és az oldatot 40 ’C-ra melegítjük. Az elegybe 10 perc alatt 11,24 g 4-(2-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-2-metilszulfinil-pirimidint adagolunk, az oldatot 40 ’C-on tartjuk 2 órán át, majd 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot vízzel, majd éterrel mossuk. 8,5 g 5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-oxi]-valeronitrilt kapunk; op.: 134-136 ’C.

43-45. példa

A 42. példában ismertetett eljárással állítjuk elő az 5. táblázatban felsorolt (IE) általános képletű vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból.

5. táblázat

A példa száma	R	Op. ’C	Hozam, %
43.	CC1FjCH2—	149-153
44.	CHF2CF2CH2—	161-162	38
45.	cf3ch2-	189-191	69

Az (IE) általános képletű vegyületek előállításához felhasznált kiindulási anyagokat a 42. példa második részében ismertetett eljárással állítjuk elő, azonban adott esetben 4-ciano-butanol helyett 3-ciano-propanolt, illetve 2-metilszulfinil-4-[3-(2,2,2trifluor-etil)-guanidino]-pirimidin helyett 2-metilszulfinil-4-[3-(2-klór-2,2-difluor-etil)-guanidino]pirimidint vagy 2-metilszulfinil-4-[3-(2,2,3,3-tetrafluor-propil)-guanidino]-pirimidint használunk fel. A két utóbb említett vegyületet a 30 092. sz. közzétett Európa-szabadalmi bejelentés 34. példájában ismertetett 2-4. reakcióval állíthatjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát helyett 2-klór-2,2-difluor-etil-izotiocianátot vagy

2,2,3,3-tetrafluor-propil-izotiocianátot használunk fel.

46. példa

850 mg 3-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirimid-2-il-metiltio]-propionitril 4 ml tömény kénsawal készített oldatát 16 órán át 20 ’C-on tartjuk, majd az oldatot telített, vizes nátrium-karbonátoldatba csepegtetjük. A kapott elegyet háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Olajos maradékként 3-(4-(3-/2,2,2trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il-metiltio]propionamidot kapunk, amit acetonos közegben maleátjává alakítjuk. 720mg (60%) sót kapunk; op.: 168-169 ’C (bomlás).

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

g klóracetamidin-hidroklorid és 120 ml trietilamin 250 ml etanollal készített, 10 ’C-ra hűtött oldatához részletekben, 15 perc alatt 35 ml 2-klórakrilnitrilt adunk. A reakcióelegyet 1 óra alatt 40 ’C-ra melegítjük, majd lehűtjük, szűrjük, és a kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 600 ml etil-acetátban felvesszük. Az elegyből gyantaszerű anyag válik ki. Az oldatrészt csontszénnel derítjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Barna, szilárd anyagként 4-amino-2-klórmetil-pirimidint kapunk.

1,4 g így kapott pirimidin-vegyüiet, 0,8 g tiokarbamid és 40 ml etanol elegyét 20 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyből kristályos csapadék válik ki. Lehűtés után a képződött S-(4-aminopirímid-2-il-metil)-izotiokarbamid-hidrokloridot kiszűrjük.

2g így kapott izotiokarbamid-vegyületet 1,1 g kálium-hídroxid 20 ml vízzel készített oldatához adunk, és az elegyet 2 órán át nitrogén-atmoszférában keverjük. Az elegyhez 1 ml akrilnitrilt adunk, és a keverést 30 percig erélyesen folytatjuk. A kapott oldatot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Gumiszerű, állás közben megszilárduló anyagként 3-(4-amino-pirimid-2-ilmetiltio)-propionitrilt kapunk; op.: 106-109 ’C.

1,7 g 3-(4-amino-pirimid-2-il-metiltio)-propionitril 40 ml acetonitrillel készített oldatához 2 ml . 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk, és az elegyet 17 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot csontszénnel derítjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Narancsvörös, szilárd maradékként 3-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/ -tioureido)-pirimid-2-il-metiltio]-propionitrilt kapunk; op.: 108-110 ’C.

g így kapott tiokarbamid-vegyület, 10 ml dimetil-formamid és 10 ml 8 mólos etanolos ammóniaoldat elegyéhez 3 g higany(II)-oxidot adunk. A reakcióelegyet 40 percig keverjük, 100 ml 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát-víz eleggyel hígítjuk, majd diatómaföldön keresztül szűrjük. Az etil-acetátos extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Olajos maradékként 3-(4(3-/2,2,2-trifluor-etiI/-guanidino)-pirimid-2-ilmetiltioj-propionitrilt kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

47. példa

A 46. példában közöltek szerint járunk el, azonban 4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid2-il-metiltio]-butironitrilből indulunk ki. A 126-128 ’C-on olvadó 4-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/

-guanidino)-pirimid-2-il-metiltio]-butiramidot 45%-os hozammal kapjuk.

A kiindulási anyagot a 46. példában ismertetett

4-6. reakcióval állíthatjuk elő, azonban akrilnitril helyett 4-bróm-butironitrilt használunk fel.

-161

187 565

48. példa

400 mg transz-6-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-hex-5-én-nitril 2 ml tömény kénsavval készített oldatát 18 órán át 20 °C-on tartjuk, majd telített, vizes nátrium-karbonátoldatba csepegtetjük. Az elegyet kétszer 15 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Olajos maradékként transz-6-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-hex-5-én-amidot kapunk. A terméket acetonos közegben maleátjává alakítjuk. 205 mg (36%) sót kapunk; op.: 177-179 ’C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

ml tiofénol 400 ml 2,5 mólos vizes nátriumhidroxid-oldattal készített oldatához keverés közben, nitrogén-atmoszférában, 20 °C-on 63 g klóracetamidin-hidroklorid 250 ml vízzel készített oldatát adjuk. A kivált szilárd anyagot elkülönítjük, az oldószert kipréseljük belőle, majd etil-acetátban oldjuk, és az etil-acetátot lepároljuk. A szilárd anyagot ismét etil-acetátban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz sósavval telített etil-acetátot adunk, és az elegyet 30 percig keverjük. A kivált feniltio-acetamídin-hidrokloridot leszűrjük, éterrel mossuk, és közvetlenül felhasználjuk a következő műveletben.

g feniltio-acetamidin-hidroklorid, 8,75 g 2klór-akrilnitril, 27,5 ml trietil-amin és 75 ml etanol elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és 1 n vizes sósavoldat között megoszlatjuk. A vizes extraktumot meglúgosítjuk, háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 4-Amino-2-feniltio-metilpirimidint tartalmazó vörös olajat kapunk.

g így kapott nyers 4-amino-2-feniltio-metilpirimidin, 150 ml metanol és 100 ml víz elegyéhez 60 °C-on 15 perc alatt 20 g nátrium-metaperjodát 100 ml vízzel készített oldatát adjuk. A metanolos oldószert vákuumban lepároljuk, majd az átlátszó vizes fázist dekantálással elválasztjuk a kivált vörös, gumiszerű anyagtól. A vizes oldatból fehér, szilárd anyag formájában kristályosán kiválik a

4- amino-2-fenilszulfinil-metil-pirimidin; op.:

202-204 °C. Etanol és éter elegyéből végzett átkristályosítás után analitikailag tiszta, 207-208 ’C-on olvadó anyagot kapunk.

0,88 g kálium-terc-butoxid 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben, 0 ’Con, nitrogén-atmoszférában 1,84 g 4-amino-2-fenilszulfinil-metil-pirimidint adunk. Az oldatot 10 percig keverjük, majd az elegyhez 5 perc alatt 1,3 g

5- bróm-valeronitril 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percig 0 ’C-on keverjük, majd 150 ml vízbe öntjük, és négyszer 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott 1,7 g súlyú átlátszó, gumiszerű anyagot 40 ml toluolban 30 percig visszafolyatás közben forraljuk; ezalatt az anyag feloldódik. A toluolt vákuumban lepároljuk, és a maradékot metilén-diklorid és 1 n vizes sósavoldat között megoszlatjuk. A vizes fázist 4 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd háromszor 15 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott 900 mg átlátszó, gumiszerű anyagot 20 ml acetonitrilben oldjuk, az oldathoz 500 mg 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk, és az elegyet 19 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az acetonitrilt vákuumban lepároljuk, és a kapott maradékból _Sközepes nyomáson végzett kromatografálással (adszorbens: szilikagél, eluálószer: 3 : 7 térfogatarányú etil-acetát-ciklohexán elegy) elkülönítjük a transz-6-[4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)-pirimid-2-il]-hex-5-én-nitri!t.

350 mg így kapott tiokarbamid-vegyületet 8 ml dimetil-formamid és 4 ml 8 mólos ammóniás etanol elegyében oldunk, az oldathoz 1 g higany(II)oxidot adunk, és az elegyet 40 percig keverjük. Az elegyet 100 ml 1 : 1 térfogatarányú víz-etil-acetát elegybe öntjük, és a kapott elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük. Az etil-acetátos fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Gumiszerű anyagként transz-6-[4-(3-/2,2,2trifluor-etil/-guanidino)-pirimid-2-il]-hex-5-énnitrilt kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

49. példa

0,5 g 3-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)tiazol-4-il-metiltio]-propionsav-metilészter és 20 ml etanol elegyéhez 7 ml 33 súly/térfogat %-os etanolos metil-amin-oldatot adunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot vizes etanolból kristályosítjuk. 0,35 g (73%) N-metil-3-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-tiazol-4-il-metiltio]-propionamidot kapunk; op.: 152-154’C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

4,6 g 3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino-4-kIórmetil-tiazol-hidroklorid, 75 ml etanol és 2,47 ml 3merkapto-propionsav-metilészter elegyébe 5 ’Con, 10 perc alatt 1,8 g nátrium-hidroxid 15 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 1 órán át keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, -majd etanolból kristályosítjuk. 1,93 g 3-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)tiazol-4-il-metiltio]-propionsav-metilésztert kapunk; op.: 96-98’C.

50. példa

A 49. példában ismertetett eljárással állítunk elő a megfelelő kiindulási anyagokból 69 %-os hozammal 3-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-tiazol-2il]-propionsav-hidrazidot; op.: 125-126 ’C.

57. példa

0,4 g 5-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)tiazol-4-il]-valeriánsav-metilészter és 60 ml 33 súly/

-171

187 565 térfogat %-os etanolos metil-amin-oldat elegyét 2 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetát és éter elegyéből átkristályositjuk. A 122-126 °C-on olvadó N-metil-5-[2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-tiazol-4-il]-valeramidot 85%-os hozammal kapjuk.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

2,0 g 7-klór-6-oxo-heptánkarbonsav-metilészter 20 ml forró etanollal készített oldatához 2,1 g 2,2,2trifluor-etil-amidino-tiokarbamid 20 ml forró etanollal készített oldatát adjuk, és a kapott elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 20 ml dietil-éter és 60 ml víz között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, nátrium-hidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárazra pároljuk, és a maradékot kevés acetont is tartalmazó etil-acetát-dietil-éter elegyből kristályosítjuk. A kapott 5-(2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/ -guanidino)-tiazol-4-il]-valeriánsav-metilésztert további tisztítás nélkül használjuk fel.

52. példa

Az 51. példában ismertetett eljárással állítjuk elő az N-metil-4-(2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)tiazol-4-il]-butiramidot a megfelelő kiindulási anyagokból.

Elemzési adatok:

számított: C: 47,1%, H: 6,9%, N: 26,8%; talált: C: 47,0%, H: 6,7%, N: 26,8%.

A kiindulási anyagot az 51. példa második részében közöltek szerint állítjuk elő, azonban 7-klór-6oxo-heptánkarbonsav-metilészter helyett 6-klór-5oxo-hexánkarbonsav-metilészterből indulunk ki és 4-(2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-tiazol-4-il(vajsav-metilésztert állítunk elő.

53. példa

0,25 g 3-(2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)tiazol-4-il]-ciklopentán-karbonsav-metilészter ml 33 súly/térfogat %-os etanolos metil-aminoldattal készített elegyét 5 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot acetonos közegben maleinsavval reagáltatjuk. A 156-158 °C-on olvadó N-metil3-(2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-tiazol-4-il]ci klopentán-karboxamid-hidrogén-maleátot 63 % os hozammal kapjuk.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

18,6 g ciklopentán-l,3-dikarbonsav-mono-metilészter és 50 ml tionil-klorid elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot toluolban oldjuk, és az oldatot bepároljuk. Ezt a műveletet még egyszer megismételjük. A maradékot fölöslegben vett diazo-metán éteres oldatához adjuk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml acetonban oldjuk, és az oldathoz lassú ütemben a nitrogénfejlődés megszűnéséig tömény sósavoldatot adunk. A kapott elegyet kis térfogatra bepároljuk, és a koncentrátumot etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. Barna, olajos maradékként 16 g

3-[2-klór-1 -oxo-etilj-ciklopentán-karbonsav-metilésztert kapunk.

3,0 g így kapott terméket etanolban (20 ml) oldunk, és az oldatot 2,8 g 2,2,2-trifluor-etil-amidinotiokarbamid 20 ml etanollal készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 40 ml víz és 60 ml etil-acetát között megoszlatjuk. A vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, és a kivált csapadékot etil-acetáttal extraháljuk. A kapott oldatból lepároljuk az oldószert és a maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 90:10:0,1 térfogatarányú kloroform-metanolvizes ammónia elegyet használunk (a vizes ammónia-oldat fajsúlya 0,880). A megfelelő sávból gumiszerű anyagként 0,64 g 3-(2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-tiazol-4-il]-ciklopentán-karbonsavmetilésztert különítünk el, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

54. példa g nyers 3-(2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)tiazol-4-il]-benzoesav-metilészter-hidrokIorid ml 33 súly/térfogat%-os etanolos metilaminoldattal készített oldatát 4 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot vizzel eldörzsöljük. 0,16 g (20%) N-metil-3-(2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-tiazol-4-il]-benzamídot kapunk.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆): 2,8 (d, 3H), 4,1 (m, 2H), 7,3 (s, IH), 7,0-8,4 (komplex, 7H) ppm.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

4,0 g 2,2,2-trifluor-etil-amidino-tiokarbamid 30 ml etanollal készített oldatához 3,6 g 3-cianofenacil-klorid 30 ml meleg etanollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd kis térfogatra bepároljuk. A koncentrátumból hűtés hatására 4,4 g 3-(2-(3.-/

2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-tiazol-4-il]-benzonitril-hidroklorid válik ki.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_ö): 4,4 (m, 2H), 7,5-9,2 (komplex, 8H) ppm.

4,3 g így kapott tennék, 30 ml ecetsav és 30 ml tömény vizes sósavoldat elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml metanolban oldjuk, és az oldatba 20 ml tionil-kloridot csepegtetünk. Ezután az oldatot szárazra pároljuk. Nyers 3-(2-(3-/2,2,2trifluor-etil/-guanidino)-tiazol-4-il]-benzoesavmetilészter-hidrokloridot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

-181

55. példa

0,15 g 5-(3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)l,2,4-triazol-l-il]-valeronitril 3 ml tömény kénsavval készített oldatát 1,5 órán át szobahőmérsékle- ⁵ ten keverjük, majd az elegyet jégre öntjük. A kapott elegyet tömény vizes ammónia-oldattal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumból elkülönített 0,12 g fehér, szilárd anyagot dietil-éterrei eldörzsöljük. 0,085 g (54%) 5-(3-(3-/2,2,2-triflu- ¹⁰ or-etil/-guanidino-1,2,4-triazol-1 -il]-valeramidot kapunk; op.: 162-164°C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

1,2 g nátriumból és 30 ml metanolból készített ¹⁵ nátrium-metoxid-oldathoz 4,2 g 3-amino-1,2,4triazolt adunk, és az oldatot 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 8,1 g 5-brómvaleronitrilt adunk, és az oldatot 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, ²⁰ és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 6,5 g halványsárga, olajos maradékot közepes nyomású folyadékkro- ²⁵ matográfiával tisztítjuk; eluálószerként 6 : 1 térfogatarányú etil-acetát-metanol elegyet használunk.

A kapott színtelen, olajos anyagot közvetlenül felhasználjuk a következő reakcióban.

5,45 g, a fentiek szerint kapott nyers l-(4-ciano- ³⁰ butil)-3-amino- 1,2,4-triazol 80 ml acetonitrillel készített oldatához 4,4 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk, és az oldatot 3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a , ragacsos, szilárd maradékot dietil-éter és etanol ³⁵ elegyével eldörzsöljük. Fehér, szilárd anyagként 4,04 g 5-(3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)-1,2,4triazol-l-il]-valeronitrilt kapunk; op.: 136-138 °C.

3,6 g így kapott nitril 80 ml metanollal és 5 ml acetonitrillel készített oldatához 3,06 g higany(II)- ⁴⁰ oxidot és 15 ml metanolos ammónia-oldatot adunk. Az elegyet 1,5 órán át keverjük, majd a fekete szuszpenziót diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott fehér, szilárd maradékot éterrel mossuk, majd szűrjük. 45 2,87 g fehér, szilárd 5-(3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-1,2,4-triazol-1 -il]-valeronitrilt kapunk; op.: 200-201 °C (etanolos átkristályosítás után).

56. példa

0,25 g 5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)l,3,5-triazin-2-iI-tio]-valeronitril 1 ml tömény kénsavval készített oldatát 4 órán át szobahőmérsékle- 55 ten tartjuk. A reakcióelegyet azonos térfogatú jéggel hígítjuk, vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd a kivált fehér, szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot kevés etanol és aceton elegyében oldjuk, és az oldathoz 0,09 g maleinsav 60 kevés acetonnal készített oldatát adjuk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a kivált terméket kiszűrjük. 0,15 g 5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-l,3,5-triazin-2-il-tio]-valera65 mid-maleátot kapunk; op.: 166-168 °C (etanolos átkristályosítás után).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

5,1 g2-merkapto-4-amino-l,3,5-triazin, 16 ml 10 súly/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és

5-bróm-valeronitril elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyböl szűréssel elkülönítjük az első termékfrakciót. A szürletet éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a kivált második termékfrakciót kiszűrjük. A termékfrakciókat éterrel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 6,7 g 5-(4-amino-l,3,5-triazin-2-il-tio)-valeronitrilt kapunk; op.: 123-125 °C.

0,9 g 5-(4-amino-l,3,5-triazin-2-il-tio)-valeronitril és 30 ml tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben, argon atmoszférában, - 60 °C-on 3,1 ml

1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet 30 percig -60°C-on keverjük, majd 0,7 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éjszakán át keverjük. Ezután az elegye: vízbe öntjük, és kevés tömény sósavoldattal meg:,, vanyítjuk. A vizes és a szerves fázist elválasztjuk egymástól, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot egyesítjük a szerves fázissal, az elegyet magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A kapott ragacsos, szilárd maradékot petroléter (forráspont-tartomány: 40-60 °C) és etil-acetát elegyével eldörzsöljük, majd szűrjük. 1,0 g 5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)l,3,5-triazin-2-il-tio]-valeronitrilt kapunk; op.: 136-137 °C (etanolos átkristályosítás után).

2,0 g 5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)-1,3,5triazin-2-il-tio]-valeronitril 40 ml 6 mólos etanolos ammónia-oldattal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés közben 2,0 g higany(Il)oxidot adunk. Körülbelül 1 óra elteltével a reakcióelegyet 20 ml dimetil-formamiddal hígítjuk, majd éjszakár) át állni hagyjuk, ezután szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot 40 ml dimetilformamid és 20 ml 6 mólos etanolos ammóniaoldat elegyében oldjuk, és az oldathoz szobahőmérsékleten 1 g higany(II)-oxidot adunk. Az elegyet 4 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etanolban oldjuk, és az oldatot kénhidrogén-gázzal telítjük. Az elegyet szűrjük, a szürletet szárazra pároljuk, a maradékot 15 ml etil-aeetátban oldjuk, és az oldatot szűrjük. A szűrlethez 0,66 g maleinsav kevés acetonnal készített oldatát adjuk, majd petroléterrel (forráspont-tartomány: 60-80 °C) hígítjuk az elegyet. A kapott oldatból fokozatosan kiválik a termék. A csapadékot leszűrjük, kevés hideg acetonnal, majd petroléterrel (forráspont-tartomány: 60-80 °C) mossuk. 1,6 g 5-(4-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-1,3,5-triazin-2-il-tio]-valeronitril-maleátot kapunk; op.: 155-156 °C (etanolos átkristályosítás után).

57. példa

650 g 4-(2-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirazol-l-il)-etoxi-metil]-benzonitril 5 ml metanol19

-191 lal készített oldatához 2 ml 30 térfogat %-os hidrogén-peroxid-oldatot, majd 1 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 2,25 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott 700 mg sárga, gumíszerű anyagot közepes nyomású kromatográfiával tisztítjuk; eiuálószerként 96 : 3 : 1 térfogataranyú etil-acetát-etanol-trietil-amin elegyet használunk. 2IÖmg (31%) 4-(2-(3-(3-/2,2,2trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-1 -il)-etoxi-metiljbenzamidot kapunk.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆): 7,5 (m, 4H); 7,5 (d, IH), 5,8 (d, IH), 5,0 (s, 2H), 4,0 (m, 4H), 3,7 (m,-2H) ppm.

A kiindulási anyagot a követekezőképpen állítjuk elő:

13,8 g kálium-karbonát 40 ml vízzel készített oldatához lassú ütemben 7,6 g 2-hidroxi-etil-hidrazint adunk. Az elegyet 0 °C-ra hütjük, majd lassú ütemben, erélyes keverés közben 8,75 g 2-klórakrilnitrilt adunk hozzá. Az elegyet további 17 órán át keverjük, majd 20 órán át folyamatosan etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer lepárlása után 7,7 g (60%) 3-amino-l-(2-hidroxi-etil)-pirazolt kapunk; fp.; 170 ’C/0,5 Hgmm.

ml, előzetesen 4A molekulaszitán szárított acetonitrilben 13,8 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot és 12,5 g 3-amino-l-(2-hidroxi-eti!)-pirazolt oldunk, és az oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 30 perc elteltével az oldatból csapadék válik ki. A csapadékot kiszűrjük. 12,1 g (46%) l-(2hidroxi-etil)-3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-tioureido]pirazolt kapunk; op.; 145-146 °C.

20,0 g l-(2-hidroxi-etil)-3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)tioureidoj-pirazol 700 ml 5 n etanolos ammóniaoldattal készített oldatához keverés közben 64,8 g sárga higany(II)-oxidot adunk. Az elegyet további 2 órán át keverjük, majd diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletből vákuumban lepároljuk az oldószert. Az olajos maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 18,5 g (99%) l-(2-hidroxi-etil)-3-(3-(2,2,2trifluor-etil)-guanidino]-pirazolt kapunk; op.: 82 ’C.

2,51 g l-(2-hidroxi-etil)-3-[2-(2,2,2-trifluor-etil)guanidinoj-pirazol és 1,96 g p-ciano-benzil-bromid elegyét 10 percig 140 ’C-on tartjuk, majd lehűlés után az ömledéket 5 ml metanolban oldjuk. Az oldatot tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk; eiuálószerként 9:1:1 térfogatarányú etilacetát—etanol—trietil-amin elegyet használunk. 700mg (19%) 4-(2-(3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-l-il)-etoxi-metil]-benzonitrilt kapunk.

58. példa

180 mg 4-(3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-tiouredo)pirazol-l-il-metíl]-benzamid 5 ml, ammóniával telített etanollal készített oldatához 380 mg sárga higany(II)-oxidot adunk, és az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet centrifugáljuk, majd a folyadékfázist vákuumban bepároljuk. 4-(3-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazoll-il-metil]-benzamidot kapunk; op.: 192 ’C (etanol és petroléter /forráspont-tartomány: 60-80 ’C/ elegyéből átkristályosítva).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

200 mg 3-nitro-pirazol 2,5 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatához keverés közben 70 mg 61 súly %-os ásványolajos nátrium-hidriddiszperziót adunk. A habzás megszűnése után az elegyhez 300 mg 4-klór-metil-benzamidot adunk. A reakcióelegyet 2 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml vízzel hígítjuk, és a kivált terméket kiszűrjük. 300 mg 4-(3-nitro-pirazol-l-il-metil)benzamidot kapunk; op.: 200-201 ’C.

100 mg, a fentiek szerint kapott nitro-amid vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 10 mg 5 súly %-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk.

4-(3-Amino-pirazol-1 -il-metil)-benzamidot kapunk.

250 mg, a fentiek szerint kapott amin, 0,16 g

2,2,2 trifluor-etil-izotiocianát és 1 ml acetonitril elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük. 180 mg 4-(3-(3-/

2,2,2-trifluor-etil/-tioureido)-pirazol-l-iI-metil]benzamidot kapunk; op.: 205-206 ’C.

59. példa mg 4-(6-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)pirid-2-il-tio]-vajsav és 0,2 ml trietil-amin 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben, 0 ’C-on 68 mg klórhangyasav-izobutilésztert adunk. Az oldatot 0,5 órán át 0 ’C-on tartjuk, majd 1 ml, ammóniával telített etanolt adunk hozzá, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot 1 n vizes sósavoldat és etil-acetát között megoszlatjuk. A vizes fázist 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szárazra pároljuk, és a kapott 60 mg terméket acetonos közegben hidrogén-maleátjává alakítjuk. 138-141 ’C-on olvadó 4-(6-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirid2-il-tioj-butiramid-hidrogén maíeátot kapunk.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

0,72 g 4-merkapto-vajsav, 0,58 g 50 súly%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió és 5 ml 2-etoxi-etanol elegyéhez 0,35 g 2-amino-6-bróm-píridint adunk. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk, és a vizes fázist ecetsavval semlegesítjük. A kivált sárga csapadékot elkülönítjük. 0,27 g 4-(6-amino-pirid-2il-tio)-vajsavat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

0,21 g 4-(6-amino-pirid-2-il-tio)-vajsav, 3 ml dimetil-formamid és 0,15 g 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot metanolos ammónia-oldatban oldjuk, az oldathoz 0,43 g sárga higany(II)-oxidot adunk, és az elegyet

-201

187 565 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd szűrjük, és a szűrletet ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük. 0,17 g

4-(6-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino-pirid-2-iltio(-vajsavat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

60. példa

Az 59. példában közöltek szerint járunk el, azonban 5-(6-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirid-2il-tio]-valeriánsavból indulunk ki. A 138-139 ’C-on olvadó 5-(6-(3-/2,2,2-trifluor-etil/guanidino)-pirid2-il-tio]-valeramid-maleátot 69%-os hozammal kapjuk.

A kiindulási anyagot az 59. példa második és harmadik részében közöltek szerint állíthatjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 4-merkapto-vajsav helyett 5-merkaptovaleriánsavból indulunk ki.

61. példa

0,2 g 4-(6-(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirid2-il-oxi]-butironitril tömény kénsavval készített oldatát 6 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldatot vízzel hígítjuk, 10 n vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradék acetonos oldatát maleinsav acetonos oldatához adjuk, és a kivált kristályos csapadékot elkülönítjük. 0,14 g 4-(6-(3-/

2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirid-2-il-oxi(-butiramid-hidrogén-maleátot kapunk; op.: 176-177’C.

A kiindulási anyagként felhasznált nitrilt a következőképpen állíthatjuk elő:

0,85 g 4-hidroxi-butironitril, 0,48 g 50súly%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió és 5 ml szulfolán elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,87 g 2-amino-6-bróm-piridint adunk, és a kapott elegyet 18 órán át 130’C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 20 ml vízzel hígítjuk, tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd éterrel mossuk. A vizes fázist 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, etilacetáttal háromszor extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, végül az oldószert lepároljuk.

A maradék 5 ml acetonitrillel készített oldatához

2,2,2-trifluor-etil-izotiocianátot adunk, az oldatot 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml 2 n vizes sósavoldat és 20 ml dietil-éter elegyében elkeverjük, és az oldhatatlan anyagot elkülönítjük.

Az oldhatatlan szilárd anyagot metanolos ammónia-oldatban oldjuk, az oldathoz 2 g sárga higany(II)-oxidot adunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. 1,0 g 4-(6-(3-/2,2,2trifluor-etil/-guanidino)-pirid-2-il-oxi]-butironitrilt kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

62. példa

A 61. példában közöltek szerint járunk el, azonban 4-(2-(3-/2,2,3,3-tetrafluor-propil/-guanidino)pirid-6-il-tio]-butironitrilből indulunk ki. A 173-174 ’C-on olvadó 4-(2-(3-/2,2,3,3-tetrafluorpropil/-guanídino)-pirid-6-il-tio]-butiramid-maleátot 58 %-os hozammal kapjuk.

A kiindulási anyagként felhasznált nitrilt az 59. példában ismertetett eljárással állíthatjuk elő, azonban 4-merkapto-vajsav helyett 4-merkaptobutironitrilt, 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát helyett pedig 2,2,3,3-tetrafluor-propil-izotiocianátot használunk fel.

63. példa

18,2 mg 5-(3-amino-pirazol-l-il)-valeramid és 51 mg (2,2,2-trifluor-etil)-S-metil-izotiokarbamidhidrojodid elegyét 20 percig 100’C-on tartjuk, majd az elegyet preparatív nagynyomású folyj dékkromatográfiának vetjük alá. Adszorbensk i szilikagélt, eluálószerként 8 : 2 : 0,5 térfogatúra,=yú kloroform-metanol-ammónia (fajsúly: 0,880) elegyet használunk fel. A 129-130 ’C-on olvadó 5-[3(3-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-1 -ilj-valeramidot 40%-os hozammal kapjuk.

A kiindulási anyagként felhasznált izotiokarbamid-származékot a következőképpen állíthaljuk elő:

9,12 g ammónium-tiocianát és 13,6 g 2,2,2-trifiuor-eti!-amin-hidroklorid 50 ml vízzel készített oldatát 20 órán át 100 ’C-on tartjuk. Az elegyhez 50 ml vizet adunk, és a szilárd anyag feloldása érdekében az elegyet újból felmelegitjük. Az elegyből hűtés hatására 154-156’C-on olvadó, kristályos 2,2,2trifluor-etil-tiokarbamid-hidrát válik ki; hozam: 52,4%.

8,0 g 2,2,2-trifluor-etil-tiokarbamid és 3,5 g metil-jodid 40 ml etanollal készített oldatát 70 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük. A 154-156’C-on olvadó 2,2,2-trifluor-etil-Smetil-izotiokarbamid-hidrojodidot 90 %-os hozammal kapjuk.

64. példa

1,85 g N-/2-amino-etil/-5-(3-[3-(2,2,2-trifluoretil)-tioureido]-pirazol-l-il}-valeramid 10 ml 6 mólos ammóniás metanollal képezett oldatát 3,83 g higany-oxiddal 20 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet váluumban bepároljuk. A gumiszerű maradékot (1,42 g) szilikagélen 6:2:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol/ammóniumhidroxid eleggyel (fajsúly: 0,880) végzett közepesnyomású folyadékkromatografálással frakcionáljuk. Üvegszerű anyag alakjában N-(2-amino-etil)5-(3-(3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-pirazol-l-il}valeramidot kapunk.

NMR d₆DMSO-ban :7,41 (d, IH); 5,66 (d, IH); 4,08 (q, 2H); 3,96 (t, 2H); 3,1 (m, 2H); 2,61 (t, 2H); 2,08 (t, 2H); 1,52 (m, 4H).

-211

187 565

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

Metil-5-{3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-tioureido]-pirazol-l-il)-valerátot (op;: 111 °C) a 10. példa 2-4. részében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy 5-bróm-valeronitril helyett metil-5-bróm-valerátot alkalmazunk.

0,5 g 5-{-3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-tioureido]-pirazol-l-ilj-valerát és 10 ml etilén-diamin oldatát 18 órán át 25 °C-on állni hagyjuk. A képződő oldatot vákuumban bepároljuk. Olaj alakjában 0,51 g nyers N-(2-amino-etil)-5-{-3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)tioureido]-pirazol-l-il]-valeramidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.

65. példa

0,1 g 3-{3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-pirazol-l-il-metil}-benzonitril, 2 ml etanol és 11 n vizes nátrium-hidroxid-oldat (0,039 g) elegyéhez 0,135 g hidrogén-peroxidot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 20 °C-on tartjuk, majd 0 °C-ra hűtjük és szűrjük. A szűrlethez nátrium-szulfit-oldatot adunk, majd vákuumban bepároljuk. A ragadós szilárd maradékot 5 ml metanollal extraháljuk és az extraktumot vákuumban bepároljuk. Üvegszerű anyag alakjában 3-{3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-pirazoll-il-metil}-benzamidot kapunk.

NMR d₆DMSO-ban: 7,5 (m, 5H); 5,73 (d, IH); 4,06 (q, 2H); 5,22 (s, 2H).

A kiindulási anyagot (op.: 146-147 °C) a 10. példa 2-5. részében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy 5-bróm-valeronitril helyett m-ciano-benzil-bromidot alkalmazunk.

66. példa

0,5 g 5-{3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-pirazol-l-il}-valeramid és 28 ml kloroform oldatához 0,1 ml bróm 1 ml kloroformmal képezett oldatát csepegtetjük 30 perc alatt, keverés közben. Ezután 100 ml vizet, majd a gázfejlődés megszűnéséig kálium-karbonátot adunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olaj alakjában

5-{3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-4-bróm-pirazol-l-il}-valeramidot kapunk.

NMR d₆DMSO-ban: 7,7 (s, IH); 3,92 (m, 4H); 2,06 (t, 2H); 1,5 (m, 4H).

67. példa

A trisz-(l,l,l-trideuterio-6,6,7,7,8,8,8-heptafluor-2,2-bisz-[trideuterio-metil]-3,5-oktándionato)európium(III)-nak a 3-(4-nitro-l,2,3-triazol-2-il)ciklopentánkarboxamid (a 25. példa közbenső terméke) NMR-spektrumára kifejtett hatásának vizsgálata azt mutatta, hogy a ciklopentán-gyűrű helyettesítése transz-konfigurációt mutat. A 25. példa terméke tehát a transz-3-{4-[3-(2,2,2-trifluor-etil)guanidino]-1,2,3-triazol-2-il}-ciklopentán-karboxamid-maleát.

68. példa •

0,042 g cisz-3-{4-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-tioureido]-1,2,3-triazol-2-il}-ciklopentán-karboxamid,

0,05 g higany-oxid és 2 ml, ammóniával telített etanol elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az elegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó olaj etil-acetáttal képezett telített oldatához 0,015 g maleinsav acetonnal képezett tömény oldatát adjuk, majd az elegyet éterrel hígítva kevés gumiszerű anyagot csapunk ki. A felül elhelyezkedő oldatot a gumitól dekantálással elválasztjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetát alatt egy éjjelen át állni hagyjuk. Az etil-acetátot dekantálással elválasztjuk az oldhatatlan olajtól es bepároljuk. Olaj alakjában 0,032 g cisz-3-{4-[3(2,2,2-trifluor-etil)-guanidinoj-1,2,3-triazol-2-il}ciklopentán-karboxamid-dimaleátot kapunk.

NMR d₆DMSO-ban: 8,4-6,4 (brm, 10H, beleértve 7,7 [lH,s]); 6,2 (s, 4H); 5,04 (quint., IH); 4,35 (q, 2H); 2,85 (quint., IH); 2,45-1,9 (m, 6H).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

1,4 g túlnyomórészt cisz-3-(l ,2,3-triazol-2-iI)ciklopentil-p-toluol-szulfonátot ezt a vegyületet 3(l,2,3-triazol-2-il)-ciklopentanon lítium-alumínium-hidrides redukciójával, majd a kapott termék és p-toluol-szulfoml-klorid reakciójával állítjuk elő], tetra-n-butil-ammónium-acetátot [ezt a vegyületet tetrabutil-ammónium-hidroxidból állítjuk elő, Baker R., HudecJ. és RaboneK. L.: J. Chem. Soc. (C), (1969), 1605. oldal; 12 ml, 40%-os vizes oldat] és 100 ml acetont tartalmazó elegyet visszafolyató hütő alkalmazása mellett 14 napon át forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot éter és víz között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen, 19 : 1 : 0,1 térfogatarányú kloroform-metanol-vizes ammónium-hidroxid eleggyel (fajsúly: 0,88) végzett közepesnyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk. Olaj alakjában 0,9 g túlnyomórészt transz-3-( 1,2,3triazol-2-il)-ciklopentíl-acetátbóI álló terméket kapunk.

1,0 g lítium-alumínium-hidrid és 20 ml éter szuszpenzióját keverés közben 0,9 g, túlnyomórészt transz-3-(l,2,3-triazol-2-il)-ciklopentil-acetátból álló termékkel elegyítjük. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és a lítium-alumínium-hidrid fölöslegét vizes nátrium-hidroxidoldat hozzáadásával megbontjuk. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. 0,55 g transz-3-(l,2,3triazol-2-il)-ciklopentanolt kapunk.

0,5 g transz-3-(l,2,3-triazol-2-il)-ciklopentanol és 10 ml piridin oldatához 5 °C-on 1,6 g p-toluolszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 5 °C-on 2 napon át állni hagyjuk, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, híg vizes sósavval és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással és etil-acetát és petroléter (fp.: 60-80 °C) 1 : 3 térfogatarányú elegyével végzett eluálással tisztítjuk.

-221

187'

0,52 g transz-3-(l,2,3-triazol-2-il)-ciklopentil-ptoluol-szulfonátot kapunk, op.: 81-83 °C.

0,5 g transz-3-(l,2,3-triazol-2-il)-ciklopentil-ptoluol-szulfonát, 0,17 g nátrium-cianid és 10 ml dimetil-szulfoxid elegyét egy éjjelen át 95 ’C-on ke- ^! verjük, majd vízbe öntjük. A vizes elegyet nátriumkloriddal telítjük és etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Sárga olaj alakjában 0,27 g cisz-3- ¹⁰ (l,2,3-triazol-2-il)-ciklopentán-karbonitrilt kapunk.

ml tömény salétromsav és 2 ml tömény kénsav lehűtött elegyét 0,27 g cisz-3-(l,2,3-triazol-2-il)ciklopentán-karbonitrillel elegyítjük és a reakció- ¹⁵ elegyet 70 °C-on egy éjjelen át melegítjük, majd vízbe öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,26 g cisz-3-(4-nitro-l,2,3- ²⁰ triazol-2-il)-ciklopentán-karbonsavat kapunk.

0,26 g cisz-3-(4-nitro-l,2,3-triazol-2-il)-ciklopentán-karbonsav és 2 ml tionil-klorid elegyét 60 ’Con 30 percen át melegítjük. A tionil-klorid fölöslegét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kétszer ²⁵ 10 ml toluollal kezeljük és vákuumbepárlással újraizoláljuk. A maradékhoz 1 ml, ammóniával telített etanolt adunk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 0,26 g cisz-3-(4-nitro-l,2,3-triazol-2-íl)ciklopentán-karboxamidot kapunk, op.: ³⁰ 143-144 ’C (metanolos átkristályosítás után).

A trisz-( 1,1,1 -trideuterio-6,6,7,7,8,8,8-heptafluor-2,2bisz-[trideuterio-metil]-3,5-oktán-dionato)-europium-(III)-nak a fenti termék NMR-spektrumára ki- , fejtett hatása azt mutatja, hogy a ciklopentán- ³⁵ gyűrű helyettesítése cisz-konfigurációjú.

0,2 g cisz-3-(4-nitro-l,2,3-triazol-2-il)-ciklopentán-karboxamid, 0,3 g 5 súly %-os palládium-szén katalizátor és 10 ml etanol oldatához 50’C-on 0,6 ml hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet ⁴⁰ 50 ’C-on 15 percen át állni hagyjuk, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. 0,18 g cisz-3-(4-amino1,2,3-triazol-2-il)-ciklopentán-karboxamidot kapunk.

0,18 g cisz-3-(4-amino-l,2,3-triazol-2-il)-ciklo- 45 pentán-karboxamid, 2,2,2-trifluor-etil-izotiocianát (6 súly/térfogat%-os etil-acetátos oldat; 12 ml), ml acetonitril és 1 ml dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon törté- 50 nő kromatografálással és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. 0,05 g cisz-3-{4-[3-(2,2,2-trifluor-etil)tioureido]-1,2,3-triazol-2-il}-ciklopentán-karboxamidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 55

69. példa

0,02 g metil-5-{3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidi- 60 no]-pirazol-l-il)-valerát és 0,011 g etilén-diamin 0,5 ml metanollal képezett elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen 6:2:1 térfogatarányú etil- 65

565 acetát/metanol/ammónia eleggyel (fajsúly: 0,88) végzett vékonyrétegkromatográfiás elemzésnek vetjük alá. Azt találtuk, hogy a főtermék R_r értéke (0,45) megegyezik a 64. példa szerint előállított N-(2-amino-etil)-5-{3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino]-pirazol-l-il}-valeramid megfelelő értékével.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

g 3-nitro-pirazolt 100 ml dimetil-formamidban 3,89 g 60 súly%-os ásványolajos nátriumhidriddel 1 órán át keverünk. Ezután 19 g metil-5bróm-valerátot adunk hozzá és az elegyet 25 ’C-on 20 órán át keverjük. Az elegyet 500 ml vízzel hígítjuk és háromszor 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot (24 g) szilikagél-oszlopon (600 x 38 mm) etil-acetát és petroléter (fp.: 60—80 ’C) 1 : 2 térfogatarányú elegyével végzett eluálással közepesnyomású folyadékkromatográfiával frakcionáljuk. Fő-termékként 14,2 g metil-5-(3-nitro-pirazol-l-il)-valerátot kapunk, amelynek R_f értéke szilikagél-vékonylemezeken, 1:1 térfogatarányú etil-acetát/petroLu r (fp.: 60-80 ’C) eleggyel 0,2.

g, az előző bekezdés szerint előállított észtert 150 ml, molekulaszita felett szárított tetrahidrofuránban, 1 g 5 súly%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel abbamaradása után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. A kapott metil-5-(3-amino-pirazoI-I-il)-valerát 83-84 ’C-on olvad, kitermelés 88%.

g, az előző bekezdés szerint előállított aminoésztert 150 ml acetonitril és 16 ml 2,2,2-trifluor-etilizotiocianát elegyében oldunk. Az illékony anyagokat 2 óra múlva vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot etanolból kristályosítjuk. A kapott metil-5-{3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-tioureido]-pirazol-1il}-valerát 111 ’C-on olvad.

0,5 g, az előző bekezdés szerint előállított tiokarbamid-észtert 10 ml 6 mólos ammóniás metanolban 1,2 g higany-oxiddal 3 órán át keverünk. Az elegyet szűrjük és a szűrletet váktr 'óan bepároljuk. A maradékot toluolból kristá osítjuk. 0,25 g metil-5-{3-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-gua idino]-pirazoll-il}-valerátot kapunk, op.: 78 ’C.

70. példa

Dózisegységenként 50 mg 5-(3-(3-/2,2,3,3-tetrafluor-propil/-guanidino)-pirazol-1 -il]-valeramidot tartalmazó drazsékat állítunk elő a következő komponensekből :

Drazsémag: mg/drazsé

Hatóanyag 50

Laktóz 218,5

Kalcium-karboxi-metil-cellulóz 22,5

Poli-(vinil-pirrolidon) 6,0

Magnézium-sztearát 3,0

Bevonat:

Hidroxipropil-metil-cellulóz 4,5

Poli-(etilén-glikol) 0,9

Titán-dioxid 1,35

-231

187 565

A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és a kalcium-karboxi-metil-cellulózzal. A keverékhez hozzáadjuk a poli-(vinil-pirrolidon) vizes oldatát és a kapott masszát összegyúrjuk. A masszát granuláljuk, a granulátumot szárítjuk, majd összekeverjük a magnéziumsztearát .al, és a kapott keveréket drazsémagokká préseljük. A drazsémagokra filmbevonással felvisszük a fenti összetételű bevonatot, vizes vagy szerves oldószeres szuszpenzióból.

Claims (3)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás (I) általános képletű guanidin-származékok (mely képletben

   R¹ jelentése 2-5 halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyben a halogén-szubsztituens a nitrogénatommal szomszédos szénatom kivételével bármely más szénatomhoz kapcsolódhat;

   X gyűrű jelentése egy nitrogénatomot és adott esetben további egy vagy két nitrogénatomot vagy egy kénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű, mely adott esetben halogén-helyettesítőt hordozhat;

   Z szénatomot vagy nitrogénatomot jelent;

   A jelentése fenilén-, 5-7 szénatomos cikloalkilén-, (1-4 szénatomos alkilénj-fenilén-, 2-8 szénatomos alkenilén- vagy 1-8 szénatomos alkiléncsoport, amely utóbbi csoport adott esetben egy vagy két oxigén- és/vagy kénatommal és/vagy benzol-gyűrűvel meg lehet szakítva, azzal a feltétellel, hogy az X gyűrűt legalább 3 atomból álló lánc köti össze a C=O csoporttal; a C=O csoporthoz közvetlenül csak szénhidrogén-csoport kapcsolódhat; és két oxigén és/vagy kénatom közvetlenül nem kapcsolódhat egymáshoz;

   R³ jelentése hidrogénatom, amino-, 1-4 szénatomos alkilcsoport, két-négy halogénatommal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos hidroxi-alkil- vagy 1-5 szénatomos amino-alkil- vagy fenilcsoport, mely utóbbi csoport adott esetben 2-5 szénatomos alkanoil- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-aminohelyettesítőt hordozhat; vagy imidazolil-, piridazinil- vagy piridil-(I-4 szénatomos alkil)csoport és

   R⁴ jelentése hidrogénatom, vagy

   R³ és R⁴ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kacsolódnak, morfolino- vagy N-(l—4 szénatomos alkil)-piperazmo-csoportot képeznek) és gyógyászatilag ’lka .as savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemez'e, hogy > a) egy (IV) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát egy R³R⁴NH általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (a képletekben R¹, R³, R⁴, X, Z és A jelentése a tárgyi körben meg⁵ adott); vagy

   b) R³ és R⁴ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, egy (V) általános képletű vegyületet (a képletben R¹, X, Z és A jelentése a tárgyi körben megadott) ⁰ hidrolizálunk; vagy

   c) az X gyűrűhöz kapcsolódó guanidino-csoport kialakítása céljából, valamely (XV) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R³, R⁴, X, A és Z jelentése a fent megadott) vagy S-( 1—6 szénato⁵ mos)-alkil- vagy S-benzil-származékát ammóniával reagáltatjuk; vagy

   d) az X gyűrűhöz kapcsolódó guanidinocsoport kialakítása céljából, valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben X, Z, A, R^{3 0} és R⁴ jelentése a fent megadott) valamely R’HNCN általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R’ jelentése a fent megadott); vagy

   e) az A csoportban láncmegszakításként oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazó (I) általános ⁵ képletű vegyületek előállítása esetén, egy (VII), illetve (VIII) általános képletű vegyületet egy (IX), illetve (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk [a képletekben G oxigénatomot vagy kénatomot jelent, R⁷ kilépő csoportot jelent, A¹ és A^{2 3} az A csoport fragmensét jelenti (a vegyérték kötést is beleértve), mímellett az —A*—G—A²— csoport jelentése az e) pontban meghatározott és R¹, R³, R⁴, X és Z jelentése a tárgyi körben megadott]; és ³ kívánt esetben a bármely fenti módon kapott (1) általános képletű szabad bázist gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikká alakítjuk, illetve az (I) általános képletű vegyületek sóiból felszabadítjuk a bázist.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R¹ helyén 2,2,2-trifluor-etil-csoportot, az X gyűrű helyén pirazol-gyűrűt, A helyén tetrametilén-csoportot és R³ és R⁴ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezei ve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet (a ) képletben R¹, R³, R⁴, X, Z, és A jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati kéi szítménnyé alakítjuk.