HU201058B - Process for producing pharmaceutical compositions containing heterocyclic thiomethyl- and sulfinyl-methyl-derivatives and the active components - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions containing heterocyclic thiomethyl- and sulfinyl-methyl-derivatives and the active components Download PDF

Info

Publication number
HU201058B
HU201058B HU884043A HU404388A HU201058B HU 201058 B HU201058 B HU 201058B HU 884043 A HU884043 A HU 884043A HU 404388 A HU404388 A HU 404388A HU 201058 B HU201058 B HU 201058B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
compound
compounds
preparation
Prior art date
Application number
HU884043A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47930A (en
Inventor
Paolo Chiesi
Vittorino Servadio
Roberta Razzetti
Original Assignee
Chiesi Farma Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiesi Farma Spa filed Critical Chiesi Farma Spa
Publication of HUT47930A publication Critical patent/HUT47930A/hu
Publication of HU201058B publication Critical patent/HU201058B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/36—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/36—Sulfur atom
    • C07D473/38—Sulfur atom attached in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás heterociklusos vegyületek és ezek fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóinak előállítására, valamint eljárás fekély elleni hatású és gyomorsav elválasztást gátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyekben hatóanyagként az előállított heterociklusos vegyületeket alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárással azokat az új (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, amelyek a Hét jelentésétől függően a következő vegyületeket jelentik:
A) (la) általános képletű imidazolszármazékokat, a képletben
Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
R2 és R3 jelentése egységesen hidrogénatom vagy fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Rí jelentése hidrogénatom, akkor R2 és R3 jelentése mindig fenilcsoport,
A jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, a képletekben
R4*,Rí, és R4’ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, de ezek legalább egyike hidrogénatom, azzal a feltétellel, ha A = (a), akkor Rí’,Rí, Rí’” és Rs közül legalább egy jelentése hidrogénatomtól eltérő,
Rs jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkoxicsoport,
Re jelentése hidrogénatom vagy benzoilcsoport,
R7 és Re jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy morfolinocsoportot képez, n értéke 0 vagy 1,
B) (lb) vagy (lb*) általános képletű purinszármazékokat, a képletben
A jelentése (a), (c) vagy (d) általános képletű csoport, és n értéke 0 vagy 1,
C) (Id) általános képletü imidazo-piridin-származékokat, a képletben
Z és Zi jelentése eltérő, éspedig nitrogénatom vagy =CH-csoport,
A jelentése (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése =CH-csoport és Zi jelentése nitrogénatom és A = (c) általános képletű csoport, akkor R7 és Rs jelentése mindig 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, n értéke 0 vagy 1.
Az európai népesség jelentős százaléka (5-20%) szenved gasztroduodenális fekélyben.
A betegség gyógyszeres kezelése ezideig gyakorlatilag az intraduodenális és intragasztrális savasság csökkentésén vagy semlegesítésén alapult, amelyben az utóbbi 10 évben jelentős változás történt.
A H2-hisztamin receptorok antagonistáinak, a cimetidinnek és a rantidinnek a feltalálása forradalmi változást eredményezett ezen a gyógyterületen, igy fokozódott az új, hatásosabb gyógyszerek iránti kutatás.
Eredményként kialakult az elválasztást gátló gyógyszerek új farmakológiai csoportja, az ún. protonelszlvó inhibitorok, különösen az omeprazolok, amelyek a benzimidazolok szubsztituált származékai, és a gyomorsav elválasztására tartós és erős gátlóhatást fejtenek ki. Gondot okozott azonban a savelválasztás gátlására tartósan erős hatást kifejtő gyógyszerek kikísérletezése. Ugyanis a savelválasztás erőteljes és hosszú ideig tartó gátlása morfológiai elváltozásokat okozhat a nyálkahártyában.
Hosszú időn keresztül vagy omeprazollal, vagy nagyhatású H2-receptorgátlóval kezelt állatoknál a gyomorvégnél nagy gyakoriságban rákos daganatot figyeltek meg. Ennélfogva ezeknek a termékeknek a gyártását időlegesen vagy végérvényesen leállították.
Igen hatásos elválasztást gátló szerekkel kezelt betegeknél ezenkívül a kezelés következtében még gyakori visszaesést is tapasztaltak.
Újabban sejtvédó gyógyszerek alkalmazásával és a savelválasztás-gátlástól eltérő eljárással ismét távlatok nyíltak a gasztroduodenális fekély kezelése terén.
A nyálkahártyát védő gyógyszerkészítmények ismét felkeltették az érdekődést a gyomorfekély képződése mechanizmusának tanulmányozása iránt. Kiderült, hogy ez a fekély a sav - pepszin - aktivitással szembeni ellenállás csökkenése miatt jón létre, és nem a savelválasztás fokozódása miatt.
A gyomorfekély kezelésének problémája azonban megoldatlan. A racionális felfogás szerint úgy tűnik, hogy inkább a savelválasztást kell ellenőrizni, mint túl erős gátlást létrehozni, és a nyálkahártya savakkal és káros szerekkel szembeni ellenállását kell fokozni.
Az újabb gyomorfekély kezelési módszereknek sav-elválasztás gátlókkal kell védeniük a nyálkahártyát.
Ilyen célból különböző vegyületcsoportokat állítottak eló, hogy azok potenciálját gasztroduodenális fekély kezelésére kihasználják.
Mint már említettük, nagy érdeklődést váltott ki a gyomor sav-elválasztás gátlására előállított új vegyületcsoport, amely benzimidazolszármazékokból áll, és amelyek közül ebben a pillanatban az omeprazol tűnik a le g hatásosab b nak.
HU 201058 Β
Az omeprazolt az 5 129 számú európai szabadalmi leírás közli, amely a 2 504 252 ás a 2 548 340 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásokban megadottt analóg szerkezetekkel végzett tanulmányok eredménye.
Különböző szerkezetű elválasztást gátló hatású heterociklusos tioalkíl- és tioszulfinil-származékokat közöl a 74 341 számú közzétett európai szabadalmi leirás, a 2 134 523 számú brit szabadalmi leirás, a 2 038 825 számú brit szabadalmi leírás, a 2 161 160 számú brit szabadalmi leirás és a legújabb, a 201 094 számú közzétett európai szabadalmi leirás.
Ezek a vegyületek az omeprazollal öszszevetve nem mutatnak különösebben figyelemre méltó előnyös hatást.
igy jelen találmányunk szerinti eljárással különböző vegyületcsoportokba tartozó, Het-S(O)n-CH2-A általános képletű tioalkíl- és tioszulfinil-származékokat állítottunk elő, hogy lássuk, hogy a vegyület hatását milyen mértékben befolyásolja a HEt heterociklusos gyűrű és az A aromás csoport, valamint az ezeken a gyűrűkön lévő szubsztituensek.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárása során, melyek képletében n = 0, egy (VI) általános képletű Het-SH vegyületet - a képletben Hét jelentése a már megadott - egy (VII) általános képletű X-CHz-A vegyülettel reagáltatunk - a képletben A jelentése a már megadott és X jelentése halogénatom.
A reakciót hagyományosan, közömbös oldószer vagy közömbös oldószerek elegyével bázis jelenlétében folytatjuk le. Megfelelő bázisok a szervetlen bázisok, így a nátriumvagy kálium-hidroxid, vagy a szerves bázisok, így a trietil-amin vagy a tercier amin.
Alternatívként megemlítjük, hogy a reakciót lefolytathatjuk kétfázisú rendszerben is, katalizátor jelenlétében.
Különösen megfelelő oldószerek vagy oldószer elegyek az alkoholok, így a metanol vagy az etanol, alkoholok és víz elegyei, előnyösen etanohvíz, éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán, halogénezett szénhidrogének, igy metilén-klorid vagy kloroform, amidok, így formamid vagy dimetil-formamid.
A reakcióhómérséklet rendszerint szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja között van.
Különösen megfelelő előállítási módszer, ha a (VI) általános képletű vegyületet megfelelő alkálisóvá alakítjuk, például nátrium-hidroxid oldat felhasználásával, és egy (VII) általános képletű vegyületet hozzáadunk, amelyben X jelentése halogénatom, így klóratom, brómatom vagy jódatom. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására melyek képletében n = 1, a kénatomot szulfinil-csoporttá oxidáljuk.
Megfelelőek azok az oxidálószerek, amelyeket általában S-nek S—> O-vá történő átalakításához alkalmaznak, így persavak, külö4 nősen m-klór-perbenzoesav, p-nitro-perbenzoesav, hidrogén-peroxid, perészterek, nátrium-metaperjodát, szelén-dioxid, magnézium-dioxid.
Az oxidálást szokásosan közömbös szerves oldószerben, így etanolban, dimetil-formamidban, dietil-éterben, halogénezett szénhidrogénben, előnyösen metilén-kloridban, kloroformban, diklór-metánban vagy aromás szénhidrogénben igy benzolban folytatjuk le.
Az oxidálószert általában az oxidálandó vegyülethez képest feleslegben alkalmazzuk. Az oxidálást szobahőmérsékleten vagy alacsony hőmérsékleten, igy -10 °C-on folytatjuk le.
Az (1) általános képletű vegyületeket szabad bázisként vagy sav formában kapjuk, attól függően, hogy milyenek a reakciókörülmények.
A szabad bázist átalakíthatjuk megfelelő gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá, amikor is gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen savat, így sósavat, hidrogén-bromidot, foszforsavat, szulfonsavat, citromsavat, ecetsavat, maleinsavat, borostyánkősavat, metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat adagolunk.
A (VI) és (VII) általános képletű kiindulási anyagok rendszerint kereskedelmileg hozzáférhetőek vagy irodalomból ismert eljárással előállíthatók. (lásd pl. J. Med. Chem. 12, 1024, 1969; Org. Synth, Coll. 4, 569, J. Org. Chem. 24, 1455, 1959; J. Chem. Soc, 98-102, 1942).
Ha nem, akkor előállítási reakciójukat megadjuk a példákban.
A találmányt korlátozás nélkül részletesen a kővetkező példákkal szemléltetjük.
1. Példa l-metil-2-[2’-(3’,5’-dime til-4 ’-metoxi-piridil)-me til- tio j-imidazol, 2HC1 (Vili)
17,00 g (0,076 mól) 2-klór-metil-3,5-dimetil-4-metoxi-piridin-HCl-t adunk 2-merkapto-l-metil-imidazolnak (8,74 g-0,076 mól) nátrium-hidroxidban (6,12 g-0,150 mól) készített oldatához, és az elegyet 2,5 órán keresztül visszafolytó hütő alatt forraljuk.
A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diklór-metánban szuszpendáljuk, és 100 ml 0,5 n nátrium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk, a szerves oldatot csontszénnel szintelenítjük, nátrium-szulfáttal víztelenítjük és bepároljuk. Az olajos maradék (20 g, 100% kitermelés) etanolos oldatát sósavval telített éterrel kicsapjuk és kikristályosítjuk.
Kitermelés: 92%, C13H19CI2N3OS
Molekulatömeg: 336,28
Op.: 157-158 °C.
Analóg eljárással a következő vegyületeket állíthatjuk elő, amikor is kiindulási ve-35
HU 201058 Β gyületként 2-merkapto-l-metil-imidazolt és a megfelelő klór-metil-származékokat alkalmazzuk;
l-metil-2-(2’-benzimidazolil-metil-tio)-imidazol.2HCl (IX)
CnHuChNíS Molekulatömeg: 317,24 Op.: 235-238 °C.
l-metil-2-[2’-(5’-benzoil)-benzimidazolil-metil-tio]-imidazol.2H3P04 (X)
C19H21N4P2O9S
Molekulatömeg: 543,40
Op.: 156-158 °C.
l-metÍl-2-[2’-(N,N-dimetil-anilil)-metil-tio]-imidazol.2HCl (XI)
C13H19CI2N3S Molekulatömeg: 320,28 Op.: 172-177 °C.
l-metil-2-(2’-kinolil-metil-tio)-imidazol.2HCl (XII)
C14H15C12N3S
Molekulatömeg: 328,26
Op.: 178-182 °C.
l-metil-2-[2’-(4-metoxi-piridil)-metil-tio]-imidazol.2CH3S03H (XIII)
C13H2ÍN3O7S3 Molekulatömeg: 427,51 Op.: 134-137 °C.
2. Példa
-metil-2-[2’-(3’,5’-diinetil-4 ’-metoxi )-piridil-metil-szulfinilj-imidazol (XIV)
9,0 g (0,034 mól) 1. példa szerint előállított tioétert feloldunk 40 ml kloroformban, és a reakcióelegyet -10 °C hőmérsékletű jeges sóoldatban lehűtjük. 7,2 g (0,035 mól) 85% m-klór-perbenzoesavat feloldunk 30 ml kloroformban, és állandó keverés közben -5 °C alatti hőmérséklet fenntartása közben hozzácsepegtetjük, majd hagyjuk, hogy a hőmérséklet 5 °C fölé emelkedjen, miközben a keverést folytatjuk. A reakcióelegyet kloroformmal felhígítjuk, és először 60 ml 0,5 ml NaOH oldattal, majd 60 ml vízzel semlegesre mossuk. A kloroformos oldatot nátrium-szulfáttal víztelenítjük, szűrjük, és csökkentett nyomáson betöményítjük, így két adagban 55 g barnássárga olajat kapunk, amelyeket kromatográfiásan tisztítunk. A cím szerinti vegyületet megkapjuk, ha a tisztított anyagot 50 °C hőmérsékleten betöményítjük (6,3 g).
Kitermelés: 66%, C13H17N3O2S; molekulatömeg: 279,36 Op.: 93-95 °C.
Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a következő szulfinil-szár mazékokat, ha kiindulási anyagként a megfelelő tioétert alkalmazzuk, és a reakciót m-klór-perbenzoesavval folytatjuk le.
l-metil-2-[2'-(5-benzoil)-benzimidazolil-metil-szulfinilj-imidazol (XV)
C19H14N4O2S;
molekulatömeg: 364,43;
Op.: 116-120 °C.
l-metil-2-[2’-(4-metoxi-piridil)-metil-szulfinil]-imidazol (XVI)
C13H21N3O6S3;
Molekulatömeg: 443,51;
Op.: 155-157 °C.
Ugyanezzel az eljárással, oldószerként diklór-metán alkalmazásával és terméknek a reakcióelegyból 120 ml dietil-éterrel történő mosás és szárítás utáni közvetlen kinyerésével állítjuk elő a (XVII) képletű l-metil-2-(2-benziniidazolil-metÍl-szulfinil)-imidazolt. C12H12N4OS;
molekulatömeg: 260,32;
Op.: 164 °C (bomlik).
A (XVII) vegyület előállítására leirt eljárással, azonban acetonitrilből történő étkristályositással megkapjuk a (XVIII) képletű 1-raetil-2-(2’-kinolil-metil-szulfinil)-imidazolt. C12H12N4OS;
Molekulatömeg: 271,34;
Op.: 123-124 °C.
3. Példa l-(3’-fluor-fenil)-2-[2’-(N,N-dimetil-anilil)-metil-tio]-imidazol.2HCl (XIX) g (0,175 mól) nátrium-hidroxidot feloldunk 8 ml vízben, és állandó keverés közben az oldathoz adunk 115 ml absz. etanolt, 10 g (0,043 mól) l-(3’-fluor-fenil)-2-merkapto-imidazol-HCl-t és 9 g (0,044 mól) N, N-dimetil-amino-benzil-kloridot, és a reakcióelegy hőmérsékletét vízfürdővel szobahőmérsékleten tartjuk.
A keverést szobahőmérsékleten három órán keresztül, majd 35-40 °C hőmérsékleten
1,5 órán keresztül folytatjuk. Az elegyet leszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson és 40 °C hőmérsékleten elpárologatjuk, igy olajos anyagot kapunk. Az oldatot diklór-metánban szuszpendáljuk, és a szerves oldatot háromszor 100-100 ml 0,5 n nátrium-hidroxid oldattal, végül 100 ml vízzel extraháljuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáttal víztelenítjük, szűrjük és bepároljuk, így olajos anyagot kapunk, amelyet kromatográfiásan tisztítunk, és 50:50 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel eluálunk. Az elválasztott frakciókat bepároljuk, a maradék olajat 50 ml dietil-éterben feloldjuk, és sósavval telített 30 ml dietil-étert adunk hozzá, igy az elegy savas pH-jú lesz. Az étert elpárologtatjuk, és fehér nagyon higroszkópos szilárd anyagot kapunk.
Kitermelés: 67%; C16H20CI2FN3S
Molekulatömeg: 400,34;
Op.: 120 °C (bomlik).
Analóg eljárással a megfelelő 2-merkapto-imidazol-származékból és a megfelelő klór5
-4I
HU 201058 Β
-metil-származékból előállítjuk a következő vegyületeket:
l-(3’-fluor-fenil)-2-[2'-(3’-metil-4’-metoxi-piridil)-metil-tio]-imidazol (XX);
C17H16FN3OS;
Molekulatömeg: 329;
Op.: 86-89 °C.
l-(3’-fluor-fenil)-2-[2’-(benzimidazolil)-metil-tio]-imidazol.2HCl (XXI);
C17H14CI2FN4S;
Molekulatömeg: 397,01;
Op.: 240 °C (bomlik).
l~fenil-2-[2’-(benzimidazolil)-metil-tio]-imidazol.2HCl (XXII);
C17H17CI2N4S;
Molekulatömeg: 397,01;
Op.: 135-140 °C;
l-fenil-2-[2’-(3’-metil-4’-metoxi-piridil)-metil-tio]-iraidazol (XXIII);
Ci7Hi7N3OS;
Molekulatömeg: 311,4;
Op.: 76-78 °C.
1- (4 f luor-fenil)-2-[2’- (benzimidazolil)-metil-tio]-imidazol (XXIV);
C17H13FN3S;
Molekulatömeg: 324,37;
Op.: 147-151 °C.
l-(4’-fluor-fenil)-2-[2’-(3’-metil-4’-metoxi-piridil)-inetil-tio]-imidazol (XXV);
CnHieFNsOS;
Molekulatömeg: 329,4;
Op.: 71-73 °C.
4.5- difenil-2-[2’-(3’,5’-dimetil-4’-metoxi-piridil)-metil-tio]-iraidazol (XXVI);
C24H23N3OS;
Molekulatömeg: 401,52;
Op.: 130-134 °C.
4.5- difenil-2-[2’-(N,N-dimetil-anilil)-metil-tio]-imidazol (XXVII);
C24H23N3S;
Molekulatömeg: 385,53;
Op.: 155-157 °C.
l-fenil-2-[2’-(N,N-dimetil-anilil)-metil-tio]-imidazol.2HCl (XXVIII);
C18H21CI2N3S;
Molekulatömeg: 382,35;
Op.: 125 °C (bomlik).
l-(4’-metoxi-fenil)-2-[2’-(N,N-dimetil-anilil)-metil-tio]-imidazol.2HCl (XXIX);
C19H23CI3N2OS;
Molekulatömeg: 412,3;
Op.: 182-186 °C.
l-(4’-fluor-fénil)-2-[2’-(N,N-dimetil-anilil)-metil-tio]-imidazol (XXX);
C18H20CI2FN3S;
Molekulatömeg: 400,36;
Op.: 179-183 °C.
l-(2’-klór-fenil)-2-[2’-(N,N-dimetil-anilil)- metil-tio]-imidazol (XXXI);
C18H18CIN3S;
Molekulatömeg: 343,9;
Op.: 75-77 °C;
l-(2’-fluor-fenil)-2-[2’-(N,N-dimetil-anilil)-metil-tio]-imidazol (XXXII);
C18H16FN3S;
Molekulatömeg: 327,42;
Op.: 59-62 °C.
l-(2’-metoxi-fenil)-2-[2’-(N,N-dimetil-anilil)-metil-tio]-imidazol (XXXIII);
C19H21N3OS;
Molekulatömeg: 349;
Op.: 64-68 °C.
l-(4’-klór-fenil)-2-[2’-(N,N-d imetil-anilil )-metil-tio]-imidazol.2HCl (XXXIV); C18H20CI3N3S;
Molekulatömeg: 416,87;
Op.: 179-181 °C.· l-(2’-trifluor-metil-fenil)-2-[2’-(N,N-dimetil-anilil)-metil-tio]-imidazol.2HCl (XXXV); C18H20CI2F3N3S;
Molekulatömeg: 450,12;
Op.: 160-170 °C.
l-fenil-2-[2'-(kinolil)-metil-tio]-imidazol (XXXVI);
C19H15N3S;
Molekulatömeg: 317,41;
Op.: 89-91 °C.
4. Példa l—(3 ’-fluor-fenil)-2-[ 2 ’-(3'-metil-4 ’-metoxi-piridil)-metil-szulfinil]-imidazol (XXXVII)
4,5 g (0,0136 mól), a 3. példa szerinti eljárással előállított tioétert feloldunk 100 ml diklór-metánban, és a reakcióelegy hőmérsékletét -5 - -10 °C-on tartjuk, miközben 15 ml diklór-metánban oldott 2,83 g (0,139 mól) m-klór-perbenzoesavat hozzácsepegtetünk, majd 45 percig keverjük. A reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk és 3 x x 100 ml 0,5 n nátrium-hidroxiddal mossuk, és nátrium-szulfáttal víztelenítjük. Az oldatot bepároljuk, és a terméket egy kevés diklór-metánnal kezeljük, igy szilárd fehér anyag válik ki, amelyet szűréssel összegyűjtünk, és szobahőmérsékleten megszáritunk.
Kitermelés: 79,8%.
C17H16FN3O2S;
Molekulatömeg: 345,4;
Op.: 139-143 °C.
A 4. példa szerinti eljárással 4,5-difenil-2-[2’-(3’,5’-d ime til-4 ’-metoxi-piridil )-metil-tio]-imidazolból állítjuk elő a következő vegyületet:
4,5-difenil-2-[2’-(3’,5’-dimetil-4’-metoxi-piridil)-metil-szulfinil]-imidazol (XXXVIII); C24H23N3O2S;
Molekulatömeg: 417,53;
Op.: 163-165 °C.
Hasonló módon állítjuk eló az alábbi vegyületeket:
1— (4 ’-fluor-fenil )-2-(2 ’-(bezimidazolil)-metil-szulfinil]-imidazol (XXXIX);
C17H13FN4OS;
Molekulatömeg: 340,38;
Op.: 153-156 °C (bomlik) l-(3’-fluor-fenil)-2-[2’-(bezimidazolil)-metil-szulfinil]-imidazol (XL);
HU 201058 Β
C17H13FN4OS;
Molekulatömeg: 340,38;
Op.: 171 °C (bomlik).
l-(2’-fluor-fenil)-2-[2’-(N,N-dimetil-anilil)-metil-szulfinil]-imidazol (XLI);
C18H18FN3OS;
Molekulatömeg: 343,42;
Op.: 137-139 °C.
l-fenil-2-[2’-(kinolil)-metil-szulfinil]-imidazol (XLII);
C19H15N3OS;
Molekulatömeg: 333,41;
Op.: 128-130 °C.
5. Példa
6-[2’-(6’-nietil-3'-nietoxi-piridil}-metil-tio-purin] (XLIII)
17,02 g (0,1 mól) 6-merkapto-purin-monohidrátot feloldunk 30 ml vizben, és 320 ml absz. etanolban oldott 8,15 g (0,2 mól) 98%-os nátrium-hidroxidban. Erós keverés közben az oldathoz adunk 20,81 g (0,1 mól) 2-klór-metil-6-metil-3-metoxi-piridint, és az elegyet visszafolyató hűtó alatt három órán keresztül keverjük, majd hagyjuk kihűlni. A szerves csapadékot leszűrjük és a szűrletet 100 ml-re betöményítjük.
A koncentrátumot addig tartjuk alacsony hőmérsékleten, amíg a termék kikristályosodik. Az elegyet leszűrjük, és a szilárd terméket absz. etanollal, majd vízzel mossuk, végül szűrjük, és 90 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson megszorítjuk.
Kitermelés: 25,5 g (88,8%)
C13H13N5OS;
Molekulatömeg: 287,33;
Op.: 186-188 °C.
Az 5. példa szerinti eljárással megfelelő merkapto-purin és megfelelő klór-metil-származék alkalmazásával a következő vegyületeket állítjuk elő:
6-[2’-(3’-metiW-metoxi-piridil,-metil-tio]-purin (XLIV)
C13H13N5OS;
Molekulatömeg: 287,33;
Op.: 210-220 °C.
8-[2’-(N,N-dimetil-anilil)-metil-tio]-purin (XLV);
C13H15N5S;
Op.: 164-169 °C.
6. Példa
6-[2’-(6’-metíl-3’-metoxi-pjridil)-metil-szulfinil]-purin (XLVI)
10,0 g (0,035 mól), az 5. példa szerint előállított tioétert 180 ml etanol és diklór-metán 15:10 arányú elegyében feloldunk, majd a kiindulási oldathoz vízmentes közegben, -5 °C hőmérsékleten állandó keverés közben
7,9 g (0,039 mól) 85%-os m-diklór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten reagálni hagyjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, és 45 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk.
A nyers terméket hideg etanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 62%.
C13H13N5O2S;
Molekulatömeg: 303,33;
Op.: 163-165 °C.
7. Példa
2-{2’-[ 1 ’-(4-morfolinil)-fenil]-nietil-tio}-intidazo[4,5-b]piridin (XLVII)
6,0 g (0,04 mól) 2-merkapto-imidazo[4,5-b]piridint feloldunk 156 ml következő összetételű oldatban: etanol/víz 25:1 arányú elegyében oldott 3,3 g (0,08 mól) nátriumhidroxid. A reakcióelegyhez adunk 10 g (0,04 mól) 2-klór-metil-l-(4-morfolinil)-benzol-hidrokloridot, és az elegyet két órán keresztül szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk. Ezután az elegyet 5-8 °C hőmérsékletre hűtjük, majd szűrjük.
A keletkezett szilárd anyagot vizzel és metanollal mossuk, és a terméket csökkentett nyomáson megszáritjuk.
Kitermelés: 65%
C17H18N4OS;
Molekulatömeg: 326,43;
Op.: 199-203 °C.
Analóg módon ugyanebből a 2-merkapto-származékból és a megfelelő klór-metil-származékból állítjuk elő a következő vegyületeket:
2-(2’-benzimidazolil-metil-tio)-imidazo[4,5-b]piridin (XLVIII) (monohidrát-dihidrokloridként izolált);
C14H15CI2NSOS;
Molekulatömeg: 372,27;
Op.: 249-252 °C.
2-(2’-kinolil-metil-tio)-imidazo[4,5-b]piridin (XLIX), dihidrokloridként izolált C16H14CI2N4S;
Molekulatömeg: 365,2;
Op.: 183-187 °C.
Ugyancsak analóg módon kapjuk meg 2-merkapto-imidazo[4,5-c]piridinból és 2-klór-metil-N,N-dimetil-anilinből kiindulva a
2-[2’-(N,N-dimetil-anilil)-metil-tio]-imidazo[4,5-c]piridint (L). ·
15,1 g (0,1 mól) 2-merkapto-imidazo[4,5-c]piridint feloldunk 160 ml oldatban, amely etanol és víz 10:1 térfogatarányú elegyében 8,0 g (0,2 mól) nátrium-hidroxidot tartalmaz. Ezután hozzáadunk 20 g (0,1 mól)
2-klór-metil-N,N-dimetil-anilin-hidrokloridot, és a reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Leszűrés után az oldatot bepároljuk, és a kapott szilárd anya7
-611
HU 201058 Β got 100 ml vízzel, majd 100 ml 4:1 térfogatarányú dietil-éter/etil-acetát eleggyel mossuk, majd szűrjük.
A kapott nyers terméket szek-butanolból átkristáiyosítjuk, így 70% kitermeléssel 20 g fehér szilárd terméket kapunk.
C15H16N4S;
Molekulatömeg: 284,38;
Op.: 180-183 °C.
8. Példa
2-(2’-kinolil-metil-szulfinil)-imidazo[4,5-b]piridin (LI) g (0,035 mól) a 7. példa szerinti eljárással előállított tioétert feloldunk 350 ml etanol/diklór-metán 10:70 arányú elegyében.
A reakcióoldathoz adunk vízmentes közegben 7,9 g (0,039 mól) 85%-os m-klór-perbenzoesavat. Adagolás közben a reakcióelegyet -10 °C hőmérsékleten tartjuk, és állandóan keverjük, majd az elegyet 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten reagálni hagyjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és szűrjük. A szilárd anyagot etanolban szuszpendáljuk, és 30 °C hőmérsékleten szárítószekrényben szárítjuk. Kitermelés: 91%.
C12H12N4OS;
Op.: 185-190 °C.
9. Példa
2-[2’-(hT,N- dimetil-anilil)-metil- tio ]- tieno[3,4-dJimidazol (LII) (nem tartozik az oltalmi körhöz)
5,0 g (0,032 mól) 2-merkapto-tieno(3,4-d]imidazolt adunk 98%-os nátrium-hidroxid (2,68 g, 0,065 mól) és etanol/viz elegyből készült oldathoz (150 ml és 10 ml). Adagolás közben teljes feloldódásig keverjük az elegyét. Ezután 6,8 g (0,0328 mól) 2-klór-metil-N,N-dimetil-anilin-HCl-t feloldunk 50 ml absz. etanolban, és az oldatot a reakcióelegyhez adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten két órán keresztül reagálni hagyjuk. Az elegyet leszűrjük, az oldatot 40 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 200 ml diklór-metánban szuszpendáljuk, 50 ml 0,5 n nátrium-hidroxid oldattal, végül 150 ml vízzel mossuk. A szerves fázist aktiv szénnel és szilícium-dioxiddal kezeljük, szűrjük és az igy kapott terméket kromatográfiásan elválasztjuk.
Kitermelés: 51%.
C14H15N3O2;
Op.: 137-143 °C.
10. Példa
5-benzoil-2-klór-metil-benzimidazol (Lili)
3,4-diamino-benzofenont (53 g, 1,25 mól) klórecetsavat (47,2 g 0,50 mól) és 4 n HCl-t (250 ml, 1 mól) három órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd a szilárd anyagot leszűrjük, és viz (500 ml) és diklór-metán (800 ml) elegyébe öntjük.
Lassan semlegesítésig 6 n ammónium-hidroxid-oldatot öntünk az emulzióhoz, miközben az elegyet állandóan keverjük, és az elegy hőmérséklete 10 °C. A fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist adott esetben nátrium-szulfáttal víztelenítjük, aktiv szénnel kezeljük, és csökkentett nyomáson megszáritjuk.
Kitermelés: 60%.
Ci5HnClN20;
Molekulatömeg: 270,72.
A terméket közbenső termékként olyan (I) általános képletű vegyűletek előállításához alkalmazzuk, amelyek (1) képletében A jelentése (b) általános képletű csoport, és Re jelentése benzoilcsoport, igy például a (X) és (XV) vegyűletek esetében.
A végtermék szerkezetét elemanalizissel és NMR és IR-spektrum alapján állapítottuk meg.
11. Példa
Előállítás kétfázisú rendszerben (kloroform/ /víz)
13,1 g (0,052 mól) l-(4-klór-fenil)-2-merkapto-imidazol-hidrokloridot hozzáadunk 6,3 g (0,154 mól) nátrium-hidroxidot és 400 ml vizet tartalmazó oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten teljes oldódásig keverjük.
400 ml kloroformban feloldunk 10,3 g (0,05 mól) 2-(N,N-dimetil-amino)-benzil-klorid-hidrokloridot.
A két oldatot összeöntjük, és szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist kétszer 100 ml vizzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk, és vákuumban 35 °C-on bepároljuk. A nyers terméket négyszeres térfogatú hideg die til-éter bői étkristályosítjuk, így 13,9 g (kitermelés 81%) 1- (4- klór-f enil )-2- [ 2- (N,N- dimetil-anilil )-metil-tio]-imidazolt kapunk.
Op.: 59-61 °C;
molekulatömeg: 343,88.
A kővetkező 1. és 2. táblázatokban felsoroljuk a fenti példák vegyületeit.
-714
HU 201058 Β
1. Táblázat (la) általános képletű vegyületek
Vegyület száma Ri Rz R3 n A Kód (CHF) Op. (°C)
VIII Me H H 0 2-(3,5-Mez-4-MeO)Py 1340 157-158
IX Me H H 0 2-benzimidazolil.2HC1 1316 235-238
X Me H H 0 2-(5-PhCO)-benzimidazolil 2H3PÖ4 1376 156-158
XI Me H H 0 2-(N,N-Me2)-anilil.2HCl 1472 172-176
XII Me H H 0 2-kinolil. 2HC1 1240 178-182
XIII Me H H 0 2-(4-MeO)Py.di(metán- -szulfonát) 1374 134-137
XIV Me H H 1 2-(3,5-Me2-4-MeO)Py 1338 93-95
XV Me H H 1 2-(5-PhCO)-benzimidazolil 1360 116-120
XVI Me ii H 1 2-{4-MeO)Py.di(metán- -szulfonát) 1070 155-159
XVII Me H H 1 2-benzimidazolil 1337 164 (bomlik)
XVIII Me H H 1 2-kinolil 1263 123-124
XIX ra-FPh H H 0 2-(N,N-Me2)anilil.2HCl 1477 120 (bomlik)
XX m-FPh H H 0 2-(3-Me-4-MeO)Py 1451 86-89
XXI m-FPh H H 0 2- benzimidazolil. 2H Cl 1454 240 (bomlik)
XXII Ph H H 0 2-benzimidazolil 1446 135-140
XXIII Ph H H 0 2-(3-Me-4-MeO)Py 1449 76-78
XXIV p-FPh H H 0 2-benzimidazolil 1450 147-151
XXV p-FPh H H 0 2-(3-Me-4-MeO)Py 1452 71-73
XXVI H Ph Ph 0 2-(3,5-Mez-4-MeO)Py 1444 130-134
XXVII H Ph Ph 0 2- (N ,N-Me2)-anilil 1471 155-157
XXVIII Ph H H 0 2-(N,N-Me2)-anilil.2HCl 1700 125 (bomlik)
XXIX p-MeOPh H H 0 2-(N,N-Me2)-anilil.2HCl 1740 182-186
XXX p-FPh H H 0 2-(N,N-Me2)-anilil.2HCl 1757 179-183
XXXI o-CIPh H H 0 2- (N ,N-Me2)-anilil 1759 75-77
XXXII o-FPh H H 0 2-(N,N-Me2)-anilil 1760 59-62
XXXIII o-MeOPh H H 0 2-(N,N-Me2)-anilil 1765 64-68
XXXIV p-CIPh H H 0 2- (N ,N-Me2)-anilil. 2HC1 1766 179-181
XXXV o-CFaPh H H 0 2-(N,N-Me2)-anilil.2HCl 1768 160-170
XXXVI Ph H H 0 2-kinolil 1769 89-91
XXXVII m-FPh H H 1 2-(3-Me-4-MeO)Py 1458 139-143
XXXVIII H Ph Ph 1 2-(3,5-Me2-4-MeO)Py 1469 163-165
XXXIX p-FPh H H 1 2-benzimidazolil 1724 153-156 (bomlik)
XL m-FPh H H 1 2-benzimidazolil 1729 171 (bomlik)
XLI o-FPh H H 1 2-(N,N-Me2)-anilil 1764 137-139
XLII Ph H H 1 2-kinolil 128-130
2. Táblázat (Ib), (Ib’) és (Id) általános képletű vegyületek
Vegyület száma n Heterociklusos csoport A CHF Op. (°C)
XLIII 0 6-purinil 2-(3-MeO-6-Me)Py 1272 186-188
XLIV 0 6-purinil 2-(4-MeO-3-Me)Py 1713 210-220
XLV 0 8-purinil 2- (N ,N-Me2)-anilil 1758 164-169
XLVI 1 6-purinil 2-(3-MeO-6-Me)Py 1728 163-165
XLVH 0 lH-imidazo[4,5-b]piridin-2-il 2-[l-(4-morfoli- nil)-fenil] 1763 199-203
XLVIII 0 lH-imidazo[4,5-b]piridin-2-il 2-benzimidazo- lil.2HCl.M2O 1341 249-252
LIX 0 lH-imidazo[4,5-b]piridin-2-il 2-kinolil.2HCl 1749 183-187
L 0 lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-il 2- (N ,N-Me2)-anilil 1754 180-183
LI 1 lH-imidazo[4,5-b]piridin-2-il 2-kinolil 1750 185-190
-815
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből néhány jellegzetes vegyületet gyógyászati hatás és toxikológiai vizsgálatának vetettünk alá, amelynek eredményeit a továbbiakban megadjuk. Összehasonlító vegyületként a cimetidint és az omeprazolt alkalmaztuk, amelyek az új, elválasztást gátló hatású protonszívó inhibitorok vegyületcsoportjának tagjai.
Egyszeri adagolás után tapasztalt toxikusság
A vizsgálatot IVA:NMRI (SPF) egerekkel végeztük. Az egereket a vizsgálat előtt 18 óra hosszat koplaltattuk, mialatt vizet tetszés szerint fogyasztottak.
A vegyületeket orálisan adagoltuk állandó mennyiségben 0,2% vizes Tween 80 oldatban készített készítményként (10 ml/kg).
A kezelés után 7 nap múlva tapasztalt pusztulásból logaritmikus diagram-papíron meghatároztuk az LDso értéket [Litchfield, J. T. és Wilcoxon, F.: A Simplified method of evaluating dose-effect experiments, J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99-113 (1949)].
Vegyületek Kód (CHF) Akut toxikusság (LDso-nek megfe- lelő dózis mg/kg p.o)
X 1376 1400
XI 1742 450
XIX 1477 1000
XXI 1454 900
XXII 1446 1000
XXIV 1450 2000
XXIX 1740 »2000
LI 1750 750
Omepra-
zol HC1 1400
Elválasztást gátló hatás - Shay fekély
A (1) általános képletű vegyületeknek a gyomorsav elválasztásra kifejtett gátló hatását olyan patkányoknál vizsgáltuk, amelyeknél a gasztroduodenális elágazást elkötöttük és így hiperszekréciót provokáltunk. Az eljárást Shay által leírt módszer alapján végeztük (Shay H. és mtsai, Gastroenterology 5, 43-61, 1945).
Him CD (Charles River) patkányokat vizsgáltunk, amelyek testtömege több volt, mint 180 g, és amelyeket standard diétával tápláltunk, és mielőtt elkezdtük volna a kísérletet, legalább öt napig állandó hőmérsékleten, valamint állandó relatív páratartalomnál tartottuk. Ezután az állatokat 24 órán keresztül koplaltattuk, mialatt vizet tetszés szerint fogyasztottak. Ez idő elég volt ahhoz, hogy a gyomor jól kiürüljön. Ezután enyhe éteres anesztézia mellett hasmetszést végeztünk, és így lehetővé vált, hogy a gasztroduodenális elágazási helyhez olyan közel, amennyire csak lehet, a gyomorkaput elkössük. Az elkötés után két óra múlva az állatokat nagy dózis éterrel elpusztítottuk, és a gyomrukat eltávolítottuk. A gyomor tartalmát kivettük, majd gézen leszűrtük és vizsgálati csőbe helyeztük, és 3000 x g-n 15 percig centrifugáltuk. A felülúszóból kiértékeltük a következő paramétereket: térfogat (ml); pH; Moore táblázat alapján pH-t H’ pEq-ba alakítással szabadsav meghatározás (Ann. New York Acad. Sci. 1967, 866-874); titrálható savasság (adott mennyiség titrálása 0,02 n NaOH oldattal, amikor is indikátorként fenolftaleint alkalmaztunk).
A szabad és a titrálható sav koncentrációt megszoroztuk a megfelelő elválasztási térfogattal, és így a két órás elkötési idő alatt elválasztott sósav hozamot kaptuk.
A vizsgálat során felhasznált vegyületeket vagy intraduodenálisan 0,5%-os methocel oldatba szuszpendálva 5 ml/kg dózisban adagoltuk közvetlenül a gyomorkapu elkötés után, vagy intravénásán 1 ml/kg) 0,5 M metán-szulfonsav oldatban oldva az elkötés pillanatában.
A kontroll állatokat csak oldószerrel tápláltuk, amikor is 5 ml/kg és 1 ml/kg dózist intraduodenálisan, illetve intravénásán adagoltunk.
Az eredményt a kontrolioknál a gyomorkapu elkötésével tapasztalt hiperszekréció gátlásának %-ában adtuk meg.
A kapott eredményeket a 3. táblázatban közöljük:
-ED50 (pmól/kg): A dózis-hatás görbe lineáris szakaszán az egyensúly kialakulás alapján számított érték, a diagramot a vizsgált vegyületek térfogata és a szabad és titrálható savasság alapján készítettük.
- A valódi aktivitás (a) és a hatásos arány: (amelyeket az omeprazollal hasonlítottunk össze, kiszámítottuk az átlagos EDso-t a vizsgált vegyületek mindhárom paraméterére a kontroll vegyületek átlagos EDso-éhez viszonyítva.
-917
HU 201058 Β
3. Táblázat
A (1) általános képletű vegyületeknek a gyomor sósav elválasztására kifejtett gátló hatása összevetve az omeprazollal és a cimetidinnel
Vegyűlet EDso (umoli/kg) oC hatásos arány
térfogat szabad sav titrálható sáv
Omeprazol 4.2 1.8 2.3 1 1
Cimetidin 47.3 24.1 23.9 1 11.5
VIII CHF 1340 0.121’ 0.031’ 0.03J> 0.4-0.6 0.02
IX CHF 1316 65.0 53.2 24.7 0.4-0.6 17.2
X CHF 1376 10.0 2.7 2.7 0.7-0.8 1.9
XI CHF 1472 40.0 31.9 29.6 1 12.2
XII CHF 1240 43.5 34.7 38.1 1 14.0
XIV CHF 1338 26.7 17.1 19.2 0.6 7.6
XV CHF 1360 3.0 0.6 0.7 0.5-0.6 0.5
XVI CHF 1375 2.3 0.3 0.3 0.4-0.6 0.3
XVII CHF 1337 134.3 84.4 108.6 0.7-0.9 39.7
XVIII CHF 1263 40.3 36.9 39.4 1 14.0
XIX CHF 1477 107.8 47.3 64.3 1 26.4
XX CHF 1451 80.0 65.0 65.0 0.7-0.8 25.3
XXI CHF 1454 38.0 27.0 29.0 1 11.3
XXII CHF 1446 30.5 16.8 22.3 0.8 8.4
XXIII CHF 1449 125.0 125.0 110.0 0.7 43.4
XXIV CHF 1450 20.5 12.5 15.7 0.7-0.8 5.9
XXVIII CHF 1700 55.4 40.6 44.9 1 17.0
XXIX CHF 1740 144.2 86.1 107.4 1 40.7
XXX CHF 1757 21.1 9.2 11.2 1 5.0
XXXI CHF 1759 67.2 30.1 55.1 . 0.9 18.4
XXXII CHF 1760 34.2 25.5 23.9 1 10.1
XXXIII CHF 1765 3.0 1.2 2.0 0.7-0.8 0.75
XXXIV CHF 1766 24.6 6.1 1.3 1 3.9
XXXV CHF 1768 24.9 8.3 5.0 1 4.6
XXXVI CHF 1769 120.0 50.0 80.0 0.6-0.7 30.1
XXXVII CHF 1458 80.0 73.0 80.0 0.6-0.8 28.1
XXXIX CHF 1724 300.0 139.0 164.9 0.8 72.8
XLI CHF 1764 124.5 42.3 61.9 1 27.6
XLIII CHF 1272 89.0 83.0 81.6 1 30.6
XLV CHF 1758 31.2 17.8 19.3 1 8.2
XLVI CHF 1728 52.0 33.1 45.8 1 15.8
XLVII CHF 1763 130.0 42.3 61.9 0.7-0.9 28.2
XLVIII CHF 1341 521.8 164.1 234.9 0.5-0.6 110.9
L CHF 1754 19.7 5.5 6.9 1 3.8
LI CHF 1750 10.3 4.8 5.6 1 2.5
LII CHF 1767 90.0 45.0 28.0 0.5-0.8 19.6
Megjegyzés: 1): ED® érték
Patkánygyomor belsejének átáramoltatása in situ módon
A vizsgálatot Ghosh Μ. N. és Schild H. 0. (Br. J. Pharmacol. 13, 54-61, 1958) szerinti módon végeztük.
Charles River, CD hím patkányoktól (testtömeg: 280-320 g) a vizsgálat megkezdése előtt 24 órával megvontuk az ételt, miközben hagytuk, hogy elegendő mennyiségű vízhez jussanak.
Az állatokat 25%-os uretán oldattal elkábitottuk (12,5 g/kg, 5 ml i.m.) és légcsőmetszést végeztünk. A has középvonalát bemetszettük, és PVC csövet juttattunk a nyelócsövön keresztül a gyomorba és a gyomrot fiziológiás sóoldattal (37 °C) 1 ml/perc áramlási sebességgel átöblítettük. Egy másik csövet helyeztünk a hasfalon keresztül a gyomorkapuhoz kiürülés miatt, igy az elválasztott gyomornedvet összegyűjtöttük. A savel65 választást 10 perces intervallumokban meg11
-1019
HU 201058 Β határoztuk, amikor is az átmosó oldatot autotitrélóval (radiometer) 0,01 n (pH = 7,0) NaOH-oldattal megtitráltuk.
Az alapelválasztás egyensúlyba hozatala után hiperszekréciót váltottunk ki. Ehhez infúzióval a comb vénáján keresztül 35 mg/kg/ /perc áramlással hisztamint adagoltunk.
A hiperszekréció platóját elérve (60-70’ múlva) a vizsgálati vegyületet methocelben szuszpendáiva 5 ml/kg dózisban adagoltuk a duodenumba.
Az átlagos gyomoreavelválasztást a gyógyszer adagolását kővetően három óra múlva meghatároztuk. Az adagolás előtti utolsó 30 perces intervallumot kontrollként vettük figyelembe.
A dózisválasz összefüggést minden egyes dózisnál kapott maximális gátlásból állapítottuk meg.
4. Táblázat
Az (I) általános képletű vegyületek gátló hatásának meghatározása a gyomor sósavelválasztásra
Összehasonlító vegyületek: omeprazol és a cimetidin
Vegyületek EDso (umól/kg) szabad titrál- oC hatás- arány
sav ható sav
OMEPRAZOL 2.23 2.30 1 1
CIMETIDIN 11.85 11.09 1 5.1
XI CHF 1472 60.65 40.86 1 22.4
XXVIII CHF 1700 31.39 19.89 1 11.3
XIX CHF 1477 32.16 26.73 1 13.0
Patkányoknál nekrotáló szerrel kiváltott gyomorbántalom elleni védekezés
A kísérletet him 260-300 g testtőmegű patkányokon végeztük. A patkányokat 18 órán keresztül éheztettük (vízhez korlátlan mennyiségben hozzájuthattak.)
Gyomorszondán keresztül 1 ml absz. etanolt adtunk.
A kontrolioknál csak oldószert adtunk. A vizsgált vegyületek oldatát vagy magát az oldószert a nekrotáló szer adagolása elótt 30 perccel 5%-os metil-cellulóz oldatban, 2,5 ml/ /kg dózisban adtuk. A nekrotáló szer adagolása után 1 órával az állatokat elpusztítottuk és a gyomornyálkahártya mirigy részének károsodását vizsgáltuk. A károsodás úgy jelentkezik, hogy különböző méretű fekete sérülési foltcsoportok keletkeznek. Rendszerint a gyomor főtengelyével párhuzamosan keletkeznek. A sérülést a következő skála szerint értékeltük ki:
: normál nyálkahártya : hiperémiás nyálkahártya vagy legfeljebb kicsi folt, : 4-10 kicsi folt : több mint 10 kicsi vagy legfeljebb 3 közepes méretű folt : 4-6 közepes méretű folt : több mint 6 közepes méretű folt vagy legfeljebb 3 nagy folt : 4-6 nagy folt : 7-10 nagy folt : több mint 10 nagy folt vagy rendkívüli mértékű nekrotikus zónák a .kicsi' jelentése: legfeljebb 2 mm keresztben (max. átmérő) .közepes méret' jelentése: 2-4 mm keresztben és .nagy' jelentése: több mint 4 mm keresztben.
A 2-nél jóval kisebb skálafoknak megfelelően sérült gyomrú állatokat védetteknek tekinthetjük.
Az EDso értékeket Wilcoxon módszer szerint számítottuk ki. Az eredményeket az
5. táblázatban foglaltuk össze.
5. Táblázat
Absz. etanollal előidézett hemorrágiás gyomor sérülések elleni védekezés
Vegyületek EDso (mg/kg)
OMEPRAZOL 73
XI CHF 1472 20
XIX CHF 1477 70
XX CHF 1451 50
XXI CHF 1454 70
XXII CHF 1446 63
XXIV CHF 1450 47
XLIII CHF 1272 60
LI CHF 1750 20
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók a gyógyászatban, gyomorsav-elválasztás gátlására vagy megelőzésére.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit alkalmazhatjuk gasztrointesztinális megbetegedéseknél sav hiperszekréció kezelésére, igy duodenális fekély, gyomorfekély, nyelőcső megbetegedés, Zollinger-Ellison szindróma, gasztrointesztinális felső szakaszban a nyálkahártya eróziója vagy fekélyesedése miatt létrejött vérzés, visszaeső fekély, operáció utáni fekély esetében.
Ezenkívül ezeket a vegyületeket alkalmazhatjuk minden olyan esetben, amikor gyomorsav elválasztás csökkentést és/vagy sejt védőhatást akarunk elérni, így hiperszekréciós gasztritis és duodenitis, gasztritis vagy diszpepsziás megbetegedés esetén nem
-1121
HU 201058 Β szteorid jellegű gyógyszerkészítmény szedésekor, a gasztrointesztinális vérzés megelőzésére és hasonló körülmények között.
Gyógyászati alkalmazásnál a (I) általános képletű vegyületeket rendszerint olyan gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk, amelyek előállítási eljárása a találmány tárgyát képezi.
A gyógyászati készítmények hatóanyagként egy, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható adalékokkal összekeverve, amelyeket orálisan, rektálisan, parenterálisan, transzdermálisan, inhalálással vagy bukálisan adagolhatunk.
A készítmény általában 0,1-95 tömeg% hatóanyagot tartalmaz. A szilárd készítményekben általában 1-50 töraeg% a hatóanyag mennyisége. Folyékony készítményekben általában 0,2-20 tömeg%, míg parenterálisan alkalmazható készítményeknél a hatóanyagtartalom 0,1-10 tömeg%.
Az orális alkalmazásra megfelelő készítmények a következők: porok, granulátumok, tabletták, kapszulák vagy hasonló formák. Ezekben a készítményekben az aktív hatóanyagot keverhetjük porított szilárd adalékokkal, igy kalcium-foszfáttal, laktózzal, vagy kukorica keményítővel, dextrinnel, amilopektinnel, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal és tartalmazhat síkosító anyagokat, így talkumot, magnéziumot vagy kalcium-sztearátot, polietilén-glikolt vagy szilicium-dioxidot. A tablettákat ismert módszerekkel, különbözőképpen bevonhatjuk. A kemény-zselatin kapszulák tartalmazhatnak granulált hatóanyagot szilárd por adalékokkal, igy laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel (a már említett típusú) cellulózszármazékkal vagy zselatinnal összekeverve. Ezenkívül tartalmazhatnak sztearinsavat vagy magnézium-sztearátot vagy talkumot. A lágy zselatin kapszulákban a hatóanyag megfelelő vivőanyaggal, így növényi olajjal, PEG-lal, tenzidekkel lehet összekeverve.
A porokat és a granulátumokat mikrokapszulázhatjuk, igy hosszantartó hatóanyagfelszabadulást érhetünk el. A tablettákat bevonhatjuk gyomorsavval szemben ellenálló anyaggal, így viasszal, anionos polimerrel, így cellulózzal, acetáttal, ftaláttal, hidroxi-propil-metil-cellulózzal, metakrilsav parciálisán metil-észterezett polimereivel, adott esetben képlékenységet biztosító anyaggal. Ilyen típusú formálásra alkalmasak azok az (I) általános képletű vegyüietek, amelyek képletében n = 1, mivel ezek a vegyületek savas közegben bomlanak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítására egyéb, a technika állásából ismert stabilizálási technika alkalmazható. Ezek közül megemlítjük például a ciklodextrinnel történő komplex képzést.
Az orális alkalmazásra megfelelő folyékony készítmények például a hatóanyagokból készített oldatok, szuszpenziók, emulziók vagy ezeknek a vegyületeknek gyógyászatilag elfogadható sóiból oldószerben, igy desztillált vízben, etanolban, glicerinben, nem vi5 zes oldószerben, így propilén-glikolban vagy ezek elegyében készített gyógyszerkészítmények.
Parenterális alkalmazásra készített injekciók adalékokként gyógyászatilag elfo10 gadható steril folyadékokat, így vizet vagy poli(vinil-pirrolidon) vizes oldatát, valamint olajat, igy földimogyoró olajat és stabilizátort és/vagy puffért tartalmazhatnak.
A hatóanyagot feloldhatjuk vagy szusz15 pendálhatjuk a folyadékban és sterilizálhatjuk vagy liofilizálhatjuk, ebben az esetben steril, injektálásra alkalmas folyadékot tartalmazó ampullákat kell adni a csomaghoz, hogy felhasználás előtt elkészíthessék az ol20 datot.
A rektális alkalmazásra készített formák a kúpok, amelyek a hatóanyagot semleges zsírral vagy más kötőanyaggal vagy slkositó anyaggal, így polimer glikollal, zselatinnal van összekeverve, vagy lehetséges a zselatin kapszula is, amelyben a hatóanyag egy megfelelő vivőanyaggal van összekeverve. Rektális alkalmazásra ajánlott még a mikrobeöntésre készített formák.
Helyi kezelésre alkalmas forma a kenőcs, a krém, a gélek, a transzdermális rendszerek, amelyek tapadó felülettel rögzíthetők a bőrön. Ezek a hatóanyagot megfelelő koncentrációban tartalmazzák. A hatóanyag foko35 zatosan szabadul fel, a bőrön keresztül jut a szervezetbe és így kerül a véráramba.
Az inhaláló készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók, emulziók vagy porok, amikor is a hatóanyag légjáraton keresztül ke40 rül a szervezetbe, vagy lehetnek ködbombák, amikor is szokásos hajtóanyagot alkalmazunk, igy diklór-difluor-metánt, triklór-fluor-metánt, diklór-tetrafluor-etánt vagy egyéb anyagokat.
A találmány szerinti megoldással hosszú ideig tartó hatóanyagfelszabadítást biztositó készítményeket állíthatunk elő.
Embernél az (I) általános képletű vegyületből a napi dózis 1-500 mg, előnyösen
10-300 mg, a kezelés fajtájától, valamint a felhasznált készítménytől függően.
A találmány szerinti eljárással kapott vegyületeket keverhetjük egyéb gyógyszerkészítményekkel is, így antracidokkal, nem55 -szteroid típusú vegyületekkel, gyulladásgátló vegyületekkel és egyéb fekély elleni hatású anyagokkal és/vagy sejtvédő hatású szerekkel, így antikolinergekkel, antihisztaminsav anti H2-vel és prosztaglandinokkal.
-1223
HU 201058 Β

Claims (13)

1. Eljárás az (I) általános képletű, Hét jelentésétől függően a következő vegyületek és savaddíciós sóik előállítására:
A) (la) általános képletű imidazolszérmazékok, a képletben
Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
R2 és R3 jelentése egységesen hidrogénatom vagy fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Rí jelentése hidrogénatom, akkor R2 és R3 jelentése mindig fenilcsoport,
A jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, a képletekben
Rí’, Rí és Rí’ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, de ezek legalább egyike hidrogénatom,
Rs jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a feltétellel, ha A = (a), akkor Rí’, R4, Rí' és Rs közül legalább egy jelentése hidrogénatomtól eltérő.
R6 jelentése hidrogénatom vagy benzoilcsoport,
R7 és Re jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy morfolinocsoportot képez, n értéke 0 vagy 1,
B) (lb) és (lb’) általános képletű purinszármazékok, a képletben
A jelentése (c) vagy (d) általános képletű csoport, és n értéke 0 vagy 1,
C) (Id) általános képletű imidazo-piridin-származékok, a képletben
Z és Zi jelentése eltérő, éspedig nitrogénatom vagy -CH- csoport,
A jelentése (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése -CH-csoport és Zi jelentése nitrogénatom és A = (c) általános képletű csoport, akkor R7 és Ra jelentése mindig 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, n értéke 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Hét és A jelentése a tárgyi körben megadott, n értéke 0, egy Het-SH általános képletű vegyületet egy X-CH2-A általános képletű vegyülettel - a képletben Hét és A jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése halogénatom - poláris oldószer, így metanol, etanol vagy alkohol/vlz elegy és tercier amin, így trietil-amin jelenlétében vagy szervetlen bázis, igy nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében reagáltatunk, és kivánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Hét és A jelentése a tárgyi körben megadott, és n értéke 1, a kapott vegyületet oxidálószerrel, így m-klór-perbenzoesavval, p-nitro-perbenzoesavval, hidrogén-peroxiddal, nátrium-metaperjodáttal, szelén-dioxiddal, mangán-dioxiddal reagáltatjuk szerves oldószer, igy etanol, dimetil-formamid, dietil-éter, metilén-klorid, kloroform, diklór-etán, benzol jelenlétében, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988. 07. 29.)
2. Eljárás az (I) általános képletű, Hét jelentésétől függően a következő vegyületek és savaddíciós sóik előállítására
A) (la) általános képletű imidazolszármazékok, a képletben
Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
R2 és R3 jelentése egységesen hidrogénatom vagy fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Rí jelentése hidrogénatom, akkor R2 és R3 jelentése mindig fenilcsoport,
A jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, a képletekben
Rí’, Rí és Rí’ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, de ezek legalább egyike hidrogénatom,
Rs jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, ha A = (a), akkor Rí’, Rí, Rí’ és Rs közül legalább egy jelentése hidrogénatomtól eltérő.
R6 jelentése hidrogénatom vagy benzoilcsoport,
R7 és Re jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy morfolinocsoportot képez, n értéke 0 vagy 1,
B) (lb) és (lb’) általános képletű purinszármazékok, a képletben
A jelentése (a), (c) vagy (d) általános képletű csoport, és n értéke 0 vagy 1,
-1325
HU 201058 Β
C) (Id) általános képletü imidazo-piridin-származékok, a képletben Z jelentése -CH- csoport,
Zi jelentése nitrogénatom
A jelentése (b), (c) vagy (d) általános képletü csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha A = (c) általános képletű csoport, akkor R7 és Rs jelentése mindig 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, n értéke 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Hét és A jelentése a tárgyi körben megadott, n értéke 0, egy Het-SH általános képletű vegyületet egy X-CHí-A képletü vegyűlettel - a képletben Hét és A jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése halogénatom - poláris oldószer, így metanol, etanol vagy alkohol/víz elegy és tercier amin, igy trietil-amin jelenlétében vagy szervetlen bázis, így nátriumvagy kálium-hidroxid jelenlétében reagáltatunk, és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Hét és A jelentése a tárgyi körben megadott, és n értéke 1, a kapott vegyületet oxidálószerrel, igy m-klór-perbenzoesavval, p-nitro-perbenzoesavval, hidrogén-peroxiddal, nátrium-metaperjodáttal, szelén-dioxiddal, mán gán-dioxiddal reagáltatjuk szerves oldószer, igy etanol, dimetil-formamid, dietil-éter, metilén-klorid kloroform, diklór-etán, benzol jelenlétében, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletü vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. 07. 31.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót kétfázisú rendszerben végezzük el. (Elsőbbsége: 1987. 07. 31.)
4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 0 vagy 1 és
A jelentése 2-(3,5-dimetil-4’-metoxi)-piridil—, 2-benzimidazolil-, 2-(5-benzoil)-benzimidazolil-, 2-kinolinil-, 2-(4-metoxi)-piridil- vagy 2-(N,N-dimetil)-anilil-csoport,
Hét jelentése l-metil-imidazol-2-il-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987. 07. 31.)
5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 0 vagy 1,
Hét jelentése l-fenil-imidazol-2-il-csoport és A jelentése 2-benzimidazolil-, 2-(3-metil,
4-metoxi)-piridil-, 2-(N,N-dimetil)-anililvagy 2-kinolil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987. 07. 31.)
6. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 0 vagy 1,
Hét jelentése l-(3-fluor-fenil)-ímidazol-2-il-csoport és
A jelentése 2-benzimidazolil-, 2-(3-metil,
4-metoxi)-piridil-, vagy 2-(N,N-dimetil)-anilil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987. 07. 31.)
7. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 0 vagy 1,
Hét jelentése l-(4-fluor-fenil)-imidazol-2-il-csoport, és
A jelentése 2-benzimidazolil-, 2-(3-metil,
4-metoxi)-piridil-, vagy 2-(N,N-dimetil)anilil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987. 07. 31.)
8. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 0 vagy 1,
Hét jelentése l-(2-klór-fenil)-imidazol-2-il·-, l-(4-klór-fenil)-iinidazolil-2-il-, l-(2-fluor-fenil)-imidazol-2-il-, l-(2-metoxi-fenil)-imídazol-2-il-, l-(4-metoxi-fenil)-imidazol-2-il-, l-(2-trifluor-metil-fenil)-imidazol-2-il-, és
A jelentése 2-(N,N-dimetil)-anilil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987. 07. 31.)
9. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 0 vagy 1,
Hét jelentése 4,5-difenil-imidazol-2-il-csoport, és
A jelentése 2-(3,5-dimetil, 4-metoxi)-piridil— vagy 2-(N,N-dimetil)-anilil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987. 07. 31.)
10. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 0 vagy 1,
Hét jelentése 6-purinil- és
A jelentése 2-(3-metoxi, 6-metil)-piridil-csoport vagy 2-(4-metoxi-3-inetil,-piridil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987. 07. 31.)
11. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 0 vagy 1,
-1427
HU 201058 Β
Hét jelentése lH-imidazo[4,5-b]piridin-2-il-csoport és
A jelentése 2-benzimidazolil-, 2-kinolilvagy l-(4-morfolinil)-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987. 07. 31.)
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8-[2’-(NIN-dimetil-anilil)-metil-tio]-purin, vagy 2-[2’-(N,N-dimetil-anilil)-metil-tio)-imidazo[4,5-c]piridin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988. 07. 29.)
13. Eljárás fekély elleni hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemez5 ve, hogy valamilyen, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Hét, A és n jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészit10 ménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1987. 07. 29.)
HU884043A 1987-07-31 1988-07-29 Process for producing pharmaceutical compositions containing heterocyclic thiomethyl- and sulfinyl-methyl-derivatives and the active components HU201058B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT21538/87A IT1222412B (it) 1987-07-31 1987-07-31 Tiometil e sulfinil metil derivati ad azione antisecretiva acida gastrica,loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47930A HUT47930A (en) 1989-04-28
HU201058B true HU201058B (en) 1990-09-28

Family

ID=11183290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884043A HU201058B (en) 1987-07-31 1988-07-29 Process for producing pharmaceutical compositions containing heterocyclic thiomethyl- and sulfinyl-methyl-derivatives and the active components

Country Status (13)

Country Link
US (2) US5049566A (hu)
EP (1) EP0301422A3 (hu)
JP (1) JPS6463575A (hu)
KR (1) KR890002115A (hu)
AU (1) AU615933B2 (hu)
DK (1) DK427288A (hu)
FI (1) FI883511A (hu)
HU (1) HU201058B (hu)
IT (1) IT1222412B (hu)
NO (1) NO172489C (hu)
NZ (1) NZ225629A (hu)
PT (1) PT88141A (hu)
ZA (1) ZA885585B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0643426B2 (ja) * 1986-07-25 1994-06-08 東京田辺製薬株式会社 イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤
DE3639926A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Hoechst Ag Substituierte thienoimidazoltoluidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer
AU622866B2 (en) * 1987-07-21 1992-04-30 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted thienoimidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use as gastric acid secretion inhibitors
IT1222412B (it) * 1987-07-31 1990-09-05 Chiesi Farma Spa Tiometil e sulfinil metil derivati ad azione antisecretiva acida gastrica,loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
JPS6440467A (en) * 1987-08-04 1989-02-10 Hisamitsu Pharmaceutical Co Novel substituted diphenylimidazole derivative
JP2582406B2 (ja) * 1988-04-11 1997-02-19 日清製粉株式会社 新規なキノキサリン誘導体及びそれを含有する坑潰瘍剤
JP2614756B2 (ja) * 1988-08-10 1997-05-28 日本ケミファ株式会社 イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
JP2679745B2 (ja) * 1989-06-29 1997-11-19 明治製菓株式会社 アゾール誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
ES2062223T3 (es) * 1989-08-10 1994-12-16 Nippon Chemiphar Co Derivados de imidazol, procedimiento para la preparacion de los mismos y agentes antiulcera que los contienen.
JP2933739B2 (ja) * 1990-04-09 1999-08-16 明治製菓株式会社 チアゾールまたはイミダゾール誘導体および抗潰瘍剤
JPH0770083A (ja) * 1993-07-05 1995-03-14 Nippon Chemiphar Co Ltd イミダゾール誘導体を有効成分とする血圧降下剤
JP3046924B2 (ja) * 1995-03-27 2000-05-29 株式会社アラクス イミダゾリン誘導体又はそれらの可能な互変異性体及びそれらの製造方法並びにそれらを有効成分とする創傷治療薬
FR2751649B1 (fr) * 1996-07-26 1998-08-28 Adir Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6159968A (en) * 1998-01-15 2000-12-12 University Of Cincinnati Activation of chloride channels for correction of defective chloride transport
WO2011150156A2 (en) * 2010-05-26 2011-12-01 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2580475A (en) * 1947-10-30 1952-01-01 Schering Corp Imidazolinylalkyl ethers of pyridylcarbinols
US3238207A (en) * 1960-03-01 1966-03-01 Burroughs Wellcome Co 6-oxyorganopurines and method of preparing them
US3714179A (en) * 1970-09-08 1973-01-30 Searle & Co 1-alkyl-2-furfurylthioimidazoles and congeners
GB2038825B (en) * 1978-12-16 1983-02-09 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds substituted by heterocyclyl-alkyl-thio groups
US4330552A (en) * 1980-11-06 1982-05-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-arylthioimidazoles
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
EP0187977B1 (en) * 1984-12-18 1990-08-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydroquinoline derivatives, process for preparing the same and anti-peptic ulcer compositions containg the same
FI861772A (fi) * 1985-05-07 1986-11-08 Chemie Linz Ag Nya tieno(2,3-d)imidazolderivat och foerfarande for deras framstaellning.
AR243167A1 (es) * 1985-08-24 1993-07-30 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de toluidinas sustituidas.
KR950001015B1 (ko) * 1986-01-10 1995-02-07 닛뽕 케미화 가부시끼가이샤 술폭시드 유도체의 제조방법
EP0234485B1 (de) * 1986-02-20 1992-04-01 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Thienoimidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung als Magensäuresekretionshemmer
WO1987005296A1 (en) * 1986-03-07 1987-09-11 Pfizer Inc. 2-[(2-pyridyl)methylsulfinyl]thienoimidazoles and related compounds as antiulcer agents
JPH0643426B2 (ja) * 1986-07-25 1994-06-08 東京田辺製薬株式会社 イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤
DE3639926A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Hoechst Ag Substituierte thienoimidazoltoluidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer
DE3723327A1 (de) * 1987-07-15 1989-02-02 Hoechst Ag Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer, magenschutzmittel sowie als medikament gegen intestinale entzuendungen
IT1222412B (it) * 1987-07-31 1990-09-05 Chiesi Farma Spa Tiometil e sulfinil metil derivati ad azione antisecretiva acida gastrica,loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono

Also Published As

Publication number Publication date
DK427288A (da) 1989-02-01
ZA885585B (en) 1989-04-26
NO883392L (no) 1989-02-01
EP0301422A2 (en) 1989-02-01
NZ225629A (en) 1991-01-29
EP0301422A3 (en) 1990-03-28
DK427288D0 (da) 1988-07-29
US5049566A (en) 1991-09-17
JPS6463575A (en) 1989-03-09
FI883511A (fi) 1989-02-01
AU2022888A (en) 1989-02-02
HUT47930A (en) 1989-04-28
KR890002115A (ko) 1989-04-07
AU615933B2 (en) 1991-10-17
FI883511A0 (fi) 1988-07-26
IT1222412B (it) 1990-09-05
NO172489B (no) 1993-04-19
NO883392D0 (no) 1988-07-29
PT88141A (pt) 1989-06-30
NO172489C (no) 1993-07-28
IT8721538A0 (it) 1987-07-31
US5066652A (en) 1991-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0045200B1 (en) Benzimidazoles and their pharmaceutical use
US4182766A (en) Naphth[2,3-d]imidazoles
HU201058B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing heterocyclic thiomethyl- and sulfinyl-methyl-derivatives and the active components
US4472409A (en) 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
US4746667A (en) Pharmaceutical composition containing 2-(2-benzimidazolyl thiomethyl) pyridine
US5599830A (en) Sulphorous derivatives of imidazole and their use as medicaments
EP0459136A1 (en) Benzimidazole derivatives, their production and use
CH623814A5 (en) Process for the preparation of novel benzimidazoles
CA1218066A (en) 2-substituted-amino-pyrimidin-4-one compounds
JP2778921B2 (ja) イミダゾピラゾール誘導体
JPH07103110B2 (ja) 潰瘍の予防及び治療剤
US5091415A (en) Thioformamidines, their preparation and use as medicaments
US4859679A (en) Antiulcer (alkyldithio) quinoline derivatives
DE3415971A1 (de) Acylierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel
JPS60105672A (ja) 胃抗分泌剤としてのチアトリアジンジオキサイド類
HU193362B (en) Process for preparing imidazole derivatives
CH623310A5 (hu)
US4721718A (en) 2-[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles useful in the treatment and prevention of ulcers
PL167703B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of benzimidazole
JP2524420B2 (ja) ピペリジン誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
US5274099A (en) Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
JPH0633261B2 (ja) 新規なイミダゾ［４，５−ｂピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤
JPH05331149A (ja) フェノール誘導体
EP0157259A1 (de) 3-Mercapto-1,2,4-triazacycloalkadienderivate
RU2067581C1 (ru) Аралкилзамещенные имидазолы, обладающие противогипертоническим действием, способ их получения и фармацевтический состав, обладающий ингибирующей активностью в отношении ангиотензина ii

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee