HU184705B

HU184705B - Process for preparing 9-/3-/3,5-cys-dimethyl-piperazino/-propyl/-carbazole further salts or solvates of salts of this compound

Info

Publication number: HU184705B
Application number: HU79WE607A
Authority: HU
Inventors: Morton Harfenist; Charles T Joyner
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1978-11-01
Filing date: 1979-10-31
Publication date: 1984-10-29
Also published as: AT377760B; CS225817B2; ZA787352B; KR830001276A; SU1153826A3; CS225849B2; SU1060111A3; SU1014469A3; ATA704179A; JPS5564585A; PL138490B1; PL219299A1; PL128831B1

Abstract

A találmány tárgya eljárás az antiagressziós és antipszichotikus hatást mutató 9-[3-t^,5-dsz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazol, valamint e vegyület sóinak vagy a sók szolvátjainak előállítására. A találmány szerinti eljárást úgy végzik, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Z jelentése egy kilépő csoport vagy atom — karbazollal, vagy annak sójával, illetve egy (HA) képletű vegyületet, ahol - Z jelentése egy kilépő atom vagy csoport - 3,5-cisz-dimetil-piperazinnal reagáltatnak, vagy b) a (ΠΕ), illetve (IIF) képletű aldehidet karbazollal, illetve 3,5-cisz-dimetil-piperazinnal reagáltatják, majd ezt követően szelektív redukciót alkalmaznak, vagy c) a (VII) képletű vegyület egy olyan származékát, ahol az 1 -5 jelzésű szénatomok legalább egyikén a két hidrogént oxo-csoport helyettesíti szelektíven redukálják, majd a terméket kívánt esetben karbazol-bázissá, vagy a bázist sójává vagy a sót szolvátjává alakítják. ch3 HN N —(CH^—Z CHÍ (III "V IV») -1-

Description

Λ találmány tárgya eljárás a 9-(3-(3,5-cisz-dimetil-piperazinoj-propilj-karbazol, valamint e vegyület sóinak vagy a sók sznlvátjainak előállítására. E vegy’ ’. ·tek antiagressziós és antipszichotikus hatást mutatnak. A találmány tárgyához tartozik e vegyületeknek és az ezeket tartalmazó gyógyszerészeti készítményeknek az előállítása is.

A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Z jelentése egy kilépő csoport vagy atom karbazollal, vagy annak sójával, illetve egy (IIA) képletű vegyületet, ahol Z jelentése egy kilépő atom vagy csoport 3,5-cisz-dimetil-piperazinnal reagáltatunk, vagy

b) a (HE), illetve (IIF) képletű aldehidet karbazollal, illetve 3,5-cisz-dinietil-piperazinnal reagáltatjuk, majd ezt követően szelektív redukciót alkalmazunk, vagy

c) a (VII) képletű vegyület egy olyan származékát, ahol az I -5 jelzésű szénatomok legalább egyikén a két hidrogént oxo-csoport helyettesíti — szelektíven redukáljuk, majd a terméket kívánt esetben karbazol-bázissá, vagy a bázist sójává vagy a só szolvátjává alakítjuk.

A technika állásából ismertek a 2.01630. számú ausztrál és az 1.167.510. sz. francia szabadalmi leírások, amelyek általánosságban ismertetik az (I) általános képletű vegyületeket - amely képletben

A jelcn'ése kétvegyértékű, egyenes vagy elágazó 2—6 szénatomos, telített, alifás szénhidrogén-csoport,

Rj jelentése hidrogénatom vagy valamely rövid szénláncú alkil-, aril- vagy aralifás-csoport,

Y és Yj jelentése hidrogén- halogénatom vagy rövidszénláncú alkil-, alkoxi-, aril- vagy ariloxi-csoport, továbbá valamely Y vagy Y₃ szubsztituenseket tartalmazó gyűrű, amely az Y és Yj szubsztituenseken túl további helyettesítőket tartalmazhat és a piperazingyűrű egy vagy több szénatomján metil-csoport található ezek antiepileptikus hatásúak.

Azt találtuk, hogy a konkrétan le nem írt, (A) képletű 9-[3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propiI]-karbazol és ennek gyógyszerészetiteg elfogadható sói és a gyógyszerészetileg elfogadható sók gyógyszerészetileg elfogadható szolvátjai, nemvárt módon értékes antiagressziós és antipszichotikus hatást mutatnak, amely lehetőséget nyújt a vegyületek psziclrotikus és agrcsszíós állapotok embergyógyászati kezelésében történő felhasználására. A vegyületek — meglepő módon — nem mutatnak toxikus mellékhatásokat, így nem következik be a diszlexia vagy szedatív hatás, amely az antipszichotikumokra (klórpromazin és hasonlók) egyébként jellemző.

A „kezelés” szó alatt értjük részben az új vegyületek profilaktikus céllal történő alkalmazását azoknál a humán betegeknél, akiknél már legalább egy alkalommal jelentkeztek az agressziós vagy pszichotikus tünetek, részben a gyógyászati alkalmazást azoknál a humán betegeknél, akik agressziós vagy pszichotikus tünetekben szenvednek. Az antiagressziós és antipszichotikus tulajdonság okait a McKenáe, G. M. által leírt farmakológiai eljárással (Brain Research, 34, 323 /1971/) vizsgáltuk. Ennél a vizsgálatnál, ahol az új vegyületek az apomorfin által indukált agreszsziós állapotot patkányban antagonizálják - mintegy az antipszichotikus és antiagressziós tulajdonságok további indikációjaként - azt találtuk, hogy a patkányok ösztönös ún. muricidalis viselkedése elfojtódik (1.: Leaf és társai, Agresszív viselkedés, 120-131. oldalak, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1969).

Az antiagressziós és antipszichotikus hatás erőssége a mctil-szubsztituens helyzetétől függ. Például azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti új vegyületek hatásosabbak, mint a megfelelő, de nem metilezett vegyület, vagy a 4-metiI-analóg, vagy a 3,4,5-trimetil-vegy ület.

Az új karbazol-szátmazékok jelentőségét növeli az a tény,hogy nem rendelkeznek mindazon nemkívánatos mellékhatásokkal (nyugtató hatás, katalepszia és extrapiramidális zavarok), amelyek a szokásosan alkalmazott antipszichotikumokat (például a fenotiazinokat) jellemzik. Az az indikáció, hogy vegyületünk és sói nem befolyásolják az extrapiramidális működést, magyarázható a patkányoknál apomorfinnal indukált sztereotip viselkedés antagonizálásával (ld.: Andién, Ν. E., J. Psyehiat. Rés., 11,97, 1974). Ezeken túlmenően vegyületünk és sói lényegesen gyengébb antikolinergikus és antihisztamin hatásúak, mint a fenotiazinok. Az értékes biológiai tulajdonságok a bázis-részhez rendelhetők., ugyanakkor az utóbbi sóképzésre (azaz savaddíciós sók képzésére) is képes, következésképpen ezek a sók is a találmány körébe tartoznak. Terápiás célból a sók is gyógyszerészetileg elfogadhatóak a tervezett kezelésre. Gyógyszerészetileg elfogadható sókra példaként megemlíthetjük azokat, amelyek [a] szervetlen savakkal alakíthatóak ki, így például a szulfátok és balogenidek, mint a hidrogénklorid, továbbá amelyek (bj szerves savakkal képezhetitek, így például az acetátok, citrátok, funiarátok, laktátok (például a DL-laktát), malátok (például L-malát), maleátok, szukcinátok és lartarátok (például L-tattarát), valamint azalkánszulfonátok, mint a nretánszulfonát és az arilszulfonát, mint a p-toluol-szulfonát. A „karbazol ”-b ázás ezekké a sókká alakítható és a sók bázissá vagy más savak sóivá alakíthatóak ismert módszerekkel. A gyógyszerészetileg nem elfogadható sók fontos szerepet töltenek be a gyógyszerészetileg elfogadható sók előállításában. Továbbá a „karbazol -bázis sóit jól meghatározható szolvátokká (mint az alkoholok - például metanol és etanol -hidrátjai és szolvátjai) alakíthatjuk, amelyek szintén a találmány körébe tartoznak.

Az új karbazol-vegyület bármely olyan eljárással előállítható, amely más, hasonló szerkezetű vegyületek szintéziséből ismert.

a) A szintézis előnyös változata szerint az alkilén-láncot vagy a karbazol, vagy a piperazingyűrűhöz kapcsoljuk. Ezt úgy végezzük, hogy egy (II) vagy (IIA) általános képletű vegyület megfelelőjét, ahol Z jelentése egy kilépő atom vagy csoport, karbazollal, illetve 3,5-cisz-dimetil-piperazinnal reagáltatjuk. Minden olyan atom vagy csoport használható Z helyén, amely lehetővé teszi a megfelelő amino-csoporton a szubsztitúció bekövetkezését, például halogén (előnyösen klór), arilszulfoniloxi-csoport (előnyösen p-toluol-szulfoniloxi) vagy alkil-szulfoniloxi-csoport (előnyösen metánszulfoniíoxi).

Bár a (II) általános képletű vegyületek a karbazollal közvetlenül is reagálnak, de előnyös a karbazol-származékoknak a használata, különösen előny ο-21 sen alkalmazhatóak az alkálifémek és alkáliföldfémek, különösen a lítium, nátrium, kálium, cink, kadmium és kalcium karbazollal alkotott származékai, sőt a karbazol magnéziumlialogenidje (mint jodid) is felhasználható.

Az alkálifém-karbazolokat a karbazol és egy alkálifém-hidrid vagy -amid, inért, előnyösen poláros, aprotikus oldószerben — mint a folyékony ammónia, dimetil-formamid vagy dimetilszulfoxid - történő reakciójával állíthatjuk elő, egyéb oldószerek is alkalmazhatóak, így szénhidrogének, például alkánok, cikloalkánok és aromás vegyületek. Ugyanezt a reakcióközeget az N-szubsztitúdó végrehajtásához is felhasználhatjuk, amelyet előnyösen melegítéssel végzünk. Ajánlatos az N-szubsztitúciót oldatban történő végzése során inért atmoszférát (például nitrogént) alkalmazni.

Egy másik változat szerint a (II) általános képletű vegyületet, alkálifém-hidroxid vagy -alkoxid jelenlétében, poláros oldószerben (dimetil-formamid, dimetil-acetamid, víz és a megfelelő alkanol - például kálium-terc-butoxid terc-butanolban - elegye), karbazollal reagáltatjuk.

Amikor a 3,5-cisz-dimetil-piperazint a (IIA) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, akkor poláris, aprotikus oldószerként dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy acctonitrilt, illetve protikus oldószerként vizet vagy alifás alkoholt alkalmazunk.

A (ll) általános képletű intermedierek könnyen előállíthatók a megfelelő alkoholokból ismert eljárásokkal. Például az alkohol tionil-klorid segítségével kloriddá alakítható. Magát az alkoholt előállíthatjuk egy Z-(CIl2)3-OH általános képletű - ahol Z jelentése azonos a (II) általános képletben megadottakkal szubsztituált alkohol és 3,5-cisz-dimctil-piperazin-reakciójával.

A (IIA) általános képletű intermedierek szintézise az N-sz.ubsztitúció alapján analóg a (ÍI) általános képletű vegyület karbazoüal történő reakciójával, amely az (A) kcpletü „karbazolt” eredményezi.

Egy további lehetőség, a b) eljárás szerint a „karbazolt” olymódon is előállíthatjuk, hogy a (HE), illetve (Hl·) képletű aldehidet karbazollal, illetve 3,5-cisz-dimetii-piperazinnal reagáltatjuk, majd ezt követően szelektíven redukáljuk. A reakció első lépését inért, előnyösen poláris, aprotikus oldószerben - mint dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid - végezzük, de a szelektív redukció is elvégezhető ugyanebben a közegben („egy készülékes” reakció), ahol hidrádét, borohidridet vagy boránt, például nátrium-borohidridet vagy lítium-alumíniumhidridet vagy más, funkcionálisan ekvivalens reagensét alkalmazunk.

A kiindulási anyagokként szolgáló aldehideket a megfelelő acetálokból állíthatjuk elő, például a megfelelő 3,3-dietoxi-propil-vegyületből, amelyhez reagensként például piridin-p-tolilszulfonátot használunk, aceton és víz elegyében, forralás mellett. Az acetál maga ismert eljárásokkal 3,5-cisz-dimetil-pipe( razinból vagy karbanolból előállítható, például a fentiekben említett módon, klór-propionaldehid-dietilacctál reakciójával, a (II) és (IIA) általános képletű vegyületek reakcióinál előzőekben leírt körülmények mellett.

Harmadik fajta, c) szintézisként említjük meg a (Vll) képletű vegyület karbonil-származékainak redukcióját.

Amikor az 1 -4 jelzésű szénatomok egy vagy több oxo-csoporttal helyettesítettek, a legtöbb reagens, amely képes a karbonil-amid-csoport redukálására, felhasználható, így a hidrogénezés is, emelt hőmérsékleten és nyomáson, mikor katalizátorként nikkelt, platinát, palládiumot vagy réz-kronútot, vagy koncentrált jódhidrogénsavat vörös foszforral, még inkább lítium-alumíniumhidridet, diboránt és Vitride^-t alkalmazunk. Elektrolitikus redukció is alkalmazható. Amikor az 5 jelzésű szénatom helyettesített oxo-csoporttal, a katon-csoport redukálására alkalmas legtöbb reagens felhasználható, így például a hidrogénezés, amikor katalizátorként nikkelt, platinát, palládiumot vagy réz-krornitot alkalmazunk, magasabb hőmérsékleten és nyomáson, cink és sósav (Clemmensen), hidrazin egy bázis jelenlétében (Wolf-Kishner).

A (Vll) képletű vegyület ezen oxo-származékai, amelyekben a 3-as vagy 4-es szénatomok egyikén van az oxo-csoport, a (VIII) képletű szubsztituált piperazinból állíthatók elő. A (Vili) képletű vegyületet ismert módon egy (IX) általános képletű - amely képletben W jelentése egy kilépő atom vagy csoport, így halogén, például klór-, brómatom vagy egy alkiltio-csoport - vegyületet és feleslegben alkalmazott (X) képletű 1,2-diamino-propán reakciójával állíthatjuk elő. A reakció során a reakciópartnereket melegítjük, továbbá előnyös inért oldószer, mint acetonitril vagy dioxán, alkalmazása és különlegesen előnyös oldószerként rövidebb szénatomszámú alkanolt, így etanolt felhasználni.

Más változat szerint a (Vll) képletű vegyület oxoszármazékát előállíthatjuk a piperazin vagy karbazol vagy ezek reakcióképes származékainak - mint azt az előzőekben már leírtuk — egy akroil-halogeniddel, így akroil-kloriddal vagy egy alkil-akriláttal történő reakciója révén, amikoris a C/pUO.CH.CHj általános képletű - amely képletben C/P jelentése 3,5-dsz-dimetil-piperazinil- vagy karbazolil-csoport — vegyületet nyerjük, majd ezután e vegyületet karbazollal, illetve 3,5-cisz-dimetil-piperazinnal reagáltatjuk.

A (VII) képletű vegyület azon oxoszármazékát, amelyben az 5-ös szénatomon van oxo-csoport, előállíthatjuk például úgy,hogy α,α’-diklóracetont 3,5-cisz-dimetil-piperazinnaí reagáltatunk, etanolban, amely esetben 4-(3-klór-2-oxo-propil)-3,5-cisz-dimetil-piperazint nyerünk, amelyet viszont egy erős bázis jelenlétében (például nátrium-hidrid), dimetil-formamidban karbazollal reagáltatunk.

A gyógyszerészetileg elfogadható sók és ezeknek a gyógyszerészetileg elfogadható sóknak a szolvátjai igen hasznos szerepet töltenek be a különböző pszichotikus és agressziós állapotok humán terápiájában. Például hasznosnak bizonyultak a szkizofrénia, mániás-, vagy öregkori involücionális- vagy organikus- valamint depresszív pszichózis kórmegelözésében és/vagy gyógyításában.

Az új karbazol-származékok az agresszív viselkedés profilaxisában éppúgy felhasználhatók, mint annak gyógyításában. Az ilyen viselkedési forma társul más rendellenességekkel, így pszichotikus panaszokkal, személyiségi torzulásokkal, valamint gyerekeknél autismus tüneteivel és rendkívüli mozgékonysággal.

A bázis és annak gyógyszerészetileg elfogadható sói és szolvátjai potencírozzák a d-amphetamin loco-31 motorikus aktivitását, amely halast a legtöbb háromgyííríis antidepresszáns is mutatja. A d-aniphetaminnak ez a potencírozása azt jelenti, hogy az új kaihazol származéknak antidepressziós hatása van az emberre. Λ bázisnak, gyógyszerészetileg elfogadható sóinak és a sók szolvátjainak további felhasználási területét jelenti az agressziós állapot tüneteinek kezelése. amelyek elsősorban mentálisan visszamaradt és/vagy viselkedésmódban zavart betegeknél jelentkeznek vagy az agressziós állapottal társult epileptikus zavarok, akut vagy krónikus organikus agyi szindrómák, alkoholizmus, naikotikus addikció, illetve egyéb, ismeri vagy ismeretlen etioíógiájú agressziós formák gyógykezelése.

A bázis, valamim a gyógyszerészetileg elfogadható sók és a sók szolvátjai gyógyászatilag alkalmazhatók emlősöknél, így humán terápiásban is, előnyösen testsúly kilogrammonként 1- 30 mg/kg (bázisra számolva) orális adaggal még előnyösebben 2-5 mg/kg orális adaggal, mind a pszichotikus, mind az agresz_:sziós állapot kezelhető'. Így a „karbazolt”, gyógyszerészetileg elfogadható sóit és szolvátjait, előnyösen az előzőekben említett dózisban és feltételek mellett napi három alkalommal adagolhatjuk. Az intramnszkuláris adag általában az orális dózisnak a fele. Például szkizofréniában a hatásos adag 1 mg/kg és 15 mg/kg között, előnyösen 2 mg/kg és 5 mg/kg között van, így az alkalmazható dózis 60 mg és 900 mg. Ezt a dózist napi egy vagy több alkalommal alkalmazhatjuk, például 10 -300 mg „karbazolt”, gyógyszerészeti sóit vagy szolvátjait tartalmazó tablettát napi három alkalommal alkalmazzuk.

Bár, gyógyszerészeti célra a „karbazolt” és gyógyszerészeti sóit, mint hatóanyagot önmagában is alkalmazhatjuk, előnyös ezeknek az alkalmazása olyan gyógyszerészeti kompozíciókban, amelyek gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokat is tartalmaznak. Megjegyezzük, hogy a segédanyagoknak természetesen gyógyszerészetileg elfogadhatónak kell lenniük, azaz a készítmény egyéb komponenseivel legyenek kompatibilisek és ne legyenek mellékhatásaik a gyógyszer szedőivel szemben. A segédanyag lehet szilárd vagy folyékony halmazállapotú, vagy a szilárd és folyékony anyagok keveréke és előnyösen a karbazolt és sóit olyan gyógyszerészeti kiszerelési formákban lehet forgalmazni, mint például a tabletták, kapszulák, ostyák, elsősorban orális alkalmazás szerint, vagy kúpok rektális alkalmazásra.

A találmány szerinti gyógyszerészeti készítményekben más gyógyszerészetileg hatásos anyagok is lehetnek és ezeknek a gyógyszerészeti készítményeknek a kiszerelése jól ismert módszerekkel elvégezhető, így például a tabletta előállítható granulálással, őrléssel, homogenizálással, bevonással, préseléssel vagy formázással.

Rektális vagy parenterális célra használható egy kiszerelési egység bázisra számolva 5-75 mg karbazol-bázíst, gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza.

Az orális célra alkalmazható finomabb szemcseméretű porok vagy granulák tartalmaznak még hígító-, diszpergáló- és felületaktív szereket és kiszerelhetők vizes oldat, szirup, kapszula vagy ostya formájában, amikor a fentieken kívül szuszpendáló szert is tartalmaznak, előnyösen a tabletták granulátumokból állíthatók elő, amelyek a hatóanyag mellett egyéb hígílókat is tartalmaznak és ezeket kötőanyagokkal és lubrikánsokkal együtt préseljük, vizes szuszpenzióknál, olajos szirupoknál vagy víz-olaj-típusú emulzióknál íz-, konzerváló-, szuszpenzáló-, sűrítőís emulgeáló szereket is alkalmazunk. A granulátumokat és tablettákat szokásos módon bevonhatjuk, illetve a tablettákat barázdákkal láthatjuk el.

Parenterális alkalmazás céljából (intramuszkuláris, intravénás, intraperitoneális vagy szubkután injekció esetében) a „karbazolt”, gyógyszerészetileg elfogadható sóit és hidrátjait alkalmazhatjuk mind egyszeri, mind hosszúhatású kiszerelési formákban, mind vizes, mind nemvizes injekciós oldatok formájában, cmikoris ezek antioxidánsokat, puffereket, bakteriofztatikus anyagokat vagy oldatokat is tartalmaznak, /melyek a vérrel izotóniásak, vagy olyan vizes és nem-vizes szuszpenziók formájában, amelyek szuszpendáló és sűrítő szereket tartalmaznak, az „ex tenipore” készítendő injekciós oldatokat és szuszpenziókat steril porokból, granulákból és tablettákból készítjük, amelyek hígítószercket, diszpergáló és felületaktív szereket, továbbá kötőanyagokat és lubrikánsokat tartalmaznak.

A „karbazol”, gyógyszerészetileg elfogadható sói és szolvátjai kiszerelhetők depót készítmények formájában is, amelyekből a hatóanyag hosszú időn át szabadul fel a beteg testének meghatározott részében. Az ilyen hosszúhatású készítmények a humánterápiában e’őnyösek. például pszichotikus állapotok kezelésére, a nikor olyan pszichotikus tünetek lépnek fel, minta szkízofrénia, ahol a betegnek gyakran kell szednie az előírt gyógyszert, példuul tablettát, sokszor igen magas dózisban.

Állatgyógyászati vonatkozásban a „karbazol”, gyógyszerészetileg elfogadható sói és gyógyszerészetileg elfogadható szolvátjai különleges szerepet töltenek be azon emlősök agressziós állapotának kezelésében, amelyek (kutya, sertés, ló és marha) agresszivitás tüneteit mutatják és ezeknek a fentiekben már leírt alkalmazás mellett kell a gyógyszert alkalmazni. Á latgyógyászati célra különösen előnyösek azok a depót készítmények, amelyeket már ismertettünk, amikor a ,jcarbazol”, annak sói és szolvátjai kívánatosak és alkalmazhatóak főleg hosszabb időszakokra.

A „karbazol”, gyógyszerészetileg elfogadható sói és gyógyszerészetileg elfogadható szolvátjai, mint mír azt korábban jeleztük, a korábban ismertetett adagokban antidepresszáns hatással is rendelkeznek.

A találmányt az alábbi példáik alapján mutatjuk be, anélkül, hogy az a találmány oltalmi körének bármilyen jellegű korlátozását is jelentené. A példákban a hőmérséklet jelzésére Celsius fokot, valamint a vákuum desztiílációnál 20 Hgmm nyomást alkalmaztunk, ha azt egyébként másképpen nem jel rltük.

1, példa

9-(3-(3,5-cisz-dime til-piperazino)-propill-karbazol-dilúdroklorid hemihidrátjának előállítása

A) 3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propanol-dihidroklorid

114,2 g (1,0 mól) 2,6-cisz-dimetil-piperazint, 9,45 g, (1,0 mól) 3-kiór-propánok, 105 g nátrium-karbonátot és 400 ml etilénglikol-monometilétert visszafolya-41 tó hűtő alatt 4 óráig kevertettünk. A reakcióelegyet melegen szűrtük és a szűrletet vákuum-desztillálásnak vetettük alá. A keletkező szilárd anyagot 500 ml etanolban feloldottuk és ezt az oldatot sósavgázzal telítettük. A fehér csapadékot összegyűjtöttük, vákuumban szárítottuk és tisztítás nélkül a következő lépésben, mint bidrokloridsót felhasználtuk. A vegyület olvadáspontja: 240 -241 °C.

B) 3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propilklorid-dihidrokloridja

200 g 3-(3,5-cisz-dimetii-piperazino)-propanol-dihidrokloridhoz 300 g tionilkloridot lassan hozzáadunk. A reakció során egy óráig gyenge forralást alkalmaztunk, majd a felesleges tionil-kloridot vákuuni-dcsztillációval eltávolítottuk. A keletkező szilárd anyagot többször benzollal majd éterrel átmostuk, amelynek az olvadáspontja: 291—292 °C.

C) 9-[3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propil-karba' zol-dibidrokloiid hemihidrátja g 57%-os (1,6 mól) nátrium-hidridet tartalmazó ásványi olaj és 200 ml dimetil-formamid (DMF) szuszpenziójához 150 ml DMF-ben levő 83,5 g (0,5 mól) karbazolt adtunk. Amikor már hidrogén nem képződött, lassú mértékben a reakcióelegyhez 200 ml DMF-ben tevő 131 g (0,5 mól) 3-(3,5-cisz-dimetil-piperazinoj-propil-klorid dihidrokloridjának szuszpenzióját adagoltuk. A reakciót nitrogén atmoszférában folytattuk le.

A szuszpenzió hozzáadásánál kismértékű habzás volt megfigyelhető, amelyet az adagolás sebességének változtatásával a minimumon tartottunk. Az adagolás befejezése után az elegyet 16-18 órán át 90 120 °C körüli értékre hevítettük, majd lehűtöttük, szűrtük és az oldószert vákuum-desztilládóval eltávolítottuk. A viszkózus maradékot 21 1 n sósavval melegítettük, majd lehütöttük és 500 ml éterrel mostuk. Az éteres fázist, amely valamennyi reagálatlan karbazolt tartalmaz, eltávolítottuk. A vizes-fázist aktivált faszénnel kezeltük és ezután Celite^-n megszűrtük. A szűrletet nátrium-hidroxiddal bázikussá tettük Alkacid*' indikátorra, majd éterrel négyszer extraháltuk. Mind a vizes, mind az éteres fázis az extrakció végén tiszta volt. Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfáttal vagy molekula-szűrővel szárítottuk és a 9-(3-(3,5-cisz-dimetil-pipcrazino)-propil]-karbazol-hidroklorid-sóját olymódon csaptuk ki, hogy az oldaton keresztül hidrogénkloridot vezettünk át. A csapadékot összegyűjtöttük, etil-acetátból vagy' etanol és éter elegyéből átkristályosítottuk, így 50 g 9-(3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propilj-karbazolt nyertünk, amelynek olvadáspontja 288-290

2. példa

Az 1. példa szerint előállított vegyületet intraperitoneálisan patkányokba fecskendeztük, amely a muricidalis aktivitás és az apomorfin-indukálta agresszió inbibicióját eredményezte. Azt találtuk, hogy az FD_S0 értékei 15 mg/kg (antimuricidalis) és 12,5 mg/kg (antjagressziós).

3. példa

Az 1. példa szerint előállított vegyületet hím egérnek adagoltuk az orális és intravénás LD₅₀ értékek meghatározása céljából, amelyek az alábbiak:

- orálisan 977 nrg/kg,

-intravénásán 31 mg/kg

4. példa

A 9-(3-(3,5 -cisz-dimetil-piperazino)-propilj-karbazol előállítása

150 g 9-(3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazol-dihidroklorid-hemihidrátot, 680 ml, 5% metanolt tartalmazó vizes etanolt, 275 ml vizet és 76 ml 10 n nátrium-hidroxidot összekeverünk és oldattá melegítünk. 500 ml vizet adagolunk lassan a forró oldathoz, amelyet azután hagyunk lassan lehűlni. Az elegyet ezután 1 óráig 0 °C-ra hűtjük, majd szűrjük. A terméket vízzel alaposan átmossuk és szárítjuk, így 110 g 9-(3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 107 109 °C.

Az elemanalízis eredménye C_{2 2} H_{2 7} N₃ -ra: számolva: C: 78,46, H: 8,47, N: 13,07%, kimutatva: C: 78,43, H: 8,46, N: 13,05%.

5. példa

A 9-[3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazol-monohidroklorid előállítása

1. példa szerinti 5 g 9-(3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazol-dihidroklorid-heniihidrátot 250 ml vízben feloldottunk és az oldatot 5 n nátrium-hidroxiddal pH- 7-re semlegesítjük. A keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, amely révén 3,7 g 9-(3-(3,5-dsz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazol-monohidrokloridot nyerünk. Olvadáspontja: 309-311 °C.

Az elemanalízis eredménye C_{2 2} H_{2 8} N₃ Cl-re: számolva: C: 70,47, H: 7,89, N: 11,74, Cl: 9,91%, kimutatva: C: 70,53, H: 7,93, N: 11,69, Cl: 9,83%.

6. példa

Vl

A 9-(3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazol-maleát előállítása g, 4. példa szerint készült 9-(3-(3,5-dsz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazolt 71 ml meleg acetonban feloldottunk. 3,7 g maleinsavat adtunk hozzá óvatosan, hogy kicsapódás ne történhessen. A zagyot kever tettük és 10 percig forralás mellett refluxáltattuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtöttűk és szűrtük. Az öszszegyűjtött csapadékot acetonnal mostuk, majd a 9-(3-(3.5-císz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazol-maleátot vízből kikristályosítottuk, amelynek mennyisége 10,5 g, olvadáspontja 162-163 °C volt.

Az elemanalízis eredménye C_{2 5}H_3IN₃O₄-re: számolva: C: 68,63, H: 7,14, N: 9,60%, kimutatva: C: 68,91, H: 7,25, N: 9,74%.

7. példa

A 9-(3-(3,5-dsz-dimetil-piperazino)-propil )-karbazol-3/4 szukcinát előállítása g, 4. példa szerinti 9-(3-(3,5-dsz-dimetil-pipera-51

184.705 zino)-propill-karbazolt feloldottunk meleg 50 ml SD3A-ban (etanol kb. 5% metanolt tartalmaz), majd lassan 3,8 g borostyánkősavat adtunk hozzá. Az ele- 5 gyet kevertettük, 10 percig refluxáltuk és ezt követően 5 °C-ra hűtöttük. A terméket szűréssel összegyűjtöttük, SD3A/víz elegyéből (95/5 térfogatarány) kikristályosítottuk. 10,4 g 9-(3-(3,5-cisz-dimetil-piperazmo)-propil]-karbazol-3/4 szukcinát keletkezett, amelynek olvadáspontja 175,5-176,5 °C. '1

Az elemanalízis eredménye C24H31 ₎₅ N₃O3-re: számolva: C: 70,30, H: 7,74, N: 10,24%, kimutatva: C: 70,21, H: 7,71, N: 10,20%.

8. példa

-metánszulfonát,

9-(3-(3,5-cisz-di metil-pi perazino)-propil]-karbazol-DL-laktát, az utóbbi olvadáspontja 194,5-197 °C.

Gyógyszerészeti készítmények

A következő példákban a találmány szerinti gyógyszerészeti készítményeket mutatjuk be, amelyekben a ,.hatóanyag” megjelölés a korábbiakban már definiált ,.karbazol”-t, annak gyógyszerészetileg elfogadható síit és a sók szolvátjait jelenti. A dózis nagyságát bázisra számolva adtuk meg, következésképpen só eseben a mennyiséget természetesen ennek figyelembevételével növelni kell.

A cisz-9-[3-(3,5-dinietil-piperazino)-propil]-karbazol-acetát 1/4 hidrátjának előállítása ml forró toluolban oldott, 4 példa szerint készült 10 g 9-(3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazolhoz 2,0 ml ecetsavat adtunk. A keveréket kevertettük és 2 °C-ra hűtöttük. A keletkező terméket szűréssel összegyűjtöttük, és 35 ml dklohexánnal mostuk, majd csökkentett nyomás alatt szárítottuk, így 10,4 g cisz-9-[3-(3,5-dimetil-piperazino)-propil]-karbazoí-acetát-l/4 hidrátot nyertünk, amelynek olvadáspontja 144—146 °C.

Az elemanalizis eredménye C_{2 3}H₃ j ₍₅ N₃O₂,25-re: számolva: C: 71,56, H: 8,22, N: 10,88%, kimutatva: C: 71,57, H: 8,08, N: 10,84%.

9. példa

A cisz-9-[3-(3,5-dimetil-piperazino)-propil(-karbazol-szulfát monohidrátjának előállítása

100 ml meleg acetonban oldott, 4. példa szerint készült 10 g cisz-9-[3-(3,5-dimetil-piperazino)-propil]-karbazolhoz lassú mértékben, keverés mellett — a kicsapáshoz — 5 ml vízben oldott 3,05 g kénsav oldatát adtuk. A keveréket 10 percig refluxoltattuk keverés inellett, majd 20 °C-ra hűtöttük. A keletkező terméket szűréssel összegyűjtöttük és 20 ml acetonnal mostuk, majd 70 ml vízben felszuszpendáltuk, szűrtük, 40 ml acetonnal mostuk, végül redukált nyomáson történő szárítás után 12,9 g ász-9-[3-(3,5-dimetil-piperazino)-propil]-karbazol-szulfát-monohidrátot nyerünk, amelynek olvadáspontja 243—246 C.

Az elemanalízis eredménye C₂ i'H₃ ! N₃ O₅ S-re: számolva: C: 57,46, H: 7,14, N: 9,60%, kimutatva: C: 57,75, H: 7,10, N: 9,47%.

10. példa

A 6. példa szerint készült 9-(3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazolt a megfelelő savakkal reagáltatva az alábbi sókat nyertük.

9-(3-(3,5-cisz-dimetil-pi perazino)-propilj-karbazol-fumarát,

9-(3-(3,5-cisz-dimetil-pi perazino)-propil]-karbazol-citrát,

9-(3-(3,5-cisz-dimetil-pi perazino)-propil]-karbazol-L-maleát,

9-[3 -(3,5-dsz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazol-L-tartarát,

9-(3-(3,5-dsz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazol11. példa - (Tabletta)

Komponensek

Hatóanyag (5. példa szerint laktóz

Keményítő

Polivinil-pirrolidon

Sztearinsav

Magnézium-sztearát

Mennyiség (mg) tablettánként

----(tffi

125,0

50,0

3,0

1,0

12. példa — (Kapszula)

Komponensek

Hatóanyag (6. példa szerinti) laktóz

Keményítő

Sztearinsav

Mennyiség (mg) kapszulánként δΟ,Ο

174,0

2,0

13. példa (Injekció)

Komponensek	Mennyiség
	ampullánként
Hatóanyag (4. példa szerinti
vegyület dilúdrokloridja)	60 mg
Injekciós célra megfelelő víz	1,0 ml
14. példa - (Kúp)
Komponensek	Mennyiség
	kúponként
1 latóanyag (1. példa szerinti)	60,0 mg
Butirium kakaó	2,0 g
15. példa - (Tabletta)
Komponensek	Mennyiség (mg)
~ — — — — « *	tablettánként
Hatóanyag (4. példa szerint)	----W
Laktóz	125,0
Keményítő	50,0
Poli vinil -pirroli dón	3,0
Sztearinsav	1,0
Magnézium-sztearát	1,0
Az I. táblázatban látható az 1.	példa szerinti

karbazol-dilűdroklorid-hemihidrát (A vegyület) jelentős terápiás előnye a technika állásához tartozó karbazol-származékokkal, így a 9-[3-(4-metil-piperazino)-propil]-karbazol-diliidrokloriddal (B vegyület) szemben.

184.705

I. táblázat

Az (A) vegyület és a 9-[3-(4-metil-pÍperazino)- 5

-propiíj-karbazol (B) vegyület aktivitásának és toxieitásának összehasonlítása

Vegyület	LD₅₀ (mg/kg) patkány (per os)	Antiagrcssziós
EFjofirtg/kg) patkány (per os)	Terápiás index LD50/ED50	1C
A	957	48	20
B	830	75	11
Λ 11.	táblázat összefoglalja a „karbazol” más	15

alapvető előnyeit a B vegyülettel szemben. Egeren a .jrarbazol·’ minimális dózisa, amelynél a reflex-készség csökken, körülbelül háromszoros a B vegyülethez képest. Hasonlóképpen, patkányoknál izomtónus-csökkenést figyeltünk meg a B vegyületnél, jóval n_ralacsonyabb dózisnál, mint a „karbazol”-nál.

A II. táblázatban a két vegyület és a kereskedelmi forgalomban kapható Fenitioin (Dilantin^K) antikonvulzív aktivitásait is összehasonlítjuk. A Fenitoin aktivitása majdnem 2,5-ször nagyobb, mint a B vegyület aktivitása és 5-ször aktívabb, mint a „karbazol” (A vegyület). A B vegyület antikonvulzív aktivitási szintjét mellesleg említjük meg a biológiai hatás értékelésénél. Mindenesetre az, hogy a „karbazol” antikonvulzív aktivitása a B vegyület aktivitásának mintegy fele - későbbi felhasználás szempontjából — az antikonvulzív aktivitás hiányának további értékeié- 3C sét teszi szükségessé.

II. táblázat

Az A és B vegyületek és a Fenitoin néhány tulajdonságának összehasonlítása 35

Vegyület Reflex-készség csökkenése ED min. (mg/kg), egér, intraperitoneálisan

A 160

B 50

Fenitoin 100

Izomtónus- Antikonvulzív csökkenés aktivitás (MES) ED.min. ED₅₀ (mg/kg), (mg/kg) pat- egér, intraperikány intra- peritoneálisan peiitoncálisan

125 43

20

8,5

MES jelentése: maximális elektrosokk teszt (Woodbury and Davenport, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 92,97 107 (1952)

A technika állásához tartozó karbazol-származék, a 9-[3-(4-metil-piperazino)-propil]-karbazoI, amelyet az előző I. és II. táblázatokban B vegyülettel jelöltünk, a korábban már referált ausztrál és francia szabadalmi leírások'7. példájában szerepel.

4C

5C

16. példa

A) 9-[3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazol-dihidroklorid hemihidrátjának előállítása

1,5 1 dimetil-formamidban levő 134 g (0,8 mól) kaibazolt lassan hozzáadagoltunk 0,8 mól nátrium- 6C

-hidridhez, amelyet 39 g, 50%-os ásványi olaj szuszpenzióból és 500 ml dimetil-formamidból készítettünk és a hőmérsékletet mindvégig 60 °C alatt tartottuk. Amikor már lúdrogén nem képződött, a reakcióelegy hőmérsékletét jégfürdőn 5 °C-ra csökkentettük és 500 g (4,4 mól) 1,3-diklór-propánt adtunk hozzá 10 ml/perc sebességet nem meghaladó sebességgel. Miután az 1,3-diklór-propánt lassan hozzáadtuk, addig kevertük, míg az elegy hőmérséklete a szobahőmérsékletet elérte (körülbelül 1,5 óra).

A reakcióelegyet a képződött nátrium-kloridtól megszűrtük, majd az oldószert vákuum-desztillációval eltávolítottuk. Az első frakciót 70 °C-on és 300 mikronnál pároltuk le és az 1,3-diklór-propán-felesleget újra felhasználás céljára elkülönítettük. A második frakciót 120 °C-on és 100 mikronnál desztilláltuk. A reagálatlan karbazol és egyéb melléktermék 38 g. A 145 °C-on és 60 mikronnál végzett desztillációval nyert harmadik frakció 107 g 9-(3-klór-propil)-karbazol, amelynek kitermelése 55% és olvadáspontja: 34-35 “C.

Az eiemanalízis eredménye Ci₅H₁₄NCl-re: számolva: C: 73,91, H: 5,79, N: 5,75%, kimutatva: C: 73,85, H: 5,81, N: 5,72%.

B) 9-[3 -(3,5 -cisz-dime til -piperazino)-propil ]-karbazol-dihidroklorid előállítása

12,2 g (0,05 mól) 9-(3-klór-propil)-karbazolt, 5,7 g (0 05 mól) 2,6-cisz-dimetil-piperazint, 10 g kálium-karbonátot és 50 ml dimetil-formamidot egy óráig visszafolyató hűtővel forraltunk, lehűtöttük és szűrtük. Az oldószert a szűrletből vákuum-desztillációval eltávolítottu'k és a maradékot 1 n sósav 250 ml-ével kezeltük, ezután a keletkező oldatot éterrel kiráztuk. Az éipres fázist elkülönítettük, és a sósavas fázist Celite -vei kezeltük, szűrtük és szárazra pároltuk. Az etanol és éter keverékéből végzett kristályosítással 18 g 9-(3-(3,5-cisz-dimetiI-piperazino)-propil]-karbazol-dihidioklorid-hemihidrátot nyertünk, amelynek olvadáspontja 288-290 °C és a kitermelés 90%.

17. példa

A 9-(3-(3,5-cÍsz-dimetil-piperazino)-propilJ-karbazol monohidrokloridjának előállítása

A 3 (3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propil-klorid-dihidroklorid (1. példa B) pontja szerinti) toluolos szuszpenzióját jég és 10 rt sósav keverékével megbontottuk, a keverék pH-ját ,13,5-re állítottuk. A toluolos fázist elkülönítettük és négy további toluolos extrakciót végeztünk. Szárítás után a toluolos oldatból az oldószert eltávolítottuk és így olajszerű, nyers

3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propil-kloridot nyertünk.

Nátrium-metoxid és karbazol ekvimoláris menynyiségeit dimetil-formamidban reagáltattuk, a felszabadult metanolt ezután vákuum-desztillációval eltávolítottuk. Ezt a keveréket az előző lépésben nyert olajszerű termék megfelelő mennyiségével reagáltattuk és a reakcióelegyet 15 órán át 100 °C-ra hevítettük. Vízzel történő hígítással az elegyet lehűtöttük és így a 9-(3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazol kikristályosodott. A keletkező terméket szűrtük, n sósavval melegítettük és a keletkező oldatot - lehűlés után - éterre) extraliáltuk. Az éteres fázist elkülönítettük és a megmaradó vizes fázist 5 n nátrium-hidroxiddal pH 7-re semlegesítettük. A keletkező csapadékot leszűrtük, vízzel mostuk és csökkentett nyomáson szárítottuk, amikoris 9-(3-(3,5-cisz-dimetiI-piperazino)-propil(-karbazol-monohidrokloridot nyertünk, amelynek olvadáspontja 309 —311 °C.

18, példa

9-(3-(cisz-3,5-dimetil-piperazino)-propil]-karbazol-monoliidroklorid előállítása (a) 9-(3,3-dietoxi-propi))-karbazol

50,1 g (0,3 mól) karbazolnak 300 ml dimetíl-formamiddal készült oldatát lassan 17,28 g (0,36 mól) 50%-os nátriuin-hidridnek 225 ml dimetil-formamid dal készült szuszpenziójálioz adagoljuk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. Az. elegyhez 2 g (0,04 mól) nátrium-jodidot majd 60 ml (0,36 mól) 3-klór-propanáI-dietil-acetált csepegtetünk mintegy 15 perc alatt. Az elegyet 70 °C hőmérsékleten tartjuk három óra hosszat, majd lehűtjük és

1,8 liter vízhez öntjük. A vizes elegyet 600 600 ml hexánnal négyszer extraháljuk, majd elöntjük. Az extraktumokat egyesítjük és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, a kicsapódó anyagot leszűrjük, vákuumban szárítjuk, 54,1 g (61%) 9-(3,3-dietoxi-propilj-karbazolt kapunk, op.; 57—58 °C.

(b) 3-(9-karbazolil)-propanol g (0,1 mól) 9-(3,3-dietoxi-propil)-karbazolnak és 5 g (0,02 mól) piridinium-tozilátnak 500 ml acetonnal készült oldatát 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az elegyet lehűtjük, majd az illő részeket csökkentett nyomás alatt (<40°C/15 Hgmm) ledesztilláljuk. 500 ml acetont adunk a maradékhoz, majd az elegyet 18 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A bepárlási és az aceton hozzáadást megismételjük. Visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegyet további 4 óra hosszat forraljuk, az illékony anyagot ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 500 ml étert adunk. A kikristályosodó piridiniu'm-tozilátot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, viszkózus olajat kapunk, ami megszilárdul, az olajat 150 ml hexánnal eldörzsöljük. A csaknem fehér szilárd terméket leszűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk. 17,4 g (77%) 3-(9-karbazolil)-propanolt kapunk, op.: 78,5— -79,5 °C.

(c) 9-(3-(cisz-3,5-dimetil-piperazino)-propil]-karbazol-monohidroklorid

2,25 g (20 mmól) 2,6-cisz-dimetil-piperazint 75 ml metanolban oldunk, majd az oldat pH-ját 5,1-re állítjuk metanolos sósav oldat segítségével. 4,0 g (18 mmól) 3-(9-karbazolil)-propanolt és 1,15 g (18 mmól) nátrium-ciano-bóihidridet adunk gyors egymásután keverés közben az oldathoz. 2 óra eltelte után a keletkező csapadékot leszűrjük, 10 ml hideg metanollal, majd 25 ml éterrel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk. 2,5 g (39%) 9-[3-(cisz-3,5-dimetil-piperazino)-propill-karbazol-monohidrokloridot kapunk, op.: 307 309 ^ÓC.

Analízis a C₂₁ Ih gN₃Cl képletre: számított: C: 70,47, H: 7,89, N: 11,74%, talált: C: 70,21, H: 7,92, N: 11,70%.

19. példa

9-[3-(clsz-3,5-dimetil-piperazlno) propil j-karbazol (a) 3-(9-karbazolil)-l-(3,5-cisz-dimetil-plperazino)-1-propánon g (0,10 mól) 3-(9-karbazolil)-propánsavat 250 ml 1,2-diklór-etánban szuszpendálunk, az elegjdiez 10 ml (0,14 mól) tionil-kloridot adunk, majd a szuszpen ziót visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, amíg a gázfejlődés meg nem szűnik. Az elegyet hagyjuk lehűlés az illő anyagokat csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk, zöldessárga olaj marad vissza, amely át lás közben megszilárdul, A szilárd anyagot 50 ml 1,2-diklór-etánban oldjuk, majd lassan 2,6-cisz-dimetil-piperazinnal 250 nd 1,2-diklór-etár.nal készüli oldatához adjuk, miközben a hőmérsékletet 30 °C alatt tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 2 óra hosszat, majd 5 mól vízhez, öntjük. A rétegeket elkülönítjük, a vizes fázis pH-ját szilárd kálium-karbonáttal 10-es értékre állítjuk. Az elegyet 300 ml metilén-klorid és azonos mennyiségű víz elegyével kirázzuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A keletkező olajat 500 ml éterben feoldjuk, 8 x 6 cm Florísil-on szűrjük, 100 ml 10%-os ecetsav-oldattal extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat 100 ml éterrel mossuk, 28%-os ammónium-hidroxiddal semlegesítjük. A vizes elegyet 250 ml éter-adagokkal extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldatot csökkentett nyvmáson bepárotjuk. 50 °C hőmérsékleten 18 óra hosszat 0,1 Hgmm-es vákuumban szárítjuk, sárgás színű üvegszerű anyag formájában 3-(9-karbazolil)-l-{3,5-cisz-dimetií-piperazino)-l-propánon! kapunk.

(b) 9 -[ 3 -(cisz-3,5 -di me til -piperazino)-propil] -kar ba zol g (80 mmól) 3-(9-karbazoli!)-l -{3,5-cisz-dimetiI-piperaáno)-l-propanonnak 250 nd toluollal készült oldatához 30 ml (105 mmól) „Red-Al”-t (náírium-bisz[(2-metoxi)-etoxi]-alumínium-hidrid 3,5 ml toluolos oldata) adunk 45 perc alatt szobahőmérsékleten. A toluolos fázist dekantáljuk, vízzel semlegesre mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt lepároíjuk, fehér szilárd anyagot kapunk, amit 50 ml hexánnal eldörzsölünk, 17,2 g (66%) 9-(3-(dsz-3,5-dimetilpiperazino)-propil]-karbazolt kapunk. Olvadáspont: 103—5 °C.

Analízis C_{2 2}H₂₇N₃ képletre: számított: C: 78,46, H: 8,47, N: 13,07%, *alált: C: 78,43, H: 8,54, N: 12,95%.

Claims

1. Eljárás 9-(3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazol, valamint e vegyület sóinak vágj' a sók szolgátjainak előállítására, azzal jellemezve fogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletfen Z jelentése egy kilépő csoport vagy atom - kartazollal, vagy annak sójával, illetve egy (HA)képletű vegyületet, ahol Z jelentése egy kilépő atom vagy

184.705 csoport 3,5-cisz-dimetil-piperazinnal reagáltatunk, vagy

b) a (HE), illetve (HF) képletű aldehidet karbazollal, illetve 3,5-dsz-dinietil-piperazinnal reagáltatjuk, majd ezt követően szelektív redukciót alkalmazunk, vagy

c) a (VII) képletű vegyület egy olyan származékát, ahol az 1 5 jelzésű szénatomok legalább egyikén a két hidrogént oxo-csoport helyettesíti - szelektíven redukáljuk, majd a terméket kívánt esetben karbazol-bázissá, vagy a bázist sójává vagy a só szolvátjává alakítjuk. (Elsőbbsége; 1979. 10.31.)

2. Eljárás 9-(3-(3,5-cisz-dimetil-piperazino)-propil]-karbazol, valamint e vegyület sóinak vagy a sók szolvátjainak előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet a képletben Z jelentése egy kilépő csoport vagy atom — karbazollal, vagy annak sójával, illetve egy (HA) képletű vegyületet, ahol Z jelentése egy kilépő atom vagy csoport — 3,5-cisz-dimetil-piperazinnal reagáltatunk, vagy

b) a (VII) képletű vegyület egy olyan származékát, ahol az 1-5 jelzésű szénatomok legalább egyikén a két hidrogént oxo-csoport helyettesíti - szelektíven redukáljuk, majd a terméket kívánt esetben karbazol-bázissá, vagy a bázist sójává, vagy a só szolvátjává alakítjuk. (Elsőbbsége, 1978.11.01.)

3. A 2. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet karbazollal vagy annak sójával reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1978.11.01.)

4. A 2. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (HA) általános képletű vegyületet 3,5-cisz-dimetil-piperazinnal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1978.11.01.)

5. A 2. igénypont szerinti a) eljárás, valamint a 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e, hogy a (II) általános képletben Z jelentése halogénatom, arilszulforiiloxi- vagy alkilszulfoniloxi-csoport.

(Elsőbbsége :1978.11.01.)

6. A 2. igénypont szerinti a) eljárás, valamint a 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e, hogy a (II) általános képletben Z jelentése klóratom.

(Elsőbbsége: 1978. 11.01.)

7. A 2. igénypont szerinti a) eljárás, valamint az 5, és 6. igénypontok szerinti eljárás, azzal j e 11 e5 m e z v e, hogy a (II) általános képletű vegyületet alkálifém-karbazollal vagy alkáliföldfém-karbazollal reagáltatjuk.

(Elsőbbsége: 1978.11.01.)

8. A 2. igénypont szerinti a) eljárás, valamint az 5.

1 η és 6. igénypontok szerinti eljárás, azzal jelleme zve, hogy a (II) általános képletű vegyületet karbazol-nátriummal reagáltatjuk.

(Elsőbbsége: 1978. 11.01.)

9. A 2. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy 3-(3,5-dsz-dimetil-pipera15 z.ino)-propil-kloridot karbazol-nátriunnnal reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1978.11.01.)

10. A 2. igénypont szerinti a) eljárás, azzal j e lleraezve, hogy 9-(3-klór-propii)-kaibazolt 3,5-dsz-dimetil-piperazinnal reagáltatunk.

20

11, Λ 2. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a szelektív redukciót oldószeres közegben végezzük.

(Elsőbbsége: 1978. 11.01.)

12. A 2. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként a (VII) képletű vegyület olyan származékát alkalmazzuk, amely az 1 -4 jelzésű szénatomok legalább egyikén oxo-csoporttal helyettesített.

(Elsőbbsége: 1978.11.01.)

13. Λ 2. igénypont szerinti b) eljárás, azzal ββ jellemezve, hogy kiindulási vegyületként a (VII) képletű vegyület 2 jelzésű szénatomján oxo-csoporttal helyettesített származékát alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1978, 11.01.)

14. A 2—13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kaibazol35 terméket valamely gyógyszerészetileg elfogadható sója formájában vagy ezeknek a gyógyszerészetileg elfogadható sóknak egy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátja formájában különítjük el.

(Elsőbbsége: 1978.11.01.)

15. A 2-14. igénypontok bármelyike szerinti el40 járás, azzal jellemezve, hogy a karbazolterméket sósavval alkotott sójának formájában vagy e só gyógyszerészetileg elfogadható szolvátja formájában különítjük el.