SU867309A3 - Способ получени прозводных фенотиазина или их кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Способ получени прозводных фенотиазина или их кислотно-аддитивных солей Download PDF

Info

Publication number
SU867309A3
SU867309A3 SU802914446A SU2914446A SU867309A3 SU 867309 A3 SU867309 A3 SU 867309A3 SU 802914446 A SU802914446 A SU 802914446A SU 2914446 A SU2914446 A SU 2914446A SU 867309 A3 SU867309 A3 SU 867309A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
propionyl
phenothiazine
imidazolyl
hydrochloride
chloro
Prior art date
Application number
SU802914446A
Other languages
English (en)
Inventor
Ганте Йоахим
Радунц Ханс-Экарт
Орт Дитер
Шоршер Эрнст
Шлип Ханс-Йохен
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх (Фирма) filed Critical Мерк Патент Гмбх (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU867309A3 publication Critical patent/SU867309A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Изобретение относится к способам получения новых производных фенотиазина общей формулы
где R со——2· водорода или галогена,
- атом метил, трифторметил,нитрил, метоксил или ацетил;
-сера, сульфинил или сульфонил;
- 1-имидазолил, 2-метил-1-имидазолил, 1-пиразолил или 1-бензимидазолил)
- целое число от 1 до 3, η
или их кислотно-аддитивных солей, которые понижают кровяное давление, обладают мочегонным действием и могут найти применение в медицине.
Известен 2-хлор-10- £з-(1-метил-пипераэинил-4)-пропил} фенотиаэин дималеат формулы
который обладает седативным и против ворвотньм действием [1].
Цель изобретения - получение новых производных фенотиазина, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.
Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединении общей формулы I, основанном на известной реакции N-алкилирования или М-ацилирован и я который заключается в том, что соединение общей формулы
. Λ где - группа -СО- (СНрп-Х,в которой 1 X - атом галогена, гидроксил или этерифицированный гидроксил. У, R и η имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Rt - атом водорода, а 1 имеет указанные значения, или соединение общей формулы II, где R^ - атом водорода, а У, R и η имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III, где R - группа НООС-(CH , Z и п имеют ’ указанные значения, или с его функциональным производным, и в случае необходимости соединение общей формулы Т, где У - атом серы, окисляют до сульфинила или сульфонила, или ’0 соединение общей формулы Т, где У группа SO, окисляют до сульфонила и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. 15
Соединения общей формулы Т и их кислотно-аддитивные соли хорошо переносятся организмом и в то же время обладают ценньми фармакологическими свойствами. Так, например, они · оказывают действие на систему кровообращения, в частности, понижают кровяное давление и, кроме того, оказывают мочегонное действие.
Так, например, указанные соединения снижают,кровяное давление находящейся в бодрствующем состоянии беспородистой собаки, измеренное по пульсации сонной артерии, в случае неврогенных животных, больных гипертонией. Продолжительность опытов составляла 10 дней. Препараты вводили орально, дозами менее 2,0 мг/кг. Степень снижения давления зависит от величины дозы.
Опыты на крысах, спонтанно заболев-” ших гипертонией (штамм SHR/N 1Н-МО/ fcHB-EMD) , как и у крыс, у которых гипертония была вызвана с помощью соли дезоксикортикостеронацетата, показали, что давление крови, измеренное на хвосте у животных, находящихся в бодрствующем состоянии, после четырехдневного курса лечения препаратами указанных соединений, вводимых орально раз в день, также снижается до более низкого уровня.
Определение реакции кровяного давления, проводимое в качестве функционального теста на крысах с нормальным давлением, которым после предварительного 4-дневного курса орального введения испытуемого соединения вводили внутривенно норадреналин и которые перед тестом подвергались демодулированию, показало пониженную реактивность сосудистой системы.
Соединения формулы I· и их кислотно-аддитивные соли могут использоваться в качестве лекарственных препаратов в медицине и ветеринарии, а также в качестве полупродуктов при получении других лекарственных актив-, ных веществ.
Пример 1. Перемешивают смесь 68 г (0,2 моль) 2-хлор-10- (3-хлорпропионил) -фенотиазин-5-оксида, полу ченного путем 12-часового кипячения 2-хлорфенотиаэина с 3-хлорпропионилхлоридом в бензоле и окисления образующегося в результате 2-хлор-10- (З-хлорпропионил) -фенотиазина (Т пл 110-112°С) перекисью водорода,и 68 г (1 моль) имидазола в течение 30 мин при 110-115°С. После обычной обработки получают 2-хлор-10-[3-(1-имидазолил)-пропионил]фенотиазин-5-оксид с Тпл148-149°С. Тплгидрохлорида 222-223°С.
П р и м е р 2. Так же, как и в примере 1, используя в качестве исходных соединений 2-хлор-Ю-(3-п-толуол-сульфонилоксипропионил)-фенотиазин и 2-метилимидазол,получают 2-хлор-10-[3-(2-метил-1-имидазолил) -пропионил] фенотиазингидрохлорид. Тпл 258259°С.
Примеры 3-20. Так же, как и в примере 1, используя в качестве исходных соединений соответствующие производные 10- (хлорацил) - или 10-(бромацил) -фенотиазина и соответствующие основания формулы III, получают
3. 10- [3- (1-Пмидазолил) -пропионил]фенотиазин, Т Пл 150-152°С.
4. 2-Фтор-10- [3- (1-имйдазолил) -пропионил} -фенотиазингидрохлорид,
Тпд 244-246°C.
. 3-Фтор-10-[з- (1-имидазолил) -пропионил] -фенотиазингидрохлорид, ТП(Х245-247°С.
6. 2-Хлор-10-(1-имидаэолилацетил)фенотцазин, Тпл 215-217°С.
7. 2-Хлор-10- [3-(1-имидазолил)-пропионил]-фенотиазин, Тпл 19519б°С. ТРл гидрохлорида 238-239°С (с разложением).
8. 2-Хлор-10-[3-(1-пиразолил)-пропионил-фенотиазингидрохлорид, Т m 157°С.
9. 2-Хлор-10- [3- (1-бензимидазолил)'пропионил] -фенотиазингидрохлорид, ТПд232-233°С.
10. 2-Хлор-10-4-(1-имидазолил)-бутирилфенотиазин, Т пл 102-104°С.
11. 3-Хлор-10-[3-(1-имидаэолил)-пропионил]—фёнотиазингидрохлорид, Т 232-234°С (с разложением) .
12. 2-Бром-10- [3-(1-имидазолил)-пропионил]-феноТиазингидрохлорид, Т^д 228-230°С.
13. 2-Метил-10-Гз-(1-имида?олил)-пропионил]-фенотиазингидрохлорйд, ТПд 230°С (с разложением).
14. З-Метил-10- [3-(1-имидазолил)-пропионил] -фенотиазингидрохлорид, Тпл 228-231°С (с разложением).
15. 2-Трифторметил-10-(1-имидазолилацетил )-фенотиазингидрохлорид,
ТПд 178-180°С.
16. 2-Трифторметил-10- [3-(1-имидазолил) -пропионил]-фенотиазин,
Тпл126-128°С.
капее
Э0
17.2—Циан-10- £3-(1-имидазолил)-про-пионил]-фенотиазингидрохлорид, ' Тпл 260-263°С.
18. 2-Метокси-10-[3-(1-имидазолил )-пропионил]-фен^тиазингидрохлорид,
Тпл 203-205°С. .
19. З-Метокси-10- Гз- (1-имидаэолил)-пропионил]-фенотиазин, Тпл 148-150°С.
20. 2-Дцетил-10- [3-(1-имидазолил)-пропионил]-фенотиазин, ТПА106-108°С.
П р и м е р 21. К смеси 35,6 г 2-хлор-Ю- (3- (1-имидазолил)-пропионил] -фенотиазина, 8,2 г силикагеля, 8,2 мл воды и 850 мл CHqCI^ добавляют по каплям при 10°C в течение 1 ч раствор SO^CI^ (14 г) в 65 мл CH^CI Перемешивают смесь в течение еще 2 ч при 10°, добавляют к ней по лям 100 мл воды и подщелачигают
MaHCOj. После обычной обработки получают 2-хлор-10~3-(1-имидазолил)-пропионилфенотиазин-5-оксид, ТПА 148-149°С.
Пример ,22-36. Аналогично примеру 21 получают путем окисления соответствующих производных фенотиаэина. 25
22. 10 [-3- (1-имидазолил)-пропионил]-фенотиазил-5-оксид, Трд 152-153°С.
23. Фумарат 2-фтор-10-[3-(1-имидазолил) -пропионил] -фенотиазин-5-оксид, Тпл 95-97°С.
24. З-Фтор-10- [3-(1-имидазолил)-пропионил] -фенотиаэин-5-оксид-гидрохлорид, ТПА 231-233°С.
25. 2-Хлор-10-(1-имидаэолил)-ацетил) -фенотиазин-5-оксид,ТПл 162-163°С.эс
26. 2-Хлор-10- [З-(2-метил-1-имидазолил )-пропионил] -фенотиазин-5-оксид-гидрохлорид, Тпл 222-223°С.
27. 2-Хлор-10- Гз-(1-пираздлил)-пропионил]-фенотиазин-5-оксид, Тпл 156-157¾.
28. 2-Хлор-10- Ь-(1-бензимидазолил)-пропионил]-фенотиазин-5-оксид, Тпл 196-197°С.
29. З-Хлор-10-[3-(1-имидазолил)-пропионил] -фенотиазин-5-оксидгидрохлорид, ТПА 212-215° С (с разложением).
30. 2-Метил-10- [3-(1-имидазолил)-пропионил]-фенотиаэин-5-оксид-гидро- • хлорид, Т нд 210-212°С.
31. З-Метил-10- [3-(1-имидазолил) -пропионил] -фенотиазин-5-оксид гидрохлорид, ТПА 224-226°С (с разложением).
32. 2-Трифторметил-10- Гз-(1-имидазолил )-пропионил]-фенотиазин-5-оксидфумарат, Тпл140°С (с разложением).
33. 2-Циан-10-Гз-(1-имидазолил)-пропионил] -фенотиазин-5-оксид, Тпл 127-129°С. Тп гидрохлорида 208210°C (с разложением).
34. 2-Метокси-10- £з-(1-имидазолил) -60 -пропионил]-фенотиазин-5-оксидфумарат, Тгм 90-94°С.
35. Фумарат З-метокси-10-Гз-(1-йми- дазолил)-пропионил]-фенотиазин-5-ок- ’ сид, ТПА 89-92°С·. 65
36. Фумарат 2-ацатил-10-[3-(1-имидазолил)-пропионил] -фенотиаэин-5-оксид, ТПл 159-162¾ (с разложением).
П р и м е р 37. Перемешивают смесь 19,9 г фенотиазина, 14 г 3-(1-имидазолил ^пропионовой кислоты, 20,6 г дициклогексилкарбодиимида и 200 мл этилацетата в течение 30 мин при 0°С, а затем в течение еще 3 ч при 20°С. После обычной обработки получают 10- Гз-(1-имидазолил)-пропионил] -фенотиазин 'С Тпл150-152°С.
Пример 38. Перемешивают смесь 25 г 2-хлор-фенотиаэин-5-оксида, 14 г 3-(1-имидазолил)-пропионовой кислоты, 20,6 г дициклогексилкарбодйимида и 250 мл тетрагидрофурана в течение 1 ч при 0°С, а затем в течение еще 2 ч при 30°С. После обычной обработки получают’2-хлор-10- ГЗ- (1-имидазолил)-пропионил]-фенотиазин-5-оксид с ТОА148-149° С.
Пример 39. Перемешивают смесь 1 г 2-хлор-10-[3-(1-имидазолил)^пропионил]-фенотиазйн,8 мл 30%-ной? Н^О^и 40 мл уксусной кислоты, в течение 3 ч при 45°С. После дальнейшей обычной обработки·получают 2-хлор-10- Гз-(1-имидазолил)-пропионил]-фенотиазин-5,5-диоксид с ТПА 134-135°С (с разложением). ТПА гидрохлорида 200-201°С.
Примеры 40-41. Аналогично примеру 39 путем окисления соответствующих производных фенотиаэина получают
40. 2-Циан-10-Ь- (1-имидазолил пропионил]-фенотиазин-5,5-диоксид, с Тпл 139-142°С (с разложением) . Т гидрохлорида 220е С (при температуре 215°C начинается спекание).
41. З-Метокси-10-ГЗ - (1-имидаэолил)-пропионил] -фенотиазин-5-диоксид-гидрохлорид. ТВд125°С (с разложением).
П р и м е р 42. Перемешивают в течение 3 ч при 45°С смесь 1 г 2-хлор-10-Гз-(1-имидазолил)-пропионил]-фенотиазин- 5-оксид а, 4 мл 30%-ной Н„Ол и 40 мл уксусной кислоты. После обычной последующей обработки получают 2-хлор-Ю- [3- (1-имидазолил) -пропионил] -фенотиазин-5,5-диоксид, ТПА 134135°С (с разложением) . ТПА гидрохлорида 200-201°С.
Фармацевтические препараты, содержащие соединения формулы Г, могут применяться в виде таблеток,драже или капсул.
Для получения таблеток смесь 1 кг 2-хлор-10-ГЗ~(1-имидазолил)-прспионил]-фенотиазин-5,5-диоксида, 4 кг лантозы, 1,2 кг кукурузного крахмала, 0,2 кг талька и’ 0,1 кг стеарата магния прессуют в таблетки обычным способом с содержанием в каждой таблетке 10 мг активного вещества.
Для приготовления драже аналогично прессуют таблетки, которые затем покрывают обычным способом оболочкой, .7 содержащей сахарозу, пшеничный крахмал, тальк, трагент и краситель.
Для получения капсул 5 кг 2-хлор-10- [3-(1-имидазолил)-пропионил]-фенотиазин-5,5-диоксида заполняют обычным способом в капсулы из твердого желатина таким образом, чтобы содержание активного вещества в каждой капсуле составляло 20 мг.
Аналогичным образом могут быть получены таблетки, капсулы и драже, содержание одно или несколько из других перечисленных активных веществ формулы I и/или их физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Claims (2)

  1. где R{ - атом водорода, а Z имеет указанные значени , или соединение общей формулы II, где R - атом водорода , а У, R и п имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IU, где R (1 - группа НООС-(СН Q)(, Z и п имею указанные значени , или с его функциональным производным, и в случае необходимости соединение общей формулы Т, где У - атом серы, окисл ют до сульфинила или сульфонила, или соединение общей формулы Т, где У группа SO, окисл ют до сульфонила и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Соединени  общей формулы Г и их кислотно-сщдитивные соли хорошо пере нос тс  организмом и в то же врем  обладают ценньми фармакологическими свойствами, .Так, например, они оказывают действие на систему кровообращени , в частности, понижают кро в ное давление и, кроме того, оказыв ют мочегонное действие. Так, например, указанные соединени  снижают.кров ное давление наход  щейс  в бодрствующем состо нии беспородистой собаки, измеренное по пул сации сонной артерии, в случае невро генных животных, больных гипертонией . Продолжительность опытов составл ла 10 дней. Препараты вводили орально, дозами менее 2,0 мг/кг. Ст , пень снижени  давлени  зависит от величины дозы. Опыты на крысах, спонтанно забол ших гипертонией (штамм SHR/N 1Н-МО/ fcHB-EMD) , как и у крыс, у которых г пертони  была вызвайа с помощью соли дезоксикортикостеронацетата, пок зали, что давление крови, измеренно на хвосте у животных, наход щихс  в бодрствующем состо нии, после четырехдневного курса лечени  препаратами указанных соединений, вводимых орально раз в день, также сни жаетс  до более низкого уровн . Определение реакции кров ного да лени , проводимое в качестве функци нального теста на крысах с нормальным давлением, которым после предва рительного 4-днввного курса орально го введени  испытуемого соединени  вводили внутривенно норадреналин и которые перед тестом подвергались демодулированию, показало пониженную реактивность сосудистой системы Соединени  формулы и их кислот но-аддитивные соли могут использоватьс  в качестве лекарственных пре паратов в медицине и ветеринарии, а также в качестве полупродуктов пр получении других лекарственных акти ных веществ, Пример, Перемешивают смес 68 г (0,2 моль) 2-ХЛОР-10- (З-хлорпрюпионил )-фенотиазин-5-оксида, пол ченного путем 12-часового кип чени  2-хлорфенотиазина с 3-хлорпропионилхлоридом в бензоле и окислени  образующегос  в результате 2-хлор-10- (З-хлорпропионил;-фенотиазина (т пл 110-112°С перекисью вoдopoдa и 68 г (1 моль) имидазола в течение 30 мин при ИО-115°С, После обычной обработки получают 2-хлор-10- З-(1-имидазолил )-пропионил фенотиазин-5-оксил с ТПА 148-149с, Т-...ГИДРОхлорида 222-223с, П р и м е р 2, Так же, как и в примере 1, использу  в качестве исходных соединений 2-хлор-10-(3-п-толуол-сульфонилоксипропионил )-фенотиазин и 2-метилимидазол,получают 2-хлор-10-Гз- (2-метил-1-имидазолилР-пропионил фенотиазингидрохлорид. Тпл 258259°С , Примеры 3-20, Так же, как и в примере 1, использу  в качестве исходных соединений соответствующие производные 10-(хлорацил) - или 10Чбромацил )-фенотиазина и соответствующие основани  формулы III, получают 3,10- З-(1-11мидазолил)-пропионил фенотиазин , Т „л 150-152°С. 4,2-Фтор-10- {З- (1-имйдазолил) -пропионилЗ-фенотиазингидрохлорид , Тпл 244-24б С, 5,3-Фтор-10- 3- (1-имидазолил) -пропионил -фенотиазингидрохлорид, Т„ 245-247 С, 6,2-Хлор-10-(1-имидазолилацетил)фенотиазин , Т пл 215-217°С. 7,2-Хлор-10- З-(1-имидазолил)-пропионил -фенотиазин , Трд 19519б°С , Тпл гидрохлорида 238-239°С (с разложением), 8,2-Хлор-10- 3-(l-пиpaзoлил)-пpoпиoнил-фeнoтиaзингидpoxлopид , Т п 157С, 9,2-Хлор-10- З-(1-бензимидазолил )-пропионил} -фенотиазингидрохлорид , Тпл232-233с, 10,2-Хлор-10-4-(1-имидазолил)-бутирилфенотиазин , Т пд 102-104 с, 11,З-Хлор-10- 3-(1-имидазолил)-пропионил -фенотиазингидрохлорид , Т f, 232-234 С (с разложением) , 12,2-Бром-1&- Сз-(1-имидазолил)-пропионил}-фенотиазингидрохлорид , Т,П 228-230с, 13,2-Метил-10-Гз-(1-имидаэолил)-пропионил -фенотиазингидрохлорид , ТП(У 230с (с разложением) , 14,3-Метил-10- З-(1-имидазолил )-пропионил -фенотиазингидрохлорид, Тпл 228-231°С (с разложением). 15,2 Трифторметил-10-(1-имидазолилацетил )-фенотиазингидрохлорид, Тпл 178-180 С, 16,2-Трифторметил-10-ГЗ-(1-имидазолил ) -пропионил -фенотиазин, Тпл126-128°С, 17.2-Циан-10- ГЗ-(1-имилазолкл)-пр -пионил -фенотиазингидрохлорид, Тг,д 260-263С. 18.2-Метокси-10- Гз-(1-имидазолил -пропионил -фен тиазингидрохлорид, Тпд 203-205 С. 19.З-Метокси-10-Гз-(1-имидс1ЭОЛил -пропионил -фенотиазин, 148-150с 20.2-Ацетил-10- Гз-(1-имидазолил -пpoпиoнилJ-фeнoтиaзин, Т д10б-108°С П р и м е р 21. к смеси 35,6 г 2-ХЛОР-10- D-(1-имидазолил)-пропионил -фенотиазина , 8,2 г силикагел , 8,2 мл воды и 850 мл добавл ют по капл м при 10с в течение 1 ч раствор SOaCIa (14 г) в 65 мл СН,С1-( Перемешивают смесь в течение еще 2 ч при 10, добавл ют к ней по капл м 100 мл воды и подщелачирают ее MaHCOj. После обычной обработки полу чают 2-хлор-10-3-(1-имидазолил)-пропионилфенотиазин-5-оксид , ТПА 148-149с. Приме р.22-36. Аналогично примеру 21 получают путем окислени  соответствующих производных фенотиаз на. 22.(l-имидaзoлиJ пpoпиoнилJ -фенотиазил-5-оксид, т пл 152-153 23.Фумарат 2-фтор-10- З-(1-имида золил)-пропионил -фенотиазин-5-оксид 95-97°С. 24.З-Фтор-10- ГЗ-(1-имидазолил)-пропионил -фенотиазин-5-оксид-гидро хлорид, Тпл 231-233°С. 25.2-Хлор-10-(1-имидазолил)-ацетил -фёнотиазин-5-оксид,Тг 162-163 26.2-ХЛОР-10- 3-(2-метил-1-имида золил)-пропионил1 -фенотиазин-5-оксид-гидрохлорид , ТПА 222-223С. 27.2-ХЛОР-10- Гз-(l-пиpaз(5лил)-пpoпиoнилJ -фенотиазин-5-оксид, Тпл 156-157с. 28.2-Хлор-10- из-(1-бензимидазолил )пропионилЗ-фенотиазин-5-оксид, Т„ 196-197с. 29.З-Хлор-10- З-(1-имидазолил)-пропионил -фенотиазин-5-оксидгидрохлорид , Т|,|у 212-215°С (с разложением ). 30.2-Метил-10- З-(1-имидазолил)-пропионил -фенотиазин-5-оксид-гидро хлорид, Тг7л 210-212t C. 31.З-Метил-10- 3-(1-имидазолил)-пропионил -фенотиазин-5-оксид гидро хлорид, TDH 224-226 0 (с разложением 32.2-Трифторметил-10- Гз-(1-имида золил)-пропионил -фенотиазин-5-оксид Фумарат, Т„ 140°С (с разложением). 33.2-Циан-10-1з-(1-имидазолил)-пропионилД -фенотиазии-5-окси , Т пл 127-129с. Тр, гидрохлорида 208210с (с разложением). 34.2-Метокси-10- f3- (1-1Мидазолил -пропионил -фенотиазин-5-оксидфумарат , Тпл 90-94С. 35.Фумарат З-метокси-10-13-(1-йм дазолил)-пропионилД-фенотиазин-5-оксид , Тпл 89-92°-С.. 36. Фумарат 2-ацотил-10-D-(l-имидaзoлил )-пpoпиoнил -фeнoтиaзин-5-oкcид , Т,, 159-162с (с разложением). П р и м е р 37. Перемешивают смесь 19,9 г фенотиазина, 14 г 3-(1-имидазолил )ч1ропион.овой кислоты, 20,6 г дициклогексилкарбодиимида и 200 мл этилацетата в течение 30 мин при , а затем в течение еще 3 ч при . После обычной обработки получают 10- З-(1-имидазолил)-пропионил -фенотиазин с ТПУ, 150-152с. Пример 38. Перемешивают смесь 25 г 2-хлор-фенотиазин-5-оксида , 14 г 3-(1-имидазолил)-пропионо вой кислоты, 20,6 г дициклогексилкарбодиимида и 250 мл тетрагидрофурана в течение 1 ч при , а затем .в течение еще 2 ч призО С. После обычной обработки получают2-хлор-10- Гз- {1-имидазолил) -пропионилЗ-фенотиазин-5-оксид с Т„д148-149 С. Пример 39. Переманивают смесь 1 г 2-ХЛОР-10- 3-(1-имидазОлил) пропионил1-фенотиазйн ,8 мл 30%-нойН2О и 40 мл уксусной кислоты, в течение 3 ч при . После дальнейшей обычной обработкиполучают 2-хлор-10- Сз-(1-имидазолил)-пропионил -фенотиазин-5 ,5-диоксид с Т„д 134-135 С (с разложением). Тпл гидрохлорнда 200-201С. Примеры 40-41. Аналогично примеру 39 путем окислени  соответствующих производных феиотиаэина получают 40.2-Циан-10-Ь-(1-имидазолил )41 ропионилЗ-фенотиазин-5 ,5-диоксид, с Тпц 139-142 с (с разложением) . Т f,)y гидрохлорида 220 С (при температуре начинаетс  спекание 41.З-Метокси-10-ГЗ - {1-имидазолилЬ пропионил -фенотиазин-5-диоксид-гидрохлорид . Тд ХЗЗС (с разложением}. П р и м е р 42. Перемешивают в течение 3 ч при смесь 1 г 2-хлор-10-ГЗ- (1-имйдазолил)-пропионил -фенотиазин-5-о«сида , 4 мл 30%-ной и 40 мл уксусной кислоты. После обычной последукедей обработки получают 2-ХЛОР-10- 3-(1-имидазолил)-пропионил -фенотиазин-5 ,5-диоксид, Т 134135 С (с разложением) . ТПА гидрохлорида 200-201 С. Фармацевтические препараты, содержащие соединени  формулы Г, могут примен тьс  в виде таблеток,драже или капсул. Дл  получении таблеток смесь 1 кг 2-хлор-10-р-(1-имидазолил)-прспионил -фенотиазин-5 ,5-диоксида, 4 кг лантозы , 1,2 кг кукурузного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магни  прессуют в таблетки обычным спообом с содержанием в каждой таблетке 10 мг активного вещества. Дл  приготовлени  драже аналогично прессуют таблетки, которые затем окрывают обычным способом оболочкой. содержащей сахарозу, пшеничный кра мал, тгшьк, трагент и краситель. Дл  получени  капсул 5 кг 2-хло -10-ГЗ-(1-имидазолил)-пропионил}-ф нотиазин-5,5-диоксида заполн ют об ньвл способом в капсулы из твердого желатина таким образом, чтобы содер жание активного вещества в каждой капсуле составл ло 20 мг. Аналогичным образом могут быть получены таблетки, капсулы и драже содержание одно или несколько из других перечисленных активных веще формулы 1 и/или их физиологически приемлемых кислотно-аддитивных сол Формула изобретени  ; Способ получени  производных фенотиазина общей формулы I -R 7 со-№А,-Н , R - атом водорода или галогена метил, трифторметил,нитрил метоксил или ацетилу У - свр9/ сульфинил или сульфонил; Z - 1-имидазолил, 2-метил-1-имидазолил , 1-пиразолил 1-бензимидазолил; п - целое число от 1 до 3, 1ИЛИ их кислотно-аддитивных солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы II Л -В где R - группа -СО- ( , в которой X - атом галогена, гидроксил или этерифицированный гидроксил, а y,R и п имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III где атом водорода, а Z имеет указанные значени , или соединение общей формулы ТГ, где R - атом водорода , а У, R и п имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ПГ, где R2 - группа НООС- ( , Z и п имеют указанные значени , или с его функциональньм производным, и в случае необходимости соединение общей формулы 1,где У - сера, окисл ют до сульфинила или сульфонила,- или соединение общей формулы Т, где У - сульфинил , окисл ют до сульфонила и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде кислотно-с ддитивной соли. Источники информации, прин тые во внимание при- экспертизе 1.Машковский М.Д. И.,Медицина, 1978, т. 1, с. 50.
  2. 2.Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. 2, М., |1973, с. 159.
SU802914446A 1979-05-02 1980-04-30 Способ получени прозводных фенотиазина или их кислотно-аддитивных солей SU867309A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792917650 DE2917650A1 (de) 1979-05-02 1979-05-02 Phenothiazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU867309A3 true SU867309A3 (ru) 1981-09-23

Family

ID=6069737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU802914446A SU867309A3 (ru) 1979-05-02 1980-04-30 Способ получени прозводных фенотиазина или их кислотно-аддитивных солей

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4289768A (ru)
EP (1) EP0018542B1 (ru)
JP (1) JPS55147280A (ru)
AR (1) AR227640A1 (ru)
AT (1) ATE2673T1 (ru)
AU (1) AU533392B2 (ru)
CA (1) CA1135263A (ru)
CS (1) CS222690B2 (ru)
DD (1) DD151063A5 (ru)
DE (2) DE2917650A1 (ru)
ES (1) ES491048A0 (ru)
FI (1) FI801397A (ru)
HU (1) HU181702B (ru)
IE (1) IE50177B1 (ru)
IL (1) IL59972A (ru)
NO (1) NO801255L (ru)
PL (1) PL122711B2 (ru)
SU (1) SU867309A3 (ru)
ZA (1) ZA802629B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112358475B (zh) * 2020-11-30 2022-09-06 西北师范大学 一种苯并吡喃鎓-吩噻嗪衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2591679A (en) * 1952-04-08 Aminoalkanoyl phenothiazine deriv
FR1488281A (fr) * 1966-03-29 1967-07-13 Chimetron Sarl Benzimidazoles portant un substituant dérivé de la phénothiazine

Also Published As

Publication number Publication date
PL223898A2 (ru) 1981-02-13
FI801397A (fi) 1980-11-03
DD151063A5 (de) 1981-09-30
IL59972A0 (en) 1980-07-31
DE2917650A1 (de) 1980-11-13
ATE2673T1 (de) 1986-03-15
ES8200364A1 (es) 1981-11-01
HU181702B (en) 1983-11-28
CS222690B2 (en) 1983-07-29
IL59972A (en) 1983-10-31
AU5797280A (en) 1980-11-06
AU533392B2 (en) 1983-11-24
JPS55147280A (en) 1980-11-17
AR227640A1 (es) 1982-11-30
EP0018542B1 (de) 1983-03-02
NO801255L (no) 1980-11-03
EP0018542A1 (de) 1980-11-12
IE50177B1 (en) 1986-03-05
ES491048A0 (es) 1981-11-01
PL122711B2 (en) 1982-08-31
US4289768A (en) 1981-09-15
IE800886L (en) 1980-11-02
DE3062170D1 (en) 1983-04-07
CA1135263A (en) 1982-11-09
ZA802629B (en) 1981-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1277894A3 (ru) Способ получени 3-/1-имидазолилалкил/индолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
US3929793A (en) Certain piperazine-containing indole compounds
US3997666A (en) 1-[3-(Naphth-1-yloxy)-2-hydroxypropvl]-piperazine compounds and therapeutic compositions
PT101875B (pt) Derivados de benzeno e processo para a sua preparacao
US4308278A (en) Anorexigenic 4-[(3,4-dialkoxyphenyl)alkyl]-2-imidazolidinone derivatives
CA1257269A (en) Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives preparation thereof and therapeutic compositions containing the same
SU986297A3 (ru) Способ получени производных 5-/4-диарилметил/-1-пиперазинилалкилбензимидазола или их солей
EP0004000A1 (en) New propanone derivatives, process for producing thereof and pharmaceutical compositions containing these derivatives as active ingredients
SU867309A3 (ru) Способ получени прозводных фенотиазина или их кислотно-аддитивных солей
US4017632A (en) Phenoxyacetic acid derivatives
US4152440A (en) Novel derivatives of imidazole, and pharmaceutical compositions containing them
US4025508A (en) 6-(Trifluoromethyl)-benzothiadiazines
US4213986A (en) Novel derivatives of imidazole and pharmaceutical compositions containing them and method of use
SE455420B (sv) Anvendning av 4-fenyl-4-oxo-butensyraderivat for framstellning av ett lekemedel for behandling av magakommor och gastroduodenala akommor i samband med hyperaciditet
NO872094L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av dbh-inhiberende forbindelser.
FI87075C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro- och 3,4,5,6-tetrahydro-2h-oxazolocykloalkylpyridinderivat
US3842174A (en) Substituted nitroimidazolylthiadiazoles and oxadiazoles as antiprotozoal agents
US4154947A (en) Heterocyclic substituted benzylideneaminoguanidines
EP0371733A2 (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
NL8002853A (nl) Pyrazool(1,5-c)chinazolinen, werkwijze voor de bereiding van dergelijke verbindingen en geneesmiddel met als werkzaam bestanddeel een dergelijke verbinding.
US3829488A (en) Bis-(o-n-substituted-carbamylphenyl)disulfide and mercapto reduction product
JPH024219B2 (ru)
GB2033900A (en) Sulphonamides
SU820663A3 (ru) Способ получени замещенных 2-винилхромоновили иХ СОлЕй
US3262931A (en) Derivatives of 3, 3-spiro-substituted-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazine-1, 1-dioxides