CS225849B2

CS225849B2 - The production of the 9-/3-/3,5-cis/dimenhylpiperazine/propyl/carbazole

Info

Publication number: CS225849B2
Application number: CS7955482A
Authority: CS
Inventors: Morton Harfenist; Charles T Joyner
Original assignee: Wellcome Found; Process For Preparing 9 3 3
Priority date: 1978-11-01
Filing date: 1979-10-31
Publication date: 1984-02-13
Also published as: ZA787352B; SU1014469A3; SU1153826A3; PL128831B1; KR830001276A; JPS5564585A; AT377760B; PL138490B1; SU1060111A3; PL219299A1; HU184705B; ATA704179A; CS225817B2

Description

Vvnniez popisuje způsob výroby látek maaících cenné antiagresivní a antipsychotické vlastnosti. Tyto látky je možno používat.ve formě farmaceutických prostředků v humásnní a veterinární medicině.

V australském patentním spisu č.

201630 a ve francouzském patentním spisu

č. 1167510 jsou popsány karbazoly obecného vzorce I

A —N N-R (I)

ve kterém A	znamená ivojvazný nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s příným nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 2 až 6 atomů ulťLíku,
^R1	představuje atom vodíku, nižší - aLkyLovou skupinu, arylovou skupinu nebo ^alifatickou skupinu,
Y a Y\|	nezávisle na sobě znamenej vždy atom vodíku nebo halogenu, nižší alkylovou, eLksxyLovsu, arylovou nebo aryloxylovou skupinu, přičemž kruh nesoucí zbytek Y nebo Y, může obsahovat ještě další substituenty a
jeden nebo skupinou.	několik uhlíkových atomů piperazinového kruhu může být substiuuováno methylovou

těchto karbazolech je uváděno, že mají antiepilaptické vlastn^ti.

tyní bylo zjištěno, že konkrétní sloučenina, jíž je 9-ΓЗ-(3,5-iis-iimetNИ.piperaíκins)225849 propyl]karbazol /někdy označovaný taká jako cis-9-[3-(3,5-dimethyl-1-piperazinyl)propyl·] karbazol nebo jako 9- [j-ítiis-d^-dlmettyl-l-piperazinyDpropyl] karbazol/, odppoídající vzorci A

a dále pro zjednodušení nazývaná karbazol A, její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelné solváty těchto farmaceuticky přijatelrých sold neočekávatelně vykazuj cenné antiagresivní a antýpsychotické vlastnosti, kterých je možno xyiUít při léčení agrese a psychóz v humánní meddcíně. Tyto látky překvapivě nevykazuUí toxické veddejší účinky, například dislexii, nebo sedativní účinnost, které antipsychotika, jako chlorpromazin apod., mají.

Používarým výrazem léčení se rozumí jak pnfylektické podávání karbezodu A pacientta (v humorní mmedcíně), u nichž se již dříve projevily agresivní nebo psychotické symptomy, tak i terapeutická aplikace karbazolu A pacientům (v humánní meedoíně), u- kterých se projevují akutní agresivní nebo psychotické symptomy· Farmakologický test používaný k dtkazu antiagresivndch a antipsychotických vlastností karbazolu A popsal G. M. McKeenie v Brain Research, (4, 323 (197D. Při tomto testu karbazol A antagonisovad apomorfinem vyvolané agresivní symptomy u krys. Dalším důkazem antipsychotických a antiagresivních vlastností této látky bylo zjištění, že potlačuje instinktivní muricidální chovní krys (tj. zabíjení ' mSI) (viz Leaf a-spo., A^reasive Betevioiu», ed. S. Gaaratini a E. B. Sigg, str. 120 až 131, John Wiley and Sons, lne., New York, 1969). '

Bylo zjištěné, že míra antiagresivních a antipsychotických vlastností karbazolu A závisí na konkrétní.poloze jeho - methylových sub8titrentt. Bylo například zjištěno, že karbazol A je účinnější než oOppovídaící nemmthylovaný derivát a než analogický 4-mmttydnebo (,4,5-trimettylderivát.

ZvdáSt. cennou vdastností karbazolu A je, že jako antipsychotické a antiagresivní účinky jsou v podstatě prosté nežádoucích vedlejších účinkt, jako sedace, kata>epsie a extrapyramidádní dysfunkce, které ma:í běžné používaná antipsychotika, - jako fenothiaziny. ) 0 tom, že karbazol A neinterferuje s extrapyramidádní funkcí svědčí to, že neantagonisuje apomorfinem vyvolané stereotypní chování krys (viz N. E. Aidien, J. Psychhat. Rees, 11. 97, 1974). S účinnootí karbazolu A jsou rovněž spojeny výrazně nižší anticillineigní a antihlsaminové účinky než se projevují u fenothiazint.

Užitečné biologické vdastnosti karbazolu A zakládá bazická část Tato báze může tvořit soli (tedy adiční soli s kyselinami), které vesměs spadají do rozsahu vynálezu. K terapeutickým účelům je kyselinový' - zbytek těchto solí s výhodou farmaceuticky přijatelný pro daného příjemce. Jako příklady shora uvedených farmaceuticky přijatených solí je možno uvést

a) soli s anorganickými kyselinami, například s kyselinou sirovu a s halogenovodíkovými kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, a

b) soli s organickými kyselinami, jako s kyselinou octovou, kyšedinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mléčnou (například s kyselinou DL-mláčnou), kyselinou jablečnou (například s kyselinou L-jabléčnou), kyselinou mmleinovou, kyselinou jantarovou a kyselinou vinnou (například s kyselinou L-vinnou), jakož i soli s alCehsullono^ýfai kyselinami, jako s kyselinou mmthansulfonovou, a s arylauUono^ými kyselinami, jako s kyselinou p-toluensuffonovou.

Karbazol A ve formě volné báze je možno převádět na soli a tyto soli je možno převádět na volnou bázi nebo na soli s jinými kyselinami o sobě známým způsobem. Tak soli, které »samy nejsou farmaceuticky přijatelné, mohou být cenné pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí. Kromě solí může bázický karbazol A tvořit dobře definované solváty, jako hydráty a solváty odvozené od alkoholů (například od methanolu nebo ethanolu), přičemž všechny tyto solváty rovněž spadají do rozsahu vynálezu.

Karbazol A je možno vyrábět libovolnou z metod známých v daném oboru pro přípravu sloučenin analogické struktury.

Předmětem vynálezu je způsob výroby 9-[3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl]karbazolu vzorce A

jeho solí a solvátů těchto solí, vyznačující se tím, že se selektivně redukuje sloučenina odpovídající vzorci II

(II) v němž dva atomy vodíku na některém z uhlíkových atomů označených 1, 2 a 3 jsou nahraženy oxoskupinou, a výsledný produkt vzorce A se izoluje jako volná báze nebo jako farmaceuticky přijatelná sůl s kyselinou, výhodně s kyselinou chlorovodíkovou, nebo jako farmaceuticky přijatelný solvát této farmaceuticky přijatelné soli.

К redukci výchozích sloučenin nesoucích oxoskupinu na uhlíkových atomech v poloze 1 nebo 3 je možno použít většinu činidel schopných redukovat amidickou karbony1ovou skupinu, jako jsou například hydrogenace za zvýšené teploty a tlaku, za použití niklu, platiny, palladia nebo chromitanu mědnatého jako katalyzátoru, koncentrovaná kyselina jodovodíková s červeným fosforem a zejména pak lithiumaluminiumhydrid a diboran. К danému účelu je možno použít rovněž elektrolytickou redukci.

Výchozí sloučeninu nesoucí oxoskupinu na uhlíku v poloze 2 je možno redukovat za použití většiny činidel schopných redukovat ketoskupinu. Jako příklady je možno uvést hydrogenaci za. použití niklu, platiny, palladia nebo chromitanu mědnatého jako katalyzátoru, prováděnou za zvýšené teploty a tlaku, působení zinku a kyseliny chlorovodíkové (Clemmensenova redukce) a hydražinu v přítomnosti báze (Wolff-Kižněrova redukce).

Výchozí látku vzorce II je možno připravit reakcí piperazinu nebo kerbazolu, nebo jeho reaktivního derivátu, s halogenidem nebo esterem kyseliny akrylové, jako s akryloylchloridem nebo alky1-akrylátem, za vzniku sloučeniny vzorce c/p-co-ch=ch₂ kde C/P znamená bud 3,5-cis-dimethylpiperazinylový nebo karbazolýlový zbytek, a následujícím působením buď karbazolu nebo 3,5-cis dimethylpiperazinu.

Výchozí látku vzorce II, nesoucí oxoskupinu na uhlíku 2, je možno připravit například reakcí alfa,alfa*-dichlorасеtonu s 3,5-cis-dlmethylpiperazinem v ethanolu, za vzniku 4-(3-chlor-2-oxopropyl)-3,5-cis-dimethylpiperazinu, který se pak podrobí reakci s karbazolem ▼ dimethylformámidu, v přítomnosti silné báze, jako natriumhydridu.

Karbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto farmaceuticky přijetele ných solí jsou užitečné pro kontrolu psychotických a agresivních stavů člověka. Tyto látky je možno například používat к profylaxi nebo/a léčbě schizofrenie, mánií nebo senility, involucionálních nebo organických psychóz, jakož i depresivních psychóz.

Karbazol A lze rovněž používat к profylaxi a léčbě agresivního chování. Toto chování může být spojeno s jinými poruchami, jako в pýchotickými poruchami a poruchami osobnosti, jakož i u dětí s aut i směni a hyperkinetikami.

Karbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty potancují lokomotorickou aktivitu d-amfetaminu podobně jako většina tricyklických antidepresivních prostředků. Tato potenciace účinků d-amfetaminu nasvědčuje tomu, že karbazol A může vykazovat u člověka antidepreeivňí účinnost.

Karbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto solí lze dále používat ke kontrole agresivních symptomů, které se mohou projevovat u mentálně opožděných pacientů nebo/a pacientů a poruchami chování, nebo ke kontrole agresí spojených в epilepsií, akutními nebo chronickými organickými mozkovými syndromy, alkoholismem a návykem na narkotika, a dalších forem agrese a£ už známého nebo neznámého původu.

Karbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto farmaceuticky přijatelných solí se savcům· například člověku, podávají s výhodou orálně v dávce od 1 mg do 30 mg (počítáno na volnou bázi) na kilogram tělesné hmotnosti savce, u něhož se léčí agrese nebo psychóza, přičemž nejvýhodnějěí dávka při orálním podání činí 2 až 5 mg/kg. К léčbě shora zmíněných stavů se karbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty s výhodou aplikují ve shora uvedených dávkách třikrát denně. К intramuskulámím injekcím se používá obecně poloviční množství dávky užívané při orálním podání. Tak například při léčbě schizofrenie se vhodná dávka pohybuje od 1 mg/kg do 15 mg/kg, s výhodou od 2 mg/kg do 5 mg/kg, přičemž toto množství se podává například ve formě jednotkové dávky obsahující 60 až 900 mg účinné látky. Tato jednotková dávka se účelně podává jednou nebo několikrát denně, například ve formě jedné nebo několika tablet, z nichž každá obsahuje 10 až 300, účelně 60 mg karbazolu A, jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, s výhodou třikrát denně.

I když karbazol A nebo jeho sůl je možno к terapeutické aplikaci používat jako takové, je nicméně výhodné aplikovat je ve formě farmaceutického prostředku, v němž jsou obsaženy spálu s vhodným nosičem. Tento nosič musí být pochopitelně přijatelný v tom smyslu, že bude kompatibilní s ostatními složkami prostředku a nebude Škodlivý pro příjemce, jemuž se prostředek bude podávat.

Nosičem může být pevná látka nebo kapalina, nebo směs pevných a kapalných látek, a s karbazolem A nebo s jeho solí se s výhodou zpracovává ne jednotkové dávkovači formy, jako jsou například tablety, kapsle nebo kachety pro orální aplikaci nebo čípky pro aplikaci rektální. Prostředky podle vynálezukteré mohou rovněž obsahovat i další farmaceuticky účinné látky, je možno vyrábět libovolnými známými farmaceutickými technikami založenými převážně na míšení jednotlivých komponent. Tak například tablety je možno vyrábět granulováním, drcením, mícháním, potahováním, mletím, stlačováním nebo lisováním.

Jednotkové dávkovači formy pro rektální nebo parentorální aplikaci účelně obsahují od 5 mg do 75 mg karbazolu A nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu, počítáno na volnou bázi.

Jemné práškové nebo granulované formy prostředků podle vynálezu určených'k orálnímu podání mohou obsahovat ředidla, dispergátory, a povrchově aktivní činidla a lze - je ' podávat jako nápoje ve vodě nebo jako sirup, v kapslích nebo kachetách v suchém stavu nebo ve vodné či nevodné suspenzi v níž může být příoomno rovněž suspendační činidlo, v- tabletách, které se s výhodou připravují z granulátu účinné látky spolu s ředidlem,- a to lisováním společně s pojidly a kluznými látkami, nebo v suspenzi ve -vodě, sirupu či - oleji, nebo v emvrtzi vody - a oleje, kteréžto preparáty mohou rovněž obsahovat chutové přísady, ochranné látky, súspendační činidla, zahušíovadla a emulátory. Granule nebo tablety mohou být potahované, přičemž tablety mohou být opatřeny tyskou k lámání.

K parenterální aplikaci (nntrιmιt8tatlární, intravenosní, intraperitoneální nebo subkutánní injekční podání) může být karbazol A, s výhodou ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, příoomen v zásobnících obsah^ících jednorázovou nebo vícenásobnou dávku, a to ve vodných nebo nevodných injekčních roztocích,- které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatické přísady a rozpustné- látky k isotonické úpravě - - preparátů, nebo ve vodných či nevodných suspenzích, které mohou rovněž - obsahovat suspendační činidla a zahušlovadla. Příležitostně je možno injekční roztoky a suspenze připravovat ze sterilních prášků, gra^i^u^:í nebo - - tablet, které mohou obsahovat ředidla, dispergátory a povrchově aktivní činidla, pojidla a kluzné látky.

Karbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelné solváty těchto solí mohou být rovněž obsaženy ve známých depotních preparátech, z nichž se po jejich zavedení do těla příjemce, ' - uvolňuje účinná látka (léčivo) postupně po delší dobu. Takovéto prostředky ve formě například dlouhodobě působících injekcí, jsou v humánní medicíně výhodné při léčbě například psychotických stavů, jako schizofrenie, kdy dochází k nepřijatelně častému opornmnutí pravidelného užívání léku pacientem - v případě, že je lék předepsán například ve formě - tablet.

V obbasti veterinární me^cíny mm jí karbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutický přijatelné solváty těchto solí zvláštní význam při ' léčbě agresivního chování savců, například psů, prasat, koní a hovězího dobytka. K danému účelu je možno tyto. účinné látky podávat, shora popsaným způsobem. Zvlášl výhodnými prostředky pro veterinární pouuití jsou depotní preparáty, jak byly popsány- výše, kteíé se pouuívají v situacích, kdy je žádoucí nebo praktické- aplikovat karbazol A, jeho sůl nebo solvát - pouze v delších intervalech.

Karbazol A, jeho farmaceuticky přijatelné -soli a farmaceuticky přijatelné solváty těchto solí ve shora uvedených dávkách rovněž vykazuj antliepгeslvuí účinnost.

Vynniez ilustrují - následnicí příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomšele. Vakuové destilace se prováddjí - na parní - lázni za t^l^a^ku 2,66 kPa.

P P ík ladí

Příprava 9- [3-( 3,5-cis-iimethyl-1-piperazinyl)'propnl]karbazolt

A. 3-(9-karbazolyl)-1-(3,5-cS-iillmehln^rlplp<rraznno)-1-roopanou ,

Suspenze 25 g.(0,10 mol) 3-(9-karbazolyl)poopanové kyseliny ve 250 ml 1,2-dlchlorethanu a 10 ml (0,14 mol) thiounlchloriit se zahřívá k varu pod zpětným chladičem až do odeznění vývoje plynu. Směs se nechá zchladnout a těkavé podíly se odphří za sníženého tlaku.

Zelenavě žlutý olejovitý odparek stáním ztuhne. Pevný mattelál se rozpuutí ve 250 ml 1,2-dichlordt^шut a roztok.se za udržování teploty pod 30 °C přidá k roztoku 2,6-cíš-íImet^hУpipθгazlut ve250 ml 1,2-dichlorethanu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnossi, pak se vylije do §00 ml vody, vrstvy se odddlí a pH vodné vrstvy - - se pevným thličitueem sod225849 6 nýo upraví ' na -hodnotu 10. Směs se protřepe se 300 ml mettylroclhLoridu a vodná vrstvě se ještě znovu extrahuje oetlvlenchlorideo. Organické - extrakty se spojí, ' vysuší se bezvodým

- sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v 500 ml etheru, - roztok se zfiltruje přes vrstvu (8x6 cm) silika^eL-u a extrahuje se dvatarát vždy 100 ml 10% ' kyseliny octové. Vodné extrakty se spppí, proimlí se 100 ml etheru a ne^rali-zují se 28% hydroxidem amonným.

Vodná směs se extrahuje dvakrát - vždy 250 ml etheru, etherické - extrakty se spojí, vysuší se bezvodýo sírimeo sodným a odpiatí se za sníženého tlaku. - Po osonáctihodinovéo sušení při.teplotě 50 °C - za tlaku 13 Pa se získá 3-(9-klrbalolylL-1-(3,5-cSв-dimtthllpiptrezino)-1-propanon ve formě žluté sklovité hmoty.

B. 9-|3-(3,5-cSs-iimtthll-1-piperaziryLl)propll]karbazol

K roztoku 27 g (80 mrnol) 3-(9-karbazolyl)-1-(3f5-ci--dimetlylPpPeeaaiino)-1pprpaanons ve 250 ml toluenu se při - teplotě místnosti během 45 minut přidá 30 ml (105 mool) 3,5M nltriιш-bi8(2-methoзyrethOJQ))aSшlinSшlhldridu v toluenu. - Reakční směs se 2 hodiny míchá,načež se k ní přidá po částech 24 ml vody. Toluenová vrstva se - oddekentuje, promje se vodou do neutrální reakce a - vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, Rozpo^těd^ se odpaří za' ' sníženého tlaku,- bílý pevný - odparek se trituruje s 50 ml hexanu a směs se zfiltruje. Získá se 17,2 g (66 %) 9-[3-(3,5-ii8-dimetiyLl-1ppPeeraztryLl)poopll]ka^^o^ o teplotě tání 103 až 105 °C.

Pro ^21^27^3 vypočteno: 78,46 % C, 8,47 % H, 13,07 % N; nalezeno: 78,43 % C, - 8,54 % H, 13,95 % N.

Příklad 2 .

Příprava - 9-[3-( 3,5ciid-ditttyLlpPerlaztno)propil]

150 g heoiihydrátu - 9-(3-(3> 5-ci8-diotthllpiperlZins)prspyl]klrblzsl-dihldrochlsrids, 680 ml bezvodého ethanolu- obsah^ícího asi 5 % oethunolu, 275 ml vody a 76 ol 10 N hydroxidu sodného se soííí, záhřeveo se rozpětí, k horkému roztoku se pomalu přidá 500 ml vody a roztok se pak zvolna ochladí na teplotu místnost. Soěs se dále jednu hodinu chLadí na 0 °C a - pak se zfiltiuje. Produkt se důkladně pro^je vodou a číož se získá 110 g (92 % teorie) 9-[3-(3,5-ct--dimet^yLPpPteraztno)propli]klrblZsls o teplotě tání 107 až 109 °C. !

Pro (^^>1^27^3 vypočteno: 78,46 % C, 8,47 % H, 13,07 % N; nalezeno: 78,43 % C, 8,46 % H, 13,05 % N.

Příklad 3

9- [3-(3> 5-ct--di!tetlУLlpPtβaa2ino)psPlylkkεb·lzsl 1 -monshydrocЫLsrid g 9-(3-(3,5-ci8-dioethyLLpiperlzino)prspll]klrblzsl-dihydrscM.srids se rozpuztí ve 250 O vody a roztok se neutralizuje 5 N hydroxidem sodným na pH 7. Vzniklá sraženina se od^dl! filtrací, promne se vodou a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se

3,7 g 9-[3-(3,5-cid-dioethylpiperlztno)propylkkarbazol-msnshydroclhLoridu o- teplotě tání 309 až 311 °C (rozklad). Produkt oá následuje! ιΙ^ι^ο^ι^Ι^Ι^:^:! analýzu.

Pro C^H^N^Cl vypočteno: 70,47 % C, 7,89 % H, 11,74 % N, 9,91 % Cl;

nalezeno: 70,53 % C, 7,93 % H, 11,69 % N, 9,83 % Cl.

Příklad 4

9-[3-(3,5-cÍ8-dimettylpiperazino)propyljkarbazol-maleát g 9-[3-(3,58cid-diiethylpiperazino)propyl]karbazolu se rozpustí v 71 ml teplého acetonu a pomalu se přidává 3,7 g kyseliny mmleinové za tvorby sraženiny. Vzniklá hustá suspenze se za míchání 10 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti a zfiLtruje. Sraženina se promj acetonem a pak se překrystaluje z vody. Získá se 10,5 g 9-(3-(3,5-ci8-diilet^ylpiperazino)propyl]karbanol8·ialeátu o teplotě tání 162 až 163 °C (rozklad), který má následnici ·elementární analýzu.

Pro C25H31N3O4 vypočteno: 68,63 % C, 7,14 % H, 9,60 % N; nalezeno: 68,91 % C, 7,25 % H, 9,74 % N.

P ř í k la d 5

9- [3-(3,5-cis8diiethylρiperaniio)propyl]karbazol-3/48sukciiát g 9- [3-(3,5-cis8dimethylρiperanino)propyl]karbanolu se rozpuutí v 50· ml horkého ethanolu obsahujícího asi 5 % mmthanolu a k roztoku se pomalu přidá 3,8 g kyseliny jantarové. Směs se 10 minut míchá za varu pod zpětiým chladičem a pak se ochladí na 5 °C. Produkt se izoluje filtrací a krystaluje se ze ethanolu s 5 % methanolu a vody (95:5 objem/objem) za vzniku 9-(3-(3,5-cis8diiethylpiperaniio)propyl]karba2ol-3_>48sukciiá8 tu (10,4 g)o teplotě tání 175,5 až 176,5 °c (stechiomeerie potvrzena NM), který má následnici elementární analýzu.

^{Pro C}24^H3i,5^M3^O3 vypočteno: 70,30 % C, 7,44 % H, 10,24 % N;

nalezeno: 70,21 % C, 7Л 1 %, H, 10,20 % N.

Příklad6 ^8-9-(3-(3,5-diieehhlliieraanni)proopl]kkabaanOaaceát-1/4-hydrát g 9~(3-(3,5-ci88diiethylpiperanino)propyl]karbazolu se rozpustí v 70 mL horkého toluenu a přidají se 2 ml kyseliny octové. Směs se za míchání ochladí na 2 °c, výsledný produkt se oddělí filtrací, promj se 35 mL ·cykLohexanu a vysuáí se za sníženého tlaku. Získá se 10,4 g ci8-9-[38(3,5-diethylpiperaniio)propylLkkrbazz0laceát-1/48hydrátu o teplotě tání 144 až 146 °c, který má následnicí e^meném! analýzu.

^{Pro C}23^H31,5^N3^O2,25 vypočteno: nalezeno:

71,56 % C_:

71,77 % C

8,22 % H,

8,,08 % H.

10,88 % N;

10,84 % N.

Příklad 7

Mnohydrát cis-9- ^-O^-dimetlwlplperiHsinoOprópylJkarbazol-sulfátu

K 10 g cÍ8-9-[3-(3₉5-dirnetldJLpiperasino)priydl]kabaaoplu, bPoynuStěrým ve · 100 ml teplého acetonu se pommlu přidá oa míchání bootok 3,05 g kyseliny sírové v 5 ml vody, přičemž se okamžitě vyloučí sraženina. Suspeooe se 10 minut míchá oa varu pod opětným chladičem a pak se ochladí na 20 °C. Produkt ae oddělí filtrací, promyje ae 20 ml acetonu, roomíchá se v 70 ml vody, oflitruje, probije se 40 ml acetonu a vybuší se oa sníženého tlaku. Získá se 12,9 g monnlhydátu ci85^9-3^-(3,5-dllethllyiyerazinp)ydpyyl]kadbazoP-8Ulfátu n teplotě tání 243 až 246 °C (rpoklad), která má následnicí elenetádní analýou.

Pro C₂1^H31^N3°5^S vyyočteno: 57,46 % C, 7,14 % H, 9,60 % N; naleoeno: 57,75 % C- 7,10 % H, 9,47 % N.

^Příklad 8

Analogickým postupem jakoθv·předcházejících příkladech se reakcí 9-(3-(3,55cis-dilethyl5 yiyerazinp)yrpyýl]karaazplu s ekvimolárním mužstvím kyseliny DL-mláčné oíská 9-(3-(3,5-cí8’5dižethylyiyeraoino)pboyll]kabaazol-DL·-5akkát o teplotě tání 194,5 až 197 °C.

V následující části jsou uvedeny výsledky oknušek fadmakologické účinn<^s^8₍i látek podle vynáleou.

Test 1

Byla ojišlivána inhibice muurcidní aktivity a'agrese vyvolané apomolffinel pn intrapeditpneálníl podání hemiihyldátu · 9-(3-(3,5-cS5ddilet^dlpiyedazino)ydpyll]kadaazPl-dil'd·drPchlpridu.

Pro testovanou látku byly nale2eny hodnoty EDθ- ve výěí 15 mg/kg (antimuuicidní účinnost a 12,5 mg/kg (antiagresivní · účinnoit).

'Test 2

Mrším samcům byl nrálně a intbavennsně podáván hemiihydát 9-(3-(3,5-cis-dilethylyiyedazinp)yrpyyl]karbazpl-dihyddPchJpdidu k ojištění toxicity. Byly naleoeny následující hidnpty LD^q·:

orální podání: 977 mg/kg intravenisní podání : 31 mg/kg

V následnicí tabulce I jsou θ porovnávány účinnost a toxicita heϊniihrlгátu 9-(3-(3,55cie-dilethllyiyerazinp)yrpyll] kadbazol-dihlddpchlpdidu (látka A) a 9-(3-(4-m^eth^y^i^ip^irazinp)yrpyyl]kabbazρl-dihyddpchlpdidu (látka B) oněmého o dosavadního stavu techniky. Z údajů uvedených v tabulce I jednpzoačoě vyylývá výraoná výhodnpst sloučeniny A podle vynáleou v porovnání - se onánu látkou B.

225849,

Tabulka 1

Látka

LD₅₀ (mg/kg) krysa (per os) ^ed50 (mg/kg) antiagresivní účinnost krysa (per os)

Terapeutický index LD₅o/^ED5O

957

830

Z následující tabulky II mj.- vyplývají další podstatné výhody karbazolu A v porovnání s látkou B. Minimální dávka karbazolu A (pro mš), při které dochází ke ztrátě rovnovážného reflexu (ED min) je zhruba třikrát v/šší než v.případě látky B. Obdobně bylo pozorováno snížení svalového tonu u krys při podání látky B v mnohem nižší dávce než v případě karbazolu.

V tabulce II jsou rovněž porovnávány antikonvulsivní účinky shora uvedených dvou látek a komerčního antikonvulsivně účinného fenytoinu (Diiannin). Fernytoin je téměř 2,5krát účirniěčěí než látka B a pětkrát účinnější než látka A. Stupeň antikonwilsivní účinnost sloučeniny B je na mezní hodnotě pro její zamyšlené poožití, zatímco antikonvulsivní účinnost látky A, která je méně než poloviční v porovnání s látkou B, nijak nebrání předpokládanému použžtí látky A.

T ab ulka II

Látka

Ztráta rovnovážného reflexu ED min (mg/kg) myš (intraperitoneálně)

Snížení svalového . tonu

Ed min (mg/kg) krysa intraperitoneálně)

Ainikonnvileivní účinnost (M2S)^ar ED50 (mg/kg) mrš (intraperitoneálně)

A 160 12543

B 50 5020 fenytoin >100 -8,5

Legenda:

Maximal Electroshock Test [Woodbtury a Davveppot, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther·, 22, 97 až 107 (1952)).

9-[3-(4-methzlpiperaztno)ρropyl] karbazol známý z dosavadního stavu techniky, uváděný v tabulkách I a II jako látka B, je popsán v příkladu 7 shora uvedeného australského a francouzského patentního spisu. '

Claims

1. Způsob výroby 9- [3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)propyl] karbazolu vzorce A (A) jeho solí a solvátů těchto solí, vyznačující se tím, že se selektivně redukuje sloučenina odpovídající vzorci II (II) v němž dva atomy vodíku na některém z uhlíkových atomů označených 1,2 a 3 jsou nahraženy oxoskupinou a výsledný produkt vzorce A se izoluje jako volhá báze nebo jako farmaceuticky přijatelná sůl s kyselinou, výhodně s kyselinou chlorovodíkovou, nebo jako farmaceuticky přijatelný solvát této farmaceuticky přijatelné soli.