NO172489B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO172489B
NO172489B NO883392A NO883392A NO172489B NO 172489 B NO172489 B NO 172489B NO 883392 A NO883392 A NO 883392A NO 883392 A NO883392 A NO 883392A NO 172489 B NO172489 B NO 172489B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compounds
imidazole
phenyl
alkyl
ethanol
Prior art date
Application number
NO883392A
Other languages
English (en)
Other versions
NO883392L (no
NO883392D0 (no
NO172489C (no
Inventor
Paolo Chiesi
Vittorino Servadio
Roberta Razzetti
Original Assignee
Chiesi Farma Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiesi Farma Spa filed Critical Chiesi Farma Spa
Publication of NO883392D0 publication Critical patent/NO883392D0/no
Publication of NO883392L publication Critical patent/NO883392L/no
Publication of NO172489B publication Critical patent/NO172489B/no
Publication of NO172489C publication Critical patent/NO172489C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/36—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/36—Sulfur atom
    • C07D473/38—Sulfur atom attached in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolforbindelser med generell formel Ia:
hvori % er H, C1-C4-alkyl, benzyl eller fenyl, der fenylgruppen kan være substituert med C1-C4-alkyl, C^- C^-alkoksy, trifluormetyl eller halogener i ønskede posisjoner; R2 = R3 er H eller fenyl, med det forbehold at når R^ = H, er R2 og R3 alltid fenyl; A er en av følgende strukturer II, III, IV og V:
hvori R4<1>, R4'<1> og R411 *, hvilke kan være identiske eller forskjellige, hver er hydrogen, C1-C4-alkyl eller C1-C4-alkoksy, med det forbehold at når A = (II), er de aldri samtidig H; R5 er H eller C1-C4-alkoksy; R6 er H eller benzoyl; R7 og R8, hvilke kan være identiske eller forskjellige, er hver C^-C^-alkyl, eller R7 og R8 sammen med N-atomet danner en morfolinring; n er 0 eller 1;
En betydelig prosentdel (5-20 %) av den europeiske befolk-ning blir rammet en gang i livet av magesår.
Den medisinske behandlingen av sykdommen, som frem til nå hovedsakelig har vært basert på reduksjon eller nøytraliser-ing av surheten i tolvfingertarmen og magen, har i de siste 10 årene merket en betydelig fremgang.
Innføringen av agonistene for H2-histaminreseptorer, cimetidin og ranitidin, har forårsaket en revolusjon innen denne terapeutiske sektor, og på denne måten stimulert søkingen etter nye stoffer med øket styrke og effektivitet.
Som et resultat av dette er det funnet en ny farmakologisk klasse av antisekretoriske stoffer, de såkalte inhibitorer til den protoniske pumpe, nærmere bestemt omeprazol, et substituert derivat av benzimidazol utstyrt med en langvarig og kraftig hemmende aktivitet på magesyresekresjonen. Søkingen etter stoffer med en enda kraftigere hemmende effekt på syresekresjonen har allikevel skapt problemer, dyp og for-lenget hemming av syresekresjonen kan faktisk forårsake morfologiske forandringer i den mukøse membran.
En høy forekomst av karsinomer på bunnen av magesekken er blitt observert i dyr som er behandlet i en lengre periode med enten omeprazol eller kraftige antagonister for H2-reseptorer, så mye at utviklingen av noen av disse produk-tene foreløpig eller totalt er blitt henlagt.
Det er dessuten blant pasienter som er behandlet med veldig sterke antisekretoriske midler, funnet en betydelig tilbake-fallfrekvens, som en direkte konsekvens av terapimetoden.
Nye terapeutiske perspektiver i behandlingen av gastroduodenalt sår ble nylig gitt med cellebeskyttende stoffer som ser ut til å forsterke den mukøse barrieres forsvarsevne, ved hjelp av en prosess uavhengig av å hemme syresekresjonen.
De beskyttende stoffer for den mukøse membran har igjen startet interessen for å studere den ulcerøse mekanisme, og gir ny støtte til hypotesen at det heller skyldes en minsket motstand for den syrepeptiske aktivitet enn en økning i den sekretoriske aktivitet.
Problemet ved behandlingen av magesår forblir derfor uløst. En rasjonell tilnærming ser på den ene siden ut heller å være kontroll av syresekresjonen enn en for sterk hemming, og på den andre siden å gi den mukøse membran større motstand for angrep av syren og av andre skadegjørende midler.
Fremtidig strategi i terapien av peptisk magesår kan derfor være å benytte inhibitorer for syresekresjonen for å beskytte den mukøse membran.
I forbindelse med dette er forskjellige molekylklasser blitt fremstilt med det formål å vurdere deres potensial for bruk ved behandling av gastroduodenalt magesår.
Som tidligere nevnt ble det nylig vist betydelig interesse for en ny klasse magesyrehemmende stoffer bestående av benzimidazolderivater, hvor omeprazol pr. i dag ser ut til å være en av de kraftigste.
Omeprazol, beskrevet i europeisk patent nr. 5129, kan anses å være det endelige resultat av en serie studier på ana-logisk struktur, som har vært målet for tidligere patenter nr. DE 2504252 og DE 2548340.
Heterocykliske tioalkyl- og tiosulfinylderivater med varierende strukturer, med antisekretorisk aktivitet, er også behandlet i EP-A-74.341, GB patent nr. 2.134.523, GB patent nr. 2.038.825, GB patent nr. 2.161.160 og senere i EP-A-201.094. Likevel ser de nevnte forbindelser, på grunnlag av de aktivitetsresultater som er rapportert i de ovennevnte patenter, ikke ut til å vise noen betydelige fordeler sammenlignet med omeprazol.
Følgelig har de foreliggende oppfinnere fremstilt forskjellige typer tioalkyl- og tiosulfinylderivater, som tilhører forskjellige molekylklasser, med generell formel (I): hvor Het er
hvor Rlf R2 og R3 har de betydninger som er nevnt ovenfor, for å bekrefte innvirkningen på forbindelsesaktiviteten av både Het heterocykliske ringer og A aromatiske grupper og av valgte substitusjoner på nevnte ringer.
I de følgende er en omtale av tidligere kjent teknikk:
EP 201094 beskriver tienoimidazoler.
EP 187977 beskriver imidazopyridinderivater som er beslektet med forbindelsene med formel (I), hvor Het er en imidazo-pyridingruppe med formel (Id)
hvor Z og Z^, som er forskjellige fra hverandre, er N eller CH, og A er et pyridin (II). Men forbindelsene beskrevet i EP 187977 er utelukket fra foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene beskrevet i EP187977 har hemmende virkning på syreutskillelsen i mavesekken. Foreliggende forbindelser har ikke bare denne virkning, men også en cytobeskyttende virkning, som ikke er omtalt i det kjente skrift. Videre fremgår det av tabellene 8 og 9 på sidene 107-108 og 110 i det kjente skrift at de aktive forbindelser er bare forbindelsene med tetrahydrokinolinstruktur.
EP 174717 beskriver benzimidazolderivater (arylalkylsul-finylbenzimidazol) som ikke omfattes av foreliggende søknad. EP 213474 beskriver 2-aminobenzyltiobenzimidazolderivater som ikke omfattes av foreliggende søknad. EP 0220053 beskriver 2-aminobenzyltiobenzimidazolderivater som ikke omfattes av foreliggende søknad. De samme betraktninger gjelder for NO 149962 som beskriver tetrahydronaftimidazol-derivater.
Forbindelsene fra teknikkens stand, bortsett fra den mer eller mindre nærbeslektede struktur, er alle tilskrevet en hemming av mavesyresekresjonen. Denne terapeutiske virkning på gastroduodenal ulcus, hvor den tidligere kjente teknikk synes å være gunstig, er omtalt i foreliggende beskrivelse.
I virkeligheten medfører en altfor sterk hemming av mavesyreutskillelsen meget alvorlige bivirkninger, såsom høy forekomst av karsinomer på bunnen av mavesekken, temmelig høy tilbakefallsfrekvens og forandringer i mavesekkens mukøse membran.
Oppfinnelseshøyden i foreliggende oppfinnelse består i å finne frem til forbindelser som mer regulerer enn hemmer den gastriske sekresjon og på samme tid utøver cytobeskyttende aktivitet.
Utgående fra omeprazol, en sulfinylbenzimidazolforbindelse, har den farmakologiske forskning frembragt en hel rekke sulfinyl- eller tiobenzimidazolderivater, såsom EP 0174717, EP 0187977, EP 0213474, EP 0220053. Alle disse forbindelser har sitt farmakologiske mål i hemmingen av mavesyreutskillelsen.
Oppfinnelseshøyden i foreliggende oppfinnelse består i å frembringe en rekke forbindelser med den felles formel Het-S(0)n-CH2-A hvor de forskjellige Het og A og den valgfrie oksydasjon av svovelet modulerer utskillelsen av magesyre uten å hemme den i særlig høy grad. I tabell 2 viser resultatene at de krevede forbindelser for det meste er mindre aktive enn omeprazol. Samtidig viser tabell 4 en cytobeskyttende virkning som er bemerkelsesverdig høyere enn omeprazol. Betydningene av PR og a kan forklares på følgende måte: PR betyr styrkeforhold ("potency ratio") og uttrykkes som
E<D>50 er regnet som gjennomsnittet av tre ED50-verdier i kolonne 2, 3 og 4 i tabell 2 og kolonne 2 og 3 i tabell 3. Det vil være klart at en PR-verdi > 1 betyr en CHIESI-forbindelse som er mindre aktiv enn omeprazol.
a er egenaktiviteten, dvs. et mål for den antisekretoriske aktivitet for forsøksforbindelsene. For eksempel betyr oc=l fullstendig hemming av syresekresjonen, og cx=0,l betyr en 10%ig hemming.
Oppfinnelseshøyden for foreliggende oppfinnelse består altså i at behandlingen av gastroduodenal ulcus effektueres ved å modulere (og ikke fullstendig hemme) syreutskillelsen, og samtidig frembringes en cytobeskyttende virkning. Det er ingen hentydninger om denne løsning av problemet i tidligere kjent teknikk hvor omeprazolbeslektede forbindelser omtales; alt går ut på fullstendig hemming av syresekresjonen.
Fremgangsmåten for fremstilling av derivater med formelen (Ia) består i
a) når n = 0, å omsette en forbindelse med formelen Het-SH (VI), hvor Het er
hvor R]_, R2 og R3 har de betydninger som er nevnt ovenfor, med en forbindelse med formelen X-CH2-A (VII), hvor A har
de betydninger som er beskrevet ovenfor, og X er halogen,
i nærvær av et polart løsningsmiddel, såsom metanol, etanol eller en alkohol/vannblanding, og i nærvær av en organisk base bestående av et tertiært amin, såsom trietylamin, eller en uorganisk base, såsom natrium- eller kaliumhydroksyd, eller
b) å utføre reaksjonen i et tofasesystem, i hvilket den organiske fasen består av etere, såsom tetrahydrofuran
eller dioksan, halogenerte hydrokarboner, såsom metylenklorid eller kloroform, amider, såsom formamid eller dimetylformamid, og den uorganiske fasen består av alkoholer, såsom metanol eller etanol eller en alkohol/vann-blanding, eller
c) når n = 1, at de tilsvarende forbindelser, i hvilke n = 0, fremstilt ifølge a) eller b) underkastes oksydasjon ved å
benytte oksyderingsmidler, såsom m-klorperbenzosyre, p-nitroperbenzosyre, hydrogenperoksyd, natriummetaperjodat, selendioksyd, mangandioksyd, i et organisk løsningsmiddel såsom etanol, dimetylformamid, etyleter, metylenklorid, kloroform, dikloretan, benzen e.l.
Reaksjonen blir passende utført i nærvær av et løsnings-middel eller en blanding av løsningsmidler som er inerte under reaksjonsbetingelsene, vanligvis i nærvær av en base. Passende baser er spesielt uorganiske baser, slik som natrium- eller kaliumhydroksyder, eller organiske baser, slik som trietylamin eller tertiære aminer.
Eventuelt kan reaksjonen utføres i et tofasesystem, i nærvær av en katalysator.
Spesielt passende løsningsmidler eller løsningsmiddelblan-dinger er alkoholer, såsom metanol eller etanol, blandinger av alkoholer og vann, fortrinnsvis etanol-vann; etere, såsom tetrahydrofuran eller dioksan; halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid eller kloroform; amider, såsom
formamid eller dimetylformamid.
Reaksjonstemperaturen er vanligvis i området fra romtemperatur til kokepunkttemperaturen for reaksjonsblandingen.
En spesielt foretrukket fremstillingsmetode består i å om-danne en forbindelse med formelen (VI) til det korresponderende alkalisalt ved å benytte f.eks. en natriumhydroksyd-oppløsning, deretter tilsette til oppløsningen en forbindelse (VII), hvor X fortrinnsvis representerer et halogen slik som klor, brom eller jod. Tilsvarende forbindelser med formelen (Ia), hvor n er 1, blir oppnådd ved etterfølgende oksydasjon av svovelatomet til sulfinylgruppe (S-»0) .
De benyttede oksydasjonsmidler er de som vanligvis anvendes i omdannelsen av S til S-»0, hvilke valges fra persyrer, spesielt m-klorperbenzosyre, p-nitroperbenzozyre; hydrogenperoksyd, perestere, natriummetaperjodat, selendioksyd, mangandioksyd etc.
Oksydasjonen utføres passende i et organisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, såsom etanol, dimetylformamid, etyleter, et halogenert hydrokarbon, fortrinnsvis metylenklorid, kloroform, dikloretan, eller et aromatisk hydrokarbon, såsom benzen e.l.
Oksydasjonsmidlet benyttes vanligvis i overskudd i forhold til forbindelsen som skal oksyderes. Oksydasjonen utføres passende ved romtemperatur eller ved en lavere temperatur fra 10°C til 0°C.
Forbindelser med generell formel Ia blir erholdt som frie baser eller som syrer, avhengig av reaksjonsbetingelsene.
Frie baser kan igjen omdannes til korresponderende farma-søytisk akseptable salter, ved tilsetning av terapeutisk forenlige organiske eller uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobrom-, fosfor-, svovel-, sitron-, eddik-, rav-, malein-, metansulfon-, p-toluensulfonsyre o.l.
Forbindelser med formel (la), i hvilke n = 1, kan være i form av optiske isomerer eller racemater, alle disse former omfattes av foreliggende oppfinnelse.
Mellomproduktene med formel (VI) og (VII) er normalt vanlig tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til frem-gangsmåter kjent i litteraturen. Hvis ikke, er fremstillingen beskrevet i eksemplene.
Oppfinnelsen blir beskrevet mer detaljert i følgende eksempler.
Eksempel 1
l- Metyl- 2- f21-( 31, 5'- dimetyl- 41- metoksypyridyDmetvltio]-imidazol. 2HCl fVIII^
17,00 g (0,076 mol) 2-klormetyl-3,5-dimetyl-4-metoksypyri-din-hydroklorid ble tilsatt en oppløsning av 2-merkapto-l-metylimidazol (8,74 g - 0,076 mol) i natriumhydroksyd (6,12 g - 0,150 mol), og blandingen ble refluksert i omkring 2,5 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og dampet inn. Resten ble tilsatt til diklormetan og vasket med 100 ml porsjoner, først 0,5 N natriumhydroksyd, deretter vann; den organiske oppløsning ble avfarget ved hjelp av benkull, tørket over natriumsulfat og dampet inn. Den oljeaktige rest, omkring 20 g (100 % utbytte), ble felt ut og krys-tallisert som hydrokloridet ved å behandle dets etanol-oppløsning med eter mettet med saltsyre. Utbytte 92 %; c13H19cl2N3OS'<*> M-w- 336,28; sm.p. 157-158°C.
I en analog prosess, ved å benytte 2-merkapto-l-metylimid-azol og de tilsvarende klormetylderivatene som utgangs-materialer, ble følgende forbindelser erholdt: l-metyl-2-(2'-benzimidazolylmetyltio)imidazol.2HC1 (IX) ; <C>12H14C12N4S; M*w- 317,24; sm.p. 235-238°C;
l-metyl-2-[2<1->(5<1->benzoyl)benzimidazolylmetyltio]imidazol ,2H3P04 (X); C19H2iN4P209S; M.W. 543,40; sm.p. lSG-lSS^C;
l-metyl-2-[2 * -(N,N-dimetylanilyl)metyltio]imidazol.2HC1 (XI); <C>13<H>19C12N3S; M.W. 320,28; sm.p. 172-177°C;
l-metyl-2-(2<1->kinolylmetyltio)imidazol.2HC1 (XII); <C>14H15C12N3S; M*w* 328,26; sm.p. 178-182',C;
l-metyl-2-[2'-(4<1->metoksypyridyl)metyltio]imidazol.2CH3SO3H (XIII); C13<H>2iN307S3; M.W. 427,51; sm.p. 134-137°C.
Eksempel 2
l- Metvl- 2- f2' — f 3', 51- dimetyl- 41- metoksy) pyridvl) metvlsulfin-vllimidazol ( XIV^
9,0 g (0,034 mol) av tioeteren erholdt i eksempel 1, ble
løst i 40 ml kloroform; blandingen ble avkjølt på is-saltbad til 10"C. 7,2 g (0,035 mol) 85 % m-klorperbenzosyre oppløst i omkring 30 ml kloroform ble tilsatt dråpevis under røring, med temperaturen holdt under 5°C; deretter ble temperaturen øket til 5°C under røring. Reaksjonsblandingen ble fortyn-net med kloroform og vasket med to porsjoner å 60 ml, først med 0,5 N NaOH, deretter vann, til nøytral løsning. Kloro-formoppløsningen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og dampet inn ved redusert trykk for å danne to porsjoner av en brungul olje på omkring 5 g hver, hvilke ble renset ved flashkromatografi. Ved hjelp av avdamping ved 50°C under redusert trykk ble 6,3 g av forbindelsen erholdt. Utbytte 66 %; <C>13<H>17<N>302S; M.W. 279,36; sm.p. 93-950C.
Ved hjelp av samme prosess, ved å benytte tilsvarende tio-eter som utgangsforbindelsen, ved reaksjon med m-klorperbenzosyre, ble følgende sulfinylderivater erholdt: l-metyl-2-[2'-(5'-benzoyl)benzimidazolylmetylsulfinyl]imidazol (XV); C19H14<N>402S; M.W. 364,43; sm.p. 116-12C<T>C;
l-metyl-2-[2<1->(4'-metoksypyridyl)metylsulfinyl]imidazol (XVI); C13H21N308S3; M.W. 443,51; sm.p. 155-157°C.
Tilsvarende, ved å benytte diklormetan som løsningsmidlet og med en gang å opparbeide produktet fra reaksjonsblandingen etter å ha vasket det med eter og tørket det, ble 1-metyl-2-[2<1->benzimidazolylmetylsulfinyl)imidazol (XVII) erholdt. c12<H>12N4OS; M.W. 260,32; sm.p. 164°C (dek.).
Ved hjelp av en fremgangsmåte identisk med den som er beskrevet for forbindelse (XVII), men å rekrystallisere fra acetonitril, ble l-metyl-2-(2•-kinolylmetylsulfinyl)imidazol (XVIII) erholdt. C14H13N3<0>S; M.W. 271,34; sm.p. 123-124°C.
Eksempel 3
1-( 3'- Fluorfenvl)- 2-[ 2'-( N, N- dimetylanilyl) metyltio1imidazol
. 2HC1 fXIX^
Til en oppløsning av 7 g (0,175 mol) natriumhydroksyd i 8 ml vann og 115 ml absolutt etanol ble 10 g (0,043 mol) l-(3'-fluorfenyl)-2-merkaptoimidazol-hydroklorid og deretter 9 g (0,044 mol) N,N-dimetylaminobenzylklorid tilsatt under røring, ved å holde temperaturen på omkring romtemperatur ved hjelp av et kaldt vannbad.
Røringen ble opprettholdt i 3 timer ved romtemperatur og i 1,5 time ved 35-40°C. Den endelige blandingen ble filtrert, og oppløsningen ble dampet inn under redusert trykk ved en temperatur under 40°C for å erholde en olje. Oljen ble tilsatt i diklormetan, og den organiske oppløsningen ble eks-trahert med tre 100 ml porsjoner 0,5 N natriumhydroksyd, til slutt med en 100 ml porsjon vann. Den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat, filtrert og dampet inn for å danne en olje som videre ble renset ved flashkromatografi ved å benytte en 50:50 etylacetat/n-heksanblanding som dannede olje ble løst i 50 ml etyleter og tilsatt eter mettet med saltsyre til markert sur pH. Eterløsningen ble dampet inn for å danne et hvitt hygroskopisk stoff. Utbytte 67 %; C18<H>20C12FN3S; M.W. 400,34; sm.p. 120°C (dek.).
Ved hjelp av en analog fremgangsmåte til den i eksempel 3, ved å benytte de respektive 2-merkaptoimidazolderivatene som utgangsstoffer og de tilsvarende klormetylderivater, ble følgende forbindelser fremstilt: 1-(3<1->Fluorfenyl)-2-[2'-(3•-metyl-4<1->metoksypyridyl)metyl-tio]imidazol (XX); <C>17<H>16FN3OS; M.W. 329; sm.p. 86-89°C; 1-(3<1->fluorfenyl)-2-[2'-(benzimidazolyl)metyltio]imidazol .2HC1 (XXI); C17<H>14C12FN4S; M.W. 397,01; sm.p. 240°C (dek.). 1-fenyl)-2-[2'-(benzimidazolyl)metyltio]imidazol.2HC1 (XXII) ; C17<H>17C12N4S; M.W. 397,01; sm.p. 135-140°C; l-fenyl-2-[2'-(3'-metyl-4<1->metoksypyridyl)metyltio]imidazol (XXIII) ; C17<H>17<N>3OS; M.W. 311,4; sm.p. 76-78',C; l-(4'-fluorfenyl)-2-[2'-(2<1->benzimidazolyl)metyltio]imidazol (XXIV) ; C17<H>13FN3S; M.W. 324,37; sm.p. 147-151°C; 1-(4<1->fluorfenyl)-2-[2'-(3'-metyl-4'metoksypyridyl)metyl-tio]imidazol (XXV); C17H16FN30S; M.W. 329,4; sm.p. 71-73°C; 4,5-difenyl-2-[2•-(3•,5 *-dimetyl-41-metoksypyridyl)metyl-tio]imidazol (XXVI); C24<H>23<N>30S; M.W. 401,52; sm.p. 130-134°C; 4,5-difenyl-2-[2'-(N,N-dimetylanilyl)metyltio]imidazol (XXVII) ; C24<H>23N3S; M.W. 385,53; sm.p. 155-157°C; 1-fenyl-2-[2'-(N,N-dimetylanilyl)metyltio]imidazol.2HC1 (XXVIII) ; C18<H>21C12N3S; M.W. 382,35; sm.p. 125°C (dek.); (XXVIII); C18<H>2iCl2N3S; M.W. 382,35; sm.p. 125°C (dek.); 1-(4<1->metoksyfenyl)-2-[2<1->(N,N-dimetylanilyl)metyltio]imidazol.2HC1 (XXIX); C19<H>23Cl2N3OS; M.W. 412,3; sm.p. 182-186°C; 1-(4'-fluorfenyl)-2-[2<1->(N,N-dimetylanilyl)metyltio]imidazol (XXX) ; <C>18H20Cl2FN3S; M.W. 400,36; sm.p. 179-183'C; l-(2'-klorfenyl)-2-[2<1->(N,N-dimetylanilyl)metyltio]imidazol (XXXI) ; C18<H>18C1N3S; M.W. 343,9; sm.p. 75-77°C; l-(2<1->fluorfenyl)-2-[2•-(N,N-dimetylanilyl)metyltio]imidazol (XXXII) ; C18H18FN3S; M.W. 327,42; sm.p. 59-62°C; 1-(2<1->metoksyfenyl)-2-[2<1->(N,N-dimetylanilyl)metyltio]imidazol (XXXIII); <C>19H2iN3OS; M.W. 349; sm.p. 64-68°C; 1-(4<1->klorfenyl)-2-[2•-(N,N-dimetylanilyl)metyltio]imidazol .2HC1 (XXXIV); C18H20<C>13N3S; M.W. 416,87; sm.p. 179-181<0>C; 1-(2<1->trifluormetylfenyl)-2-[2<1->(N,N-dimetylanilyl)metyl-tio] imidazol . 2HC1 (XXXV); C19<H>2oCl2F3N3S; M.W. 450,12; sm.p. 160-170°C; l-fenyl-2-[2•-(kinolyl)metyltio]imidazol (XXXVI); C19H15N3S; M.W. 317,41; sm.p. 89-91°C.
Eksempel 4
l-( 3'- Fluorfenyl)- 2- r2' — f 3'- metyl- 4'- metoksypyridyl) metyl-sulfinvllimidazol fXXXVIII
4,5 g (0,0136 mol) av tioeteren erholdt i eksempel 3, løst i 100 ml diklormetan og holdt ved en temperatur fra 5°C til
10°C, ble tilsatt dråpevis med en oppløsning av 2,83 g (0,139 mol) m-klorperbenzosyre løst i omkring 15 ml diklormetan, rørt i omkring 45 min. Reaksjonsblandingen ble for-tynnet med diklormetan og vasket med 3 x 100 ml porsjoner
0,5 N natriumhydroksyd og tørket over natriumsulfat. Opp-løsningen ble dampet inn, og den erholdte olje ble renset ved hjelp av flashkromatografi. De valgte fraksjoner ble dampet inn, og produktet ble behandlet med diklormetan, fra hvilke en hvit forbindelse ble felt ut. Bunnfallet ble opparbeidet ved filtrering og tørking ved romtemperatur. Utbytte 79,8 %; C17<H>16FN302S; M.W. 345,4; sm.p. 139-143'C.
Ved en fremgangsmåte identisk med den som er beskrevet i eksempel 4, ved å starte med 4,5-difenyl-2-[2* -(31,5'-dimetyl-4<1->metoksypyridyl)metyltio]imidazol, ble følgende forbindelser erholdt: 4,5-Difenyl-2-[2'-(3•,5•-dimetyl-4'-metoksypyridyl)metyl-sulfinyl]imidazol (XXXVIII); C24<H>23<N>3<O>2S; M.W. 417,53; sm.p. 163-165-C; 1-(4'-fluorfenyl)-2-[2 * -(benzimidazolyl)metylsulfinyl]imidazol (XXXIX); <C>17H13FN4OS; M.W. 340,38; sm.p. 153-156°C (dek.). 1-(31-fluorfenyl)-2-[2'-(benz imidazolyl)metylsulfinyl]imidazol (XL); C17<H>13FN4OS; M.W. 340,38; sm.p. 171°C (dek.); 1-(2'-fluorfenyl)-2-[2•-(N,N-dimetylanilyl)metylsulfinyl]-imidazol (XLI); C18<H>18FN3OS; M.W. 343,42; sm.p. 137-139'C; l-fenyl-2-[2•-(kinolyl)metylsulfinyl]imidazol (XLII); <C>19<H>15N3OS; M.W. 333,41; sm.p. 128-130°C. Eksempel 5 5- Benzoy1- 2- klormetvl- benz imidazol ( LI11) 3,4-Diaminobenzofenon (53 g, 0,25 mol) kloreddiksyre (47,2 g, 0,50 mol) og 4 N HC1 (250 ml, 1 mol) ble refluksert i 3 timer. Blandingen fikk stå over natten, og det det faste stoffet ble filtrert fra, deretter kraftig knust i en blanding av vann (500 ml) og CH2C12 (800 ml). 6 N NH4OH ble sakte tilsatt til emulsjonen under sterk røring til nøytral løsning, ved omkring 10"C. Fasene ble separert. Den organiske fasen ble deretter tørket over natriumsulfat, behandlet med aktivt kull og tørket igjen under redusert trykk. Utbytte: omkring 60 %; C15H11C1N20; M.W. 270,72.
Forbindelsen ble benyttet som et mellomprodukt for fremstilling av forbindelsene med formelen (I), hvor A er en (III)-gruppe og R6 er benzoyl, f.eks. forbindelsene X og XV.
Strukturene på de endelige forbindelsene ble fastslått ved hjelp av elementær analyse og ved respektive NMR- og IR-spektra.
De eksemplifiserte forbindelser er oppsummert i tabell 1.
Noen av de mest representative forbindelser av oppfinnelsen er blitt utsatt for en farmakotoksikologisk studie som her-etter er rapportert, ved å benytte som referanseforbindelser cimetidin og omeprazol, moderforbindelser til de nye antisekretoriske forbindelsesklasser av protonpumpeinhibitorer.
Testene er blitt utført i IVA:NMRI (SPF) fastede mus med tilgang til vann ad libitum 18 timer før behandling.
Forbindelsene ble administrert oralt, ved konstant volum
(10 ml/kg) i en 0,2 % vandig oppløsning av Tween 80.
På bakgrunn av dødelighet observert 7 dager etter behandlingen, ble den omtrentlige LD5q bestemt i henhold til Probits-metoden.
Den magesekretoriske hemmende aktivitet til forbindelser med generell formel (I) ble bestemt i tilfelle hypersekresjon indusert i rotten ved ligering av det gastroduodenale knyte-punkt i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Shay (Shay H. et al., Gastroenterology 5, 43-61, 1945).
Hannkjønnede CD-(Charles River)-rotter med kroppsvekt høyere enn 180 g ble matet med en standarddiett og holdt under konstant temperatur og relativ fuktighet i minst 5 dager før testen. Deretter ble de fastet i 24 timer med vann ad libitum, og denne perioden var passende for å forsikre en god magetømming, deretter underkastet laparektomi under lett eterbedøvning for å kunne danne en mageportsammenknytning så tett som mulig til det gastroduodenale møtested. To timer etter sammenknytningen ble dyrene drept ved et overskudd eter, og magene ble fjernet. Mageinnholdet ble erholdt etter filtrering gjennom gasbind og plassert i graderte testrør og sentrifugert ved 3000 x g i 15 min. Følgende parametere ble vurdert for supernatanten: volum (ml); pH; fri surhet ved omdannelse av pH til H+ ved hjelp av Moores tabell (Ann. New York Acad. Sei. 1967, 866-874); titrerbar surhet ved titrering av en mengde med 0,02 N NaOH ved å benytte fenolftalein som indikator.
Både de frie og titrerbare syrekonsentrasjoner ble deretter multiplisert med de respektive sekresjonsvolumer, for å erholde utskilt saltsyre i løpet av de 2 timene med sammen-knytning.
De undersøkte forbindelsene ble enten administrert ved en intraduodenal rute, oppslemmet i 0,5 % metocel i et 5 ml/kg volum direkte etter mageporttilknytning, eller ved den intravenøse rute (1 ml/kg) løst i 0,5 M metansulfonsyre, ved det tidspunkt sammenknytningen ble utført. Kontrolldyr ble utelukkende administrert med løsningsmidlet i en mengde henholdsvis 5 ml/kg og 1 ml/kg ved de intraduodenale eller intravenøse ruter.
Resultatene ble uttrykt som prosent hemming av hypersekre-sjonen indusert ved mageportsammenknytning i kontroll-rottene.
De erholdte resultatene er fremsatt i tabell 2 som:
- ED50 (jjmol/kg) beregnet på grunnlag av ligningen for det lineære rørs doseeffektkurver erholdt med testforbindel-senes volum, frie og titrerbare surheter; - tilnærmet verdi av reell aktivitet og PR-styrkeforhold sammenlignet med omeprazol, beregnet som forhold av midlere ED50, på de tre parametrene til testforbindelsen til midlere ED50 på kontrollforbindelsen.
Perfusering av rottemager er tidligere bl.a. utført av Ghosh M.N. og Schild H.O. (Br. J. Pharmacol. 13, 54-61, 1958). Charles River-, CD-, hannrotter med en kroppsvekt på 280-320 g, fratatt tilgang på mat med fri adgang til vann i 24 timer før eksperimentene, ble bedøvet med uretan 25 % (1,25 g/kg/ 5 ml i.m.) og underkastet trakeotomi. Etter et midlere magekutt ble et PVC-rør innført i magen via spiserøret, og magen ble perfusert med saltoppløsning (37°C) ved en hastig-het på 1 ml/min. Et annet rør for avtapping av mageporten ble innført gjennom mageveggen for oppsamling av magesekret. Magesekresjonen ble bestemt ved 10 minutters intervaller ved titrering av perfusatet med 0,01 N NaOH til pH 7 ved å benytte en autotitrator (radiometer).
Etter ekvilibrering av basalsekresjonen ble hypersekresjon indusert ved infusjon av histamin, 35 mcg/kg/min., gjennom lårpulsåren.
Etter å ha nådd nivået for hypersekresjonsrespons (60-
70 min. senere) ble testsubstansen administrert inn i tolvfingertarmen oppslemmet i metocel i et volum på 5 ml/kg.
Midlere mageytelse ble fastslått i en 3 timers testperiode etter administrasjon av medisin. Den siste 30 minutters intervall før dosering ble brukt som kontroll.
Doseresponsforholdet ble fastslått ved å benytte maksimal hemming oppnådd ved hver individuelle dose.
PR = styrkeforhold
Beskyttelse mot maaelesioner indusert i rotter ved hnelp av nekrotiserende midler
Eksperimentene ble utført på sultede hannrotter med en vekt på 260-300 g (med fri tilgang til vann) i 18 timer. 1 ml absolutt etanol ble administrert ved hjelp av en magesonde.
Testsubstanser eller hjelpemidlet alene for kontrollene ble gitt ved hjelp av en magesonde 30 min. før det nekrotiserende middel i en 5 % suspensjon av metylcellulose, volum 2,5 ml/kg"<1.> En time etter administreringen av det nekrotiserende middel ble dyrene drept og undersøkt med henblikk på lesjoner i den glandulære delen av mageslimhinnen. Lesjonene tilstedeværende som sortaktige lesjoner gruppert i flekker med varierende størrelser, vanligvis parallelle til mågens hovedakse, ble bedømt i henhold til følgende vilkårlige skala:
0 = normal slimhinne; 1 = hyperemisk slimhinne, eller opptil 3 små flekker; 2 = fra 4 til 10 små flekker; 3 = flere enn 10 små eller opptil 3 middelstore flekker; 4 = fra 4 til 6 middelstore flekker; 5 = mer enn 6 middelstore eller opptil 3 store flekker; 6 = fra 4 til 6 store flekker; 7 = fra 7 til 10 store flekker; 8 = mer enn 10 store flekker eller utbredte nekrotiske soner
"Små" ble definert som opptil 2 mm i diameter (maksimums-diameter), "middelstore" som mellom 2 og 4 mm i diameter og "store" mer enn 4 mm i diameter.
Dyr med magelesjoner som oppnådde score < 2 ble ansett å være beskyttet.
ED50-verdier ble beregnet i henhold til Wilcoxons metode.
Resultatene er uttrykt i tabell 4.
Forbindelser med generell formel (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav kan benyttes i behandlingen av mage-tarmsykdommer tilknyttet syrehypersekresjonen, slik som duo-denal ulcus, mageulcus, peptisk ulcus, betennelse i spise-røret, Zollinger-Ellison-syndrom, blødning grunnet ulcus eller nedbrytning av slimhinnen i mage-tarmkanalen, tilbake-fall av ulcus, postoperativt ulcus.
Dessuten kan nevnte forbindelser bli benyttet i behandlingen av alle de forhold i hvilke det er ønsket en reduksjon i magesyresekresjonen og/eller en cellebeskyttende virkning, slik som hypersekretorisk gastritt og duodenitt, gastritt eller dyspepsi forbundet med administrasjonen av ikke-steroide antiinflammatoriske medisiner, i forebyggelsen av mage-tarmblødninger i stressår eller tilsvarende forhold.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolforbindelser med generell formel Ia:
    hvori er H, C1-C4-alkyl, benzyl eller fenyl, der fenylgruppen kan være substituert med Ci-C4-alkyl, C^- C^-alkoksy, trifluormetyl eller halogener i ønskede posisjoner;
    R2 = R3 er H eller fenyl, med det forbehold at når R^ = H,
    er R2 og R3 alltid fenyl; A er en av følgende strukturer II, III, IV og V: hvori R4<1>, R4'<1> og R4<111>, hvilke kan være identiske eller forskjellige, hver er hydrogen, C1-C4-alkyl eller C1-C4-alkoksy, med det forbehold at når A = (II), er de aldri samtidig H; R5 er H eller Ci-04-alkoksy; R6 er H eller benzoyl; R7 og R8, hvilke kan være identiske eller forskjellige, er hver C1-C4-alkyl, eller R7 og R8 sammen med N-atomet danner en morfolinring; n er 0 eller 1;karakterisert veda) når n = 0, å omsette en forbindelse med formelen Het-SH (VI), hvor Het er
    hvor Ri, R2 og R3 har de betydninger som er nevnt ovenfor, med en forbindelse med formelen X-CH2-A (VII), hvor A har de betydninger som er beskrevet ovenfor, og X er halogen,
    i nærvær av et polart løsningsmiddel, såsom metanol, etanol eller en alkohol/vannblanding, og i nærvær av en organisk base bestående av et tertiært amin, såsom trietylamin, eller en uorganisk base, såsom natrium- eller kaliumhydroksyd, eller b) å utføre reaksjonen i et tofasesystem, i hvilket den organiske fasen består av etere, såsom tetrahydrofuran eller dioksan, halogenerte hydrokarboner, såsom metylenklorid eller kloroform, amider, såsom formamid eller dimetylformamid, og den uorganiske fasen består av alkoholer, såsom metanol eller etanol eller en alkohol/vann-blanding, eller c) når n = 1, at de tilsvarende forbindelser, i hvilke n = 0, fremstilt ifølge a) eller b) underkastes oksydasjon ved å benytte oksyderingsmidler, såsom m-klorperbenzosyre, p-nitroperbenzosyre, hydrogenperoksyd, natriummetaperjodat, selendioksyd, mangandioksyd, i et organisk løsningsmiddel såsom etanol, dimetylformamid, etyleter, metylenklorid, kloroform, dikloretan, benzen e.l.
NO883392A 1987-07-31 1988-07-29 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater NO172489C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT21538/87A IT1222412B (it) 1987-07-31 1987-07-31 Tiometil e sulfinil metil derivati ad azione antisecretiva acida gastrica,loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO883392D0 NO883392D0 (no) 1988-07-29
NO883392L NO883392L (no) 1989-02-01
NO172489B true NO172489B (no) 1993-04-19
NO172489C NO172489C (no) 1993-07-28

Family

ID=11183290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO883392A NO172489C (no) 1987-07-31 1988-07-29 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater

Country Status (13)

Country Link
US (2) US5049566A (no)
EP (1) EP0301422A3 (no)
JP (1) JPS6463575A (no)
KR (1) KR890002115A (no)
AU (1) AU615933B2 (no)
DK (1) DK427288A (no)
FI (1) FI883511A (no)
HU (1) HU201058B (no)
IT (1) IT1222412B (no)
NO (1) NO172489C (no)
NZ (1) NZ225629A (no)
PT (1) PT88141A (no)
ZA (1) ZA885585B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0643426B2 (ja) * 1986-07-25 1994-06-08 東京田辺製薬株式会社 イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤
DE3639926A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Hoechst Ag Substituierte thienoimidazoltoluidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer
AU622866B2 (en) * 1987-07-21 1992-04-30 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted thienoimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use as gastric acid secretion inhibitors
IT1222412B (it) * 1987-07-31 1990-09-05 Chiesi Farma Spa Tiometil e sulfinil metil derivati ad azione antisecretiva acida gastrica,loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
JPS6440467A (en) * 1987-08-04 1989-02-10 Hisamitsu Pharmaceutical Co Novel substituted diphenylimidazole derivative
JP2582406B2 (ja) * 1988-04-11 1997-02-19 日清製粉株式会社 新規なキノキサリン誘導体及びそれを含有する坑潰瘍剤
JP2614756B2 (ja) * 1988-08-10 1997-05-28 日本ケミファ株式会社 イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
JP2679745B2 (ja) * 1989-06-29 1997-11-19 明治製菓株式会社 アゾール誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
ES2062223T3 (es) * 1989-08-10 1994-12-16 Nippon Chemiphar Co Derivados de imidazol, procedimiento para la preparacion de los mismos y agentes antiulcera que los contienen.
JP2933739B2 (ja) * 1990-04-09 1999-08-16 明治製菓株式会社 チアゾールまたはイミダゾール誘導体および抗潰瘍剤
JPH0770083A (ja) * 1993-07-05 1995-03-14 Nippon Chemiphar Co Ltd イミダゾール誘導体を有効成分とする血圧降下剤
JP3046924B2 (ja) * 1995-03-27 2000-05-29 株式会社アラクス イミダゾリン誘導体又はそれらの可能な互変異性体及びそれらの製造方法並びにそれらを有効成分とする創傷治療薬
FR2751649B1 (fr) * 1996-07-26 1998-08-28 Adir Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6159968A (en) * 1998-01-15 2000-12-12 University Of Cincinnati Activation of chloride channels for correction of defective chloride transport
WO2011150156A2 (en) * 2010-05-26 2011-12-01 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2580475A (en) * 1947-10-30 1952-01-01 Schering Corp Imidazolinylalkyl ethers of pyridylcarbinols
US3238207A (en) * 1960-03-01 1966-03-01 Burroughs Wellcome Co 6-oxyorganopurines and method of preparing them
US3714179A (en) * 1970-09-08 1973-01-30 Searle & Co 1-alkyl-2-furfurylthioimidazoles and congeners
GB2038825B (en) * 1978-12-16 1983-02-09 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds substituted by heterocyclyl-alkyl-thio groups
US4330552A (en) * 1980-11-06 1982-05-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-arylthioimidazoles
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
EP0187977B1 (en) * 1984-12-18 1990-08-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydroquinoline derivatives, process for preparing the same and anti-peptic ulcer compositions containg the same
FI861772A (fi) * 1985-05-07 1986-11-08 Chemie Linz Ag Nya tieno(2,3-d)imidazolderivat och foerfarande for deras framstaellning.
AR243167A1 (es) * 1985-08-24 1993-07-30 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de toluidinas sustituidas.
KR950001015B1 (ko) * 1986-01-10 1995-02-07 닛뽕 케미화 가부시끼가이샤 술폭시드 유도체의 제조방법
EP0234485B1 (de) * 1986-02-20 1992-04-01 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Thienoimidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung als Magensäuresekretionshemmer
WO1987005296A1 (en) * 1986-03-07 1987-09-11 Pfizer Inc. 2-[(2-pyridyl)methylsulfinyl]thienoimidazoles and related compounds as antiulcer agents
JPH0643426B2 (ja) * 1986-07-25 1994-06-08 東京田辺製薬株式会社 イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤
DE3639926A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Hoechst Ag Substituierte thienoimidazoltoluidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer
DE3723327A1 (de) * 1987-07-15 1989-02-02 Hoechst Ag Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer, magenschutzmittel sowie als medikament gegen intestinale entzuendungen
IT1222412B (it) * 1987-07-31 1990-09-05 Chiesi Farma Spa Tiometil e sulfinil metil derivati ad azione antisecretiva acida gastrica,loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono

Also Published As

Publication number Publication date
DK427288A (da) 1989-02-01
ZA885585B (en) 1989-04-26
NO883392L (no) 1989-02-01
EP0301422A2 (en) 1989-02-01
NZ225629A (en) 1991-01-29
EP0301422A3 (en) 1990-03-28
DK427288D0 (da) 1988-07-29
US5049566A (en) 1991-09-17
JPS6463575A (en) 1989-03-09
FI883511A (fi) 1989-02-01
AU2022888A (en) 1989-02-02
HUT47930A (en) 1989-04-28
KR890002115A (ko) 1989-04-07
AU615933B2 (en) 1991-10-17
HU201058B (en) 1990-09-28
FI883511A0 (fi) 1988-07-26
IT1222412B (it) 1990-09-05
NO883392D0 (no) 1988-07-29
PT88141A (pt) 1989-06-30
NO172489C (no) 1993-07-28
IT8721538A0 (it) 1987-07-31
US5066652A (en) 1991-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO172489B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater
US4182766A (en) Naphth[2,3-d]imidazoles
US4746667A (en) Pharmaceutical composition containing 2-(2-benzimidazolyl thiomethyl) pyridine
KR100564902B1 (ko) 신규 티오우레아 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
RU2268258C2 (ru) Производные карбоновых кислот в качестве антагонистов ip
DE60003949T2 (de) 5-aryl-1h-1,2,4 triazolverbindungen als cyclooxygenase -2 inhibitoren und dieseenthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US5932607A (en) Imidazole derivatives and process for preparing the same
HU187521B (en) Process for producing new substituted benzimidazoles
JPH0244473B2 (no)
RU2284995C2 (ru) Замещенные производные 2-фениламиноимидазолинфенилкетона в качестве антагонистов ip
EP0178035A1 (en) Anti-inflammatory 1,N-diarylpyrazol-3-amines, compositions containing them and processes for their preparation
BRPI0620025A2 (pt) composto, método para o tratamento de uma doença ou transtorno associado a atividade excessiva de bace, método para modular a atividade de bace, composição farmacêutica e uso do composto
US4267184A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones
NO158419B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner.
DD270304A5 (de) Verfahren zur herstellung von 5-alkylbenzimidazolen
KR920007557B1 (ko) 생물학적으로 활성인 질소 함유 헤테로시클릭 화합물의 제조방법
DE4036645A1 (de) Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, deren enthaltende mittel und deren verwendung
DE69727199T2 (de) Benzimidazol-Verbindungen
US3997557A (en) Substituted N-aminoalkylpyrroles
CZ278198A3 (cs) 2-(Arylfenyl)aminoimidazolinové deriváty
JPH0313234B2 (no)
EA010392B1 (ru) Производные имидазолов, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства
JPH0730064B2 (ja) フラン誘導体
ES2339364T3 (es) 2-arilcarbamoil-indoles como inhibidores de citoquina.
DD293349A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer thiouracilderivate und ihrer saeureadditionssalze