CS225849B2 - The production of the 9-/3-/3,5-cis/dimenhylpiperazine/propyl/carbazole - Google Patents
The production of the 9-/3-/3,5-cis/dimenhylpiperazine/propyl/carbazole Download PDFInfo
- Publication number
- CS225849B2 CS225849B2 CS7955482A CS5548279A CS225849B2 CS 225849 B2 CS225849 B2 CS 225849B2 CS 7955482 A CS7955482 A CS 7955482A CS 5548279 A CS5548279 A CS 5548279A CS 225849 B2 CS225849 B2 CS 225849B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbazole
- pharmaceutically acceptable
- cis
- propyl
- acid
- Prior art date
Links
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 76
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 title description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- GUDVQJXODNJRIJ-CALCHBBNSA-N 9-[3-[(3S,5R)-3,5-dimethyl-1-piperazinyl]propyl]carbazole Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1CCCN1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 GUDVQJXODNJRIJ-CALCHBBNSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- -1 aliphatic hydrocarbon radical Chemical class 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 7
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001716 carbazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)N1 IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- CLPZHEDSMNQBPP-KNVOCYPGSA-N (3s,5r)-1,3,5-trimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CN(C)C[C@@H](C)N1 CLPZHEDSMNQBPP-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- SYOCXNBBHXIBDZ-UHFFFAOYSA-N CN(C=O)C.C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12 Chemical compound CN(C=O)C.C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12 SYOCXNBBHXIBDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 238000006214 Clemmensen reduction reaction Methods 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 206010061285 Mental disorder due to a general medical condition Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQKKJPJCHGKQO-UHFFFAOYSA-N [Cu+2].[O-][Cr]([O-])=O Chemical compound [Cu+2].[O-][Cr]([O-])=O RHQKKJPJCHGKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- OJSIAYFWYKWVKK-UHFFFAOYSA-N copper chromium(3+) Chemical compound [Cr+3].[Cu+2] OJSIAYFWYKWVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001660 hyperkinetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003470 muricidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004006 stereotypic behavior Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vvnniez popisuje způsob výroby látek maaících cenné antiagresivní a antipsychotické vlastnosti. Tyto látky je možno používat.ve formě farmaceutických prostředků v humásnní a veterinární medicině.
V australském patentním spisu č.
201630 a ve francouzském patentním spisu
č. 1167510 jsou popsány karbazoly obecného vzorce I
A —N N-R (I)
| ve kterém A | znamená ivojvazný nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s příným nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 2 až 6 atomů ulťLíku, |
| R1 | představuje atom vodíku, nižší - aLkyLovou skupinu, arylovou skupinu nebo ^alifatickou skupinu, |
| Y a Y| | nezávisle na sobě znamenej vždy atom vodíku nebo halogenu, nižší alkylovou, eLksxyLovsu, arylovou nebo aryloxylovou skupinu, přičemž kruh nesoucí zbytek Y nebo Y, může obsahovat ještě další substituenty a |
| jeden nebo skupinou. | několik uhlíkových atomů piperazinového kruhu může být substiuuováno methylovou |
těchto karbazolech je uváděno, že mají antiepilaptické vlastn^ti.
tyní bylo zjištěno, že konkrétní sloučenina, jíž je 9-ΓЗ-(3,5-iis-iimetNИ.piperaíκins)225849 propyl]karbazol /někdy označovaný taká jako cis-9-[3-(3,5-dimethyl-1-piperazinyl)propyl·] karbazol nebo jako 9- [j-ítiis-d^-dlmettyl-l-piperazinyDpropyl] karbazol/, odppoídající vzorci A
a dále pro zjednodušení nazývaná karbazol A, její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelné solváty těchto farmaceuticky přijatelrých sold neočekávatelně vykazuj cenné antiagresivní a antýpsychotické vlastnosti, kterých je možno xyiUít při léčení agrese a psychóz v humánní meddcíně. Tyto látky překvapivě nevykazuUí toxické veddejší účinky, například dislexii, nebo sedativní účinnost, které antipsychotika, jako chlorpromazin apod., mají.
Používarým výrazem léčení se rozumí jak pnfylektické podávání karbezodu A pacientta (v humorní mmedcíně), u nichž se již dříve projevily agresivní nebo psychotické symptomy, tak i terapeutická aplikace karbazolu A pacientům (v humánní meedoíně), u- kterých se projevují akutní agresivní nebo psychotické symptomy· Farmakologický test používaný k dtkazu antiagresivndch a antipsychotických vlastností karbazolu A popsal G. M. McKeenie v Brain Research, (4, 323 (197D. Při tomto testu karbazol A antagonisovad apomorfinem vyvolané agresivní symptomy u krys. Dalším důkazem antipsychotických a antiagresivních vlastností této látky bylo zjištění, že potlačuje instinktivní muricidální chovní krys (tj. zabíjení ' mSI) (viz Leaf a-spo., Areasive Betevioiu», ed. S. Gaaratini a E. B. Sigg, str. 120 až 131, John Wiley and Sons, lne., New York, 1969). '
Bylo zjištěné, že míra antiagresivních a antipsychotických vlastností karbazolu A závisí na konkrétní.poloze jeho - methylových sub8titrentt. Bylo například zjištěno, že karbazol A je účinnější než oOppovídaící nemmthylovaný derivát a než analogický 4-mmttydnebo (,4,5-trimettylderivát.
ZvdáSt. cennou vdastností karbazolu A je, že jako antipsychotické a antiagresivní účinky jsou v podstatě prosté nežádoucích vedlejších účinkt, jako sedace, kata>epsie a extrapyramidádní dysfunkce, které ma:í běžné používaná antipsychotika, - jako fenothiaziny. ) 0 tom, že karbazol A neinterferuje s extrapyramidádní funkcí svědčí to, že neantagonisuje apomorfinem vyvolané stereotypní chování krys (viz N. E. Aidien, J. Psychhat. Rees, 11. 97, 1974). S účinnootí karbazolu A jsou rovněž spojeny výrazně nižší anticillineigní a antihlsaminové účinky než se projevují u fenothiazint.
Užitečné biologické vdastnosti karbazolu A zakládá bazická část Tato báze může tvořit soli (tedy adiční soli s kyselinami), které vesměs spadají do rozsahu vynálezu. K terapeutickým účelům je kyselinový' - zbytek těchto solí s výhodou farmaceuticky přijatelný pro daného příjemce. Jako příklady shora uvedených farmaceuticky přijatených solí je možno uvést
a) soli s anorganickými kyselinami, například s kyselinou sirovu a s halogenovodíkovými kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, a
b) soli s organickými kyselinami, jako s kyselinou octovou, kyšedinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou (například s kyselinou DL-mláčnou), kyselinou jablečnou (například s kyselinou L-jabléčnou), kyselinou mmleinovou, kyselinou jantarovou a kyselinou vinnou (například s kyselinou L-vinnou), jakož i soli s alCehsullono^ýfai kyselinami, jako s kyselinou mmthansulfonovou, a s arylauUono^ými kyselinami, jako s kyselinou p-toluensuffonovou.
Karbazol A ve formě volné báze je možno převádět na soli a tyto soli je možno převádět na volnou bázi nebo na soli s jinými kyselinami o sobě známým způsobem. Tak soli, které »samy nejsou farmaceuticky přijatelné, mohou být cenné pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí. Kromě solí může bázický karbazol A tvořit dobře definované solváty, jako hydráty a solváty odvozené od alkoholů (například od methanolu nebo ethanolu), přičemž všechny tyto solváty rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Karbazol A je možno vyrábět libovolnou z metod známých v daném oboru pro přípravu sloučenin analogické struktury.
Předmětem vynálezu je způsob výroby 9-[3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl]karbazolu vzorce A
jeho solí a solvátů těchto solí, vyznačující se tím, že se selektivně redukuje sloučenina odpovídající vzorci II
(II) v němž dva atomy vodíku na některém z uhlíkových atomů označených 1, 2 a 3 jsou nahraženy oxoskupinou, a výsledný produkt vzorce A se izoluje jako volná báze nebo jako farmaceuticky přijatelná sůl s kyselinou, výhodně s kyselinou chlorovodíkovou, nebo jako farmaceuticky přijatelný solvát této farmaceuticky přijatelné soli.
К redukci výchozích sloučenin nesoucích oxoskupinu na uhlíkových atomech v poloze 1 nebo 3 je možno použít většinu činidel schopných redukovat amidickou karbony1ovou skupinu, jako jsou například hydrogenace za zvýšené teploty a tlaku, za použití niklu, platiny, palladia nebo chromitanu mědnatého jako katalyzátoru, koncentrovaná kyselina jodovodíková s červeným fosforem a zejména pak lithiumaluminiumhydrid a diboran. К danému účelu je možno použít rovněž elektrolytickou redukci.
Výchozí sloučeninu nesoucí oxoskupinu na uhlíku v poloze 2 je možno redukovat za použití většiny činidel schopných redukovat ketoskupinu. Jako příklady je možno uvést hydrogenaci za. použití niklu, platiny, palladia nebo chromitanu mědnatého jako katalyzátoru, prováděnou za zvýšené teploty a tlaku, působení zinku a kyseliny chlorovodíkové (Clemmensenova redukce) a hydražinu v přítomnosti báze (Wolff-Kižněrova redukce).
Výchozí látku vzorce II je možno připravit reakcí piperazinu nebo kerbazolu, nebo jeho reaktivního derivátu, s halogenidem nebo esterem kyseliny akrylové, jako s akryloylchloridem nebo alky1-akrylátem, za vzniku sloučeniny vzorce c/p-co-ch=ch2 kde C/P znamená bud 3,5-cis-dimethylpiperazinylový nebo karbazolýlový zbytek, a následujícím působením buď karbazolu nebo 3,5-cis dimethylpiperazinu.
Výchozí látku vzorce II, nesoucí oxoskupinu na uhlíku 2, je možno připravit například reakcí alfa,alfa*-dichlorасеtonu s 3,5-cis-dlmethylpiperazinem v ethanolu, za vzniku 4-(3-chlor-2-oxopropyl)-3,5-cis-dimethylpiperazinu, který se pak podrobí reakci s karbazolem ▼ dimethylformámidu, v přítomnosti silné báze, jako natriumhydridu.
Karbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto farmaceuticky přijetele ných solí jsou užitečné pro kontrolu psychotických a agresivních stavů člověka. Tyto látky je možno například používat к profylaxi nebo/a léčbě schizofrenie, mánií nebo senility, involucionálních nebo organických psychóz, jakož i depresivních psychóz.
Karbazol A lze rovněž používat к profylaxi a léčbě agresivního chování. Toto chování může být spojeno s jinými poruchami, jako в pýchotickými poruchami a poruchami osobnosti, jakož i u dětí s aut i směni a hyperkinetikami.
Karbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty potancují lokomotorickou aktivitu d-amfetaminu podobně jako většina tricyklických antidepresivních prostředků. Tato potenciace účinků d-amfetaminu nasvědčuje tomu, že karbazol A může vykazovat u člověka antidepreeivňí účinnost.
Karbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto solí lze dále používat ke kontrole agresivních symptomů, které se mohou projevovat u mentálně opožděných pacientů nebo/a pacientů a poruchami chování, nebo ke kontrole agresí spojených в epilepsií, akutními nebo chronickými organickými mozkovými syndromy, alkoholismem a návykem na narkotika, a dalších forem agrese a£ už známého nebo neznámého původu.
Karbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto farmaceuticky přijatelných solí se savcům· například člověku, podávají s výhodou orálně v dávce od 1 mg do 30 mg (počítáno na volnou bázi) na kilogram tělesné hmotnosti savce, u něhož se léčí agrese nebo psychóza, přičemž nejvýhodnějěí dávka při orálním podání činí 2 až 5 mg/kg. К léčbě shora zmíněných stavů se karbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty s výhodou aplikují ve shora uvedených dávkách třikrát denně. К intramuskulámím injekcím se používá obecně poloviční množství dávky užívané při orálním podání. Tak například při léčbě schizofrenie se vhodná dávka pohybuje od 1 mg/kg do 15 mg/kg, s výhodou od 2 mg/kg do 5 mg/kg, přičemž toto množství se podává například ve formě jednotkové dávky obsahující 60 až 900 mg účinné látky. Tato jednotková dávka se účelně podává jednou nebo několikrát denně, například ve formě jedné nebo několika tablet, z nichž každá obsahuje 10 až 300, účelně 60 mg karbazolu A, jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, s výhodou třikrát denně.
I když karbazol A nebo jeho sůl je možno к terapeutické aplikaci používat jako takové, je nicméně výhodné aplikovat je ve formě farmaceutického prostředku, v němž jsou obsaženy spálu s vhodným nosičem. Tento nosič musí být pochopitelně přijatelný v tom smyslu, že bude kompatibilní s ostatními složkami prostředku a nebude Škodlivý pro příjemce, jemuž se prostředek bude podávat.
Nosičem může být pevná látka nebo kapalina, nebo směs pevných a kapalných látek, a s karbazolem A nebo s jeho solí se s výhodou zpracovává ne jednotkové dávkovači formy, jako jsou například tablety, kapsle nebo kachety pro orální aplikaci nebo čípky pro aplikaci rektální. Prostředky podle vynálezukteré mohou rovněž obsahovat i další farmaceuticky účinné látky, je možno vyrábět libovolnými známými farmaceutickými technikami založenými převážně na míšení jednotlivých komponent. Tak například tablety je možno vyrábět granulováním, drcením, mícháním, potahováním, mletím, stlačováním nebo lisováním.
Jednotkové dávkovači formy pro rektální nebo parentorální aplikaci účelně obsahují od 5 mg do 75 mg karbazolu A nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu, počítáno na volnou bázi.
Jemné práškové nebo granulované formy prostředků podle vynálezu určených'k orálnímu podání mohou obsahovat ředidla, dispergátory, a povrchově aktivní činidla a lze - je ' podávat jako nápoje ve vodě nebo jako sirup, v kapslích nebo kachetách v suchém stavu nebo ve vodné či nevodné suspenzi v níž může být příoomno rovněž suspendační činidlo, v- tabletách, které se s výhodou připravují z granulátu účinné látky spolu s ředidlem,- a to lisováním společně s pojidly a kluznými látkami, nebo v suspenzi ve -vodě, sirupu či - oleji, nebo v emvrtzi vody - a oleje, kteréžto preparáty mohou rovněž obsahovat chutové přísady, ochranné látky, súspendační činidla, zahušíovadla a emulátory. Granule nebo tablety mohou být potahované, přičemž tablety mohou být opatřeny tyskou k lámání.
K parenterální aplikaci (nntrιmιt8tatlární, intravenosní, intraperitoneální nebo subkutánní injekční podání) může být karbazol A, s výhodou ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, příoomen v zásobnících obsah^ících jednorázovou nebo vícenásobnou dávku, a to ve vodných nebo nevodných injekčních roztocích,- které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatické přísady a rozpustné- látky k isotonické úpravě - - preparátů, nebo ve vodných či nevodných suspenzích, které mohou rovněž - obsahovat suspendační činidla a zahušlovadla. Příležitostně je možno injekční roztoky a suspenze připravovat ze sterilních prášků, gra^i^u^:í nebo - - tablet, které mohou obsahovat ředidla, dispergátory a povrchově aktivní činidla, pojidla a kluzné látky.
Karbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelné solváty těchto solí mohou být rovněž obsaženy ve známých depotních preparátech, z nichž se po jejich zavedení do těla příjemce, ' - uvolňuje účinná látka (léčivo) postupně po delší dobu. Takovéto prostředky ve formě například dlouhodobě působících injekcí, jsou v humánní medicíně výhodné při léčbě například psychotických stavů, jako schizofrenie, kdy dochází k nepřijatelně častému opornmnutí pravidelného užívání léku pacientem - v případě, že je lék předepsán například ve formě - tablet.
V obbasti veterinární me^cíny mm jí karbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutický přijatelné solváty těchto solí zvláštní význam při ' léčbě agresivního chování savců, například psů, prasat, koní a hovězího dobytka. K danému účelu je možno tyto. účinné látky podávat, shora popsaným způsobem. Zvlášl výhodnými prostředky pro veterinární pouuití jsou depotní preparáty, jak byly popsány- výše, kteíé se pouuívají v situacích, kdy je žádoucí nebo praktické- aplikovat karbazol A, jeho sůl nebo solvát - pouze v delších intervalech.
Karbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné -soli a farmaceuticky přijatelné solváty těchto solí ve shora uvedených dávkách rovněž vykazuj antliepгeslvuí účinnost.
Vynniez ilustrují - následnicí příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomšele. Vakuové destilace se prováddjí - na parní - lázni za t^l^a^ku 2,66 kPa.
P P ík ladí
Příprava 9- [3-( 3,5-cis-iimethyl-1-piperazinyl)'propnl]karbazolt
A. 3-(9-karbazolyl)-1-(3,5-cS-iillmehlnrlplp<rraznno)-1-roopanou ,
Suspenze 25 g.(0,10 mol) 3-(9-karbazolyl)poopanové kyseliny ve 250 ml 1,2-dlchlorethanu a 10 ml (0,14 mol) thiounlchloriit se zahřívá k varu pod zpětným chladičem až do odeznění vývoje plynu. Směs se nechá zchladnout a těkavé podíly se odphří za sníženého tlaku.
Zelenavě žlutý olejovitý odparek stáním ztuhne. Pevný mattelál se rozpuutí ve 250 ml 1,2-dichlordt^шut a roztok.se za udržování teploty pod 30 °C přidá k roztoku 2,6-cíš-íImet^hУpipθгazlut ve250 ml 1,2-dichlorethanu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnossi, pak se vylije do §00 ml vody, vrstvy se odddlí a pH vodné vrstvy - - se pevným thličitueem sod225849 6 nýo upraví ' na -hodnotu 10. Směs se protřepe se 300 ml mettylroclhLoridu a vodná vrstvě se ještě znovu extrahuje oetlvlenchlorideo. Organické - extrakty se spojí, ' vysuší se bezvodým
- sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v 500 ml etheru, - roztok se zfiltruje přes vrstvu (8x6 cm) silika^eL-u a extrahuje se dvatarát vždy 100 ml 10% ' kyseliny octové. Vodné extrakty se spppí, proimlí se 100 ml etheru a ne^rali-zují se 28% hydroxidem amonným.
Vodná směs se extrahuje dvakrát - vždy 250 ml etheru, etherické - extrakty se spojí, vysuší se bezvodýo sírimeo sodným a odpiatí se za sníženého tlaku. - Po osonáctihodinovéo sušení při.teplotě 50 °C - za tlaku 13 Pa se získá 3-(9-klrbalolylL-1-(3,5-cSв-dimtthllpiptrezino)-1-propanon ve formě žluté sklovité hmoty.
B. 9-|3-(3,5-cSs-iimtthll-1-piperaziryLl)propll]karbazol
K roztoku 27 g (80 mrnol) 3-(9-karbazolyl)-1-(3f5-ci--dimetlylPpPeeaaiino)-1pprpaanons ve 250 ml toluenu se při - teplotě místnosti během 45 minut přidá 30 ml (105 mool) 3,5M nltriιш-bi8(2-methoзyrethOJQ))aSшlinSшlhldridu v toluenu. - Reakční směs se 2 hodiny míchá,načež se k ní přidá po částech 24 ml vody. Toluenová vrstva se - oddekentuje, promje se vodou do neutrální reakce a - vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, Rozpo^těd^ se odpaří za' ' sníženého tlaku,- bílý pevný - odparek se trituruje s 50 ml hexanu a směs se zfiltruje. Získá se 17,2 g (66 %) 9-[3-(3,5-ii8-dimetiyLl-1ppPeeraztryLl)poopll]ka^^o^ o teplotě tání 103 až 105 °C.
Pro ^21^27^3 vypočteno: 78,46 % C, 8,47 % H, 13,07 % N; nalezeno: 78,43 % C, - 8,54 % H, 13,95 % N.
Příklad 2 .
Příprava - 9-[3-( 3,5ciid-ditttyLlpPerlaztno)propil]
150 g heoiihydrátu - 9-(3-(3> 5-ci8-diotthllpiperlZins)prspyl]klrblzsl-dihldrochlsrids, 680 ml bezvodého ethanolu- obsah^ícího asi 5 % oethunolu, 275 ml vody a 76 ol 10 N hydroxidu sodného se soííí, záhřeveo se rozpětí, k horkému roztoku se pomalu přidá 500 ml vody a roztok se pak zvolna ochladí na teplotu místnost. Soěs se dále jednu hodinu chLadí na 0 °C a - pak se zfiltiuje. Produkt se důkladně pro^je vodou a číož se získá 110 g (92 % teorie) 9-[3-(3,5-ct--dimet^yLPpPteraztno)propli]klrblZsls o teplotě tání 107 až 109 °C. !
Pro (^^>1^27^3 vypočteno: 78,46 % C, 8,47 % H, 13,07 % N; nalezeno: 78,43 % C, 8,46 % H, 13,05 % N.
Příklad 3
9- [3-(3> 5-ct--di!tetlУLlpPtβaa2ino)psPlylkkεb·lzsl 1 -monshydrocЫLsrid g 9-(3-(3,5-ci8-dioethyLLpiperlzino)prspll]klrblzsl-dihydrscM.srids se rozpuztí ve 250 O vody a roztok se neutralizuje 5 N hydroxidem sodným na pH 7. Vzniklá sraženina se od^dl! filtrací, promne se vodou a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se
3,7 g 9-[3-(3,5-cid-dioethylpiperlztno)propylkkarbazol-msnshydroclhLoridu o- teplotě tání 309 až 311 °C (rozklad). Produkt oá následuje! ιΙ^ι^ο^ι^Ι^Ι^:^:! analýzu.
Pro C^H^N^Cl vypočteno: 70,47 % C, 7,89 % H, 11,74 % N, 9,91 % Cl;
nalezeno: 70,53 % C, 7,93 % H, 11,69 % N, 9,83 % Cl.
Příklad 4
9-[3-(3,5-cÍ8-dimettylpiperazino)propyljkarbazol-maleát g 9-[3-(3,58cid-diiethylpiperazino)propyl]karbazolu se rozpustí v 71 ml teplého acetonu a pomalu se přidává 3,7 g kyseliny mmleinové za tvorby sraženiny. Vzniklá hustá suspenze se za míchání 10 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti a zfiLtruje. Sraženina se promj acetonem a pak se překrystaluje z vody. Získá se 10,5 g 9-(3-(3,5-ci8-diilet^ylpiperazino)propyl]karbanol8·ialeátu o teplotě tání 162 až 163 °C (rozklad), který má následnici ·elementární analýzu.
Pro C25H31N3O4 vypočteno: 68,63 % C, 7,14 % H, 9,60 % N; nalezeno: 68,91 % C, 7,25 % H, 9,74 % N.
P ř í k la d 5
9- [3-(3,5-cis8diiethylρiperaniio)propyl]karbazol-3/48sukciiát g 9- [3-(3,5-cis8dimethylρiperanino)propyl]karbanolu se rozpuutí v 50· ml horkého ethanolu obsahujícího asi 5 % mmthanolu a k roztoku se pomalu přidá 3,8 g kyseliny jantarové. Směs se 10 minut míchá za varu pod zpětiým chladičem a pak se ochladí na 5 °C. Produkt se izoluje filtrací a krystaluje se ze ethanolu s 5 % methanolu a vody (95:5 objem/objem) za vzniku 9-(3-(3,5-cis8diiethylpiperaniio)propyl]karba2ol-3>48sukciiá8 tu (10,4 g)o teplotě tání 175,5 až 176,5 °c (stechiomeerie potvrzena NM), který má následnici elementární analýzu.
Pro C24H3i,5M3O3 vypočteno: 70,30 % C, 7,44 % H, 10,24 % N;
nalezeno: 70,21 % C, 7Л 1 %, H, 10,20 % N.
Příklad6 ^8-9-(3-(3,5-diieehhlliieraanni)proopl]kkabaanOaaceát-1/4-hydrát g 9~(3-(3,5-ci88diiethylpiperanino)propyl]karbazolu se rozpustí v 70 mL horkého toluenu a přidají se 2 ml kyseliny octové. Směs se za míchání ochladí na 2 °c, výsledný produkt se oddělí filtrací, promj se 35 mL ·cykLohexanu a vysuáí se za sníženého tlaku. Získá se 10,4 g ci8-9-[38(3,5-diethylpiperaniio)propylLkkrbazz0laceát-1/48hydrátu o teplotě tání 144 až 146 °c, který má následnicí e^meném! analýzu.
Pro C23H31,5N3O2,25 vypočteno: nalezeno:
71,56 % C:
71,77 % C
8,22 % H,
8,,08 % H.
10,88 % N;
10,84 % N.
Příklad 7
Mnohydrát cis-9- ^-O^-dimetlwlplperiHsinoOprópylJkarbazol-sulfátu
K 10 g cÍ8-9-[3-(395-dirnetldJLpiperasino)priydl]kabaaoplu, bPoynuStěrým ve · 100 ml teplého acetonu se pommlu přidá oa míchání bootok 3,05 g kyseliny sírové v 5 ml vody, přičemž se okamžitě vyloučí sraženina. Suspeooe se 10 minut míchá oa varu pod opětným chladičem a pak se ochladí na 20 °C. Produkt ae oddělí filtrací, promyje ae 20 ml acetonu, roomíchá se v 70 ml vody, oflitruje, probije se 40 ml acetonu a vybuší se oa sníženého tlaku. Získá se 12,9 g monnlhydátu ci85^9-3^-(3,5-dllethllyiyerazinp)ydpyyl]kadbazoP-8Ulfátu n teplotě tání 243 až 246 °C (rpoklad), která má následnicí elenetádní analýou.
Pro C21H31N3°5S vyyočteno: 57,46 % C, 7,14 % H, 9,60 % N; naleoeno: 57,75 % C- 7,10 % H, 9,47 % N.
^Příklad 8
Analogickým postupem jakoθv·předcházejících příkladech se reakcí 9-(3-(3,55cis-dilethyl5 yiyerazinp)yrpyýl]karaazplu s ekvimolárním mužstvím kyseliny DL-mláčné oíská 9-(3-(3,5-cí8’5dižethylyiyeraoino)pboyll]kabaazol-DL·-5akkát o teplotě tání 194,5 až 197 °C.
V následující části jsou uvedeny výsledky oknušek fadmakologické účinn<^s^8(i látek podle vynáleou.
Test 1
Byla ojišlivána inhibice muurcidní aktivity a'agrese vyvolané apomolffinel pn intrapeditpneálníl podání hemiihyldátu · 9-(3-(3,5-cS5ddilet^dlpiyedazino)ydpyll]kadaazPl-dil'd·drPchlpridu.
Pro testovanou látku byly nale2eny hodnoty EDθ- ve výěí 15 mg/kg (antimuuicidní účinnost a 12,5 mg/kg (antiagresivní · účinnoit).
'Test 2
Mrším samcům byl nrálně a intbavennsně podáván hemiihydát 9-(3-(3,5-cis-dilethylyiyedazinp)yrpyyl]karbazpl-dihyddPchJpdidu k ojištění toxicity. Byly naleoeny následující hidnpty LD^q·:
orální podání: 977 mg/kg intravenisní podání : 31 mg/kg
V následnicí tabulce I jsou θ porovnávány účinnost a toxicita heϊniihrlгátu 9-(3-(3,55cie-dilethllyiyerazinp)yrpyll] kadbazol-dihlddpchlpdidu (látka A) a 9-(3-(4-m^eth^y^i^ip^irazinp)yrpyyl]kabbazρl-dihyddpchlpdidu (látka B) oněmého o dosavadního stavu techniky. Z údajů uvedených v tabulce I jednpzoačoě vyylývá výraoná výhodnpst sloučeniny A podle vynáleou v porovnání - se onánu látkou B.
225849,
Tabulka 1
Látka
LD50 (mg/kg) krysa (per os) ed50 (mg/kg) antiagresivní účinnost krysa (per os)
Terapeutický index LD5o/ED5O
957
830
Z následující tabulky II mj.- vyplývají další podstatné výhody karbazolu A v porovnání s látkou B. Minimální dávka karbazolu A (pro mš), při které dochází ke ztrátě rovnovážného reflexu (ED min) je zhruba třikrát v/šší než v.případě látky B. Obdobně bylo pozorováno snížení svalového tonu u krys při podání látky B v mnohem nižší dávce než v případě karbazolu.
V tabulce II jsou rovněž porovnávány antikonvulsivní účinky shora uvedených dvou látek a komerčního antikonvulsivně účinného fenytoinu (Diiannin). Fernytoin je téměř 2,5krát účirniěčěí než látka B a pětkrát účinnější než látka A. Stupeň antikonwilsivní účinnost sloučeniny B je na mezní hodnotě pro její zamyšlené poožití, zatímco antikonvulsivní účinnost látky A, která je méně než poloviční v porovnání s látkou B, nijak nebrání předpokládanému použžtí látky A.
T ab ulka II
Látka
Ztráta rovnovážného reflexu ED min (mg/kg) myš (intraperitoneálně)
Snížení svalového . tonu
Ed min (mg/kg) krysa intraperitoneálně)
Ainikonnvileivní účinnost (M2S)ar ED50 (mg/kg) mrš (intraperitoneálně)
A 160 12543
B 50 5020 fenytoin >100 -8,5
Legenda:
Maximal Electroshock Test [Woodbtury a Davveppot, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther·, 22, 97 až 107 (1952)).
9-[3-(4-methzlpiperaztno)ρropyl] karbazol známý z dosavadního stavu techniky, uváděný v tabulkách I a II jako látka B, je popsán v příkladu 7 shora uvedeného australského a francouzského patentního spisu. '
Claims (1)
1. Způsob výroby 9- [3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl] karbazolu vzorce A (A) jeho solí a solvátů těchto solí, vyznačující se tím, že se selektivně redukuje sloučenina odpovídající vzorci II (II) v němž dva atomy vodíku na některém z uhlíkových atomů označených 1,2 a 3 jsou nahraženy oxoskupinou a výsledný produkt vzorce A se izoluje jako volhá báze nebo jako farmaceuticky přijatelná sůl s kyselinou, výhodně s kyselinou chlorovodíkovou, nebo jako farmaceuticky přijatelný solvát této farmaceuticky přijatelné soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7842845 | 1978-11-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS225849B2 true CS225849B2 (en) | 1984-02-13 |
Family
ID=10500744
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS797407A CS225817B2 (en) | 1978-11-01 | 1979-10-31 | The production of the 9-/3-/3,5-cis/dimenhylpiperazine/propyl/carbazole |
| CS7955482A CS225849B2 (en) | 1978-11-01 | 1979-10-31 | The production of the 9-/3-/3,5-cis/dimenhylpiperazine/propyl/carbazole |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS797407A CS225817B2 (en) | 1978-11-01 | 1979-10-31 | The production of the 9-/3-/3,5-cis/dimenhylpiperazine/propyl/carbazole |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5564585A (cs) |
| KR (1) | KR830001276A (cs) |
| AT (1) | AT377760B (cs) |
| CS (2) | CS225817B2 (cs) |
| HU (1) | HU184705B (cs) |
| PL (2) | PL128831B1 (cs) |
| SU (3) | SU1153826A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA787352B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4400383A (en) | 1981-12-11 | 1983-08-23 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of anxiety |
| EP1094063A1 (en) | 1999-10-18 | 2001-04-25 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | 9-(Piperazinylalkyl)carbazoles as Bax-modulators |
-
1978
- 1978-12-28 ZA ZA787352A patent/ZA787352B/xx unknown
-
1979
- 1979-10-29 PL PL1979219299A patent/PL128831B1/pl unknown
- 1979-10-29 PL PL1979241357A patent/PL138490B1/pl unknown
- 1979-10-31 HU HU79WE607A patent/HU184705B/hu unknown
- 1979-10-31 AT AT0704179A patent/AT377760B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-31 SU SU792836304A patent/SU1153826A3/ru active
- 1979-10-31 CS CS797407A patent/CS225817B2/cs unknown
- 1979-10-31 CS CS7955482A patent/CS225849B2/cs unknown
- 1979-10-31 SU SU802836304K patent/SU1014469A3/ru active
- 1979-10-31 JP JP14115479A patent/JPS5564585A/ja active Pending
- 1979-11-01 KR KR1019790003818A patent/KR830001276A/ko not_active Ceased
-
1980
- 1980-12-08 SU SU803212057A patent/SU1060111A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1153826A3 (ru) | 1985-04-30 |
| PL219299A1 (cs) | 1980-12-01 |
| AT377760B (de) | 1985-04-25 |
| ZA787352B (en) | 1980-08-27 |
| ATA704179A (de) | 1984-09-15 |
| SU1014469A3 (ru) | 1983-04-23 |
| HU184705B (en) | 1984-10-29 |
| KR830001276A (ko) | 1983-04-30 |
| SU1060111A3 (ru) | 1983-12-07 |
| PL128831B1 (en) | 1984-03-31 |
| PL138490B1 (en) | 1986-09-30 |
| JPS5564585A (en) | 1980-05-15 |
| CS225817B2 (en) | 1984-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2756742B2 (ja) | Ｎ−アシル−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する医薬組成物、およびその製造法 | |
| DE60002554T2 (de) | Pyrazino(aza)indolderivate | |
| BG61367B2 (bg) | Циклоалкилтриазоли | |
| JPH09505030A (ja) | ヒドロイソキノリン誘導体 | |
| US3399201A (en) | Aminoalkyl-ethano-anthracenes | |
| US4052508A (en) | Heterocyclic dihydroanthracen imines | |
| KR860001253B1 (ko) | 9-[3-(3, 5-시스-디메틸피페라지노)프로필] 카르바졸의 제조방법 | |
| US3983239A (en) | Hexahydro-γ-carboline derivatives and their salts | |
| HRP980554A2 (en) | 3-substituted tetrahydropyridopyrimidinon derivatives, their preparation and use | |
| JPH02264750A (ja) | ２―アミノペンタン二酸の新規の誘導体、それらの製造方法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 | |
| CZ282249B6 (cs) | Nový derivát 5H-benzodiazepinu, způsob jeho pří pravy a farmaceutický prostředek, který ho obsa huje | |
| KR20010022658A (ko) | 3-치환된 3,4,5,7-테트라히드로-피롤로[3'4':4,5]티에노[2,3-ｄ]피리미딘 유도체, 그의 제법 및 5ｈｔ길항제로서의 용도 | |
| CS225849B2 (en) | The production of the 9-/3-/3,5-cis/dimenhylpiperazine/propyl/carbazole | |
| KR880001719B1 (ko) | 1,4,9,10-테트라하이드로-피라졸로[4,3-e]-피리도[3,2-b][1,4]디아제핀-10-온의 제조 방법 | |
| KR20010031297A (ko) | 2-치환된 1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 세로토닌 길항제(5-ｈｔ1ａ, 5-ｈｔ1ｂ 및 5-ｈｔ1ｄ)로서의 그의 용도 | |
| US3632653A (en) | Ethano-anthracenes | |
| WO1997044334A2 (en) | Novel piperazine or homopiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for their preparation | |
| US20080214542A1 (en) | Arylpiperazine Derivatives and their Use as Selective Dopamine D3 Receptor Ligands | |
| US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
| PL201927B1 (pl) | Sól fumaranowa 2-{3-[4-(2-t-butylo-6-trifluorometylopirymidyn-4-ylo) piperazyn-1-ylo]propylomerkapto} pirymidyn-4-olu, środek farmaceutyczny zawierający tę sól oraz jej zastosowanie | |
| JP2001512731A (ja) | ＡＭＰＡ／Ｋａｉｎａｔｅ受容体阻害剤としての１，３−ジオキソロ／４，５−Ｈ／２，３／ベンゾジアゼピン誘導体 | |
| CS234003B2 (en) | Method of aryl-phenylindenes and aryl-phenylnaphalenes preparation | |
| EP1023296A1 (de) | 3-SUBSTITUIERTE PYRIDO 3',4':4,5] THIENO 2,3-d] PYRIMIDIN-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG | |
| EP0089426B1 (en) | 2-amino-6-biphenylacetic acids | |
| CS225848B2 (cs) | Způsob výroby 9-[3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl]l<arbazolu |