HU181702B - Process for producing new phenothiasine derivatives - Google Patents

Process for producing new phenothiasine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU181702B
HU181702B HU801071A HU107180A HU181702B HU 181702 B HU181702 B HU 181702B HU 801071 A HU801071 A HU 801071A HU 107180 A HU107180 A HU 107180A HU 181702 B HU181702 B HU 181702B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
phenothiazine
acid
imidazolyl
propionyl
Prior art date
Application number
HU801071A
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim Gante
Hans-Eckart Radunz
Dieter Orth
Hans-Jochen Schliep
Ernst Schorscher
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU181702B publication Critical patent/HU181702B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletü vegyületek élettanilag veszélytelen savaddídós sóinak előállítására.
A találmány célja új vegyületek létrehozása, ame- 15 lyek gyógyszerek előállítására alkalmasak. Ezt a feladatot az (I) általános képletü vegyületek elkészítésével oldottuk meg.
A találmány alapja az a felismerés, hogy az (I) általános képletü vegyületek és azok élettanilag ve- 20 szélytelen savaddiciós sói értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így pl. hatnak a vérkeringésre, különösen vérnyomáscsökkentő hatásúak, továbbá diuretikus hatásuk is van.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek például vegyes fajtájú kutyáknál éber állapotban a nyald verőéren mért vérnyomást jelentős mértékben csökkentik [a módszer leírását lásd E. C. van LEERSUM, Pflüger's Archív 142, 377-395 (1911)]. A kísérleteket a) neurogén hipertóniás állatoknál [a módszer leírását lásd K. S. GRIMSON, Archives Surgery 43, 284—305 (1941)], valamint b) nefrogén hipertóniás állatoknál [a módszer leírását lásd I. H. PAGE, Science 89, 273-274 (1939)] végeztük, és 10 napos kísérletben testsúly-kologram monkénti 2 mg-nál kisebb dózisban szájon át történő adagolás mellett a dózistól függően következett be a vérnyomáscsökkenés.
Továbbá patkányoknál éber állapotban a nyakon pletizmográfiásan mért vérnyomás négy napos szájon át történő adagolás mellett szintén jelentősen csökkent. A módszer leírását lásd M. GEROLD és H. TSCHIRKY, Arzneimittelforschung 18, 1285-1287 (1968). A kísérleteket spontán hipertóniás patkányokkal (SHR/NIH—MO/CHB-EMD törzs) és DOCA-sóval emelt vérnyomású patkányokkal végeztük (a módszer leírását lásd M. GEROLD és H. TSCHIRKY, id. h.).
A vérnyomás reagálásának vizsgálatára végzett funkciótesztnél noradrenalin intravénás adagolása után 4 napig szájon át történő adagolással előkezelt és a teszthez újra normálisra beállított vérnyomású patkányoknál [a módszert lásd R. E. SHIPLEY és J. H. TILDÉN, Proc. Soc. Exper. Bioi. Med. 64, 25 453—455 (1947)] a véredényrendszer csökkent reagálóképességét tapasztaltuk [v. 0. J. KRAETZ és munkatársai, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. Supplem, 302. R 42 (1978)]. A vegyületek diuretikus hatásának meghatározását a W. L. 30 UPSCHITZ és munkatársai által J. Pharmacol. exp.
-1181702
Ther. 79 , 97-110 (1943) szakirodalmi helyen közölt adatok figyelembevételével lehet elvégezni.
Az (I) általános képletü vegyületek és azok élettanilag veszélytelen savaddíciós sói ember- és állatgyógyászatban gyógyszerhatóanyagként, valamint más gyógyszerhatóanyagok előállításához köztitermékként alkalmazhatók.
A fentiek értelmében a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü vegyületek, valamint azok élettanilag veszélytelen savaddíciós sóinak előállítására.
Az (I) általános képletben az R szubsztituens előnyösen a 2-helyzetben áll, bár az 1-, 3- vagy 4-helyzetben is állhat. Az Y szubsztituens jelentése előnyösen kénatom vagy szulfinilcsoport. A Z szubsztituens jelentése előnyösen 1-imidazolilcsoport. Az n értéke előnyösen 2.
Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül különösen azok előnyösek, amelyekben a nevezett szubsztituensek legalább egyike az előbb felsorolt előnyös jelentésű.
A találmány szerinti eljárás abban áll, hogy a) a (II) általános képletü fenotiazin-származékot ahol Phe jelentése (VI) általános képletü csoport,
X jelentése klór-, bróm-, jódatom, hidroxilcsoport vagy reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport,
R, Y és n jelentése a fenti, egy (III) általános képletü bázissal reagáltatjuk, ahol Z jelentése a fenti, vagy b) egy (IV) általános képletü fenotiazin származékot, ahol Phe jelentése a fenti, egy (V) általános képletü karbonsavval, ahol n és Z jelentése a fenti, vagy ennek egy funkciós származékával reagáltatjuk, és adott esetben a kapott (I) képletü fenotiazint (Y jelentése kénatom) oxidálószenei (I) képletü szulfoxiddá vagy szulfonná (Y jelentése szulfinil- vagy szulfonilcsoport) oxidáljuk, vagy a kapott (I) képletű szulfoxidot (Y jelentése szulfinilcsoport) (I) képletü szulfonná (Y jelentése szulfonilcsoport) oxidáljuk és/vagy a kapott (I) képletü bázist savval történő kezelés útján élettanilag veszélytelen savaddíciós sójává alakítjuk át.
Az (I) általános képletü vegyületeket ezen kívül önmagában ismert módszerek szerint is előállíthatjuk, amint ez a szakirodalomból ismert, lásd pl. a következő alapvető művekben: Houben-Weyl, Szerveskémiai módszerek, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Szerves reakciók, John Wiley and Sons, Inc., New York. Éspedig olyan reakciókörülmények között, amelyek a nevezett átalakításokhoz alkalmasak és ismertek. Ily módon önmagában ismert, itt azonban közelebbről nem említett eljárásváltozatokat is lehet alkalmazni.
A (II-V) képletü kiindulási anyagok kívánt esetben szintén in situ előállíthatok úgy, hogy a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal az (I) képletű vegyületekké alakítjuk át.
Az (I) képletü vegyületeket előnyösen a (II) képletü fenotiazin származékok és a (III) képletü heterociklusos bázisok reakciója útján nyerjük.
A (II) képletü fenotiazin származékokban az X szubsztituens előnyös jelentése klór vagy bróm, lehet azonban jód, hidroxilcsoport vagy egy reakcióképes funkcionálisan átalakított hidroxilcsoport is, különösen 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi- (pl. metil-szulfonil-oxi-) vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoport (pl. benzol-szulfonil-oxi-, p-toluol-szulfonil-oxi-, 1-naftalin-szulfonil-oxi- vagy 2-naftalin-szulfonil-oxi-csoport).
A (II) és (III) képletü kiindulási anyagok részben ismertek, részben újak. Ezen vegyületek közül azok, amelyek nem ismertek az ismert vegyületek előállításával analóg módon könnyen előállíthatok. így a (II) képletü fenotiazinszármazékok a Phe-H (IV) képletü fenotiazinoknak HOOC-(CH2)n-X általános képletü karbonsavakkal vagy funkcionális származékaikkal történő acilezése útján nyerhetők.
A (II) és (III) képletü vegyületek átalakítása olyan módszerek szerint megy végbe, amelyek az imidazolok pirazolok vagy benzimidazolok N-alkilezésére az irodalomból ismertek. így pl. lehet a komponenseket oldószer jelenléte nélkül egymással összeolvasztani adott esetben zárt csőben vagy autoklávban. Lehet azonban a vegyületeket egy közömbös oldószer jelenlétében átalakítani is. Alkalmas oldószerek lehetnek: szénhidrogének, pl. benzol, toluol, xilol; ketonok, pl. aceton, butanon; alkoholok, pl. metanol, etanol, izopropanol, n-butanol; éterek, pl. tetrahidro-furán vagy dioxán; amidok, pl. dimetil-formamid vagy N-metil-pirrolídon; nitrilek, pl. acetonitril; adott esetben ezen oldószereknek egymással vagy vízzel készült keveréke. Előnyös lehet savmegkötőszer alkalmazása, például alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxid, -karbonát vagy -hidrokarbonát vagy az alkáli- vagy alkáliföldfém, előnyösen kálium, nátrium vagy kalcium gyenge savval alkotott sója, vagy szerves bázis alkalmazása, mint például trietil-amin, dietii-anilin, piridin vagy kinolin. Előnyös lehet még, ha a (III) képletü bázist fölöslegben alkalmazzuk. Lehetséges továbbá a (II) képletü vegyületek közül azokat, amelyekben az X szubsztituens jelentése klór, a (III) képletü bázisokkal 1 : 1 mólarányban, magas forráspontú oldószer jelenlétében, pl. toluol vagy xilol jelenlétében reagáltatni, amikor a sósav gáz formájában fog felszabadulni. A reakcióidő az alkalmazott reakciókörülményektől függően néhány perc vagy 7 nap, a reakció hőmérséklete mintegy 0°C és 150 °C között, normál esetben 60 °C és 130 °C között van.
Az (I) képletü vegyületek továbbá úgy nyerhetők, hogy egy (IV) képletü fenotiazin származékot egy (V) képletü karbonsavval, vagy annak funkcionális származékával acilezzük.
A (IV) és (V) képletü kiindulási anyagok szintén ismertek. Amennyiben nem ismertek, az ismert vegyületek előállítási eljárásaival analóg módszerekkel előállíthatok. Például az (V) képletü karbonsavakat a HOOC—(CH2)n-X karbonsavaknak H-Z képletü bázissal történő átalakítása útján nyerhetjük. Az (V) képletü karbonsavak funkcionális származékai előnyösen halogenidek, különösen kloridok, bromidok, továbbá anhidridek, megfelelő savazidok és reakcióképes észterek. Az acilezést előnyösen oldó- illetve szuszpendálószer jelenlétében hajtjuk végre, ahol oldó- illetve szuszpendálószerként az előbb meg
-2181702 adottak közül egy vagy több alkalmazható. Alkalmas oldószerek továbbá a halogénezett szénhidrogének, pl. 1,2-diklór-etán vagy klór-benzol; észterek, pl. etil-acetát. Az acilezés végrehajtásakor is előnyös a fent megadott bázisok közül savmegkötőszerként 5 egyet alkalmazni, különösen akkor, ha acilezőszerként az (V) képletű karbonsav halogenidjét vagy anhidridjét alkalmazzuk. Ha azonban magát a karbonsavat alkalmazzuk, akkor célszerű egy dehidratálószert az elegyhez hozzáadni, például karbodiimidet, pl. diciklohexil-karbodiimidet. Az acilezés hőmérséklete —20 °C és +100 °C határok között lehet, előnyösen —5 °C és + 40 °C között. A reakcióidő mintegy 1 óra és 4 nap között változhat.
Adott esetben a kapott (I) képletű fenotiazint (Y 15 jelentése kénatom) a megfelelő (I) képletű szulfoxiddá vagy szulfonná (Y jelentése szulfinil vagy szulfonilcsoport), vagy a kapott (I) képletű szulfoxidot (Y jelentése szulfinilcsoport) a megfelelő (I) képletű szulfonná (Y jelentése szulfonilcsoport) oxi- 20 dálhatjuk.
Itt is önmagában ismert eljárások szerint járhatunk el, a reakciókörülményeket külön-külön az irodalomból könnyen kikereshetjük. Ha pl. szulfoxidot kívánunk előállítani, akkor az oxidációt hidrogén- 25 -peroxiddal, persavakkal, króm(VI)-vegyületekkel, pl. krómsavval, salétromsavval, nitrózus gázokkal, dinit rogén-trioxiddal, halogénekkel, pl. klórral, hipokloritokkal, kálium-permanganáttal, N-bróm-szűkein imiddel,' 1-klór-benztriazollal, cérium(IV)-vegyüle- 3θ tekkel, pl. diammónium-cérium-hexanitráttal, szubsztituált aromás diazóniumsókkal, pl. orto- vagy para-nitrofenil-diazónium-kloriddal vagy elektrolitikusan aránylag enyhe körülmények között és aránylag alacsony hőmérsékleten (—80 °C és +100 °C között) 35 hajtjuk végre. Ezzel szemben, ha szulfont kívánunk előállítani, akkor ugyanazokat az oxidálószereket erőteljesebb körülmények között és/vagy fölöslegben alkalmazzuk, valamint magasabb hőmérséklethatárok között hajtjuk végre a reakciót. Ennél a reakciónál a 40 szokásos semleges oldószerek jelen lehetnek vagy hiányozhatnak. Semleges oldószerként alkalmas víz, «dzes ásványi savak, vizes alkálilúgok, rövidszénláncú alkoholok, pl. metanol vagy etanol, észterek, pl. etil-acetát, ketonok, pl. aceton, rövidszénláncú karbon- 45 savak, pl. ecetsav, nitrilek, pl. acetonitril, szénhidrogének, pl. benzol, klórozott szénhidrogének, pl. kloroform vagy széntetraklorid.
Előnyös oxidálószer a 30%-os vizes hidrogén-peroxid. Ennek számított mennyiségben való alkalma- 50 zásával oldószerként ecetsavat, acetont, etanolt vagy vizes nátronlúgot alkalmazva —20 °C és 100 C közötti hőmérsékleten szulfoxidot nyerünk, míg fölöslegben alkalmazva magasabb hőmérsékleten oldószerként előnyösen ecetsavat vagy ecetsav és acet- 55 anhidrid keverékét alkalmazva szulfont nyerünk.
A szulfoxid egy másik előállítási lehetősége abban áll, hogy a fenotiazint klórral, pl. nedves benzolban vagy ecetsavban kezeljük. Az intermedierként nyert diklórszármazékokat hidrolízissel nagyon könnyen 60 szulfoxiddá lehet alakítani. Hasonló módon jutunk szulfoxidokhoz a fenotiazinnak szulfuril-kloriddal való kezelése útján is, pl. diklór-metánban nedves Kieselgel jelenlétében, 0°C és 30 °C közötti, előnyösen 10 °C hőmérsékleten. 65
Úgy is eljárhatunk, hogy az esetleg kapott szulfoxidot erélyesebb körülmények között szulfonná oxidáljuk, amikor is a szulfoxidot nem szükséges izolálni.
A kapott (I) képletű bázist savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Ehhez az átalakításhoz előnyösek olyan savak, amelyekkel élettanilag veszélytelen sókat lehet előállítani. Ilyen célra anorganikus savakat alkalmazhatunk, pl. kénsavat, halogén-hidrogéneket, mint klór-hidrogént, vagy bróm-hidrogént, foszforsavakat, mint ortofoszforsavat, salétromsavat, szulfaminsavat, továbbá organikus savaka, alifás, aliciklikus, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy több bázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavakat, mint hangyasava, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2-fenil-propionsavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metánvagy etán-szulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hidroxi-etán-szulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, naftalin-mono- és -diszulfonsavakat, lauril-kénsavat.
Az (I) képletű szabad bázisok kívánt esetben sóikból erős bázisokkal, pl. nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karboná' al történő kezelés útján felszabadíthatok.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek és azok élettanilag veszélytelen savaddíciós sóinak felhasználása gyógyászati készítmények előállítására, különösen nem-kémiai úton. Az (I) általános képletű vegyületeket legalább egy hordozó- vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal kombinálva alkalmasan adagolható formába hozzuk.
A találmány tárgya továbbá olyan szerek, különösen gyógyászati készítmények, amelyek az (I) általános képletű vegyületek közül legalább egyet és/vagy azok élettanilag veszélytelen savaddíciós sói közül legalább egyet tartalmaznak. Ezek a készítmények az ember- és állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatók. Hordozóanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk, amelyek enterális, parenterális vagy helyi kezelésre alkalmasak, és az új vegyületekkel nem reagálnak. Ilyenek például: víz, növényi olajok, benzilalkoholok, polietilén-glikolok, zselatin, szénhidrátok, mint laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin. Enterális adagolásra különösen alkalmasak: tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, cseppek vagy kúpok, parenterális adagolásra alkalmasak: oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, helyi kezeléshez alkalmasak: kenőcsök, krémek vagy púderek. Az új vegyületeket liofilizálni is lehet, és a liofilizált terméket például injekciópreparátumok előállítására használhatjuk fel. A felsorolt készítményeket sterilezhetjük és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, mint síkosító-, konzerváló-, stabilizáló és/vagy nedvesítőszereket, emulátorokat, az ozmózisnyomást befolyásoló sókat, puffereket, szín-, íz- és/vagy aroma-anyagokat. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot tartalmazhatnak, pl. egy vagy több vitamint.
-3181702
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletü vegyületek és azok élettanilag veszélytelen savaddíciós sóinak alkalmazása ember- és állatgyógyászatban különböző betegségek leküzdésére, különös tekintettel a hipertónia különböző formáira, 5 továbbá szív·, vese- vagy máj eredetű ödémák, hasvíz, izzadmányok, terhességi ödéma, folyadékvisszatartáson alapuló elhízás, menstruáció előtti és helyi ödémák, pl. thrombophlebitisnél létrejövő ödéma gyógyítására, és a húgyutakban bekövetkező 10 kőképződés megelőzésére. Ilyen célra a találmány szerinti készítményeket az ismert, forgalomban levő, hasonló indikációjú készítmények (pl. triklórmetiazid vagy hidroklórtiazid) adagolásához hasonlóan adjuk be, előnyösen mintegy 1 és 100 mg, különösen 15 5 és 50 mg adagolási egységenként. A napi adag előnyösen mintegy 0,02 és 5 mg testsúlykilogrammonként. A speciális adag azonban minden egyes betegnél különböző faktoroktól függ, pl. az adott vegyület hatásosságától, a kezelendő beteg korától, test- 20 súlyától, általános egészségi állapotától, nemétől, táplálkozási szokásaitól, az adagolás idejétől és módjától, a kiválasztás sebességétől, a gyógyszerkombinációktól és a megbetegedés súlyosságától, amelyre a kezelés vonatkozik. Legelőnyösebb adago- 25 lási mód a szájon át való adagolás.
A találmány szerinti eljárás megvalósítási módjait a következő példák szemléltetik.
A példákban felsorolt (I) általános képletü vegyületek mindegyike igen alkalmas gyógyászati ké- 30 szítmények előállítására.
A példákban a „szokásos feldolgozás” kifejezés a következőt jelenti:
A termékhez kívánt esetben vizet vagy hígított nátrium-hidroxidot adunk, szerves oldószerrel, pl. 35 kloroformmal extraháljuk, leválasztjuk, a szerves extraktumot bepároljuk és kromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk a bázist vagy annak egy sóját.
1. példa g (0,2 mól) 2-klór-10-(3-klór-propionil)-fenotiazin-5-oxid, melyet 2-klór-fenotiazin és 3-klór-propionil-klorid 12 óra hosszat benzolban történő forralása és a nyert 2-klór-10-(3-klór-propionil)-fenotiazin (o.p. 110—112 °C) hidrogén-peroxiddal való oxidá- 50 ciója útján állítunk elő, valamint 68 g (1 mól) imidazol keverékét 30 percig 110-115 °C-on kevertetjük. Szokásos feldolgozás után nyerjük a
2-klór-10-(3-( 1 -imidazolil)-propionil]-fenotiazin-5-oxidot, olvadáspontja 148—149 “C, hidroklorid- 55 jának olvadáspontja 222—223 °C.
3-20. példa
Az 1. példánál leírt módszer szerint eljárva a megfelelő lO-(klór-acil)- vagy 10-(bróm-acil)-fenotiazin-származékokból és a megfelelő (III) képletü bázisból kiindulva nyerjük a következő vegyületeket:
3. 10-(3-(1 -imidazilil)-propionil]-fenotiazin, o.p. 150-152 °C.
4. 2-fluor-10-[3-(l-imidazolil)-propionil]-fenotiazin, hidrokloridjának olvadáspontja:
244- 246 °C.
5. 3-fluor-10-[3-(l-imidazolil)-propionil]-fenotiazin, hidrokloridjának olvadáspontja:
245- 247 °C.
6. 2-klór-10-(l-imidazolil-acetil)-fenotiazin, o.p. 215-217 °C.
7. 2-klór-10-[3-(l-imidazolil)-gropionil]-fenotíazin, o.p. 195-19o C, hidrokloridjának olvadáspontja: 238-239 °C. (bomlás közben)
8. 2-klór-10-[3-(l-pirazolil)-propionil]-fenotiazin, hidrokloridjának olvadáspontja: 157 °C.
9. 2-klór-10-[3-(l -benzimidazolil)-propionilj-fenotiazin, hidrokloridjának olvadáspontja: 232-233 °C.
10. 2-klór-10-[4-(l-imidazolil)-butiril]-fenotiazin, o.p. 102-104 °C.
11. 3-klór-10-(3-( 1 -imidazolil)-propionil]-fenotiazin, hidrokloridjának olvadáspontja: 232—234 °C (bomlás közben).
12. 2-bróm-10-(3-(1-imidazolil)-propionil]-fenotiazin, hidrokloridjának olvadáspontja: 228-230 °C.
13. 2-metil-l 0-(3-(14midazolil)-propionil]· -fenotiazin, hidrokloridjának olvadáspontja: 230 °C (bomlás közben).
14. 3-metil-10-[3-(l-imidazolil)-propionil]· -fenotiazin, hidrokloridjának olvadáspontja: 228—231 °C (bomlás közben).
15. 2-trifluor-metil-10-(l-imdiazolil-acetil]-fenotiazin, hidrokloridjának olvadáspontja: 178-180 °C.
16. 2-trifluor-metil-10-[3-(l-imidazolil)-propionill-fenotiazin, olvadáspontja: 126-1284C.
17. 2-cián-10-[3-( 1 -imidazolil)-propionil]-fenotiazin, hidrokloridjának olvadáspontja: 260-263 °C.
18. 2-metoxi-10-[3-(l -imidazolil)-propionil]-fenotiazin, hidrokloridjának olvadáspontja: 203-205 °C.
19. 3-metoxi-10-(3-(1 -imidazolil)-propionilj-fenotiazin, olvadáspont: 148-150 °C.
20. 2-acetil-10-[3-(l-imidazolil)-propionil]-fenotiazin, o.p. 106-108 °C.
2. példa
Az 1. példánál leírt módszer szerint eljárva
2-klór-10-(3-p-toluol-szulfonil-oxi-propionil)-fenotiazin és 2-metil-imidazol elegyéből kiindulva nyerjük a 2-klór-10-( 3-(2-metil-1 -imidazolil)-propionil]-fenotiazint. Hidrokloridjának olvadáspontja 258-259 °C.
21. példa
35,6 g 2-klór-10-[3-(l-imidazolil)-propionil]-fenotiazin, 8,2 g Kieselgel, 8,2 g ml víz és 850 ml diklór-metán keverékéhez 10 °C-on 14 g szulfonil-diklorid65 nak 65 ml diklór-metánnal készült oldatát 1 óra alatt
-4181702 hozzácsepegtetjük. Még 2 óra hosszat kevertetjük 10 °C-on, hozzácsepegtetünk 100 ml vizet és nátrium-hidrokarbonáttal meglúgosítjuk. Szokásos feldolgozás után 2-klór-10-(3-(1-imidazolil)-propionil]-fenotiazin-5-oxidot nyerünk, amelynek olvadáspontja: 148-149 °C.
22-36. példa
A 21. példánál leírt módszer szerint eljárva a megfelelő fenotiazinok oxidálásával nyerjük a következő vegyületeket:
22. 10-[3-(l-imidazolil)-propionil]-fenotiazin-5-oxid, olvadáspontja: 152-153 °C.
23. 2-fluor-10-(3-(1 -imidazolil -propionil] -fenotiazin-5-oxid; Fumarát, olvadáspontja: 95-97 °C.
24. 3-fluor-10-(3-(1 -imidazolil)-propionil ] -fenotiazin-5-oxid, hidrokloridjának olvadáspontja: 231—233 °C.
25. 2-klór-10-(l-imidazolil-acetil)-fenotiazin-5-oxid, o.p. 162-163 °C.
26. 2-klór-10-[3-(2-metil-l -imidazolil)-propionil]-fenotiazin-5-oxid, hidrokloridjának olvadáspontja: 222—223 °C.
27. 2-klór-10-[3-(l-pirazolil)-propionil]-fenotiazin-5-oxid, olvadáspontja: 156-157 °C.
28. 2-klór-10-[3-(l-benzimidazolil)-propionilj-fenotiazin-5-oxid, olvadáspontja: 196-197°C.
29. 3-klór-10-(3-(l-imidazolil)-propionilJ-fenotiazin-5-oxid, hidrokloridjának olvadáspontja: 212-215 °C. (bomlás közben).
30. 2-metil-10-[3-(l -imidazolil)-propionilj-fenotiazin-5-oxid, hidrokloridjának olvadáspontja: 210-212 °C.
31. 3-metil-10-(3-(1 -imidazolil)-propionilj-fenotiazin-5-oxid, hidrokloridjának olvadáspontja 224-226 °C. (bomlás közben)
32. 2-trifluor-metil-10-(3-(1 -imidazolil)-propionil]-fenotiazin-5-oxid, Fumarát, olvadáspont 140 °C (bomlás közben).
33. 2-cián-10- [ 3-( 1 -imidazolil)-propionil ]-fenotiazin-5-oxid, o.p. 127—129 °C, hidrokloridjának olvadáspontja 208-210 °C (bomlás közben)
34. 2-metoxi-10-[3-(l -imidazolil)-propionilj-fenotiazin-5-oxid, Fumarát, olvadáspont 90-94 °C.
35. 3-metoxi-10-[3-(l-imidazolil)-propionil]-fenotiazin-5-oxid, Fumarát, olvadáspont 89-92 °C.
36. 2-acetil-10-[3-(l -imidazolil)-propionil]-fenotiazin-5-oxid, Fumarát, olvadáspont 159—162 °C. (bomlás közben).
37. példa
19,9 g fenotiazin, 14 g 3-(l-imidazolil)-propionsav, 20,6 g diciklohexil-karbodiimid és 200 ml etil •acetát keverékét 30 percig 0 °C-on, majd 3 óra hosszat 20°C-on kevertetjük, szokásos módon feldolgozzuk, és így nyerjük a 10-(3-(1-imidazolil)-propionilj-fenotiazint, amelynek olvadáspontja 150-152 °C.
38. példa g 2-klór-fenotiazin-5-oxid, 14 g 3-(l-imidazolil)-propionsav, 20,6 g diciklohexil-karbodiimid és 250 ml tetrahidro-furán keverékét 1 óra hosszat 0 °C-on, majd 2 óra hosszat 30 °C-on kevertetjük, szokásos módon feldolgozzuk, és így nyeljük a
2-klór-l 0-(3-(1 -imidazolil)-propionil]-fenotiazin-5-oxidot, amelynek olvadáspontja 148-149 °C.
39. példa g 2-klór-10-(3-(1-imidazolil)-propionil]-fenotiazin, 8 ml 30%-os hidrogénperoxid és 40 ml ecetsav keverékét 3 óra hosszat 45 °C-on kevertetjük, szokásos módon feldolgozzuk, és nyerjük a
2-klór-10-[3- (1 -imidazolil)-propionil]-fenotiazin-5,5-dioxidot, amelynek olvadáspontja 134-135 °C bomlás közben. Hidrokloridjának olvadáspontja 200-201 °C.
40—43. példa
A 39. példánál leírt módszer szerint eljárva a megfelelő fenotiazinok oxidálásával a következő vegyületeket nyeljük:
41. 2-klór-10-[3-(2-metil-l-imidazolil)-propionil]-fenotiazin-5,5-dioxid, hidrokloridjának olvadáspontja 224 °C (bomlás közben).
42. 2-cián-10-[ 3 -(1 -imidazolil) -propionil] -fenotiazin-5,5-dioxid, o.p. 139-142 °C (bomlás közben). Hidrokloridjának olvadáspontja: 220 °C, zsugorodás 215 °C-tól.
43. 3-metoxi-10-(3-( 1 -imidazolil)-propionil]-fenotiazin-5,5-dioxid, hidrokloridjának olvadáspontja 125 °C bomlás közben.
44. példa
2,7 g 2-klór-fenotiazin-5,5-dioxid, 1,9 g 3-(l-imidazolil)-propionilklorid és 3 ml piridin elegyét 1 órán át 100 °C-on tartjuk, utána a szokásos módon feldolgozzuk. 3 g 2-klór-10-[3-(l-imidazolil)-propionil]- fenotiazin-5,5-dioxidot kapunk, amely 134—135 °C-on bomlás közben olvad.
A következő példák olyan gyógyászati készítmények előállítására vonatkoznak, amelyek az (I) általános képletü vegyületeket tartalmazzák.
A példa: Tabletták kg 2-klór-10-[3-(l-imidazolil)-propionil]-fenotiazin-5,5-dioxid, 4 kg laktóz, 1,2 kg kukoricakemé5
-5181702 nyítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát keverékét szokásos módon tablettákká sajtoljuk oly módon, hogy minden tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmazzon.
B példa: Drazsék
Az A példával leírt módszer szerint tablettákat készítünk, amelyeket végül a következő anyagokat tartalmazó bevonóanyaggal vonunk be: szacharóz, p búzakeményítő, talkum, tragant és színézőanyag.
C példa: Kapszulák kg 2-klór-10-[3-(l-imidazolil)-propionil]-fenotia- 1 zin-5,5-dioxidot szokásos módon kemény zselatin kapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmazzon.
Hasonló módon nyerhetünk olyan tablettákat, drazsékat és kapszulákat, amelyek a többi (I) általános képletü vegyületet vagy azok élettanilag veszélytelen savaddiciós sóit tartalmazzák hatóanyagként.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás az (I) általános képletü fenotiazin-származékok, valamint azok élettanilag veszélytelen savaddíciós sóinak előállítására - amely képletben
    R jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, metil-, trifluor-metil-, ciano-, metoxi- vagy acetilcsoport,
    Y jelentése kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport,
    Z jelentése 1-imidazolil-, 2-metil-l-imidazolil-, 1-pirazolil- vagy 1-benzimidazolilcsoport, és n értéke 1,2 vagy 3 lehet —, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletü fenotiazin-származékot, ahol Phe jelentése (VI) általános képletü csoport,
    5 X jelentése klór-, bróm-, jódatom, hidroxil- vagy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, és
    R, Y és n jelentése a fenti, egy (III) általános képletü bázissal reagáltatjuk,
    0 ahol Z jelentése a fenti, vagy
    b) egy (IV) általános képletü fenotiazin-származé5 kot, ahol Phe jelentése a fenti, egy (V) általános képletü karbonsavval vagy annak funkcionális származékával reagáltatjuk, ahol n és Z jelentése a fen(i,
    0 majd adott esetben a nyert (I) általános képletü fenotiazint (Y jelentése»kénatom) oxidálószerrel (1) általános képletü szulfoxiddá vagy szulfonná (Y jelentése szulfinil- vagy szulfonilcsoport) oxidáljuk, vagy a nyert (I) általános képletü szulfoxidot (Y je5 lentése szulfinilcsoport) (I) általános képletü szulfonná (Y jelentése szulfonilcsoport) oxidáljuk, és (vagy a nyert (1) általános képletü bázist savval történő kezelés útján élettanilag veszélytelen savaddiciós sójává alakítjuk.
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények, főleg vérnyomáscsökkentő gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti előállított (I) általános képletü vegyü5 letet vagy annak élettanilag veszélytelen savaddiciós sóját - ahol R, Y, 2 és n jelentése az 1. igénypont szerinti — a gyógyászatban szokásos hordozó- és segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU801071A 1979-05-02 1980-04-30 Process for producing new phenothiasine derivatives HU181702B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792917650 DE2917650A1 (de) 1979-05-02 1979-05-02 Phenothiazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU181702B true HU181702B (en) 1983-11-28

Family

ID=6069737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU801071A HU181702B (en) 1979-05-02 1980-04-30 Process for producing new phenothiasine derivatives

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4289768A (hu)
EP (1) EP0018542B1 (hu)
JP (1) JPS55147280A (hu)
AR (1) AR227640A1 (hu)
AT (1) ATE2673T1 (hu)
AU (1) AU533392B2 (hu)
CA (1) CA1135263A (hu)
CS (1) CS222690B2 (hu)
DD (1) DD151063A5 (hu)
DE (2) DE2917650A1 (hu)
ES (1) ES8200364A1 (hu)
FI (1) FI801397A (hu)
HU (1) HU181702B (hu)
IE (1) IE50177B1 (hu)
IL (1) IL59972A (hu)
NO (1) NO801255L (hu)
PL (1) PL122711B2 (hu)
SU (1) SU867309A3 (hu)
ZA (1) ZA802629B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112358475B (zh) * 2020-11-30 2022-09-06 西北师范大学 一种苯并吡喃鎓-吩噻嗪衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2591679A (en) * 1952-04-08 Aminoalkanoyl phenothiazine deriv
FR1488281A (fr) * 1966-03-29 1967-07-13 Chimetron Sarl Benzimidazoles portant un substituant dérivé de la phénothiazine

Also Published As

Publication number Publication date
CS222690B2 (en) 1983-07-29
DE2917650A1 (de) 1980-11-13
SU867309A3 (ru) 1981-09-23
CA1135263A (en) 1982-11-09
IE800886L (en) 1980-11-02
ES491048A0 (es) 1981-11-01
NO801255L (no) 1980-11-03
DD151063A5 (de) 1981-09-30
US4289768A (en) 1981-09-15
IL59972A (en) 1983-10-31
PL223898A2 (hu) 1981-02-13
JPS55147280A (en) 1980-11-17
AU533392B2 (en) 1983-11-24
AU5797280A (en) 1980-11-06
IL59972A0 (en) 1980-07-31
AR227640A1 (es) 1982-11-30
IE50177B1 (en) 1986-03-05
EP0018542B1 (de) 1983-03-02
ZA802629B (en) 1981-05-27
PL122711B2 (en) 1982-08-31
DE3062170D1 (en) 1983-04-07
ATE2673T1 (de) 1986-03-15
ES8200364A1 (es) 1981-11-01
FI801397A (fi) 1980-11-03
EP0018542A1 (de) 1980-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH04243877A (ja) チオキソ複素環式化合物、その製造方法、ロイコトリエンが介在する疾患および症状の治療において使用するためのこの化合物を有する医薬品
PT101875B (pt) Derivados de benzeno e processo para a sua preparacao
JPH04230283A (ja) 二環式の複素環式化合物、その製造方法およびロイコトリエン仲介の疾病または症状を治療するための医薬組成物
NO162237B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser.
JPH04243865A (ja) 二環式ヘテロ環式誘導体、その製法及びロイコトリエン介在疾病又は医学的異常の治療に使用する薬剤学的組成物
US4818760A (en) Derivatives of pyridylsulfinyl(benz-or thieno-)imidazoles and their use as gastric secretion inhibiting substances
KR20060108638A (ko) 치료 목적을 위한 아로마타제 억제제로서의 화학식〔ｉ〕의 화합물의 용도 및 이 화학식 〔ｉ〕의 화합물
US3444175A (en) Certain picolylmethyl sulfones
HU181702B (en) Process for producing new phenothiasine derivatives
HU200335B (en) Process for producing substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising such compounds
AU623676B2 (en) Hydantoin derivatives
HUT58726A (en) Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS63145272A (ja) ４，５−ジヒドロ−６−（４−置換フエニル）−３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体
JPH041747B2 (hu)
JPH03258770A (ja) ベンズアゾール誘導体、その製法及びその合成中間体
US4743607A (en) Cardiotonic tricyclic imidazolones
JPS60209564A (ja) 鎮痛性抗炎症剤として有効な、２‐オキシインドール‐１‐カルボキサミド化合物
JPS61191612A (ja) 虚血性心疾患用剤
KR790001578B1 (ko) 벤즈이미다졸류의 제조 방법
US3551444A (en) Lower alkyl sulfinyl methyl imidazoles
EP0147691B1 (en) Antihypertensive 3-aryl-1,2-benzisoxazolsulfonyl and-sulfinyl-alkanoic acids, a process for their preparation and their use for the preparation of medicaments
JP2004203804A (ja) 新規なインダゾール誘導体又はその塩及びそれらを有効成分とする医薬
JP4759207B2 (ja) １−（ベンゾチアゾール−２−イル）ピラゾール誘導体およびそれを含有するｃｏｘ−２阻害剤
NO793146L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-substituerte-1h-fenanthro(9,10-d)imidazoler
NO153652B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,4-oxadiazin-derivater.