Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 jak równiez ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, polegajacy na tym, ze pochodna fenotiazyny o wzorze ogólnym 2, w którym Phe oznacza reszte o wzorze 2a, a X oznacza Cl, Br, J, OH albo reaktywnie zestryfikowany OH, zas R, Y oraz n maja podane znaczenie, poddaje sie reakcji z zasada o wzorze ogólnym 3, w którym Z ma podane znaczenie, albo ze pochodna fenotiazyny o wzorze ogólnym 4, w którym Phe ma znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym 5, w którym n i Z maja podane znaczenia, albo zjedna z jego funkcjonalnych pochodnych i, ze ewentualnie przez traktowanie srodkami utleniajacymi otrzy¬ mana fenotiazyna o wzorze 1 )Y = S) utlenia sie do sulfotlenku albo sulfonu o wzorze 1 (Y = SO albo SO2) albo otrzymany sulfotlenek o wzorze 1 (Y = SO) utlenia sie do sulfonu o wzorze 1 (Y = SO2) i/albo otrzymana zasade o wzorze 1 przez traktowanie kwasem przeksztalca sie w jedna z jej fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 nastepuje zreszta znanymi metodami, jakie opisane sa w literaturze (np. w pracach wzorcowych jak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, wydawnictwo Georg-Thieme, Stuttgart; Organie Reaction, John Wiley + Synowie, Inc. Nowy Jork), a mianowicie w warunkach reakcji, jakie znane sa i odpowiednie do wymienionych reakcji.Przy tym mozna stosowac takze znane, nie omówione tu blizej warianty.Substancje wyjsciowe o wzorach 2 do 5 mozna ewentualnie takze wytwarzac in situ, ze nie wyodrebnia sie ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast dalej poddaje reakcji do zwiazków o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie przewaznie przez reakcje pochodnych fenotiazyny o wzorze 2 z heterocyklicznymi zasadmi o wzorze 3.W pochodnych fenotiazyny o wzorze 2 reszta X oznacza przewaznie CI albo Br; lecz moze ona oznaczac takze J, OH albo reaktywnie funkcjonalnie zmodyfikowana grupe OH, szczególnie alkilosulfonyloksy o 1-6 (np. metanosulfonyloksy) albo arylosulfonyloksy o 6-10 atomach wegla (np. benzenosulfonyloksy, p-toluenosulfonyloksy, 1- albo 2-naftaleno-sulfonyloksy).Substancje wyjsciowe o wzorach 2 i 3 sa czesciowo znane, czesciowo nowe. Nieznane sposród tych zwiazków mozna latwo wytwarzac przez analogie do zwiazków znanych. Tak pochodne fenotiazyny o wzorze 2 dostepne sa przez acylowanie fenotiazyn o wzorze 4 kwasami karboksylo- wymi o wzorze ogólnym HOOC—(CH2)nX albo ich funkcjonalnymi pochodnymi.Reakcja zwiazków o wzorach 2 i 3 przebiega metodami, jakie znane sa z literatury dla N-alkilowania imidazoli, pirazoli albo benzimidazoli. Tak mozna np. bez obecnosci rozpuszczal¬ nika skladniki stopic ze soba, ewentualnie w zamknietej rurze albo w autoklawie. Mozna postepo¬ wac takze w ten sposób, ze zwiazki poddaje sie reakcji ze soba w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki nadaja sie np. weglowodory jak benzen, toluen, ksylen, ketony jak aceton, butanon; alkohole jak metanol, etanol, izopropanol, n-butanol; etery jak czterowodorofuran albo dioksan; amidy jak dwumetyloformamid albo N-metylopirolidon; nitryle jak acetonitryl; ewentualnie takze mieszaniny tych rozpuszczalników ze soba albo mieszaniny z woda. Korzystny moze byc dodatek srodka wiazacego kwas, na przyklad wodorotlenku, weglanu122 711 3 albo dwuweglanu metali alkalicznych albo metali ziem alkalicznych albo innej soli slabego kwasu z metalem alkalicznym lub metalem ziem alkalicznych, przewaznie potasu, sodu albo wapnia albo dodatek zasady organicznej jak trójetyloaminy, dwumetyloaniliny, pirydyny albo chinoliny, albo nadmiaru zasady o wzorze 3. Poza tym mozna np. zwiazki chlorowe o wzorze 2 (X + C1) poddac reakcji z zasadami o wzorze 3 w stosunku molowym 1:1, w wysokowrzacych rozpuszczalnikachjak toluenie albo ksylenie, przy czym zostaje odszczepiony gazowy chlorowodór. Czas reakcji, zaleznie od stosowanych warunków, wynosi miedzy kilkoma minutami i 7 dniami, a temperatura reakcji wynosi miedzy okolo 0 i 150°, normalnie miedzy 60 i 130°.Zwiazki o wzorze 1 dostepne sa poza tym, ze pochodna fenotiazyny o wzorze 4 acyluje sie kwasem karboksylowym o wzorze 5 albo jedna z jego funkcjonalnych pochodnych.Substancje wyjsciowe o wzorach 4 i 5 sa równiez w duzym stopniu znane. O ile nie sa one znane, mozna je wytwarzac analogicznie do znanych zwiazków. Przykladowo kwasy karboksylowe o wzorze 5 mozna otrzymac przez reakcje kwasów karboksylowych o wzorze HOOC—(CH2)n—X z zasadami o wzorze H—Z. Funkcjonalnymi pochodnymi kwasów karboksylowych o wzorze 5 sa przewaznie ich halogenki, szczególnie chlorki i bromki, poza tym np. ich bezwodniki, odpowiednie azydki kwasowe oraz reaktywne estry. Acyluje sie korzystnie w roztworze wzglednie w zawiesinie, przy czym jako rozpuszczalnik wzglednie srodek rozpraszajacy mozna stosowac jeden albo kilka z wyzej wymienionych. Poza tym jako rozpuszczalniki nadaja sie np. chlorowcowane weglowodory jak 1,2-dwuchloroetan lub chlorobenzen; estry jak octan etylu. Równiez przy acylowaniu korzystny jest dodatek jednej z podanych wyzej zasad, szczególnie, gdy jako srodek acylujacy stosuje sie halogenek albo bezwodnik kwasu karboksylowego o wzorze 5.Jezeli natomiast stosuje sie sam kwas karboksylowy, celowe jest dodanie srodka odwadniaja¬ cego, na przyklad karbodwuimidu i dwucykloheksylokarbodwuimidu. Temperaturyacylowania leza z reguly miedzy -20° i +100°, przewaznie miedzy -5° i +40°. Czasy reakcji moga zmieniac sie miedzy okolo 1 godzina i 4 dniami.Otrzymana fenotiazyne o wzorze 1 (Y = S) mozna, w razie potrzeby, utlenic do odpowiedniego sulfotlenku albo sulfonu o wzorze l(Y = SO albo SO2) albo otrzymany sulfotlenek o wzorze l(Y = SO) mozna utlenic do odpowiedniego sulfonu o wzorze 1(Y = SC2).Takze tu pracuje sie znanymi metodami, szczególowo warunki reakcji mozna latwo znalezc w lieraturze. Jezeli chce sie otrzymac np. sulfotlenki, wówczas utlenia sie przykladowo nadtlenkiem wodoru, kwasami nadtlenowymi, zwiazkami Cr/IV/ jak kwasem chromowym, kwasem azoto¬ wym, gazami nitrozowymi, N2O3, chlorowcami jak chlorem, podchlorynami KMn04, N- bromosukcynimidem, 1-chlorobenzotiazolem, zwiazkami Ce/IV/jak /NH4/2Ce/N03/6, ujemnie podstawionymi aromatycznymi solami dwuazoniowymi jak chlorkiem o- albo p-nitrofenylodwu- azoniowym albo elektrolitycznie, we wzglednie lagodnych warunkach i we wzglednie niskich temperaturach (okolo -80 do +100°. Jezeli natomiast chce sie otrzymac sulfony, to stosuje sie takie same srodki utleniajace w ostrzejszych warunkach i/albo w nadmiarze jak równiez z reguly w wyzszych temperaturach. Przy tych reakcjach moga byc obecne lub nieobecne zwykle rozpuszczal¬ niki obojetne. Jako obojetne rozpuszczalniki nadaja sie przykladowo woda, wodne kwasy mine¬ ralne, wodne lugi alkaliczne, niskie alkoholejak metanol albo etanol, estry jak octan etylu, ketony jak aceton, niskie kwasy karboksylowe jak kwas octowy, nitryle jak acetonitryl, weglowodory jak benzen, chlorowane weglowodory jak chloroform albo CCU.Korzystnym srodkiem utleniajacym jest 30% wodny nadtlenek wodoru. Prowadzi on przy stosowaniu obliczonej ilosci w rozpuszczalnikach jak kwasie octowym, acetonie, etanolu albo wodnym lugu sodowym w temperaturach miedzy -20 i 100° do sulfotlenków, a w nadmiarze w wyzszych temperaturach, przewaznie w kwasie octowym albo w mieszaninie kwasu octowego i bezwodnika kwasu octowego do sulfonów.Dalsza mozliwosc wytwarzania sulfotlenków polega na tym, ze fenotiazyne traktuje sie chlorem, np. w wilgotnym benzenie, albo w kwasie octowym. Otrzymane posrednio zwiazki dwuchlorowe przeksztalca sie bardzo latwo, droga hydrolizy, w sulfotlenki. W podobny sposób dochodzi sie do sulfotlenków przez traktowanie fenotiazyny chlorkiem sulfurylu, np. w CH2CI2 w obecnosci wilgotnego zelu krzemionkowego w temperaturach miedzy okolo 0 i 30°, przewaznie okolo 10°.4 122 711 Mozna równiez ewentualnie otrzymane sulfotlenki utlenic w ostrzejszych warunkach do sulfonów, przy czym sulfotlenków nie trzeba wyodrebniac.Otrzymana zasade o wzorze 1 mozna przy uzyciu kwasu przeprowadzic w odpowiednia sól addycyjna z kwasem. Do tej reakcji nadaja sie kwasy dajace fizjologicznie dopuszczalne sole.Mozna wiec stosowac kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, kwasy chlorowcowodorowejak Wwas chlorowodorowy albo kwas bromowodorowy, kwasy fosforowe jak kwas ortofosforowy, kwas azotowy, kwas sulfaminowy, poza tym kwasy organiczne, w szczególnosci alifatyczne, alicykliczne, aryloalifatyczne, aromatyczne albo heterocykliczne jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe albo kwasy siarkowe, jak kwas mrówkowy, octowy, kwas propionowy, kwas piwalinowy, kwas dwuetylooctowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas pimelinowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas jablkowy, kwas benzoe¬ sowy, kwas salicylowy, kwas 2-fenylopropionowy, kwas cytrynowy, kwas glikonowy, kwas askor¬ binowy kwas nikotynowy, kwas izonikotynowy, kwas metano- albo etanosulfonowy, kwas etanodwusulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p- toluenosulfonowy, kwasy naftaleno-mono- i -dwusulfonowe, kwas laurylosiarkowy.Z soli, jezeli pozadane, mozna otrzymac wolne zasady o wzorze 1, przez traktowanie silnymi zasadami jak wodorotlenkiem sodowym albo potasowym, weglanem sodowym albo potasowym.Zwiazki o wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole stosuje sie do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, szczególnie na niechemicznej drodze. Przy tym moznaje razem z co najmniej jednym nosnikiem albo substancja pomocnicza i ewentualnie w kombinacji zjedna dalsza substancja czynna lub z kilkoma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadzac w postac odpo¬ wiednia do dawkowania.Srodki, szczególnie preparaty farmaceutyczne zawierajace co najmniejjeden zwiazek o wzorze 1 i/albo jedna z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Preparaty te mozna stosowac jako srodki lecznicze w medycynie czlowieka albo w medycynie weterynaryjnej.Jako nosniki wchodza w rachube substancje organiczne albo nieorganiczne, które nadaja sie do stosowania jelitowego (np. doustnego), pozajelitowego albo miejscowego i z którymi nowe zwiazki nie reaguja, przykladowo woda, oleje roslinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, zela¬ tyna, weglowodany jak laktoza albo skrobia, stearynian magnezowy, talk, wazelina. Do podawa¬ nia jelitowego sluza szczególnie tabletki, drazetki, kapsulki, syropy soki, krople albo czopki, do podawania pozajelitowego sluza roztwory szczególnie roztwory olejowe lub wodne, poza tym zawiesiny, emulsje albo implantaty, a do stosowania miejscowego sluza masci, kremy albo pudry.Nowe zwiazki mozna podawac liofilizacji, a otrzymane liofilizaty mozna stosowac np. do wytwa¬ rzania preparatów do wstrzykniecia. Podane preparaty moga byc sterylizowane i/albo zawierac substancje pomocnicze jak srodki smarujace,konserwujace, stabilizujace, i/albo zwilzajace, emul¬ gatory sole wplywajace na cisnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, substancje smakowe i/albo substancje zapachowe. Jezeli pozadane, moga one zawierac jedna albo kilka dalszych substancji czynnych, np. jedna albo kilka witamin.Zwiazki o wzorze 1 albo ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami stosuje sie w leczeniu ludzi albo zwierzat oraz do zwalczania chorób, szczególnie wszystkich postaci nadcisnie¬ nia, poza tym sercowych, nerko-pochodnych albo watrobopochodnych obrzeków, wodobrzusze, przesieków, obrzeków ciezarnych, otylosci z zatrzymywaniem plynów, przedmiesieczkowych oraz umiejscowionych obrzeków np. przy zakrzepowym zapaleniu zyl, oraz takze do zapobiegania powstawania kamieni w drogach moczowych. Przy tym substancje wedlug wynalazku podaje sie z reguly analogicznie do znanych, znajdujacych sie w handlu preparatów o podobnym wskazaniu (np. trójchlorometiazyd albo hydrochlorotiazyd), przewaznie w dawkach miedzy okolo 1 i 100mg, szczególnie miedzy 5 i 50 mg na jednostke dawkowa. Dzienne dawkowanie wynosi przewaznie miedzy okolo 0,02 i 5 mg/kg wagi ciala. Jednak specjalne dawkowanie dla okreslonego pacjenta zalezy od róznych czynników, na przyklad od skutecznosci stosowanego specjalnego zwiazku, od wieku, wagi ciala, ogólnego stanu zdrowia, rodzaju diety od czasu i drogi stosowania, od szybkosci wydzielania, od kombinacji leków oraz ciezkosci kazdorazowego zachorowania, którego terapia dotyczy.Kazdy z wymienionych w nastepujacych przykladach zwiazków o wzorze 1 jest szczególnie odpowiedni do wytwarzania preparatów farmaceutycznych.W ponizszych przykladach „zwykly przerób" oznacza: Dodaje sie, jezeli potrzeba wody albo rozcienczonego lugu sodowego, ekstrahuje rozpuszczalnikiem organicznym jak chloroform,122 711 5 oddziela, organiczny ekstrakt zateza i oczyszcza droga chromatografii i/albo krystalizacji zasady albo jednej z jej soli.Temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Mieszanine 68g (0,2 mola) 5-tlenku 2-chloro-10-{3-chloropropionylo)- fenotiazyny otrzymanego przez 12 godzinne ogrzewanie we wrzeniu 2-chlorofenotiazyny z chlor¬ kiem 3-chloropropionylu w benzenie i utlenienie otrzymanej 2-chloro-10-(3-chloropropionylo)-fe- notiazyny (temperatura topnienia 110-112°) za pomoca H2O2 i 68 g (1 mol) imidazolu miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 110-115°. Po zwyklym przerobie otrzymuje sie 5-tlenek 2-chloro- 10-(3-(l-imidazolilo)-propionylo)-fenotiazyny o temperaturze topnienia 148-149°, chlorowodorek tego zwiazku topnieje w temperaturze 222-223°.Przykladll. Postepujac jak w przykladzie I, z 2-chloro-10-(3-p-toluenosulfonyioksypro- pionylo)-fenotiazyny i 2-metyloimidazolu, otrzymuje sie 2-chloro-10-(3-(2-metlyo-l-imidazolilo)- propionylo)-fenotiazyne; której chlorowodorek topnieje w temperaturze 258-259°.Przyklad III do XX. Postepujac jak w przykladzie I, z odpowiednich pochodnych 10- (chloroacylo)-albo 10-(bromoacylo)-fenotiazyny i odpowiednich zasad o wzorze 3 otrzymuje sie nastepujace zwiazki: III. 10-(3-(l-imidazolilo)-propionyloHenotiazyna o temperaturze topnienia 150-152°.IV. Chlorowodorek2-fluoro-10-(3-(l-imidazolilo)- propionylo)-fenotiazyny, o temperaturze topnienia 44-246°.V. 2-chloro-10-(l-imidazoliloacetylo)-fenotiazyna o temperaturze topnienia 245-247°.VI. 2-chloro-10-(l-imidazoliloacetylo)- fenotiazyna o temperaturze topnienia 215-217°.VII. 2-chloro-10-(3-(l-imidazolilo)-propionylo)-fenotiazyna, temperatura topnienia 195- -196°;chlorowodorek temperatura topnienia 238-239° (rozklad).VIII. chlorowodorek 2-chloro-10(3-( 1-pirazolilo)- propionylo)-fenotiazyny, temperatura top¬ nienia 157°.IX. chlorowodorek 2-chloro-10-(3-(l-benzimidazolilo)-propionylo)- fenotiazyny, tempera¬ tura topnienia 232-233°.X. 2-chloro-10-(4-(l-imidazolilo)-butyrylo)-fenotiazyna temperatura topnienia 102-104°.XI. chlorowodorek 3-chloro-10-(3-(l-imidazolilo)-propionylo)-fenotiazyny, o temperaturze topnienia 232-234° (rozklad).XII. chlorowodorek 2-bromo-10-(3-( l-imidazolilo)-propionylo)- fenotiazyny, o temperaturze topnienia 228-230°.XIII. chlorowodorek 2-metylo-10-(3-(l-imidazolilo)-propionylo)-fenotiazyny o temperaturze 230° (rozklad).XIV. chlorowodorek 3-metylo-10-(3-(l-imidazolilo)-propionylo)-fcnotiazyny, temperatura topnienia 228-231° (rozklad).XV. chlorowodorek 2-trójfluorometylo-10-(l-imidazoliloacetylo)-fenotiazyna, o temperatu¬ rze topnienia 178-180°.XVI. 2-trójfluoro-metylo-2-cyjano -10-(3-(l-imidazolilo)-propionylo)-fcnotiazyny o tempera¬ turze topnienia 126-128°.XVII. chlorowodorek 2-cyjano-10-(3-(l-imidazolilo)-propionylo)-fenotiazyny o temperatu¬ rze topnienia 260-263°.XVIII. chlorowodorek 2-metylo-10-(3-(l-imidazolilo)-propionylo)-fenotiazyny, o temperatu¬ rze topnienia 203-205°.XIX. 3-metoksy-10-(3-(l-imidazolilo)-propionylo)-fenotiazyna, w temperaturze topnienia 148-150°.XX. 2-acetylo-10-(3-( l-imidazolilo)-propionylo)-fenotiazyna o temperaturze topnienia 106-108°.Przyklad XXI. Do mieszaniny zlozonej z 35.,6g 2-chloro-10-(3-(l-imidazolilo)- propionylo)—fenotiazyny, 8,2 g zelu krzemionkowego, 8,2 ml wody i 850 ml CHCh wkrapla sie w temperaturze 10° w ciagu 1 godziny roztwór 14 g SO2CI2 w 65 ml CH2G2. Calosc miesza siejeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze 10°, wkrapla 100 ml wody i alkalizuje przez dodanie NaHCO* Po zwyklym przerobie otrzymuje sie 5-tlenek 2-chloro-l(H3-(l-imidazolilo)-propionylo)-fenotiazyny o temperaturze topnienia 148-149°.6 122711 Przyklad XXII do XXXVI. Postepujac jak w przykladzie XXI, przez utlenienie odpowied¬ nich fenotiazyn, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: XXII. 5-tlenek-10-(3-(l-imidazolilo)-propionyloMenotiazyny o temperaturze topnienia 152-153°.XXIII. fu maran 5-tlenku 2-fluoro-10-(3-(l-imidazolilo)-propionylo)-fenotiazyny, o tempera¬ turze topnienia 95-97°.XXIV. chlorowodorek 5-tlenku 3-fluoro-10-(3-(l-imidazolilo)-propionyloHenotiazyny, o temperaturze topnienia 231-233°.XXV. 5-tlenek 2-chloro-10-(l-imidazoliloacetylo)-fenotiazyny o temperaturze topnienia 162°-163°.XXVI. chlorowodorek 5-tlenku 2-chloro-10-(3-(2-metylo-l-imidazolilo)-propionyloKeno- tiazyny o temperaturze topnienia 222-223°.XXVII. 5-tlenek 2-chloro-10-(3-(l-pirazolilo)-propionylo)-fenotiazyny o temperaturze top¬ nienia 156-157°.XXVIII. 5-tlenek 2-chloro-10-(3-(l-benzimidazolilo)-propionylo)-fenotiazyny o temperatu¬ rze topnienia 196-197°.XXIX. chlorowodorek 5-tlenku 3-chloro-10-(3-(l-imidazolilo)-propionyloHenotiazyny o temperaturze topnienia 212-215° (rozklad).XXX. chlorowodorek 5-tlenku 2-metylo-10-(3-(l-imidazolilo)-propionylo)-fenotiazyny, o temperaturze topnienia 210-212°.XXXI. chlorowodorek 5-tlenku 3-metylo-10-(3-(l-imidazolilo)-propionyloKenotiazyny o temperaturze topnienia 224-226° (rozklad).XXXII. fumaran 5-tlenku 2-trójfluorometylo-10-(3-(l-imidazolilo)-propionyloKenotiazyny, o temperaturze topnienia 140° (rozklad).XXXIII. 5-tlenek 2-cyjano-10-(3-(l-imidazolilo)-propionylo)- fenotiazyny o temperaturze topnienia 127-129°, chlorowodorek o temperaturze topnienia 208-210°, (rozklad).XXXIV. fumaran 5-tlenku 3-metoksy-10-(3-l-imidazolilo)-propionylo)-fenotiazyny, o tem¬ peraturze topnienia 90-94°.XXXV fumaran 5-tlenku 3-metoksy-10-/3-/l-imidazolilo/-propionylo/-fenotiazyny, o tem¬ peraturze topnienia 89-92°.XXXVI, fumaran 5-tlenku 2-acetylo-10-(3-(l-imidazolilo)-propionylo)-fcnotiazyny, o tempe¬ raturze topnienia 159-162° (rozklad).Przyklad XXXVII. Mieszanine 19,9g fenotiazyny, 14g kwasu 3-(l-imidazolilo)- propionowego, 20,6 g dwucykloheksylokarbodwuimidu oraz 200 ml octanu etylu miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 0°, potem w ciagu 3 godzin w temperaturze 20°, a nastepnie przerabia w zwykly sposób i otrzymuje 10-(3-(l-imidazolilo)-propionylo)-fenotiazyne o tempera¬ turze topnienia 150-152°.Przyklad XXXVIII. Mieszanine 25g 5-tlenku 2-chloro-fenotiazyny, 14kwasu 3-(l- imidazolilo)-propionowego, 20,6 g dwucykloheksylokarbodwuimidu i 250 ml czterowodorofuranu miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°, potem w ciagu 2 godzin w temperaturze 30°, a nastepnie przerabia w zwykly sposób i otrzymuje 5-tlenek 2-chloro-10-(3-(l-imidazolilo)- propionylo)-fenotiazyny o temperaturze topnienia 148-149°.Przyklad XXXIX. Mieszanine 1 g2-chloro-10-(3-(l-imidazolilo)-propionylo)-fcnotiazyny, 8 ml 30% H2O2 i 40 ml kwasu octowego miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 45°C, a potem przerabia w zwykly sposób i otrzymuje 5,5-dwutlenek 2-chloro-10-(3-(2-imidazoIilo)-propionylo)- fenotiazyny o temperaturze topnienia 134-135° (rozklad); chlorowodorek topnieje w temperaturze 200-201°.Przyklady XL-XLI. Postepujac jak w przykladzie XXXIX przez utlenienie odpowiednich fenotiazyn, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: XL, chlorowodorek 5,5-dwutlenku 2-chloro-10-3(2-metylo-]-imidazolilo)-propionylo/- fenotiazyny o temperaturze topnienia 224° (rozklad).122711 7 XLI,chlorowodorek5,5-dwutlenku3-metoksy-10-(3-(l-imidazolilo)-propionylo,fenotiazyny o temperaturze topnienia 125° (rozklad).Przyklad XLII. Mieszanine zlozona z Ig 5-tlenku 2-chloro-10-(3-(l-imidazolilo)- propionylo)-fenotiazvny, 4 ml 30% H2O2 i 40 ml kwasu octowego miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 45°. Nastepnie przerabia w zwykly sposób, otrzymujac 5,5-dwutlenek 2-chIoro-10-(3- (l-imidazolilo)-propionylo)-fenotiazyny o temperaturze topnienia 134-135° (rozklad); i chlorowo¬ dorek tego zwiazku topniejacy w temperaturze 200-201°.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych fenotiazyn o wzorze ogólnym 1, w którym K oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupe CH3, CF3, CN, CH3O albo grupe CH3CO, Y oznacza atom siarki albo SO lub SO2, Z oznacza grupe 1-imiuazolilowa, 2-iiiciyio-i-imidazolilowa, 1-pirazolilowa albo 1-benzimidazolilowa, a n oznacza liczbe 1, 2 albo 3, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze pochodna fenotiazyny o wzorze ogólnym 2, w którym Phe oznacza grupe o wzorze 2a, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, grupe hydroksylowa albo reaktywnie zestryfikowana grupe hydroksylowa, zas R, Y i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z zasada o wzorze ogólnym H-Z, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymana fenotiazyne o wzorze 1, w którym Y oznacza atom siarki, utlenia sie przez traktowanie srodkami utleniajacymi do sulfotlenku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe SO lub sulfonu o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe SO2 albo otrzymany sulfotlenek o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe SO, utlenia sie do sulfonu o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe SO2 i/lub otrzymana zasade o wzorze 1, przez traktowanie kwasem przeksztalca sie w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. 2. Sposób wytwarzania pochodnych fenetiazyn o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupe CH3, CF3, CN, CH3O albo grupe CH3CO, Y oznacza atom siarki albo SO lub SO2, Z oznacza grupe 1-imidazolilowa, 2-metylo-1-imidazolilowa, 1-pirazolilowa albo 1-benzimidazolilowa, a n oznacza liczbe 1, 2 albo 3, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze pochodna fenotiazyny o wzorze ogólnym 4, w którym Phe oznacza grupe o wzorze 2a, gdzie R i Y ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym, o ogólnym wzorze 5, w którym n i Z maja wyzej podane znaczenie, lub jego funkcjonalna pochodna i ewentualnie otrzymana fenotiazyne o wzorze 1, w którym Y oznacza atom siarki utlenia sie przez traktowanie srodkami utleniajacymi do sulfotlenku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe SO, albo do sulfonu o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe SO2, albo otrzymany sulfotlenek o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe SO utlenia sie do sulfonu o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe SO2 i/lub otrzymana zasade o wzorze 1 przeksztalca sie przez traktowanie kwasem w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.CO-(CH2)n-Z WzóM Phe-CO— (CH2)n— X Wzór 2 H-Z Wzór 3 Wzór 2a Phe-H Wzór 4 H00C-(CH2)n-Z Wzór 5 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 120 egz.Cena !00zl PL