SU1060111A3 - Способ получени 9-/3-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил/-карбазола или его соли,или сольвата его соли - Google Patents

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-13-

Description

Изобретение относитс  к получению новых производных карбазольного р да обладающих свойствами преп тстви  агрессивным состо ни м и психозам.

В литературе описан обмен гидроксильных групп на водород реакцией восстановлени , в том числе комплексными гидридами металлов С13

Цель изобретени  - разработка, на основе известного метода способа получени  новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами .

Постазленнсш цель достигаетс  тем, что согласно способу получени  (3,5-цис-диметилпиперазино )-про пилЗ-карбазола или его соли, или сольвата его соли 3-(9-карбазолил )-1- (3,5-цис-диметилпиперазино )-1-пропанон селективно восстанавливают натриП-бис- (2-метоксиэ- окси ;-алюмини гидридом и целевой продукт выдел ют в свободном-виде или в виде соли,или в виде сольвата его соли.

В качестве примеров таких приемтюзых в фармацевтическом .отношении солей могут быть (а ) соли, образованные неорганическими кислотами, например сульфаты или галоидоводородные производные, такие как соль хлористоводородной кислоты, и (б)соли, образованные органическими кислотами , такие как ацетаты, цитраты фуМараты , лактаты (например, DL лактаты соли  блочной кислоты, соли  нтарной кислоты, соли винной кислоты (например , L, -тартраты ), алкансульфонаты, метансульфонаты и арилсульфонаты, п-толуолсульфонат. Кроме того, соли основани  карбазола могут образовы: .вать сольваты, такие как гидраты и «сольваты спиртов (например, метанола .и этанола).

Пример 1. Получение 9-СЗ- (цис-3,5-диметил-1-пиперазинил |-пропил }-карбазола. ,

а) 3-(5-Карбазолил -1- (3,5-цис- , -диметйлпиперазино )-1-пропанон. Суспензию 3-(9-карбазолил }пропановой кислоты (25 г, 0,1 моль; в 250 мл 1,2--дихлорэтана и 10 мл тионилхлорида (0,14 МОЛЬ ) нагревают с обратным холодильником до удалени  газа, которое длитс  не очень долго. Смеси дают охладитьс  и летучие вещества удал ют при пониженном давлении с получением зеленовато-оранжевого масла которое отвер)вдаетс  при отстаивании Твердое вещество раствор ют в 250 мл 1,2-дихлорэтана и добавл ют к раствору 2,6-цис-димётилпиперазина в 250 г/ш 1,2-дихлорзгтана, поддержива  при этом температуру ниже 30С. Смесь перемеьшвают при комнатной температуре в течение 2 ч и вливают в 500 мл воды . Слои раздел ют и рН водной фазы довод т до 10 твеодым карбонатом

кали . Ci/iecb раздел ют метиленхлоридом (300 мл ) и водную часть экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты соедин ют, высушивают над сульфатом натри  и выпаривают при пониженном давлении. Полученное масло раствор ют в эфире (500 мл), фильтруют ерез слой 8X6 см флоризила (торгова  марка ) и экстрагируют двум  порци ми по 100 мл 10%-ной уксусной кислоты. Водные экстракты соедин ют , промывают 100 мл эфира и нейтрализуют 28%-ной гидроокисью аммони . Водную смесь экстрагируют двум  порци ми по 250 мл эфира. Эфирные экстракты соедин ют, высушивают над безводным сульфатом натри  и выпаривают при пониженном давлении. Высушивание при в течение 18 ч при 0,1 мм рт.ст. приводит к получению 3-(9-карбазолил Ь1- (3,5-цис-диметилпиперазино )-1-пропанола в виде желтого стекла.

б) 9- 3-(цис-3,5-Диметил-1-пиперази1нил )-пропилЗ карбазол.

Раствор 3-(9-карбазолил )-1- (3,5-цис- диметилпиперазино )-1-пропанола (27 г, 80 ымоль ) в 250 мл толуола обрабатывают 30 мл (105 ммоль) Red А1 (торгова  марка дл  натрий-бис- (2.-метоксиэтокси )-алюминийгидрида в толуоле, 3,.5 Mj, добавл   в течени 45 мин при комнатной температуре. Смесь пе ремешивают в течение 2ч и порци г/ш добавл ют 24 мл воды. ТОлуольньлй слой декантируют, промывашт нейтральной водой и высушивают над безводным сульфатом магни . Растворитель удал ют при пониженном давлении с получением белого твердого вещества, которое растирают с 50 глЛ гб ксана и отфильтровывают с получением 17,2 -г (б6%) (цис-3 ,5-диметил -1-пиперазинил;-пропи |-карбазола с т.пл. 103-105°С.

Найдено, %; С 78,43; Н 8,54; N 12,95.

Вычислено, %: С 78,46/ Н 8,47; N 13,07.

О ри м е р 2. Получение (3,5-цис-диметилпиперазино 1-пропил -карбазола .

(3,5-цис--Диметилпипер зино )рпропил -карба ол дигидрохлорид полугидрат (15и г), безводный этанол, содержаылй около 5% метанола (680 мл), воду (275 мл ) и 10 н.раствор гидрата окиси натри  (79 мл ) смешивеиот и нагревают до получени  раствора. К гор чему раствору постепенно добавл ют воду (500 t-vij и оставл ют медленно остыть до комнатной температуры. Смесь дополнительно охлаждают до 0°С в течение 1 ч, затем фильтруют. Продукт промывают тщательно водой и высушивают, в результате

получают (3,5-цис-диметилпиперазино )-npormJi j-карбазол (110 г, 92% от теории), т.пл. 107-109 0. Найдено, %: С 78,43; Н 8,46; N 13,05

Вычислено, %: С 78,46; Н 8,47,

N 13,07.

Примерз. 9-СЗ- {3,5-цис-Диметилпиперазино )-пропш1 -кар&азол моногидрохлорил.

, (3,5-цис-Диметилпиперазино/|-пропил -карбазол дигидрохлорид по-лугидрат (5 г) по примеру 1 раствор ют в воде (2эО мл), раствор нейтранизуют до pU 7 посредством 5н.раствора гидрата окиси натри . Полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают при пониженном давлении. Получают (3,5-цис-диметилпиперазино )-пропил J-карбазол моногидрохлорид (3,7 г), т.пл., 309-311°С (с разложением). Найдено, %: С 70,53; Н 7,93;

N 11,69, С2 9,83. . Вычислено, %: С 70,47; Н 7,89;

N 11,74; CI 9,91.

П р и м е р 4. (3,5-цис-Диметилпиперазино )-пропил -карбазол-малеат .,

9- СЗ-( 3 .5-цис-Диметш1пиперазино) -пропил -карбазол (10 г по примеру 4 раствор ют в теплом ацетоне (71 мл ). Мал ей новую кислоту (3,7 г) добавл ют постепенно, остерега сь образовани  осадка. Полученную суспензию перемешивают при нагревании обратного холодильника 10 мин. Собранный осадок промывают гщетоном, затем перекристаллизо.вывают из воды и получают (3,5-циc-димeтилпипepaзинo )-пpoпилJ-кapбaзoл-мaлeaт (10,5 г), т.пл. 162-1оЗ°С (разложение ).

Найдено, %: С 68, 7,25; N 9,74.

. . Вычислено, %: С 03,63; Н 7,14;

N9,60.

Пример 5. (3,5-циc-Димeтилпипepaзинo )-пpoпил -кapбaзoл 3/4 сукцинат.

9- Р- (3,5-цис-Диметилпиперазино )--пропилJ-карбазолi (10 г) по примеру ,4 раствор ют в теплом продукте ЗА этанол, содержащий около 5% метанола , 50 мл ) и постепенно добавл ют  нтарную кислоту (3,8 г ); Смесь перемешивают и нагрев ают при действии обратного холодильника 10 , после чего охла;кдают до эС. Продукт собирают фильтрованием и кристаллизуют из смеси с водой (95:э по объему ). Получают 9- 3- (3,5-цис-дйметилпи11ёразино )-пропил -карбазол 3/4 сукцицат (10,4 г), т.пл. 175,5-176,5°С

{стехиометри  подтверждена данными  дерного магнитного резонанса. Найдено, %: С 70,21; Н 7,71; W 10,20.

3

Вычислено, %; С 70,30; Н 7,74;

N 10,24.

Пример 6. цис-9-Сз-(з,5-Димег тилпиперазинил -пропил 3-карбазол ацетат , на одну четвертую часть гидрат. Аналогично примеру 4 к (3,5-цис-диметилпиперазино /-пропилj-карбазолу (10 rj, растворенному в гор чем толуоле (70 мл ), дрбавл ют уксусную кислоту (2,0 мд). Смесь перемешивают и охлаждают до 2°С. Полученный продукт собирают фильтрованием, промывают циклогексаном (35 мл) и высушивают при пониженном давлении. ПолучаюТ цис-9-Гз- (3,5-диметилпиперазинил )-пропил -карОазол ацетат, на одну четверть гидрат (10,4 г), т.пл. 144-146°С.

Найдено, %: С 71,57; Н 8,08, 10,84.

.,25 Вычислено, %: С 71,56; Н 8,22;

N 10,88.

Пример 7. цис-9- З-(3,5-Диметилпиперазинил -пропил -карбазол сульфат моногидрат.

По примеру 4 к цис-9- з-(3,5-диметилпиперазинил )-пропил -карбазолу (10 г), растворенному в теплом ацетоне (100 мл), постепенно добавл ют при перемешивании раствор серной кислоты (3,05 г ) в воде (5 мл), что сопровождаетс  немедленныг/ выпадени-ем осадка. Суспензию перемешива10т Ъри действии обратного холодильника 10 мин, затем охлаждают до 20°С.

Продукт собирают фильтрованием и промывают ацетоном (20 мл ). Затем повторновзмучивают в воде (70 млJ, фильтруют, промывают ацетоном (40 мл) и высушивают при пониженном давлении. Получают цис-9- З-(3,5-диметилпиперазинил )-пропил -карбазол сульфат мрногидрад(12,9 г), т.пл. 243-246 с. с разложением. .Найдено, %: С 57,75; Н 7,10;

N 9,47. ,Nj05. Вычислено, %: С 57,46; Н 7,14,N 9,60.

Полученное согласно изобретению основание.будет в дальнейшем именоватьс  как .карбазол.

Карбазол, а также его приемлемые в фармацевтическом отношении соли или сольваты солей про вл ют ценные свойства преп тствовать агрессивному состо нию и психозу, что обеспечивает полезное применение указанных соединений дл  лечени  агрессивных сое- то ний и психозов у людей. Описанные соединени  не про вл ют токсичных п бочных действий по сравнению с таки ми психотропными средствами, как хлорпромаэин и подобные. Карбазол представл ет осевую цен ность в св зи с тем, что его деиствие , преп тствующее агрессивным состо ни м и психозам, не вызывает нежелательных юбочных  влений,таких как подавленное состо |1ие, оцепенёние , столбн к и внепираМидное отсутствие нормальной де тельности, обусловленных применением таких средств против психозов, как феноТиазины . Показателем того, что карбазол не служит помехой внепирамидной функции,  вл етс  его способность оказывать противоположное дей ствие стерёотипическо1/1у поведению, вызванному апоморфином.у крысы.Кроме того, отмечаетс  существенно меньша  противохолинергическа  и пр тивочастамннна  активность, обуслов ленна  действием карбазола в сравне нии с действием фенотиазинов. Наиболее близкими по структуреи на начению к данному соединению  вл ютс  производные карбазола общей формулы /A-N N-R где А - радикал двухвалентного насыщенного алифатического углеводорода с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до б атомов углерода,- R - атом водорода или низший алкил, или арил или аралифатич .гска  группа; Y и Y - соответ ственно атом водорода или галогена или низший алкил, алкокси-, арилшш арилоксигруппа; кольцо, содержа щее У или У , молсе-т содержать дополнительные заместители / и один ил . более атомов углерода у пиперазиновог кольца может нести заместитель в виде метильной группы, которые обладают про тивоэпилептическими свойствами С 2. Сравнение активности и токсичное ти карбазола (соединение А с такими же характеристиками 9- З-.47метил -пиперазино )-пропил J-карбазолом (соединение Б ) представлено в табл. л и ц а Введение крысги через рот. Данные табл.1 показывают существенное терапевтическое преимущест|Во карбазола в виде дигидрохлорида гемигидрата по примеру 1 (соединение А) в сравнении с известными производны1 1и карбазсша, а именно с 9-|з-(4-метилпиперазино )-пропил -кароаэолом в виде дигидрохлорида (соединение Б ). Сравнение некоторых свойств соединени  А, соединени  Б и фенитоина дано в табл.2. лица Утрата рефлекса правильного поведени  ED, мг/кг, у мыши при внутрибрюшинном введении Ослабление мускульного тонуса SDwMH .мг/кг, у крысы при внутрибрюыинном введении 125 Противосудорожрое действие (МЭТ) EDjo/ мг/кг, у мыши при внутрибрюшинном введении43 Максимальный электрошоковый тест (Вудбури и Дэвенпорт, Arch. Iht.Pharmacodyn . Ther, 91, 97-107, 1952). Минимальна  доза (у мышей) карбазола , при которой имеет место утрата рефлекса правильного пон ти  ()/ составл ет примерно трехкратную величину в сравнении с таковой у соединени  Б. Подобным :се образом понижение тонуса мускулатуры (у красы ) наблюдаетс  в случае соединени  Б при значительно меньшей дозе, чем у карбазола. В табл.2 приведено сравнение противосудорожного действи  двух соединений и имеющегос  в продаже противосудорожного препарата фенитоина (дилантина ®) . Фенитоин оказалс  почти в 2„,5 раза активнее соединени  Б и в 5 раз активнее карбазола (соединени  А). Уровень противосудорожного действи , оказываемого соединением Б, близок к краевому значению при компенсации и окончательном применении . Карбазол про вл ет менее чем половинную степень проти0осудорожного действи  по сравнению с соединением Б.

Карбаэол и его пригодные в фармацевтическом отношении соли и сольва|Ты усиливают действие двигательной активности амфетамина,  вл ющейс  свойством, про вл емым большинством тр1щиклических возбуждающих средств. Такое усиление действи  амфетамина наводит на мысль о том, что карбазол лолсет обладать возбуждающим действием на человека.

йоэмо,лно дополнительное применение карбазола, его пригодных в фармацевтическом отношении солеи и сольватов таких солей при лечении симптомов агрессивного поведени . Такие симптомы могут про вл тьс  у пациентов , страдающих умственной отсталостью и/или у пгихиентов с расстройствами нормального поведени . Примерами других психических заболеваний в данном случае служат агрессивные состо ни  в св зи с эпилепсией, острые и хронические комплексы нарушений де тельности иоага органического происхолсдени , алкоголизм, привычка к приему наркотиков, а также другие формы агрессивного поведени  известного и неизвестного происхождени .

Claims (1)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-£3-(3,5-ЦИС-ДИМЕТИЛПИПЕРАЗИНО )-ПРОПИЛ j-КАРБАЗОЛА ИЛИ ЕГО СОЛИ, ИЛИ СОЛЬВАТА ЕГО СОЛИ, отличающийся тем, что 3-(9-карбазолилJ-1-(3,5-цис-диметилпиперазино )-1-пропанон селективно восстанавливают натрий бис-(2-метоксиэтокси)-алюминийгидридом и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, или в виде сольвата его соли.