PL138490B1 - Method of obtaining 9-/3-(3,5-cis-dimethylpiperasin)propylo/carbazol - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 9-/3-/3,5-cis-dwumetylopiperazyno/propylo karbazolu, jego soli i solwatów tych soli. Zwiazki te sa uzyteczne jako srodki stosowane w leczeniu agresji i/lub psychoz u ludzi oraz agresji u zwierzat, takich jak psy, swinie, konie i bydlo.Z australijskiego opisu patentowego nr 201 630 i francuskiego opisu patentowego nr 1 167 510 znane sa pochodne karbazolu o ogólnym wzorze 3, w którym A oznacza dwuwartosciowy nasycony weglowodorowy alifatyczny rodnik o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawierajacym 2-6 atomów wegla, R* oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe aryIowa lub grupe aryloalifatyczna, a Y i Y.J sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca albo nizsze grupy alkilowe, alkoksylowe, arylowe lub aryloksylowe, przy czym pierscien, z którym zwiazane sa podstawniki Y i Y^ moze dodatkowo zawierac inne podstawniki, a pierscien piperazy- nowy moze byc podstawiony przy jednym lub wiecej niz jednym atomie wegla grupami metylowymi.Zwiazki o wzorze 3 maja dzialanie przeciwpadaczkowe.Obecnie odkryto, ze cenny srodek w leczeniu agresji i psychoz stanowi 9-/3-/3,5-cis-dwu- metylopiperazyno/propylo/karbazol /zwany takze cis-9,/3,5-dwumetylopiperazynylo/propylo/karba- zolem lub 9-/3-/cis-3,5-dwumetylo-1-piperazynylo/propylo/karbazolem i okreslany w dalszej czesci niniejszego opisu jako "Karbazol" o wzorze 1 oraz jego farmakologicznie dopuszczalne sole i farmakologicznie dopuszczalne solwaty jego farmakologicznie dopuszczalnych soli. Zwiaz¬ ki te mozna stosowac w leczeniu agresji i psychoz u ludzi, przy C2ym nieoczekiwanie nie sa one toksyczne i nie powoduja efektów ubocznych wlasciwych takim lekom- przeciwpsychotycznym jak chlóropromazyna, np. dysleksji lub otepienia.Uzyte tu okreslenie "leczenie" obejmuje dzialanie profilaktyczne, to jest podawanie "Kar¬ bazolu" pacjentowi /czlowiekowi/, u którego stwierdzono juz kiedys objawy agresji lub psychozy, a takze dzialanie terapeutyczne, to jest podawanie "Karbazolu" pacjentowi /czlowiekowi wykazu¬ jacemu takie objawy. Testy przeprowadzone w celu wykazania przeciwagresyjnego i przeciwpsycho-z 138 490 tycznego dzialania "Karbazolu" opisal G.K» McKenzie w Brain Research, 34, 323 /1971/. Zgodnie z wynikami tych testów "Karbazol" przeciwdziala agresji wywolanej uszczurów za pomoca apomor- finy, co dowodzi dzialania przeciwpsychotycznego i przeciwdepresyjnego tego zwiazku, a ponad¬ to znosi u szczurów instynkt zabijania myszy /patrz Leaf i inni, Aggressive Behaviour, wyd.S. Garattini i E.B. Sigg, str. 120-131, John Wiley and Sons, Inc., Nowy Jork, 1969/.Stwierdzono, ze sila dzialania przeciwagresyjnego i przeciwpsychotycznego "Karbazolu" zwiazana jest z pozycja, w jakiej znajduja sie grupy metylowe. Stwierdzono, ze dzialanie to jest znacznie silniejsze niz w przypadku zwiazku niepodstawionego grupami metylowymi lub zwiaz¬ ku podstawionego grupa metylowa w pozycji 1 albo trzema grupami metylowymi w pozycjach 3, 4, 5."Karbazol" jest zwiazkiem szczególnie cennym, gdyz jego stosowanie jako srodka przeciw agresji i psychozom nie powoduje wystepowania takich objawów ubocznych jak otepienie, kata- lepsja i zaburzenia czynnosci pozapiramidalnej9 które to objawy wystepuja w przypadku stosowa¬ nych obecnie leków przeciwpsychotycznych, np. fenotiazyn. Dowodem na to, ze "Karbazol" nie po¬ woduje zaburzen czynnosci pozapiramidalnej jest fakt, ze nie zaklóca on stereotypowego zacho¬ wania szczurów wywolanego dzialaniem apomorfiny /patrz N.E. Andien, J. Psychiat. Res., 11, 97, 1974/. Ponadto dzialanie przeciwcholinergiczne i przeciwhistaminowe "Karbazolu" jest znacznie slabsze od dzialania fenotiazyn.Uzyteczne wlasciwosci biologiczne "Karbazolu" zwiazane sa z zasadowa czescia jego czastecz¬ ki. "Karbazol" moze takze tworzyc sole, to jest addycyjne sole z kwasami, które równiez objete sa zakresem wynalazku. Dla celów terapeutycznych sole takie powinny korzystnie byc farmakolo¬ gicznie dopuszczalne z punktu widzenia przyjmujacego je pacjenta.Przykladem takich farmakologicznie dopuszczalnych soli sa sole z kwasami nieorganicznymi, takie jak siarczan i halogenowodorki, np. chlorowodorek, sole kwasów organicznych, takie jak octan, cytrynian, funaran, mleczan, np. Dl-mleczan, jablczan, np. L-jablczan, maleinian, bursz- tynian i winian, np. I^winian, a takze alkanosulfoniany, takie jak metanosulfonian i arylosul- foniany, takie jak p-toluenosulfonian. "Karbazol" majacy postac zasady mozna przeprowadzac so¬ le, a sole w zasade lub sole innych kwasów, stosujac znane metody. Tak wiec sole nie bedace solami farmakologicznie dopuszczalnymi stanowia cenne zwiazki wyjsciowe do wytwarzania soli farmakologicznie dopuszczalnych. Oprócz soli "Karbazol" moze tworzyc solwaty, takie jak wodzia- ny i solwaty alkoholi /np. metanolu i etanolu/, które równiez objete sa zakresem wynalazku.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o wzorze 2, w którym dwa atomy wodoru przy jednym z atomów wegla w pozycjach 1, 2, 3, 4 i 5 zastapione zostaly grupa keto lub dwa atomy wodoru przy wiekszej liczbie atomów wegla w pozycjach 1, 2, 3, 4 i 5 zastapione zostaly grupami keto, poddaje sie selektywnej redukcji, po czym ewentualnie produkt reakcji przeprowa¬ dza sie w razie potrzeby w zwiazek majacy postac wolnej zasady, sól tego zwiazku lub solwant soli tego zwiazku.W przypadku wielu procesów syntezy "Karbazolu" ostatni etap stanowi redukcja karbonylowe- go zwiazku o wzorze 2f w którym dwa atomy wodoru przy jednym z atomów wegla w pozycji 1, 2, 3 lub 4 zostaly zastapione grupa keto lub dwa atomy wodoru przy wiecej niz jednym z tych atomów wegla zastapione zostaly grupami keto, albo tez w którym dwa atomy wodoru przy atomie wegla w pozycji 5 zastapione zostaly grupa keto. W tym pierwszym przypadku stosowac mozna wiekszosc srodków redukujacych zdolnych do zredukowania grupy karbonylowej amidu, np. mozna prowadzic u- wodornienie w podwyzszonej temperaturze i pod zwiekszonym cisnieniem z uzyciem niklu, platyny, palladu lub chromitu miedziowego jako katalizatora, albo tez stosowac stezony kwas jodowodoro- wy i czerwony fosfor, przy czym szczególnie korzystnymi srodkami redukujacymi sa glinowodorek litu i boroetan.Redukcje mozna równiez prowadzic metoda elektrolityczna. W przypadku, gdy grupa keto znajduje sie w pozycji 5 zwiazku o wzorze 2, jako srodki redukujace mozna stosowac wiekszosc srodków zdolnych do redukcji grupy keto* Mozna wiec prowadzic uwodornienie w podwyzszonej temperaturze i pod zwiekszonym cisnieniem z uzyciem niklu, platyny, kobaltu lub chromitu mie¬ dzianego jako katalizatora, albo tez stosowac cynk 1 kwas solny /reakcja Clemmensena/ wzgled¬ nie hydrazyne w obecnosci zasady /reakcja Wolffa-Kishnera/.138 490 3 Zwiarki o wzorze 2, w których grupa keto zwiazana jest z Jednym z atomów wegla w pozycji 3 lub 4 mozna otrzymywac z wytworzeniem posredniej podstawionej piperazyny o wzorze 4, która powstaje w reakcji zwiazku o wzorze 5f w którym W oznacza odszczepiajacy sie atom lub odszcze- piajaca grupe, takie jak atom chlorowca, np. atom chloru lub bromu albo grupa alkilotio, z du¬ zym nadmiarem 1,2-dwuaminopropanu o wzorze 6. Reakcje mozna prowadzic podgrzewajac po prostu reagenty, jakkolwiek korzystnie stosuje sie obojetny rozpuszczalnik, taki jak acetonitryl lub dioksan, a szczególnie korzystnie nizszy alkanol, taki jak etanol.Alternatywnie zwiazki o wzorze 2 mozna wytwarzac poddajac piperazyne lub karbazol albo ich reaktywne pochodne, takie jak opisane powyzej, reakcji z halogenkiem akrylilu, takim jak chlorek akrylilu lub akrylanem alkilu, a nastepnie poddajac otrzymany zwiazek o wzorze C/P-COCN^C!^, w którym C/P oznacza grupe 3,5-dwumetylopiperazynylowa lub karbazolilowa, re¬ akcji odpowiednio z karbazolem lub 3,5-cie-dwumetylopiperazyna. Zwiazki o wzorze 2, w którym grupa keto znajduje sie przy atomie wegla w pozycji 5 mozna wytwarzac np. poddajac o(9 o£'-dwu- chloroaceton reakcji z 3,5-cis-dwumetylopiperazyna w etanolu, a nastepnie poddajac powstala 4-/3-chloro-2-ketopropylo/-3«3-cis-dwumetylopiperazyne reakcji z karbazolem w dwumetyloforma- midzie i w obecnosci mocnej zasady, np. wodorku sodu.Jak wspomniano powyzej, "Karbazol", jego farmakologicznie dopuszczalne sole i solwaty tych farmakologicznie dopuszczalnych soli sa uzyteczne Jako srodki lecznicze w leczeniu stanów agresji i psychoz u ludzi. Przykladowo mozna je stosowac w profilaktyce i/lub leczeniu schizo¬ frenii, natrectw albo starczych psychoz inwolucyjnych lub organicznych, a takze psychoz depre¬ syjnych. "Karbazol- mozna stosowac takze w profilaktyce lub leczeniu agresywnego zachowania.Zachowanie to moze byc zwiazane z innymi zaburzeniami, takimi jak zaburzenia psychotyczne i zaburzenia osobowosci, a takze, u dzieci, z autyzmem i nadpobudliwoscia ruchowa."Karbazol", jego farmakologicznie dopuszczalne sole i ich solwaty wzmagaja ozynnosc ru¬ chowa d-amfetaminy, która to wlasciwosc wykazuje wiekszosc trójpierscieniowych srodków prze- ciwdepresyjnych. To dzialanie wzmagajace czynnosc d-amfetaminy sugeruje, iz "Karbazol" noze miec dzialanie przeciwdepresyjne wobec ludzi. "Karbazol", jego farmakologicznie dopuszczalne sole i solwaty tych soli mozna takze stosowac w leczeniu objawów agresji wlasciwych pacjentom zapóznionym w rozwoju i/lub pacjentom o nienormalnym zachowaniu lub tez agresji zwiazanej z zaburzeniami padaczkowymi, ostrymi lub przewleklymi organicznymi zespolami mózgowymi i innymi formami agresji o znanej lub nieznanej etiologii."Karbazol", jego farmakologicznie dopuszczalne sole i solwaty tych soli podaje sie ssa¬ kom, np. ludziom, korzystnie doustnie, w dawce 1-30 mg /w przeliczeniu na wolna zasade/ na 1 kg wagi ciala ssaka leczonego w zwiazku z agresja lub psychoza, najkorzystniej doustnie w dawce 2-5 mg/kg. "Karbazol", jego farmakologicznie dopuszczalne sole i ich solwaty podaje sie w leczeniu powyzszych stanów trzy razy dziennie w wyzej podanej dawce. W przypadku podawania domiesniowego, dawka jest zazwyczaj równa polowie dawki doustnej. Na przyklad w przypadku schizofrenii odpowiednia dawka wynosi 1-15 mg, najkorzystniej 2-5 mg/kg, np. w postaci dawek jednostkowych 60-900 mg. Dawki jednostkowe wygodnie podaje sie jeden raz wzglednie kilka ra¬ zy dziennie, np. trzy razy dziennie w postaci jednej lub wiecej tabletek zawierajacych po 10-300, wygodnie po 60 mg "Karbazolu", jego farmakologicznie dopuszczalnych soli lub solwa- tów tych soli.Jakkolwiek "Karbazol" lub jego sole mozna podawac jako takie, korzystnie podaje sie je lacznie z dopuszczalnym nosnikiem, a wiec w postaci srodka farmaceutycznego. Nosnik musi byc oczywiscie "dopuszczalny" w tym sensie, ze nie ma on ujemnego wplywu na inne skladniki srod¬ ka i nie jest szkodliwy dla zdrowia pacjenta przyjmujacego ten srodek. Nosnik moze byc sub¬ stancja stala lub ciekla albo mieszanina tych substancji, przy czym korzystnie sporzadza sie z jego uzyciem preparat "Karbazolu" lub soli "Karbazolu" w postaci dawki jednostkowej, np. tabletki, kapsulki lub kapsulki w oplatku do podawania doustnego lub czopka do podawania do- odbytniczego. W srodkach farmaceutycznych tego typu moga znajdowac sie takze inne substancje czynne, przy czym srodki te mozna sporzadzac dowolnymi znanymi technikami, opartymi glównie na mieszaniu skladników. Przykladowo tabletki mozna wytwarzac droga granulowania, mielenia, mieszania, powlekania, rozdrabniania, mielenia w mlynie bebnowym, prasowania lub formowania.4 138 490 srodki do podawania doodbytniczego lub pozajelitowego, majace postac dawki jednostkowej, zawieraja korzystnie 5-73 mg "Karbazolu" lub jego soli lub jej solwatu w przeliczeniu na wolna zasade. W przypadku podawania doustnego drobnoziarniste proszki lub granulaty moga zawierac rozcienczalniki, dyspergenty lub srodki powierzchniowo czynne i mozna im nadawac postac wodne¬ go wyciagu lub syropu, w stanie suchym umieszczac Je w kapsulkach lub oplatkach lub po dodaniu srodka ulatwiajacego tworzenie zawiesiny sporzadzac z nich wodne lub niewodne zawiesiny* Mozna takze z granulek substancji czynnej i rozcienczalnika wytwarzac tabletki droga sprasowywania ze spoiwami i srodkami poslizgowymi* Stosujac srodki smakowe, konserwujace, ulatwiajace two¬ rzenie zawiesin, zageszczajace lub emulgujace mozna równiez sporzadzac zawiesiny w wodzie, sy¬ ropy, olejki lub wodno-olejowe emulsje. Granulaty i tabletki moga byc powlekane, a tabletki mozna nacinac.W celu podawania pozajelitowego /wstrzykniecie domiesniowe, dozylne, dootrzewnowe lub pod¬ skórne/ "Karbazol" stosuje sie korzystnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnej soli lub jej wodzianu. srodek mozna umieszczac w pojemnikach zawierajacych dawke jednostkowa lub dawke wielokrotna w postaci wodnego lub niewodnego roztworu do wstrzykniec, który moze zawierac anty- utleniacze, bufory, srodki bakteriostatyczne i ciala rozpuszczone nadajace zwiazkom izotonicz- nosc z krwia, lub tez w postaci wodnej lub niewodnej zawiesiny, która moze takze zawierac srodki ulatwiajace tworzenie zawiesiny i zageszczacze. Roztwory i zawiesiny do wstrzykniec mozna przygotowywac z jalowych proszków, granulek lub tabletek, które moga zawierac rozcien¬ czalniki, dyspergenty, srodki powierzchniowo-czynne, spoiwa i srodki poslizgowe."Karbazol", jako farmakologicznie dopuszczalne sole i ich solwaty moga miec takze postac znanych w farmacji srodków o przedluzonym dzialaniu, z których substancja czynna uwalniana jest w ciagu przedluzonego okresu czasu, gdy srodek znajduje sie v; ciele pacjenta, orodki ta¬ kie, w postaci np. wszczepionych preparatów o dlugim dzialaniu sa bardzc korzystne w leczeniu ludzi, n$. przy opanowywaniu stanów psychotycznych typu schizofrenii,w których przypadku licz¬ ba tabletek, itp. których pacjent nie zazywa jest niedopuszczalnie wysoka.W dziedzinie weterynarii "Karbazol", jego farmakologicznie dopuszczalne sole i ich solwa¬ ty stanowia szczególnie cenne srodki w leczeniu agresji u ssaków, takich jak psy, swinie, ko¬ nie i bydlo, u których stwierdzono objawy agresji. Zwiazki te mozna podawac "wyzej podanymi drogami. Szczególnie korzystnymi srodkami w leczeniu weterynaryjnym sa srodki o przedluzonym dzialaniu, gdyz w takiej postaci nozna je stosowac w przypadkach, w których pozadane jest po¬ dawanie leku w ciagu przedluzonego okresu czasu. "Karbazol", jego farmakologicznie dopuszczal¬ ne sole i ich solwaty wykazuja równiez dzialanie przeciwdepresyjne przy podawaniu ich w wyzej wymienionych dawkach.Ponizej podano wyniki prób biologicznych swiadczacym o farmakologicznej aktywnosci "Kar- bazolu".A. Pólwodzian dwuchlorowodorku 9-/3-/3,5-cis-dwumetylopiperazyno/propylo/karbazclu poda¬ no dootrzewnowo szczurom w celu oceny jego dzialania hamujacego instynktowne zabijanie myszy i agresje wywolana apomorfina. Stwierdzono, ze wartosc ID5Q dla tego zwiazku osiaga sia przy dawce 15 mg/kg /stlumienie instynktu zabijania myszy/ i 12,5 mg/kg /dzialanie antyagresyjne/# B. Zwiazek z próby A podano szczurom myszy doustnie i dozylnie. Stwierdzono, ze wartosc LDc0 przy podawaniu wynosi 977 mg/kg, a przy dozylnym 31 mg/kg. W tablicy 1 podano dane porów¬ nawcze ilustrujace dzialanie i toksycznosc "Karbazolu" w postaci pólwodzianu dwuchlorowodorku /zwiazek A/ i znanego zwiazku, dwuchlorowodorku 9-/3-/4-metylopiperazyno/propylo/karbazolu /zwiazek B/.138 490 Tablica 1 Zwiazek A B Dzialanie przeciwagresyjne LD50 (mg/kg) (szczury, poda¬ wanie doustne) . 957 830 ED50 (mg/kg) (szczury,poda¬ wanie doustne) 48 73 Dawka tera¬ peutyczna ; ^30/ED5C 20 11 W tablicy 2 podano szereg innych danych ilustrujacych przewage "Karbazolu" nad zwiazkiem B. Minimalna dawka "Karbazolu", która podana myszy powoduje utrate odruchu korzystnej postawy /ED . / jest trzykrotnie wieksza od dawki zwiazku B. Ponadto zmniejszenie napiecia miesniowe¬ go u szczurów obserwuje sie w przypadku zwiazku B przy znacznie nizszych dawkach niz w przy¬ padku "Karbazolu". W tablicy 2 podano równiez porównanie dzialania przeciwdrgawkowego zwiaz¬ ków A i B oraz dostepnej w handlu przeciwdrgawkowej fenytoiny /Dilantin/. Dzialanie fenytoiny jest prawie 2,5 raza silniejsze od dzialania zwiazku B i 5 razy silniejsze od dzialania "Kar- bazolu" /zwiazek A/, Poziom dzialania przeciwdrgawkowego zwiazku B jest ponijalny z punktu widzenia zastosowania go jako srodka przeciwdrgawkowego. Dzialanie przeciwcrgav/kowe MKarbazo- lu" jest ^o polowe slabsze od dzialania zwiazku B w zwiazku z czym przydatnosc "Karbazclu" ja^ ko srodka przeciwdrgawkowego nie byla dalej rozpatrywana.Tablica 2 Zwiazek A B Fenytoina Utrata odruchu korzystnej po- 6tawy Emin (mg/kg) (myszy, podawanie do- I otrzewnowe) 160 50 100 Obnizenie na¬ piecia mies¬ niowego EDmin ! (mg/kg) (szczury, po¬ dawanie do- otrzewnowo) 125 50 - Dzialanie prze- ciwdrgawkowe (MES)* ED5Q (mg/kg) (myszy, podawa- I nie dootrzewnowoM 43 20 8,5 z Próba maksymalnego elektrowstrzasu /Woodbury and Davenport, Arch. In~. Pharmacodyn.Ther, 92, 91-107 /1952/.Znana pochodna karbazolu, 9-/3-/4-metylopiperazyno/propylo/karbazol /zwiazek B/ opisana jest w przykladzie australijskiego opisu patentowego nr 201 630 i francuskiego opisu patento¬ wego nr 1 167 510.Ponizsze przyklady ilustruja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu. V procesach opi¬ sanych w tych przykladach destylacje pod zmniejszonym cisnieniem prowadzi sie na lazni paro¬ wej pod cisnieniem okolo 20 mm Hg, o ile nie podano inaczej.Przyklad I. Wytwarzanie 9-/3-/cis-3,5-dwunietylo-1 -piperazynylo/propylo karbazolu.Iki 3-/9-karbazolilo/-1-/3,5-cis-dwumetylopiperazyno/prcpanon-1. Zawiesine 25 g /0,10 mola/ kwasu 3-/9-karbazolilo/-etanokarboksylowego w 250 ml 1,2-dwuchloroetanu i 10 ml /0,14 mola/6 138 490 chlorku tionylu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna do ustania widoczne¬ go wydzielania sie gazu. Mieszanine pozostawia sie do ostygniecia i substancje lotne usuwa pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac Jako pozostalosc zielonkawozólty olej, który zestala sie podczas stania. Stala substancje rozpuszcza sie w 250 ml 1,2-dwuchloroetanu i dodaje sie do roztworu 2,6-cis-dwumetylopiperazyny w 250 ml 1,2-dwuchloroetanu, utrzymujac temperature ponizej 30 C. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin i wlewa so 500 ml wody* Warstwy rozdziela sie i odczyn warstwy alkalicznej doprowadza sie do pH 10 za pomoca stalego K^CO,. Po dodaniu 300 ml chlorku metylenu i oddzieleniu warstwy wodnej ekstra¬ huje sie Ja chlorkiem metylenu. Ekstrakty organiczne laczy sie, suszy nad bezwodnym NapSO, i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany olej rozpuszcza sie w 500 ml eteru, przesa¬ cza przez zloze "Florisilu" o wymiarach 8 x 6 cm i ekstrahuje 10% kwasem octowym /2 x 100 ml/.Ekstrakty wodne laczy sie i przemywa eterem /2 x 250 ml/. Ekstrakty eterowe laczy sie, suszy nad bezwodnym r^SO, i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, a nastepnie suszy w temperatu¬ rze 50°C w ciagu 18 godzin, otrzymujac zólty szklisty produkt./B/ 9-/3-/cis-3,5-dwumetylo-1-piperazynylo/propylo/karbazol. Na roztwór 27 g /80 mmoli/ 3-/9-karbazolilo/-1-/3,5-cis-dwumetylopiperazyno/propanonu-1 w 250 ml toluenu dziala sie 30 ml /105 mmoli/ "Red-Al11 /3,5 m roztwór wodorku bis/2-metyksyetoksy/ glinu w toluenie/, dodajac go w ciagu 45 minut w temperaturze pokojowej. Mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin, a potem porcjami dodaje 24 ml wody. Warstwe toluenowa dekantuje sie, przemywa do uzyskania odczynu obojetnego woda i suszy nad bezwodnym MgSO,. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac biala substancje stala, która rozciera sie w 50 ml heksanu. Po odsaczeniu otrzymuje sie 17,2 g /66# wydajnosci teoretycznej/ zwiazku tytulowego o temperaturze top¬ nienia 103-105°C.Analiza elementarna dla 021^*27^3 Obliczono: C 78,46 H 8,47 N 13,07 Stwierdzono: C 78,43 H 8,54 N 12,95 Przyklad II. Wytwarzanie 9-/3-/3,5-cis-dwumetylopiperazyno/propylo/karbazolu.Mieszanine 150 g pólwodzianu dwuchlorowodorku 9-/3-/3,5-cis-dwumetylopiperazyno/propylo/karba- zolu, 680 ml bezwodnego etanolu zawierajacego okolo 5% metanolu, 275 ml wody i 76 ml 10 m wo¬ dorotlenku sodowego ogrzewa sie do uzyskania roztworu. Do goracego roztworu dodaje sie 500 ml wody, po czym pozostawia sie go do powolnego ochlodzenia do temperatury pokojowej. Nastepnie mieszanine utrzymuje sie w temperaturze 0°C w ciagu 1 godziny. Po odsaczeniu produkt przemywa sie dokladnie woda i suszy, otrzymujac 110 g /92# wydajnosci teoretycznej/ 9-/3-3,5-cis-dwu- metylopiperazyno/propylo/karbazolu o temperaturze topnienia 107 - 109 C.Analiza elementarna dla Cp^HpyN, Obliczono: C 78,46 H 8,47 N 13,07 Stwierdzono: C 78,43 H 8,46 N 13,05 Przyklad III. Chlorowodorek 9-/3-/3,5-cis-dwumetylopiperazyno/propylo/karbazolu. 5 g pólwodzianu dwuchlorowodorku 9-/3-/3,5-cis-dwumetylopiperazyno/propylo/karbazolu rozpusz¬ cza sie w 250 ml wody i odczyn roztworu doprowadza do wartosci pH 7 za pomoca 5n wodorotlenku sodowego. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 3,7 g chlorowodorku 9-/3-/3,5-cis-dwumetylopiperazyno/propylo/karbazolu topniejacego z rozkladem w temperaturze 309 - 311 C.Analiza elementarna dla Cp-j^gN^Cl Obliczono: C 70,47 H 7,89 N 11,74 Cl 9,91 Stwierdzono: C 70,53 H 7,93 N 11,69 Cl 9,83 Przyklad IV. Maleinian 9-/3-/3,5-cis-dwumetylopiperazyno/propylo/karbazolu. 10 g 9-/3-/3f5-cis-dwumetylopiperazyno/propylo/karbazolu z przykladu II rozpuszcza sie w 71 ml go¬ racego acetonu i dodaje powoli 3,7 g kwasu maleinowego powodujac wytracenie sie osadu. Powsta¬ la zawiesine mieaza sie ogrzewajac w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 mi-138 490 7 nut, a nastepnie chlodzi do temperatury pokojowej 1 przesacza. Odsaczony osad przemywa sie ace¬ tonem i rekrystalizuje z wody, otrzymujac 10,5 g maleinianu 9-/ 3-/3,5-cis-dwurletylopiperazyno/ propylo / karbazolu topniejacego z rozkladem w temperaturze 162 - 163°C.Analiza elementarna dla C25H31N3°4 Obliczono: C 68,62 H 7,14 N 9,60 Stwierdzono: C 68,91 H 7,25 N 9,74 Przyklad V« Wytwarzanie 3/4 bursztynianu 9-/ 3-/3,5-cis-dwumetylopiperazyno/pro- pylo /karbazolu. 10 g 9- / 3-/3,5-cis-dwumetylopiperazyno/propylo /karbazolu z przykladu II roz¬ puszcza sie w 50 ml goracego etanolu zawierajacego okolo 5% metanolu i powoli dodaje sie 3,8 g kwasu bursztynowego. Mieszanine ogrzewa sie mieszajac w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwro¬ tna w ciagu 10 minut, a nastepnie chlodzi do temperatury 5°C. Produkt odsacza sie i krystalizuje z mieszaniny etanolu zawierajacego okolo 5# metanolu /95:5 objetosciowo/, otrzyaujac 10,4 g 3/4 bursztynianu 9- / 3-/3,5-cis-dwuraetylopiperazyno/propylo /karbazolu o temperaturze topnienia 175,5 - 176,5°C /stechiometria potwierdzona widmem NMR/.Analiza elementarna dla Cp. H,^ k1**0* Obliczono: C 70,30 H 7,74 N 10,24 Stwierdzono: C 70,21 H 7,71 N 10,20 Przyklad VI. wytwarzanie cwiercwodzianu octanu cis-9-/ 3-/3,5-dwumetylopiperazy- nylo/propylo /karbazolu. Do 10 g 9-/ 3-/3,5-cis-dwumetylopiperazyno/propylo /karbazolu z przy¬ kladu II rozpuszczonego w 70 ml goracego toluenu dodaje sie 2,0 ml kwasu octowego. Mieszanine miesza sie 1 chlodzi do temperatury 2°C, po czym produkt odsacza sie, przemywa 35 ml cyklohek¬ sanu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 10,4 g cwiercwodzianu octanu cis-9 / 3- 3,5-dwumetylopiperazynylo/propylo /karbazolu o temperaturze topnienia 144 - 146°C.Analiza elementarna dla C?3H31 5N302 25 Obliczono: C 71,56 H 8,22 N 10,88 Stwierdzono: C 71, 57 H 8,08 N 10,84 Przyklad VII. Wytwarzanie wodzianu siarczanu cis-9-/ 3-/3,5-dwumetylopiperazyny- lo/propylo /karbazolu. Do 10 g cis-9-/ 3-/3,5-dwumetylopiperazynylo/propylo /karbazolu z przy¬ kladu II rozpuszczonego w 100 ml cieplego acetonu mieszajac dodaje sie powoli roztwór 3,05 g kwasu siarkowego w 5 ml wody, co powoduje natychmiastowe wytracenie sie osadu. Zawiesine mie¬ sza sie vr temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1C minut, a nastepnie chlodzi do temperatury 20°C. Produkt odsacza sie i przemywa 20 ml acetonu, dysperguje w 70 sl wody, prze¬ sacza, przemywa 40 ml acetonu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 12,9 g wodzianu siarczanu cis-9-/ 3-/3,5-dwumetylopiperazynylo/propylo /karbazolu topniejacego z rozkladem w temperaturze 243 - 246°C.Analiza elementarna dla Cg-H^N^O^S Obliczono: C 57,46 H 7,14 M 9,60 Stwierdzono: C 57,75 H 7,10 N 9,47 Przyklad VIII. Stosujac tok postepowania z przykladu IV 9-/ 3-/3,5-cis-dwumetylo- piperazyno /karbazol poddaje sie reakcji z równomolowymi ilosciami odpowiednich kwasów otrzymu¬ jac nastepujace sole: funiaran 9-/ 3-/3,5-dwumetylopiperazyno/propylo /karbazolu; cytrynian 9- / 3-/3,5-dwumetylopiperazyno/propylo /karbazolu; L-Jablczan 9-/ 3-/3,5-dwumetylopIperazyno/pro- pylo /karbazolu; L-winian 9-/ 3-/3,5-dwumetylopiperazyno/propylo /karbazolu; metanosulfonian 9- / 3-/3,5-dwumetylopiperazyno/propylo /karbazolu; Dl-mleczan 9-/ 3-/3,5-dwumetylopiperazyno/pro¬ pylo /karbazolu o temperaturze topnienia 194,5 - 197°C.8 138 490 Zastrzezenia patentowe !• Sposób wytwarzania 9-/ 3-/3f5-cis-dwumetylopiperazyno/propylo /karbazolu, o wzorze 1, jego soli i solwantów jego solif znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym dwa atomy wodoru przy jednym z atomów wegla w pozycjach 1, 2, 3, h i 5 zastapione zostaly gru¬ pa keto lub dwa atomy wodoru przy wiekszej liczbie atomów wegla w pozycjach 1, 2, 3, 4 i 5 zastapione zostaly grupami keto, poddaje sie selektywnej redukcji, po czym ewentualnie pro¬ dukt reakcji przeprowadza sie w razie potrzeby w zwiazek majacy postac wolnej zasady, sól te¬ go zwiazku lub solwat soli tego zwiazku. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze produkt reakcji wyodrebnia sie w postaci farmakologicznie dopuszczalnej soli zwiazku o wzorze 1 lub farmakologicznie do¬ puszczalnego solwatu takiej farmakologicznie dopuszczalnej soli. 3# Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze produkt reakcji wyodreb¬ nia sie w postaci soli zwiazku o wzorze 1 z kwasem solnym lub farmakologicznie dopuszczalnego solwatu o takiej soli* Wiór / iN-c1-c^c2— O-h ' J J H H H mór 2 CH, Y," i Vy A N N-Ri Wzór 3 hKTnh CH3 Wzór 4 CH3X^ NHa k NHj fizór 5 Wzcr 6 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 130 zl PL PL PL

Claims (2)

1.Zastrzezenia patentowe 1. !• Sposób wytwarzania 9-/ 3-/3f5-cis-dwumetylopiperazyno/propylo /karbazolu, o wzorze 1, jego soli i solwantów jego solif znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym dwa atomy wodoru przy jednym z atomów wegla w pozycjach 1, 2, 3, h i 5 zastapione zostaly gru¬ pa keto lub dwa atomy wodoru przy wiekszej liczbie atomów wegla w pozycjach 1, 2, 3, 4 i 5 zastapione zostaly grupami keto, poddaje sie selektywnej redukcji, po czym ewentualnie pro¬ dukt reakcji przeprowadza sie w razie potrzeby w zwiazek majacy postac wolnej zasady, sól te¬ go zwiazku lub solwat soli tego zwiazku.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze produkt reakcji wyodrebnia sie w postaci farmakologicznie dopuszczalnej soli zwiazku o wzorze 1 lub farmakologicznie do¬ puszczalnego solwatu takiej farmakologicznie dopuszczalnej soli. 3# Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze produkt reakcji wyodreb¬ nia sie w postaci soli zwiazku o wzorze 1 z kwasem solnym lub farmakologicznie dopuszczalnego solwatu o takiej soli* Wiór / iN-c1-c^c2— O-h ' J J H H H mór 2 CH, Y," i Vy A N N-Ri Wzór 3 hKTnh CH3 Wzór 4 CH3X^ NHa k NHj fizór 5 Wzcr 6 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 130 zl PL PL PL