CS225817B2 - The production of the 9-/3-/3,5-cis/dimenhylpiperazine/propyl/carbazole - Google Patents

Description

Vynález popisuje způsob výroby látek majících cenné antiagresivní a antipsychotické vlastnooti. Tyto látky je možno používat ve formě farmaceutických prostředků v humázrní a veterinární meddcině.

V australském patentním spisu č. 201630 jsou popsány karbazoly obecného vzorce I a ve francouzském patentním spisu č.

1167510

(I) ve kterém

A znamená dvojvazný nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s příný£ nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 2 až 6 atom$ uhlíku, představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo araiifatickou skupinu,

Ϊ a *1 nezávisle na sobě znamenAj vždy atom vodíku nebo halogenu, nižší alkylovou, alkoxylovou, arylovOu nebo aryloxylovou skupinu, přičemž kruh nesoucí zbytek Ϊ a Yj může obsahovat ještě další substituenty a jeden nebo několik uhlíkových atomů piperazinového kruhu může být substituováno methylovou skupinou.

těchto karbazolech je uváděno, že antiepileptické vlastnooti.

2258*7

Nyní bylo zjištěno, že konkrétní sloučenina, jíž je 9-[3-(3>5-cis-dimethylpiperRzino)prepyl] karbazol (někdy označovaný také .jako cis-9-[3-(3,5-dimsthyl-1-pipsraziryrl)poopylJkarbaial nebo jako 9-[3-(cia-3,5-dimmSlhy“1P)-P^erezinyl)P^rÓ?pl] karbazzD, odpooídajjci vzorci A

a dále -pro zjednodušení nazývaná karbazol A, její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelné solváty těchto farmaceuticky přijatelných solí neočekávatelně vykazují cenně ^^agresivní a entipsychotické vlastnzosi, kterých je možno využít při léčení agrese a psychóz v humáirní meeicině. Tyto látky překvapivě nevykazuží toxické vedlejSí účinky, například dyslexii nebo sedativní . účinnost, které ^^psych^ka, jako chlorpromazin «pod., maaí.

Používaným výrazem léčení se rozumí jak profylaxích oo<^ι^'^l^J^:d karbazolu A pacientům (v humánní meedcině), . u nichž se již dříve projevily agresivní nebo psychotické symptomy, tak i terapeutická aplikace karbazolu A pacientům Cv humánní meelcinё)_ϊ u kterých se projejí akutní agresivní nebo psychotické symptomy. Farmakklogický test používaný k důkazu anti.» agresivních a anti-psychotických vlastností karbazolu A popsal G. M. McKennie v Brain Reeearch, 34. - 323 (1971). Při tomto testu karbazol A antagonisoval apomorfinem vyvolané agresivní symptomy u krys. Dalěím důkazem antipsychotických a antiagresčvních vlastností této látky bylo zjištění, že pitlačuje instinktivní muricidální chování krys (tj. zabíjení mmŽtf) (viz Leaf a spoo., Agresive Behaviour, ed. S. Ger^attini a E. B. Sigg, str. 120 až 131, John Wiley and Sons, lne., New York, 1969'·.

Bylo zjištěno, že mra ^t^g^si-vních a anti-psychotických vlastností karbazolu A závisí na konkrétní poloze jeho methylových srb8titreltt. - Bylo například zjištěno, že karbazol A je účinnější než odpcoííiSící nemethylovaný derivát a než analogický 4-mehyl- nebo 3> 4 5-trimethyHerivát.'

Zvládat cennou vlastností karbazolu A je, že jeho antipsychotické a- antiagresivní účinky jsou v p^(^s^1tatě prosté nežádoucích vedlejších účinků, jako sedace, rяtjlspsCs a extrapyramidální. dysfunkce, které mají běžně používaná ^^psychoti^ka, jako fslothljzily. .O tom, že karbazol A пс^Ип^пг^п s extrapyramldální funkcí, svědčí to, že neantagonlsuje apomorfinem vyvolané stereotypní . chování krys -(viz N. E. Andien, J. Psychiat. Kee., .11. 97, 1974)· S účinnootí karbazolu A jsou rovněž spojeny výrazně nižší jntChiolCnsignd a anti.hisaaniinové účinky, než se projevijí u fslotiijzilt.

Užitečné biologické vlastnosti karbazolu A zakládá bazická část mooekuly. Tato báze může tvořit soli (tedy adiční soli s - kyselinami), které vesměs spadají - do rozsahu vynálezu. K terapeutckým účelům je kyselinový zbytek těchto solí s výhodou farmaceuticky přijateliý pro daného přdSemhe. Jako příklady shora uvedených farmaceuticky přijat eltých solí je možno uvést.

a) soli . s anorganickými kyselinami, například s kyselinou Sírovou a s halogenovcdí^vými kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, a

b) soli s organickými kyselinami, jako s kyselinou octovou, kyselinou hCtó(lnovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou (například s kyselinou DL-mléčnou), kyselinou jablečnou (například s kyselinou L-jablečnou), kyselinou malinovou, kyselinou jantarovou a kyselinou .vinnou (například s kyselinou L-vinnou), jakož i soli s jlkansulOonovýli kyselinami, jako s kyselinou methansulfonovou, a s arylsulfonovými kyselinami,· jako s kyselinou p-toluen-. sulfonovou.

Karbazol A ve formě volné báze je možno převádět na,soli a · tyto soli je možno převádět na volnou bázi nebo na soli s jinými kyselinami o sobě známým způsobem. Tak soli, které samy nejsou farmaceuticky přijatelné, mohou být cenné pro přípravu farmaceuticky·přijateniých solí. Kromě solí může bázický karbazol A · tvořit dobře· definované solváty, jako hydráty a solváty odvozené od alkoholů (například od mmthanolu nebo ethanolu), přičemž všechny tyto solváty rovněž spadají do rozsahu vynálezu.

Karbazol A je možno vyrábět libovolnou z metod známých v daném oboru pro přípravu sloučenin analogické struktury.

Předmětem vynálezu je způsob výroby 9-(3-(3»5-dimethhlpiperazino)prfpyl]kařbazflu vzorce A

se (A) jeho nebo solí a

IIA solvátů těchto solí, vyznačující tím, že se sloučenina obecného vzorce II

(IA) odštěpitelný atom nebo skupinu, v nichž

Z znamená nechá reagovat s karbazolem nebo jeho reaktivním derivátem v případě sloučeniny vzorce II nebo s 35-cis-dimethylpiperaznnem, v případě sloučeniny vzorce IIA a výsledný produkt vzorce A se izoluje jako volná báze nebo jako farmaceuticky přijatelná sůl s kyselinou, výhodně s kyselinou chlorovodíkovou, nebo jako farmaceuticky přijatelrý solvát této farmaceuticky přijatelné soli.

Jako odštěpitelný zbytek ve významu symbolu Z je měžno potuít libovolný atom nebo skupinu, které umožní průběh substituce na příslušné aminoskupině, jako jsou například atomy halogenů (s výhodou chloru), arylsulfOIцrloxysCuρiny (s výhodou p-toluensulfonyloxyskupina) nebo alkylsulOonyloxyskupiny (s výhodou meehяnoujfonyloxyskujino).

I když sloučenina obecného vzorce II může reagovat s karbazolem přímo, je výhodné použi.tí derivátu karbazolu, přičemž zvlášt výhodnými . deriváty jsou deriváty s alkalickými _ kovy nebo kovy alkalických zemin, zejména s lihheem, sodíkem, draslkkem, zinkem, · kadmiem a vápníkem. K danému účelu je možno pouužt rovněž kяrbazflmяgnesiumhhlfgenid, například -jodid.

Deriváty karbazolu s alkaMclými kovy se účelně připravují reakcí karbazolu s hydridem nebo amidem přísněného alkalického kovu v inertním, výhodně polárním, aprotickém rozpouštědle, jako v kapalném amoonaku, dimethylformamidu nebo dimethylaulfoxidu. Mezi další vhodná rozpouštědla náležejí · uhlovodíky, například alkany, qykloalkany a arom^ttické uhlovodíky. Totéž reakční prostředí je pak možno pouužt k uskutečnění substituce na dusíku podle vynálezu. Tato substituce se s výhodou provádí za záhřevu a účelné v roztoku v inertní atmosféře, ' jako v dusíkové atmosféře.

Alternativně je možno sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce II podrobit reakci s karbazólem v přítomno!! hydroxidu alkalického kovu nebo alkoxidu alkalického kovu v polárním' rozpouštědle, jako v dimethylformamidu, dimethylecetamidu, vodě nebo odpovídajícím šikano^, ' například v přítom^ti terc.iutoxidu draselného v terč.butanolu.

Reakci 3,5-cis-direthylpiperazinu se sloučeninou obecného vzorce HA je možno uskutečnit v polárním aprotickém rozpouštědle, jako v dimethylformamidu, dimethylaulfoxidu nebo acetonňtrilu, nebo v protcekém rozpouštědle, jako ve vodě nebo alifatickém alkoholu.

Výchozí látky obecného vzorce II ee snadno připraví běžným způsobem z odpoovdajícího alkoholu. Tak například je možná přísuušný alkohol převést reakcí s thionylchloridem na chlorid. Samotný alkohol je možno získat reakcí substituovaného alkoholu obecného vzorce z-(ch₂)₃-oh, ve kterém

Z má stejný význam jako v obecném vzorce II, s 3·5-ciβ-dirtthllpiperaziner.

VVchozí látky obecného vzorce IIA je možno připravit N-sub^titucí analogickou reakci sloučeniny obecného vzorce II s karbazólem za vzniku karbazolu A.

VVchozí látky obecných ' vzorců II a IIA lze rovněž získat ediční reakcí spoččvající v kondenzaci (ve smyylu Michaelovy reakce) piperazinu nebo karbazolu s akrylovou kyselinou nebo jejím derivátem, jako s přísLaným halogenidem, esterem, amidem nebo nitr^em. Derivát kyseliny je možno hydrolýzovat na kyselinu, která se redukuje na přísuušný alkohol. Tento alkohol lze potom shora popsarým způsobem převést na výchozí látku obecného vzorce II nebo IIA.

Karbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto farmaceuticky přijatelných solí jsou užitečné pro kontrolu psychotických a agresivních stavů člověka. Tyto látky je možno například používet k profylaxi nebo/a léčbě schizofrenie, manní nebo semity, involucionálních nebo organických psychóz, jakož i depresivních psychóz.

Karbazol A lze rovněž používat k profylaxi a léčbě agresivního 'chovíán. Toto chování může bý-t spojeno s jinými poruchami, jako s psychotickými poruchami a poruchami osobne^si, jakož i u dětí s autssmem a hyperkinetikami.

Karbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty potencují lokomooorickou aktivitu d-amfet«minu podobně jako většina ^суСИсК-оЬ antidepresivních prostředků. Tato potenciace účinků d-amfet aminu nasvědčuje tomu, že karbazol A může vykazovat u člověka antidepresivní účinnost.

Kwbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto'solí lze dále používat ke kontrole agresivních symptomů, které se mohou projevovat u menšině opožděných pacientů nebo/a u pacientů s poruchami ch<^’v^i^^, nebo ke kontrole agresí ' spojených s epilepsií, akutními nebo chronickými organickými mozkovými syndromy, ' al.koholtsmem a návykem na narkotika, a dalších forem agrese al už známého nebo neznámého původu.

Krbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto farmaceuticky přijatelných solí se savcům, například člověku, podávají s výhodou ' orálně v dávce od ' 1 mg do 30 mg (počítáno na volnou bázi) na kilogram tělesné savce, u něhož se léčí agrese nebo psychóza, ' přičemž nejvýhodnnjší dávka při orálním podání činí 2 ' až 5 mgg/kg. K léčbě shora zmíněných stavů se karbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné soli a s^váty s výhodou aplikují ve shora uvedených dávkách třikrát denně· K intremuskulárním injekcím se používá obecně poloviční moOství dávky užívané při orálním podání. Tak například při léčbě schizofrenie se vhodná dávka pohybuje od 1 m&/kg do 15 mg/kg, s výhodou od 2 mg/kg do 5 mg/kg, přičemž toto mmožtví se podává například ve formě jednotkové dávky obsahující 60 až 900 mg účinné látky. Tato jednotková dávka se účelně podává jednou·nebo několikrát denně, například ve formě jedné nebo několika tablet, z nichž každá obsahuje 10 až 300, účelně 60 mg karbazolu A, jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, s výhodou třikrát denně.

I když karbazol A nebo jeho sůl je možno k terapeutické aplikaci používat jako takové, je nicméně výhodné aplikovat je ve formě farmaceutického prostředku, v němž jsou obsaženy spolu s vhodným nosičem. Tento nosič musí být ·pochooitelně přijatelný v tom sm^yl^u, že bude kommatiiblní s ostatními složkami prostředku a nebude škodlivý pro příjemce, jemuž se prostředek bude podávat. Nosičem může být pevná látka nebo kapalina, nebo směs pevných a kapalných látek, a s karbazolem A nebo s jeho solí se s výhodou zpracovává na jednotkové dávkovači formy, jako jsou například tablety, kapsle nebo kachety pro orální aplikaci nebo čípky pro aplikaci rektální. Prostředky podle vynálezu, které mohou rovněž obsahovat i další farmaceuticky účinné látky, je možno vyrábět libovolnými známými farmaceutickými technikami založenými převážně ne míšení jednotlivých komi^^nt. Tak například tablety je možno vyrábět granulováním, drcením, míoháním, potahováním, · mletím, stlččováním nebo lisováním.

Jednotkové dávkovači formy pro rektální nebo i8rnoteráloí aplikaci účelně obsahují od 5 mg do 75 mg karbazolu A nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu, počítáno na volnou bázi.

Jemné práškové nebo granulované formy prostředků podle vynálezu určených k orálnímu podání mohou obsahovat ředidla, dispergátory a povrchově aktivní činidla a lze je podávat jako nápoj ve vodě nebo jako sirup, v kapslích· nebo kachetách v suchém stavu nebo ve vodné či nevodné suspenzi, v níž m&že být příoonnLo rovněž suspendační činidlo, v tabletách, které se s výhodou připravují z granulátu účinné látky spolu s ředidlem, a to lisováním společně s pojidly a kluznými látkami, nebo v suspenzi ve vodě, sirupu či oleji, nebo v emulzi vody a oleje, kteréžto preparáty mohou rovněž obsahovat chutové přísady, ochranné látky, suspendační činidla, zahušlovadla a emulátory. Granule nebo tablety mohou být potahované, přičemž tablety mohou být opatřeny ryskou k lámání.

K iarenteráloí aplikaci (iotraoullkilárnO, iotгaveoosnO, iotraieгitloeáloí, nebo subkutánní injekční podání) může být karbazol A, s · výhodou ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, pitomen v zásobnících obsahujících jednorázovou nebo vícenásobnou dávku, a to ve vodných nebo nevodných injekčních roztocích, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatické přísady a rozpustné látky k isotonické úpravě preparátů, nebo ve vodných či nevodných suspenzích, · které mohou rovněž obsahovat suspendační činidla a zahuštovadla. Příležitostně· · je možno injekční roztoky a suspenze připravovat ze sterilních prášků, granulí nebo tablet, které mohou obsahovat ředidla, dispergátory a povrchově aktivní činidla,· pojidla a kluzné látky.

Karbazol A, jeho farmaceuticky přijatené soli a farmaceuticky přijatelné solváty těchto solí m^lhou být rovněž obsaženy ve známých depotních preparátech, z nichž se, po jejich zavedení do těla příjemce, uvolňuje účinná látka (léčivo) postupně po delší dobu. ’’ Takovéto prostředky ve formě například dlouhodobě · působících injekcí jsou v humánní médicíně výhodné při léčbě například psychotických stavů, jako schizofrenie, kdy dochází k nepřijatelně častému opominuu! pravidelného užívání léku pacientem v případě, že je lék předepsán například ve formě tablet. _

V obbastti veterinární medicíny mají karbazol A, jeho farmaceuticky přijatené soli a farm^c^€^v^t,icky přijatelné solváty těchto solí zvláštní význam při léčbě agresivního chování savců, například psů, prasat, koní a hovězího dobytka. K danému účelu je možno tyto účinné látky podávat shora popsaným způsobem. Zvláál výhodnými prostředky pro veterinární použití jsou depotni preparáty, jak byly popsány' . výše, které se používají v situacích, kdy je žádoucí nebo praktické aplikovat karbazo! A, jeho sůl nebo solvát pouze v delších intervalech.

Karbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelné solváty těchto solí ve shora uvedených dávkách rovněž vykazuj antidepresivní účinnost. ·

Vyiález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomeeuje. Vakuové destilace se provádějí na parní lázni za tlaku 2,66 kPa.

Přikladl

Příprava hemihydrátu 9—[3—(3, 5-cis-dimethylpiperazino)propyl]karbazol-dihydrochloridu

A. 3~(3»5-cis-dimethylpiperaziáo)propaáol-dihydrochlorid

11-4,2 g (1,0 mol) 2,6-dis-dimethylpiperazinu, 94,5 g (1,0 mol) 3-chlorpropanolu, ,

105 ^uhličitmu sodného a 400 ml ethylenglykol-monnoethletheru se čtyři hodiny míchá za varu pod zpětxým chladičem. Reakční směs se za horka zfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědla vakuovou deetilací.

Výsledná pevná látka se rozpuutí v 500 ml ethanolu a tento roztok se nasytí suchým chlorovodíkem. Bílá sraženina se oddděí, vysuší se ve vakuu a použije. bez dalšího čištění v následujícím reakčním stupni. Získaný hydrochhorid taje při 240 až 241 °C.

B. 3-(3,5-cis-dimethllpiperaziáo)propylchlorid-dihldrochlorid

300 g thionylchloridu se pomalu přidá k 200 g 3-(3,5-cis-dimethllpiperθziáo)propaáol -dihydrochloridu. Reakční směs se 1 hodinu mírně vaří pod zpětiým chladičem, načež se nad- > bytek chloridu odstraní vakuovou deeSilací. Valedná pevná látka se promyje několika dávkami benzenu a pak několika dávkami etheru. Produkt taje při 291 až 292 °C.

C. H^E^ih^h^yrí^^^ 9-(3-(3> 5-^cis-dimethylpiperaziáo)propyl]karbazol-dihldrochloridj

K suspenzi áatrUuihydridu (1,6 mol) vyrobené ze síísí 70 g 57½ disperze natriuihyddidu v minerálním oleji a 200 ml dimethylformamLdu se přidá roztok 83,5 g (0,5 mol) karbazolu ve 150 ml dimethylformamidu. Po odeznění vývoje vodíku se k síí^^ pomalu přidá suspenze 131 g (0,5 mol) 3-(3,5-cis-direthllpiperaziáo)propllchlorid-dihldrochloridu ve 200 Π dimethllforraridu. Reakce se provádí pod dusíkem. Při . přidávání suspenze dochází k pěnění a rychlost přidávání se upraví tak, aby pěnění bylo rinirááná. Po skončeném přidávání se reakční směs zahřívá 16 až 18 hodin na 90 až 120 °C, pak se ochladí, zfiltruje se a zbaví rozpouštědla vakuovou destilací.

Viskózní zbytek se zahřeje se 2 litry 1N kyseliny chlorovodíkové, . ochladí se a promyje se 500 ml etheru. Etherová vrstva obsahuuící nezreagovaný karbazol se odstraní, vodná vrstva se vyčeří aktivním uhlím a zfiltruje se přes křemeeinu. ' Filtrát se zalkalizuje hydroxidem sodným a pak se čtyřikrát extrahuje etherem. Obě vrstvy, etherová i vodná, jsou na konci extrakce čiré. Etherová vrstva se vysiuSí bezvodým síranem hořečnatým nebo ποΙθ^^μ^ sítem a uváděním suchého chlorovodíku se z roztoku vysráží 9-[3-(3,5-cis4direehhlpPperazino)propyl]karbazol-UldrochUoriS.

Sraženina se oddělí a překrystaluje se z ethylacetátu nebo ze směsi ethanolu a etheru za vzniku 50 g hemihydrátu 9--[3-(3,5-ci-sdirstUllpiperaziΩo)propll]karbázol-SLUydrocCUooidu o teplotě tání 288 až 290 °C.

Příklad 2

Hemihydrát 9-(3-(3,5-cis-dimethylpiperazino-)propyl] karbazol-dihydrochloridu

A. 9-(3-chlorpropyl)karbazol

134 g (0,8 mol) karbazolu v 1,5 litru dimethylformamidu za udržování teploty pod 60 °C se pomalu přidává k suspenzi 0,8 mol natriurhydridu připravené z 39 g · 50% disperze natriurhydridu v minerálním oleji a 500 ml dimethylfoгraridu. Po odeznění vývoje vodíku se reakční teplota ochlazením v ledu sníží zhruba na 5 °C a přidá se 500 g (4,4 mol) 1,3-dichlorpropanu rychlootí, která nepřekročí 10 ml za minutu. Po přidání veškerého 1,3-dichlorpropsnu se reakční směs pommlu míchá,dokud teplota neklesne na teplotu místnosti (asi 1,5 hodiny).

Reakční směs se zfiltruje k odstranění vzniklého chloridu sodného, zbaví se rozpouštědla destilací ve vakuu vodní vývěvy a hustý sirupovitý zbytek se podrobí destilaci ve vysokém Valou.

První frakce vroucí při 70 °C za tlaku 0,039 Pa je tvořena nadbytečným -1,3-dichlorpropanem, který se regeneruje pro nové poouiií. Druhou frakci ^^δ^ϋ.Ι^ίίαί při 120 °C//0,013 Pa tvoří nezreagovaný karbazol obsahující určité mooitví výsledného produktu (38 g) Třetí frakce o teplotě varu 145 °C/0,00698 Pa je tvořena 9-(3-chlorpropyl)karbazolem. Produkt tající při 34 až 35 °C rezultuje ve výtěžku 107 g (55 %.

Pro- C₁₅H_UW1 vypočteno: 73,91 % C, 5,79 % H, 5,75 % N; nalezeno: 73,35 % C· 5,81 % H, 5,22 % N.

B. HemihyУгát 9-(3-(3,5-ci8dhirethylpiperaz0no)prspyl]karbazol-dihydrochloridu

12,2 g (0,05 mol) 9-(3-chlorpropyl)karbazolu, 5,7 g (0,05 mol) 2,6-cis-diretУdlpiper'azinu,· 10 g uhličitanu draselného a 50 ml dhmethdlforr amidu · se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a zfiltruje. Filtrát se zbaví rozpouštědla destilací ve vakuu vodní vývěvy. Ke zbytku se přidá 250 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a výsledný roztok se protřepe s etherem. Etherová fáze se odloží, ke kyselé vodné fázi se přidá křemeeina, směs se zfiltruje a filtrát se ve vakuu oddeetiluje k suchu. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru, za vzniku hemihydrátu 9-(3-(3, 5-dis-dimethylpiperяz0noipropyl] karbazol-dhhydrschloridu. Produkt o teplotě tání 288 až 290 °C rezultuje ve výtěžku 18 g (90 %).

Příklad 3

9-(3- (3,5-cht-direthylpiper8z0no) poopyl]arιbaaso--monohydroc!hlorid

Suspenze 3-(3,5-cie-direthylpiperazino)prspylchlsridu (příklad 1, stupeň B) v toluenu se vlije do sí^í^í ledu · a 10N hydroxidu sodného a pH síTsí se upraví na 13,5. Toluenová fáze se oddělí a zbytek se ještě čtyřikrát extrahuje toluenem. Po vysušení se z toluenového roztoku odpaiří rozpouštědlo za vzniku surového 3-(3,5-cit-direthylpiperazino)propylchloridu ve formě oleje..

V di^^^-thyl^f^orn^a^^du se podrobí reakci ek^:im^ot^]rní možtví methoxidu sodného a karbazolu, načež se uvolněný methanol · odpaří ve vakuu. Odparek se smísí s příslunýT mostvím surového olejovitého produktu z předcházejícího reakčního stupně a směs se 15 hodin zahřívá na 100 °C. ReakCní směs se ochladí a zředí se vodou, přičemž vykkyytaluje surový 9-(3-(3,5-cit-direthylpiperazios)propyl]karbazol, který se oddfltruje a zahřeje s 1 N ky225617 selinou chlorovodíkovou. Vzniklý roztok se ochladí, extrahuje se etherem, · etherický extrakt se odloží·a zbylá vodná vrstva se neutralizuje 5N hydroxidem sodným na pH 7. Vyloučená sraženina se odfiltruje a po promtí vodou se vysuší za sníženého tlaku. Získá se 9-(3-(3,5-cis-dimethylpiperazioo)poopyl]kabbzool-nionohydrochlorid tající za rozkladu při 309 až 311 °C. .

Příklad 4

Příprava 9-[3-(3,5-ciS-fimetlylpiperbziiLo)propyllkarbazolu

150 g hemihydrátu 9-(3-(3, 5-cis-dimethyloioerazino^ropyll karbazol-dihydrochloridu, 680 ml bezvodého ethanolu obsahujícího asi 5 % methanolu, 275 ml vody a 76 ml 1ON hydroxidu sodného se smísí, záhřevem se rozpuusí, k horkému roztoku se pomalu přidá 500 ml vody a roztok se pak pozvolna ochladí na teplotu Směs se dále jednu hodinu shladí na 0 °C a pak se ziiltruje. Produkt se důkladné promuje vodou a čímž se získá

110 g (92 teorie) 9-(3-(3,3-ci8-fimetlyloi0eabziio)prspyllkarbbzslt o teplotě tání 107 až 109 °C. .

Pro C21H27N2 vypočteno: 78,48 % C, nalezeno: 78,4330,

8,47 % H, 13,07 % N'j

8,46 % H, 13,05 3 N.

Příklad · 5

9-(3-(3,5-<fiSlfimetlyloioeabzino)oropyl]karbazol-monochlorid g hemihydrátu 9-(3-(3,5-cis-flmetlylpiperaziio)prooyllkaabazollfihyfrocllorift se rozpučí ve 250 ml vody a roztok se neu^^izuje 5 N hydroxidem sodným na pH 7. Vzniklý sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou a vysuší se za sníženého tisku. Získá se 3,7 g 9-(3-(3,5-cis-dimethyloioerβzino)propyjkbabbzzol-monohydróchloridu o teploté tání 309 až 311 °C (rozklad). Produkt má následující elemeniární analýzu.

Pro C₂,H₂8N3C1 ' vypočteno: 70,4730, 7,89 % H, 11,74·3N,. 9,913C1;

nalezeno: 70,5330, 7,93 3 H, 11,69 3 N, 9,83%C1.

Příklad · 6

9-(3-(3,3-cis-fimetlyloioeabziio)propyllkbrbazollmaleát g 9-(3-(3,3-cis-fimetlylpioeaaziio)ρropyllkbrbbzolt se rozpuutí v 71 ml teplého acetonu a pomalu se přidává 3,7 g kyseliny maleinové za tvorby sraženiny. Vznnklá hustá suspenze se za míchání 10 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ocHLadí na teplotu místnosti a ziiltruje. Sraženina se promyje acetonem a pak se překrystaluje z vody. Získá se 10,5 g 9-(3-(3,3-cis-dimethyloiperbZiio)prsoyllkaabazol-maleátt o teplotě tání 162 až 163 °C (rozklad), který má následnici elemennární analýzu.

^{Pro C}25^H3,^N3^O4 vypočteno: 68,63 % C, 7,14 % H, 9,60 % N; nalezeno: 6в,И % C· 7,25 « H· 9,74 % N.

,9

Příklad7 .

9-[3-(3,5-cis-dimethylpiperRZÍno)propyl]karbazoo-3/4-sukc inát g 9-3--(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl]karbazolu se rozpuutí v 50 ml horkého ethfnolu obsahujícího asi 5 % methanolu a k roztoku se pomalu přidá 3,8 g kyseliny jantarové. Směs se 10 minut míchá za varu pod zpětným chladičem a pak se ochladí na 5 °C. Produkt se izoluje filtrací a krystaluje se ze směsi ethanolu a 5 % methianolu a . vody (95:5 objem/objem) za vzniku 9-(3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl]karb8zol-3/4-sukcinátu (10,4 g) o teplotě tání 175,5 až 176,5 °C (stechiomeerie potvrzena №)), který má nákledující elementární analýzu.

^{Pro C}24^H-1⁽5^N-O3 vypočteno; 70,30 % C, 7,74 % H, 10,24 % N; nalezeno: 70,21 % C, 7,71 X H, 10,20 % N.

PříkladB cis-9-[3-(3, 5-diIneehhllPpptraint)pPoopl]kkabazzO-(a:ceát-1/4-hydгát g 9-(3-(3,5-ci--dimtthylpiptrazino)propyl]karbazolu se rozpustí v 70 ml horkého toluenu a přidájí se 2 ml kyseliny octové. Směs se za míchání ochladí na 2 °0, výsledný produkt se oddělí filtrací, promyje se 35 ml cyklohexanu a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 10,4 g cis-9-33-33,5-dilethylpiptгazito)pгopyl]karbazoaaetát-1/4-Уydrátu o teplo* tě tání 144 až 146 °C, který má následnici elemennární analýzu.

^{Pro C}23^H31,5^N3°2,25 vypočteno: 71,56 % C, 8,22 & H, 10,88 % N;

nelezeno: 71,57 %C; 8,08 % H, 10,84 % N.

Příklad 9

Moonoyydát cis-9(33-33,--dtmethylpiperazino)proppl]karbazzO-sulfátu

K 10 g cis-9-[3-(33,-ddimetУylpiptrazino)pгopyl]knrbazolu, rozpustným ve 100 m teplého acetonu, se pomalu přidá za míchání roztok 3,05 kyseliny sírové v 5 ml vody, přičemž se okamžitě vyloučí sraženina. Suspenze se 10 minut míchá za varu pod zpětrýfr chladičem a pak se ochladí na 20 °C. Produkt se oddělí filtrací, promyje se 20 ml acetonu, rozmíchá se v 70 ml vody, zfiltruje, promyje se 40 ml acetonu a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 12,9 g moohohydátu, cis-9-[3(-33,5-dilttУylpiperazino)propyl]karbaaz0-sulfátu o, teplotě tání 243 až 246 °C (rozklad), který má následující elementární analýzu.

Pro C2|H31N-O^S.

vypočteno: 57,46 % C, 7,14 % H, 9,60 %N;

nalezeno: 5^7»75 %C, 7^0 ž7 H, 9,77 í0N.

Příklad 10

Analogickým postupem jako v předcHázeících příkladech se reakcí 9-[--(3,5-dimethyl-piperazino)propyl]karbazolu s ekvimolárním mnostvím kyseliny DJLmléčné získá 9-[3-(3,5-cis-dimttУylpiptrazino)propyl]karbazol-DIL-aktát o teplotě tání 194,5 až 197 °C.

V následující části jsou uvedeny výsledky zkoušek farsko logické účinnooti látek podle vynálezu.

Test 1

Byle zjifitována inhibice muricidní aktivity a agrese vyvolané apomorfinem po intraperitoneálním podání hemihydrátu 9-(3-(3,5-cis-dieethylpiperazino)prspyl]karbazsl-dihydrochloridu. .

Pro testovanou látku byly nelezeny hodnoty ED^q ve výši 15 mg/kg (antimuricidní účinnost) a 12,5 mg/kg (antiagresivní účinnost,).

Test 2 fráím samcům byl orálně a intravenózně podáván hemilh/drát 9-[3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propylj karbazol-dihydrschlsridu k zjištění toxicity. Byly nalezeny následující hodnoty LD₅₀:

orální podání : 977 mg/kg intravenózní podání : 31 m^kg.

V následující tabulce ί jsou porovnávány účinnost a toxicita hemihydrátu 9-(3-(3,5-ci8-dieethylpiperazino)prspyl]karbazol-dihydischloiidr (látka A) a 9-[3-(4-methflpiperazino)propyl]karbazol-dihydrochloridu (látka B) známého z dosavadního stavu techniky. Z údajů uvedených v tabulce I jednoznačně vyplývá výrazná výhodnost sloučeniny A podle vynálezu v porovnání se známou látkou B.

Tabulka ' I

Látka	LD50 (mg/kg) krysa (per os)	ED50 (mg/kg) antiagresivní účinnost krysa (per os)	Terapeutický index v-..
A	957	48	20
B	830	75	1 i

Z následující tabulky II mj. vyplývají další podstatné výhody karbazolu A v porovnání s látkou B. Minimáání dávka karbazolu' A (pro mmá), při které dochiáz ke ztrátě rovnovážného reflexu (ED min) je zhruba třikrát vyěěí než v případě látky B. Obdobně bylo pozorováno snížení svalového tonu u krys při podávání látky B v mnohem nižší dávce než v případě karbazolu A.

V tabulce II jsou rovněž porovnávány antikonvulsivní účinky shora uvedených dvou látek a komeečního antikonvulsivně účinného fenytoinu (Diiannin). Fenytoin je téměř 2,5krát účinnější než látka A. Stupeň antikonynusivní účinnooti sloučeniny B je na mezní hodnotě pro její zahálené pouužií, zatímco antikbnnilsivní'účinnost látky A, která je méně než poloviční v porovnání s látkou B, nijak nebrání předpokládanému látky A.

1

Tabulka II

Látka	Ztráta rovnovážného řeflexu ED min (mg/kg) myě (intraperitoneálně)	Snížení svalového tonu ED min (mg/kg) krysa (intraperitoneálně)	Antikonvulsivní účinnost (MES)n) EDr0 (mg/kg) mys (intraperi toneálně)
A	160	125	43
В	50	50	20
fenytoin	>100	-	8,5

Legenda:

^a) Maximal Electroskock Test [Woodbury a Davenport, Arch. Int, Pharmecodyn. Ther., 22, 9Ί až 107 (1952)].

9-[3-(4-methylpiperazino)propyl]karbazol známý z dosavadního stavu techniky, uváděný v tabulkách I а II jako látka B, je popsán v příkladu 7 shora uvedeného australského ? francouzského patentního spisu.

Claims (6)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby 9-[3~(3,>-cis-dimethylpiperazino)propyl]karbazolu vzorce A (A) jeho solí a solvátů těchto solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II nebo IIA (II) (IIA) v nichž

   Z má odStěpitelný atom nebo skupinu, jako atom halogenu, s výhodou chloru, arylsulfonyloxyskupinu nebo alkylsufonyloxyskupinu, nechá reagovat s ksrbazolem nebo jeho reaktivním derivátem v případě sloučeniny vzorce II, nebo s 3,5-cis-dimethylpiperazinem v případě sloučeniny vzorce IIA a výsledný produkt vzorce A se izoluje jako volná báze nebo jako farmaceuticky přijatelná sůl s kyselinou, výhodně s kyselinou chlorovodíkovou, nebo jako farmaceuticky přijatelný solvát této farmaceuticky přijatelné soli.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, v němž Z má význam jako v bodu 1, nechá reagovat s karbazolem nebo jeho reaktivním derivátem.

   22>817
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Že se sloučenina obecného vzorce IIA, . v němž Z má význam jako v bodu 1, nechá reagovat s 3,5-cis-dimethylpiperazinem.
4. 4. Způsob podle bodů 1 я 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém Z má výzhnnm j«ko v bodu 1 nebo 2, nechá reagovat s derivátem karbazolu s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy, s výhodou se sodíkem.
5. 5. Způsob podle bodů 1, 2 a 4, vyznačující se tím, že se 3-(3>5-cis-dimethylpiperazino)propylchlorid nechá reagovat s n*triům-karbazolem.
6. 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se 9-3-(chlorpropyl)karbazol nechá reagovat s 3, D-Ois-dimethylpiperazinem.

   Severografia, n. p., MOST