Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych O-podstawionych pochodnych (+)-cyjanidanolu-3, charakteryzujacych sie cennymi wlasciwosciami farma¬ kologicznymi.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe O-pod- stawione pochodne (+)-cyjanidanolu-3 okresla ogólny wzór 7, w którym R oznacza reszte alifatyczna, taka jak reszta alkilowa o 1—18 atomach wegla lub alkenylowi* o 3—18 atomach wegla ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami, takimi jak ewentualnie zestry¬ fikowana lub zeteryfikowana giupa hydroksylowai nizsza grupa alkanoilowa, grupa cyjanowa, aminowa, nitrowa, nizsza grupa mono- lub dwu-alkiloaminowa, oksa lub aza-alkanoiloksy, karbonylowa, karboksylowa, karbamy- lowa, alkoksylowa, nizsza grupa mono- lub dwu-alkiloami- dowa, oksa lub aza-nizsza-alkilenoaminowa lub -alkileno- iminowa lub sulfonylowa lub atomy chlorowca; albo R oznacza reszte cykloalifatyczna o 3—6 atomach wegla w pierscieniu ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami, takimi jak ewentualnie zestryfi¬ kowana lub zeterowana grupa hydroksylowa, grupa nitrowa, aminowa, cyjanowai nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylowa, karbonylowa, karboksylowa, alkoksylowa niz¬ sza grupa mono- lub dwu-alkiloaminowa, grupa mono- lub dwu-alkiloamidowa, okso lub sulfonowa lub atomy chlorowca; albo R oznacza reszte cykloalifatyczno-nisko-alkilowa za¬ wierajaca w pierscieniu 3—6 atomów wegla, która ewentual¬ nie podstawiona jest co najmniej jedna reszta alkilowa; 10 15 20 25 30 2 albo R oznacza reszte aromatyczna, takajak reszta fenylo- wa, benzylowa lub naftylowa, które to reszty moga byc pod¬ stawione jednym lub kilkoma podstawnikami, takimi jak grupa alkilowa, alkenylowa, ewentualnie zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydroksylowa, grupa nitrowa, aminowa, cyjanowa, nizsza grupa mono- lub dwu-alkilo¬ aminowa, karbonylowa, karboksylowa, alkoksylowa, cyja¬ nowa, alkanoiloaminowa, alkanoiloiminowa, amidowa,nizsza grupa mono- lub dwu-alkiloamidowa, grupa alkanoilowa, alkanoiloksy lub sulfonowa lub atomy chlorowca, korzy¬ stnie taka reszte aromatyczna, jak reszta fenyloalkilowa, naf- tyloalkilowa, fenyloalkenylowa lub naftyloalkenylowa, która to reszta moze bycjedno-, dwu lub trójpodstawiona w pier¬ scieniu grupami takimi, jak ewentualnie zestryfikowana grupa hydroksylowa, alkoksylowa, karboksylowa, karboalko- ksylowa, alkanoilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, mono- lub dwu-alkiloaminowa, amidowa, mono- lub dwu-alkilo¬ amidowa, lub atomy chlorowca; albo R oznacza reszte heterocykliczno-nisko-alkilowa zawierajaca reszte aza-, tia, oksa lub oksaza albo dwuaza- cykliczna, która moze byc nasycona lub nienasycona; albo R oznacza reszte heterocykliczna zawierajaca 2—7 atomów wegla w pierscieniu, taka jak reszta aza- tia-, oksa, tiaza-, oksaza- lub di-aza-cykliczna, która moze byc skondensowana z pierscieniem fenylowym i ewentualnie nasycona lub czesciowo nasycona i ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami takimi, jak nizsza grupa alkilowa, alkenylowa, ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami takimi jak nizsza grupa alkilowa, alkenylowa, ewentualnie zestryfikowana lub zeterowana 120 640120 640 3 grupa hydroksylowa, grupa nitrowa, grupa cyjanowa, aminowa, mono- lub dwu- alkiloaminowa, amidowa, mono- lub dwu- alkiloamidowa, karbonylowa, karboksylowa, karboalkoksylowa, alkoksylowa, alkanoiloksylowa lub sul¬ fonowa albo atomy chlorowca, korzystnie taka, jak reszta czterowodoropiranylowa, pirydylowa, chinolinowa lub piry- midynowa, która moze byc podstawiona wyzej wymienio¬ nymi podstawnikami; albo R oznacza reszte ewentualnie podstawionego kwasu alkano-dwukarboksylowego lub alkeno-dwukarboksylowe- go, która moze byc podstawiona jednym lub kilkoma pod¬ stawnikami, takimi jak ewentualnie zestryfikowana lub zeterowana grupa hydroksylowa, grupa karboksylowa, alkoksylowa, karboalkoksylowa, alkilowa, alkanoilowa, okso lub atomy chlorowca; albo R oznacza reszte befczoilowa lub naftoilowa ewen¬ tualnie podstawiona ewentualnie zestryfikowanymi lub zeterowanymi grupami hydroksylowymi, grupami alkano- iloksy, karboksylowymi, karboalkoksylowymi, alkoksylo- wymi, cyjaiiowymi, nitrowymi, aminowymi, mono- lub dwu-alkiloaminowymi lub atomami chlorowca; albo R oznacza reszte fenylo-nisko-alkanoilowa lub naftylo-nisko-alkanoilowa, która moze byc podstawiona w czesci aromatycznej ewentualnie zestryfikowana lub zeteryfikowana grupa hydroksylowa, jak grupa alkoksy¬ lowa, grupa karboksylowa, alkanoiloksylowa, karboalko¬ ksylowa, nitrowa, aminowa, mono- lub dwu-alkiloaminowa lub atomami chlorowca; albo R oznacza reszte alkoksykarbonylowa; reszte feny- loksykarbonylowa; reszte karbamoilowa ewentualnie pod¬ stawiona w pierscieniu grupa hydroksylowa nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkenyloksylowa lub atomami chlorowca; albo R oznacza reszte kwasu weglowego, karboksylowego lub reszte zawierajacego tlen kwasu nieorganicznegoi w którym centralnym atomem jest atom siarki, fosforu, boru lub azotu, a które to reszty sa ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami, takimi jak atom chlo¬ rowca lub grupa alkilowa, alkenylowa, hydroksylowai alkoksylowa, alkanoilowa, alkanoiloksylowa, cyjanowa, ami¬ nowa, mono- lub dwu-alkiloaminowa, amidowa, mono- lub dwu-alkiloamidowa, oksa- lub aza-alkilenoaminowa lub -alkilenoiminowa, karboksylowa lub karboalkoksylowa lub sulfonowa, lub oznacza podstawiona grupami fenylowymi lub naftylowymi, korzystnie taka reszte, jak reszta kwasu fosforowego ewentualnie podstawiona lub zeteryfikowana jedna lub dwoma nizszymi grupami alkilowymi lub jedna lub dwoma ewentualnie podstawionymi resztami fenylo¬ wymi, a zwlaszcza takich, jak: 3-0- metylo-(+)-cyjanidanol-3, 3-0- butylo-(+)-cyja- nidanol-3, 3-0-butyrylo- (+cyjanidanol-3, 3-0-(3,3-dwu- metylo-butanoilo (—)+) -cyjanidanol-3, 3-0- (3-karboksy- propionylo (—/+) -cyjanidanol-3, 3-0-dekanoilo-(+)-cy- janidanol-3, 3-0-dodecylo-(+) -cyjanidanol-3, 3-0-heptylo- (+)-cyjanidanol-3, 3-0-oktadecylo-(+)-cyjanidanol-3, 3- -0-palmitoilo- (+)-cyjanidanol-3, 3-0-(2-karboksycyklo- heksanokarbonylo)-(+) -cyjanidanol-3, 3-0-benzoilo-(+)- -cyjanidanol-3, 3-0-(4-fluorobenzoilo)-(+) -cyjanidanol-3, 3-0-protokatechylo- (+)-cyjanidanol-3, 3-0-acetylosalicylo- - (+)-cyjanidanol-3, 3-0- (2-karboksybenzoilo)- (+)-cyja- nidanol-3, 3-0-(N-fenylokarbamoilo) - (+)-cyjanidanol-3, 3-0-metylosulfonylo- (+)-cyjanidanol-3, 3-0-(4-metylo- -benzosulfonylo) -(+)-cyjanidanol-3, 3-0-(2-cyjanoetylo)- - (+)cyjanidanol-3,3-0-metoksymetyIo- (+)-cyjanidanol-3, 3-0-piperydynokarbonylo- (+)-cyjanidanol-3,3-0- [4,4-ety- 4 lenodioksy-4- (p-fluorofenylo)-butylo] - (+)-icyjanidanol-3r 3-0-fenyloacetylo- (+)-cyjanidanol-3, 3-0- (2-cykloheksylo) - (+)-cyjanidanol-3,3-0- (dwuhydroksy- 2,3-propylo)- (+)- -cyjanidanol-3, i ich soli, z tym, ze we wzorze 1 podstawnik 5 R nie moze oznaczac reszty glikozydowej lub reszty galoilo- wej.Stosowane w niniejszym opisie okreslenie „nizszy lub niski rodnik" oznacza rodniki zawierajace do 7 atomów wegla, a zwlaszcza do 4 atomów wegla. 10 Reszta R oznacza np. jak wyzej podano, weglowodorowa reszte alifatyczna, cykloalifatyczna, cykloalifatyczno-alifa- tyezna, aromatyczna, aromatyczno-alifatyczna, heterocy¬ kliczna lub heterocykliczno-alifatyczna. Reszty te moga byc podstawione i zawieraja 1—24 atomów wegla. 15 Reszta acylowa kwasu karboksylowego oznacza w szcze¬ gólnosci reszte kwasu alifatycznego, cykloalifatycznego, cykloalifatyczno-alifatycznego, aromatycznego, aromatycz¬ no-alifatycznego, heterocyklicznego lub heterocykliczno- -alifatycznego, ewentualnie podstawionego i zawierajacego 20 2—24 atomów wegla.Reszta kwasu weglowego przedstawiona jako grupa R oznacza, na przyklad, reszte kwasu weglowego estryfiko¬ wanego lub amidowanejgo. .: ,; : ^ : f Reszta organicznego kwasu sulfonowego oznacza w szcze- 25 gólnosci reszte kwasu^sulfonowego alifatycznegoi aromaty¬ cznego lub aromatyczno-alifatycznego, ewentualnie pod¬ stawionego i zawierajacego 1—12 atomów wegla.Reszta kwasu nieorganicznego oznacza w szczególnosci reszte kwasu majacego jako atom centralny atom grup III, 30 IV, V lub VI ukladu okresowego pierwiastków, a zwlaszcza 1 i 2 okresu. Jako atomy centralne mozna wymienic np. siarke, fosfor, bor i azot.Reszta weglowodorowa alifatyczna oznacza przede wszystkim reszte weglowodorowa nasycona taka, jak reszta 35 alkilowa lub nienasycona taka, jak reszta alkenylowa lub alkinylowa. Reszty te moga byc liniowe lub rozgalezione, a w niektórych przypadkach moga byc jedno-, dwu lub wiecej podstawione grupami funkcjonalnymi.Reszta weglowodorowa cykloalifatyczna lub cyklo- 40 alifatyczno-alifatyczna ewentualnie podstawiona oznacza, na przyklad jedno-, dwu lub wielopierscieniowa grupe cykloalkilowa lub cykloalkenylowa lub grupe cykloalkilowa lub cykloalkenylo-alkilowa o nizszym alkilu badz alkenylu w której reszta cykloalkilowa obejmuje, na przyklad,, do 45 12, na przyklad 3—8, a korzystnie 3—6 atomów wegla w pierscieniu, podczas gdy reszta cykloalkenylowa obejmuje do 12, na przyklad 3—8, a korzystnie 5 lub 6 atomów we¬ gla w pierscieniu oraz jedno do dwóch wiazan podwójnych, podczas gdy czesc alifatyczna reszty cykloalifatyczno- 50 alifatycznej moze, na przyklad, zawierac do 7, korzyst¬ nie do 4 atomów wegla. Wymienione reszty cykloalifatycz- ne lub cykloalifatyczno-alifatyczne moga, jesli potrzeba byc jedno-, dwu- lub wielopodstawione.Reszta weglowodorowa aromatyczna ewentualnie pod- 55 stawiona oznacza, na przyklad, reszte weglowodoru aro¬ matycznego jedno-, dwu- lub wielopierscieniowego, w szczególnosci reszte fenylowa oraz naftylowa, która moze byc ewentualnie jedno- dwu- lub wielopodstawiona.Reszta weglowodorowa aromatyczno-alifatyczna ewen- 05 tualnie podstawiona moze oznaczac, na przyklad reszte weglowodorowa alifatyczna, ewentualnie podstawiona, zawierajaca do trzech jedno-, dwu- lub wielopierscienio¬ wych weglowodorowych reszt aromatycznych ewentualnie podstawionych i oznacza przede wszystkim reszte fenylo- 65 alkilowa o nizszym alkilu oraz reszte fenyloalkenylowa120640 & o nizszym alkenylu lub reszte fenyloalkinylowa o nizszym alkinylu, przy czym reszty te moga zawierac 1—3 grup fenylowych i ewentualnie moga byc jedno- dwu- lub wielo- podstawione w czesci aromatycznej i/lub alifatycznej.Reszta heterocykliczna oznacza w szczególnosci reszte jednopierscieniowa a takze dwu- i wielopierscieniowa, korzystnie reszte aza~, tia-, oksa-, tiaza-, oksaza- lub diaza- -pierscieniowa, nasycona lub nienasycona, na przyklad o charakterze aromatycznym, zawierajaca korzystnie 2—7 atomów wegla, ewentualnie jedno-, dwu- lub wielopod- stawiona. Czesc alifatyczna w reszcie heterocykliczno- -alifatycznej moze np. miec znaczenie podane dla czesci alifatycznych odpowiednich reszt cykloalifatyczno-alifa- tycznych lub aromatyczno-alifatycznych.Reszty acylowe R alifatycznego kwasu karboksylowego oznaczaja przede wszystkim reszty kwasów alkanokarbo- ksylowych, zwlaszcza nizszych, a takze kwasów alkeno- karboksylowych, zwlaszcza nizszych, jak równiez nizszych kwasów alkanodwukarboksylowych lub nizszych kwasów alkenodwukarboksylowych.Reszty acylowe R kwasu karboksylowego cykloalifa- tycznego, cykloalifatyczno-alifatycznego, aromatycznego, aromatyczno-alifatycznego, heterocyklicznego lub hetero- cykliczno-alifalycznego maja w pierscieniu i/lub w reszcie alifatycznej znaczenie podane wyzej dla odpowiednich reszt cykloalifatycznych, aromatycznych, heterocyklicz¬ nych lub alifatycznych i moga zawierac podstawniki.Reszty acylowe R kwasu weglowego estryfikowanego lub amidowanego oznaczaja przede wszystkim estry alifa¬ tyczne, aromatyczne lub aralifotyczne kwasu weglowego takie, jak nizsza grupa alkoksykarbonylowa, grupa arylo- ksykarbonylowa, nizsza grupa arylpalkoksykarbonylowa lub kwasu karbamiaowego, korzystnie jedno- lub dwupod- stawionego resztami alifatycznymi, aromatycznymi lub aralifatycznymi.Grupy funkcyjne wystepujace jako podstawniki uzupel¬ niajace reszt wymienionych powyzej, sa np. wolnymi, eteryfikowanymi lub estryfikowanymi grupami hydroksylo¬ wymi lub merkapto, takimi jak nizsze grupy alkoksylowe, alkenyloksylowe, alkilomerkapto lub grupy fenylomerkap- tanowe ewentualnie podstawione lub grupy fenyloalkilo- merkapto o nizszym alkilu, nizsze grupy alkoksykarbo- nyloksy lub alkanoiloksy, jak równiez atomy chlorowca, grupy nitrowe, grupy aminogenne ewentualnie podstawione grupy acylowe takie, jak nizsze grupy alkanoilowe, lub grupy karboksylowe ewentualnie funkcyjnie zmodyfiko¬ wane takie, jak nizsze grupy alkoksykarbonylowe, grupy karbamylowe ewentualnie N-podstawione lub grupy nitrylowe. Reszty aromatyczne lub heterocykliczne moga zawierac jako podstawniki takze reszty alkilowe, korzystnie nizsze.Eteryfikowane grupy hydroksylowe oznaczaja przede wszystkim nizsze grupy alkoksylowe, ewentualnie podsta¬ wione, takie jak nizsze grupy chlorowcoalkoksylowe, jak równiez nizsze grupy alkenyloksy i alkilenodwuoksy, grupy cykloalkoksylowe, grupy fenoksylowe, nizsze grupy fenyloalkoksylowe lub nizsze grupy alkoksylowe podsta¬ wione jednopieiscieniowymi grupami mono-aza-, mono- -oksa- lub mono-tia- o charakterze aromatycznym, takimi jak grupy pirydyloalkoksylowe o nizszym alkilu, grupy furyloalkoksylowe o nizszym alkilu lub grupy tie- nyloalkoksylowe o nizszym alkilu.Jako eteryfikowane grupy merkapto mozna przyto¬ czyc grupy alkilomerkapto o nizszym alkilu, grupy fenylo- merkapto lub grupy fenyloalkilomerkapto o nizszym alkilu.Jako estryfikowane grupy hydroksylowe nalezy wymienic przede wszystkim atomy chlorowca oraz nizsze grupy alkanoiloksy.Grupy aminogenne podstawione oznaczaja jedno- lub 5 dwupodstawione grupy aminogenne, w których podstaw¬ niki stanowia przede wszystkim jedno- lub dwuwartosciowe reszty weglowodorowe alifatyczne, cykloalifatyczne, cy- kloalifatyczno-alifatycztte, aromatyczne lub aralifatyczne, ewentualnie podstawione, a takze grupy acylowe. Takie 10 grupy aminogenne sa w szczególnosci nizszymi grupami alkiloaminogennymi, dwualkUoaminogennymi lub alkile- noaminogennymi ewentualnie rozdzielonymi heteroato¬ mami takimi, jak atomy tlenu lub siarki lub ewentualnie atomy azotu, ewentualnie podstawionymi, na przyklad, 15 nizszymi grupami alkilowymi, a takze sa grupami acylo- aminogennymi, zwlaszcza nizszymi grupami alkanoilo- aminogennymi.W niniejszym opisie nazwy ogólne moga miec nastepu¬ jace znaczenie: 20 Reszta alkilowa oznacza korzystnie nizsza reszte alkilowa, np. reszte metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, butylowa drugorzedowa lub trzeciorzedowa, a takzereszte pentylowa, izopentylowa, n-he- ksylowa, izoheksylowa, n-heptylowa, oktylowa, nonylowa, 25 decylowa, undecylowa, dodecylowa, tridecylowa, tetradecy- lowa i ich izomery, podczas gdy reszta alkenylowa, korzy¬ stnie nizsza reszta aleknylowa oznacza, np. grupe winylowa, allilowa, n-propenylowa, izopropenylowa, 2- lub 3-meta- llilowa lub 3-butenylpwa, a reszta alkinylowa oznacza, np. so reszte propargilowa lub 2-butynylowa.Reszty weglowodorowe alifatyczne, podstawione za¬ wieraja korzystnie grupy alkoksylowe lub atomy chlorowca i sa przede wszystkim resztami hydroksyalkoksyalkoksy- lowymi o nizszych alkilach w grupach alkoksylowych, 35 w których grupy hydroksylowe lub nizsze grupy alkoksylowe sa oddzielone korzystnie co najmniej dwoma atomami wegla od atomu tlenu polaczonego z nizsza reszta alifatyczna podstawiona takimi jak reszty 2-hydroksyetylowa, 2-hy- droksypropylowa, 3-hydroksypropylowa, 2,3-dwuhydroksy- 40 propylowa, 2-metoksyetylowa, 2-etoksyetylowa, 2-metpksy- propylowa, 3-metoksypropylowa lub 3-etoksypropylowa, a takze resztami hydroksymetylowymi.Reszta cykloalkilowa oznacza, np. reszte cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa lub cyklo- 45 pentylowa, a takze grupe adamantylowa oraz grupe cyklo- alkenylowa, np. grupe 2- lub 3-cyklopentynylowa, 1-, 2- lub 3-cykloheksynylowa lub 3-cykloheptenylowa, jak równiez grupe 2-cykIopropenylowa.Reszta cykloalkiloalkilowa o nizszym alkilu lub cyklo- 50 alkiloalkenylowa o nizszym alkenylu oznacza, np. reszte cyklopropylo-, cyklopentylo-, cykloheksylo- lub cyklo- heptylometylowa, -1,1- lub -1,2-etylowa, -1,1-, -1,2- lub -1,3-propylowa, -winylowa lub -allilowa, podczas gdy reszta cykloalkenylo-alkilowa o nizszym alkilu lub cyklo- 55 alkenylo-alkenylowa o nizszym alkenylu oznacza, na przy¬ klad reszte 1-, 2- lub 3-cyklopentylo-, 1-, 2- lub 3-cyklo- heksylo-, 1-, 2- lub 3-cyklopentenylometylowa, -1,1-, lub -1,2-etylowa, -1,1-, -1,2- lub -1,3-propylowa, -winy¬ lowa lub -allilowa. 60 Reszta naftylowa oznacza na przyklad reszte 1- lub 2- -naftylowa, podczas gdy reszta bifenylilowa oznacza, na przyklad reszte 4-bifenylilowa.Reszta fenyloalkilowa o nizszym alkilu lub fenyloalke- nylowa o nizszym alkenylu oznacza przede wszystkim reszte SB benzylowa, a takze reszte 1- lub 2-fenyloetylowa, 1-, 2-120 640 7 lub 3-fenylopropylowa, dwufenylometylowa, tritylowa, 1- lub 2-naftylometylowa, styrylowa lub cynamylowa.Podstawiona reszta fenyloalkilowa o nizszym alkilu oznacza przede wszystkim reszte benzylowa, która moze byc jedno-, dwu- lub wielopodstawiona w pierscieniu fenylowym, a w przypadku wielokrotnego podstawienia moga byc obecne rózne podstawniki.Podstawniki sa w szczególnosci atomami chlorowca lub nizszymi grupami alkilowymi, a takze nizszymi grupami alkoksylowymi lub grupami trójfluorometylowymi, pod¬ czas gdy reszty benzylowe w pierscieniu podstawionym obejmuja podstawniki, korzystnie w pozycji para.Reszty heterocykliczne sa, na przyklad, resztami jedno- -aza-, jedno-tia lub jedno-oksa-cyklicznymi jednopierscie- niowymi o charakterze aromatycznym, takimi jak reszty pirydylowe, na przyklad reszty 2-pirydylowe, 3-pirydylowe lub 4-pirydylowe, reszty tienylowe, na przyklad reszty 2-tienylowe, lub reszty furylowe, na przyklad reszty 2- -furylowe, lub sa resztami jedno-aza-cyklicznymi dwu- pierscieniowymi o charakterze aromatycznym, takimi jak leszty chinolilowe, na przyklad reszty 2- lub 4-chinolilowe, lub reszty izochinolilowe, na przyklad reszty 1-izochinoli- lowe lub sa resztami tiaza- lub oksaza-cyklicznymi jedno- pierscieniowymi o charakterze aromatycznym, jak równiez resztami dwuaza-cyklicznymi o charakterze aromatycznym, takimi jak reszty oksazolilowe, izoksazolilowe, tiazolilowa lub izotiazolilowa, a takze reszty pirymidynylowe. Reszty heterocykliczne alifatyczne sa nizszymi resztami alkilo¬ wymi lub alkenylowymi obejmujacymi reszty heterocy¬ kliczne, zwlaszcza wymienione powyzej.Reszty acylowe kwasów alkanokarboksylowych ozna¬ czaja w szczególnosci reszty acylowe kwasu propionowego maslowego, izomaslowego, walerianowego i wyzszych homologów az do kwasów stearynowych, reszty acylowe kwasów alkanodwukarboksylowych zawierajacych, na przy¬ klad 2—10, a korzystnie 3—6 atomów wegla, lub kwasów alkenodwukarboksylowych zawierajacych, na przyklad, 4—7 atomów wegla, na przyklad kwasów 2-metylobur- sztynowego, glutarowego, 3-metyloglutarowego, 3-etylo- glutarowego, adypinowego, pimelinowego, korkowego, azelainowego lub sebacynowego, korzystnie kwasów malo- nowych i bursztynowych.Jako reszty acylowe alifatycznych kwasów nienasyco¬ nych nalezy wymienic reszty acylowe kwasów akrylowych, propiolowych, metakrylowych, krotonowych lub oleino¬ wych, przede wszystkim kwasu maleinowego lub kwasu fumarowego.Reszty acylowe kwasów karboksyklicznych oznaczaja przede wszystkim reszty acylowe kwasów cykloheksano- karboksylowych i benzoesowych, które moga byc podsta¬ wione, na przyklad, nizsza grupa alkilowa, jak grupa me¬ tylowa, grupa alkoksylowa, jak grupa metoksylowa lub etoksylowa lub grupa karboksylowa. Sposród nich mozna wymienic reszty acylowe kwasu ftalowego, izoftalowego, tereftalowego, cynamonowego lub toluilowego, a takze kwasu 1- lub 2-naftoesowego lub kwasu cykloheksano- dwukarboksylowego-1,2.Reszty acylowe kwasów heterocyklicznych oznaczaja na przyklad reszty acylowe kwawu furanokarboksylowego, benzoesowego, nikotynowego, izonikotynowego lub pi- kolinowego.Nizsza grupa alkoksykarbonylowa stanowi na przyklad, grupe metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, n-pro- pyloksykarbonylowa, izopropyloksykarbonylowa, IILz.-bu- tyloksykarbonylowa lub m-rzed. pentyloksykarbonylowa. 8 Grupy karbamylowe ewentualnie N-podstawione ozna¬ czaja, na przyklad nizsze grupy N-alkilo- lub N,N-dwu- alkilokarbamylowe, takie jak grupy N-metylo-, N-etylo-, N,N-dwumetylo- lub N,N-dwuetylokarb9mylowe, grupy 5 N-arylo-, N,N-dwuarylo- lub N-arylo-N-alkilokarbamylowe takie, jak grupy N-fenylo-, N,N-dwufenylo-, lub N-fenylo- -N-metylo- lub -etylokarbamylowe, ewentualnie podsta¬ wione w pierscieniu fenylowym Nizsza grupa alkoksylowa oznacza, na przyklad, grupe 10 metoksylowa, etoksylowa, n-propyloksylowa, izopropylo- ksylowa, n-butyloksylowa, izobutyloksylowa, drugorzedowa butyloksylowa, trzeciorzedowa butyloksylowa, n-pen-tylo- ksylowa lub trzeciorzedowa butyloksylowa.Nizsza grupa alkenyloksy oznacza, na przyklad, grupe 15 winyloksy lub alliloksy.Nizsza grupa alkilenodwuoksy oznacza, na przyklad, grupe metylenodwuoksy lub etylenodwuoksy, a takze grupe izopropylidenodwuoksy.Grupa cykloalkoksylowa oznacza, na przyklad, grupe 20 cyklopentyloksy, cykloheksyloksy lub adamantyloksy.Grupa fenyloalkoksylowa o nizszym alkilu oznacza, na przyklad, grupe benzyloksylowa lub 1- badz 2-fenylo- etoksylowa.Grupa pirydyloalkoksylowa o nizszym alkilu oznacza, 25 na przyklad, grupe 2-, 3-, lub 4-pirydylometoksylowa.Grupa furyloalkoksylowa o nizszym alkilu oznacza, na przyklad, grupe furfuryloksylowa.Nizsza grupa tenyloalkoksylowa oznacza, na przyklad gnne 2-tenyloksylowa. so Grupa alkilomerkapto o nizszym alkilu oznacza, na przy¬ klad, grupe metylomerkapto lub etylomerkapto.Grupa fenyloalkilomerkapto o nizszym alkilu oznacza, na przyklad, grupe benzylomerkapto lub 1- lub 2-feny- loetylomerkapto. 35 Chlorowcem jest, na przyklad, brom, jod, a zwlaszcza chlor lub fluor.Nizsza grupa jedno- lub dwualkiloaminogenna ozna¬ cza, na przyklad, grupe metyloaminogenna, dwumetylo- aminogenna, etyloaminogenna lub dwuetyloaminogenna. 40 Nizsza grupa alkilenoaminogenna ewentualnie prze¬ dzielona heteroatomami oznacza, na przyklad, grupe pirolidyno-, piperydyno- morfolino, tiemorfolino lub 4-metylopiperazyno.Nizsza grupa alkanoiloaminogenna oznacza, na przyklad 45 grupe acetyloaminogenna lub propionyloaminogenna.Reszty acylowe kwasów mineralnych oznaczaja, na przyklad, reszty acylowe kwasu sulfonowego, sulfinowego, sulfamonowego, fosforowego, borowego lub azotowego.Zwiazki wedlug wynalazku zawierajace reszte obej- 50 mujace grupy przeksztalcalne w sól moga wystepowac takze w postaci soli.Sole zwiazków zawierajacych wolna grupe karboksy¬ lowa, sa na przyklad solami metali, zwlaszcza solami me¬ tali alkalicznych, na przyklad solami sodowymi lub potaso- 55 wymi, jak równiez solami metali ziem alkalicznych, na przyklad solami magnezowymi lub wapniowymi, a takze solami metali przejsciowych, na przyklad solami cynku, miedzi, zelaza, srebra lub rteci lub solami amonowymi, na przyklad solami otrzymanymi z amoniaku lub zasad 60 organicznych, jak nizsze trójalkiloaminy, na przyklad trójmetyloamina lub trójetyloamina, a w szczególnosci sa nietoksycznymi, farmaceutycznie stosowanymi solami typu opisanego powyzej.Nowe zwiazki zawierajace grupy zasadowe moga takze fi wystepowac w postaci soli addycyjnych z kwasami, zwla-120 640 9 szcza w postaci soli nietoksycznych, farmaceutycznie sto¬ sowanych, na przyklad z kwasami mineralnymi, jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy lub fosforowy lub z kwasami karboksylowymi lub sulfonowymi organi¬ cznymi, na przyklad z kwasami alifatycznymi, cykloalifa- tycznymi, cykloalifetyczno-alifatycznymi, aromatycznymi, aralifatycznymi, heterocyklicznymi lub heterocykliczno-ali- fatycznymi na przyklad z kwasami octowymi, propiono- wym, bursztynowym, glikolowym, mlekowym, jablkowym, winowym, cytrynowym, askorbinowym, maleinowym, fenylooctowym, benzoesowym, 4-aminobenzoesowym, antra, nilowym, 4-hydroksybenzoesowym, salicylowym, amino- salicylowym, embonowym lub nikotynowym, a takze meta- nosulfonowym, etanosulfonowym, 2-hydroksyetanosulfo- nowym, fenylosulfonowym, 4-metylofenylosulfonowym, na- ftalenosulfonowym, sulfanilowym lub cykloheksyloamido- sulfonowym.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki zawierajace grupy zasadowe moga wystepowac w postaci czwartorzedowych zwiazków amoniowych.Nowe zwiazki posiadaja znakomite wlasnosci farma¬ kologiczne, w szczególnosci sa one aktywne w zapobieganiu martwicy watroby, a takze inhibituja tworzenie grup nad- tlenkowych w tluszczach. Ponadto posiadaja zdolnosc inhibitowania degradacji kolagenu, jak równiez aktywnosci enzymów lizosomowych podwyzszajac stabilnosc oslonek lizosomów. Zwiazki te wplywaja równiez na przepuszczal¬ nosc i napiecie naczyniowe.Korzysci ze stosowania nowych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku sa oczywiste w leczeniu cho¬ rób watroby takich, jak ostry pozapalny zanik watroby wiru¬ sowy, alkoholowy, toksycznosc chronicznych zwyrodnien tluszczowych i zapalen watroby, zwlaszcza pochodzenia alkoholowego. Korzysci ze stosowania tych zwiazków sa oczywiste przy leczeniu chorób powodujacych starzenie sie tkanki lacznej, zwlaszcza chorób genetycznych kolagenu, takich jak choroby Ehlersa-Danlosa, syndromu Marfana, Cutix/Lexa, lamliwosci kosci, a takze skoliozy, osteoporozy, sklerodermii, paradontozy, leczeniu ran, w szczególnosci owrzodzen odlezynowych, jak równiez róznych form reumatyzmu, a zwlaszcza artrozy. Korzysci ze stosowania nowych substancji wystepuja takze w chorobach krazenia, zylnych lub tetniczych.I tak, na przyklad, dzialanie na metabolizm normalny lub patologiczny hepatocytów szczurów utrzymywanych przy zyciu moze byc wykazany na hepatocytach szczurów odizolowanych wedlug techniki Betry'ego i Frienda [J.Coli. Biol. 43, 506—520 (1969)] inkubowanych w 2 ml roztworu fizjologicznego Kfebsa-Ringera w obecnosci nowych zwiazków w ilosciach zmieniajacych sie od 0,5 do 5 mg, uzupelnionych róznymi substancjami hepatotoksy- cznymi.Dzialanie mhibitujace powstawanie grup nadtlenkowych w tluszczach za pomoca czterochlorku wegla moze byc wykazane przy uzyciu metody Comportiego, Sacconi'ego i DanzanPego [Enzymologia 28, 185—203 (1965)], w której intensywnosc powstawania grup nadtlenowych, w obecnosci nowych produktów w ilosci od 5 do 50 //g na 4 ml, ocenia sie na podstawie ilosci utworzonego dwu- aldehydu malonowego.Modyfikowanie eksperymentalnego zapalenia watroby wywolanego galalctozamina, czterochlorkiem wegla lub etanolem moze byc wykazane u szczurów potraktowanych uprzednio nowymi zwiazkami droga doustna lub dootrze¬ wnowa w dawkach zmieniajacych sie od 100 do 500 mg/kg 10 przy zatruciu ostrym lub chronicznym, w postepowaniu prewencyjnym lub leczniczym.W badaniach ostrych; zwierzeta usmierca sie w 24 lub 48 godzin po podaniu toksyny, a stan funkcjonowania wa- 5 troby ocenia sie wedlug nastepujacych testów: oczyszczanie BSP, poziomu plazmatycznego bilirubiny, poziomu plaz¬ matycznego transaminazy, poziomu trójgUcerydów i lipi¬ dów lacznie watrobowych i surowiczych oraz lipoprotein surowiczych. Ponadto, substancje wedlug wynlazku sa 10 zdolne do ulatwiania procesów regeneracji watroby i maja dzialanie immunostymulujace.Dzialanie nowych produktów w ochronie tkanki lacz¬ nej moze byc wykazane przez inhibitowanie degradacji kolagenu spowodowanego kolagenoza dla ilosci substancji 15 od 0,1 do 5 mg na 2 ml, lub przez inhibitowanie aktywnosci enzymów lisozomowych i podwyzszanie stabilnosci oslonek lisozomów dla 0,05—2 mg nowych produktów na 1 ml, wedlug P. Niebesa i Ponarda [Biochem. Pharmacol. 24, 905 (1975)], lub tez przez latyryzm eksperymentalny 20 u szczura, któremu podano jako toksyne aminoacetonitryl per os w dawce 100 mg/kg/dobe lub iminodwupropionitryl podskórnie w dawce 250 mg/kg/dobe w ciagu 7 dni badz tez ^-aminopropionitryl w dawce 600 mg/kg/dobe droga doustna w ciagu 3 tygodni i któremu podano nowe produkty 25 w dawkach od 100 da 500 mg/kg droga doustna w ciagu 3 tygodni przed, w czasie lub po zatruciu.W dawkach zmieniajacych sie od 100 dp 500 mg/kg droga pozajelitowa i doustna substancje te sa zdolne u zwie¬ rzecia: zredukowac eksperymentalny obrzek u szczura 30 wywolany galalctozamina i dekstroza, zredukowac prze¬ puszczalnosc kapilarna u szczura mierzona dyfuzja blekitu trypanowego [metoda V.L. Beacha i B.C. Steinetza, J.Pharmacol. £xp. Rher. 131, 400 (1961)] lub w czesci glowy od oczu do zuchwy u chomika poddanego uszko- 35 dzeniu wywolanemu bradykinina, histamina lub serotonina, zredukowac przeplyw zylny pozamalzowinowy w uchu królika, ulatwicoczyszczanie mlekowe tkankowe niedokrwio- nej lapie psa.Dzialanie nowych zwiazków otrzymanych sposobem 40 wedlug wynalazku nie bylo do chwili obecnej zaobserwo¬ wane dla wymienionych wskazan. Dzis jest juz wiadome, jak np. z opisu patentowego Republiki Federalnej Niemiec DOS nr 2711927, ze (+cyjanidanol-3 i jego pewne pochodne wykazuja dzialanie chroniace watrobe, tym 45 nie mniej jest nieoczekiwane, ze nowe pochodne wykazuja aktywnosc wyzsza zarówno od aktywnosci (+*cyjanida- nolu-3, jak i pochodnych znanych ze wspomnianego opisu patentowego zwlaszcza w odniesieniu do obnizania poziomu transaminazy i lipidów, tak np. uzyskano nastepujace 50 wyniki: 50% redukcji poziomu transaminazy przy podaniu zwiazku: z przykladu w dawce (mikromoli/kg) LXXX 50,2 LXXII 73,8 LXXXII 75,5 (+)-cyjanidanol-3 1095,2 50% redukcji poziomu lipidów przy podaniu zwiazku: 60 z przykladu w dawce (mikromoli/kg) LXXXII 75,3 LXXXI 98,6 VI 177,9 65 (+cyjanidanol-3 1634,5 55120 640 11 Z opisu patentowego Republiki Federalnej Niemiec DOS nr 2 711 827 wiadomo jest, ze piecioacylowe pocho¬ dne cyjanidanolu-3 wykazuja zdolnosc obnizania poziomu lipidów w osoczu szczura o okolo 42% przy podaniu w ilosci 100 mg/kg wagi zwierzecia, natomiast Zwiazki wedlug wynalazku powoduja zmniejszenie poziomu lipidów, jak wyzej podano, o 50% osiagane przy podaniu zwiazku np. o wzorze z przykladu LXXXII w ilosci 75 mikromoli na kg wagi zwierzecia, co odpowiada dawce wynoszacej okolo40 mg zwiazku na 1 kg wagi zwierzecia, a wiec wskazu¬ je na bez mala trzykrotnie wyzsza aktywnosc nowych zwiazków.Wynalazek dotyczy zwlaszcza wytwarzania zwiazków o wzorze 1, W którym R oznacza nizsza reszte alkilowa niepodstawiona lub podstawiona jedna, dwiema lub wieksza liczba grup hydroksylowych, nizszych grup alkoksylowych, nizszych grup alkanoiloksy, grup karboksylowych, grup nitrylowych, nizszych grup alkanoilowych, grup amino¬ wych, jedno- lub dwualkiloaminowych o nizszym alkilu, grup alkilenoaminowych o nizszym alkilu, lub oksa-, badz aza-alkilenoaminowych lub atomów chloru lub fluoru; reszte cykloalifatyczna zawierajaca 5—6 atomów wegla w pierscieniu niepodstawiona lub podstawiona nizsza grupa alkilowa, grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksy- lowa, grupa karboksylowa, nizsza grupa karboksylowa, grupa aminowa lub grupa jedno- lub dwualkiloaminowa o nizszym alkilu; reszte cykloalifatyczno-alkilowa o 1—4 atomach Wegla i której pierscien obejmuje 5—6 atomów wegla i która moze byc podstaiona przynajmniej jedna grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, reszte fenylowa niepodstawiona lub jedno-, dwu- lub trójpodstawiona grupami hydroksylowymi, alkoksylowymi zawierajacymi 1—4 atomów wegla, grupami karboksylowymi, nitrowymi, aminowymi, jedno-, lub dwuaOdloaminowymi o 1—4 atomach wegla w alkilu lub atomami chloru lub fluoru, reszte benzylowa, fenyloetylowa lub fenylopropylowa niepodstawiona lub jedno-, dwu- lub trójpodstawiona w pierscieniu fenylowym grupami hydroksylowymi, alko¬ ksylowymi o 1—4 atomach wegla, karboksylowymi, karbo- alkoksylowymi a 1—4 atomach wegla, nitrowymi, amino¬ wymi, jedno- lub dwu-alkiloaminowymi o 1—4 atomach wegla w alkilu, alkilowymi o 1—4 atomach wegla lub ato¬ mami chloru lub fluoru, reszte czterowodoropiranylowa, pirydylowa, chinolilowa lub pirymidynowa ewentualnie podstawiona jedna lub wieksza liczba grup nitrowych, aminowych lub hydroksylowych, reszta kwasu alkano- karboksylowego zawierajacego 3—18 atomów wegla nie¬ podstawiona lub podstawiona jedna lub wieksza liczba grup hydroksylowych, karboksylowych, karboalkoksylo- wych o 1—5 atomach wegla, alkilowych o 1—5 atomach wfglo aminowych, jedno- lub dwualkiloaminowych o 1—4 atomach wegla w alkilu lub atomów chloru lub fluoru, reszte kwasu cykloalkanokarboksylowego o 3—6 atomach wegla w pierscieniu niepodstawiona lub podstawiana jedna lub wieksza liczbe grup hydroksylowych, karboksy¬ lowych, nizszych grup karboalkoksylowych, grup amino¬ wych, jedno- lub dwualkiloaminowych o 1^-4 atomach wegla w alkilu lub atomów chloru lub fluoru, reszte kwasu cykloalkanoalkilowego, w którym lancuch alifatyczny zawiera 1—4 atomów wegla w pierscien 3—6 atomów wegla, reszte benzoilowa niepodstawiona lub jedno-, dwu- lub trój-podstawiona grupami hydroksylowymi, grupami alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, karboksylowymi, karboalkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, alkanoilowymi o 1—4 atomach wegla, alkanoiloksy o 1—4 atomach wegla, 12 nitrowymi, aminowymi, jedno- lub dwualkiloaminowymi o 1—4 atomach wegla w alkilu lub atomami chloru lub fluoru, reszte kwasu fenyloalkanoilowego, którego lancuch alifatyczny zawiera 1—4 atomów wegla, a pierscien feny- 5 Iowy moze byc podstawiony, jak wskazano dla grupy ben- zoilowej; reszte kwasu nikotynowego lub izonikotynowego, reszte kwasu alkoksykarbonylowego o 1—4 atoniach wegla w grupie alkilowej, reszte karbamylowa ewentualnie jedno- lub dwupodstawiona grupami alkilowymi o 1—4 atomach 10 wegla lub grupami fenylowymi niepodstawionymi lub podstawionymi grupami hydroksylowymi, metoksylowymi, etoksylowymi lub atomami chloru lub fluoru, lub reszte kwasu fosforowego niepodstawiónego lub jedno- lub dwu-metylowanego, etyloWanego lub fenylowanego i ich 15 soli.Wynalazek dotyczy zwlaszcza wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza reszte alkilowa niepodstawiona lub podstawiona jedna lub dwiema gru¬ pami hydroksylowymi, alkoksylowymi o 1—4 atomach 20 wegla* karboksylowymi, alkanoiloksy zawierajacymi 1—4 atomów wegla, aminowymi, jedno- lub dwualkiloamino¬ wymi o 1—4 atomach wegla w alkilu, nitrylowymi, reszte cykloalifatyczna zawierajaca 5—6 atomów wegla w piers¬ cieniu niepodstawiona lub podstawiona jedna lub dwiema 25 grupami hydroksylowymi, alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, karboksylowymi, alkanoiloksy o 1—4 atomach wegla, aminowymi lub dwualkiloaminowymi o nizszym alkilu, reszte cykloalkanoalkilowa, której czesc alkilowa obejmuje 1—4 atomów wegla, zas pierscien zawiera 5—6 30 atomów wegla, reszte fenylowa niepodstawiona lub jedno-, dwu- lub trójpodstawiona grupami hydroksylowymi, metoksylowymi, etoksylowymi, propoksylowymi, amino¬ wymi lub nitrowymi, reszte benzylowa, fenyloetylowa lub fenylopropylowa, niepodstawiona lub jedno- lub dwu- 35 podstawiona w pierscieniu fenylowym jedna lub dwiema grupami hydroksylowymi, metoksylowymi, etoksylowymi, propoksylowymi, karboksylowymi, karboalkoksylowymi o» 1—4 atomach wegla, nitrowymi, aminowymi, jedno-, lub dwualkiloaminowymi o 1—4 atomach wegla w alkilu, 40 lub atomami chloru lub fluoru; reszte czterowodoropira¬ nylowa, reszte pirydylowa niepodstawiona lub podstawiona grupa nitrowa, aminowa lub hydroksylowa, reszte kwasu alkanokarboksylowego zawierajacego 3—18 atomów wegla niepodstawiona lub podstawiona jedna lub wieksza liczbe 45 grup hydroksylowych, karboksylowych, karboalkoksylo¬ wych o 1—6 atoniach wegla, alkanoilowych o 1—5 atomach wegla, aminowych, jedno- lub dwualkiloaminowych o 1—4 atomach wegla w alkilu, lub atomów chloru lub fluoru; reszte kwasu cykloalkanokarboksylowego 6 5—6 atomach 50 wegla w pierscieniu niepodstawiónego lub podstawionego* jedna, dwiema lub trzema grupami hydroksylowymi, karboksylowymi, karboalkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, aminowymi, jedno- lub dwualkiloaminowymi o 1—4 atoniach wegla w alkilu lub atomami chloru lub fluoru, 55 reszte kwasu cykloalkanoalkilowego, którego lancuch alkilowy zawiera 2—4 atomów wegla, a w czesc cyklo- alkanowej 5—6 atomów wegla w pierscieniu, reszte ben¬ zoilowa niepodstawiona lub jedno-, dwu- lub trójpodsta¬ wiona grupami hydroksylowymi, alkoksylowymi o 1—4 60 atomach wegla, karboksylowymi, karboalkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, alkanoilowymi o 1—4 atomach wegla, alkanoiloksy o 1—4 atomach wegla, nitrowymi, amino¬ wymi, jedno- lub dwualkiloaminowymi o 1—4 atomach wegla w alkilu, lub atomami chloru lub fluoru; reszte 65 kwasu fenyloalkanoilowego, którego lancuch alifatyczny120 640 13 zawiera 1—4 atomów wegla, a pierscien fenylowy jest niepodstawiony lub podstawiony jedna lub dwiema gru¬ pami hydroksylowymi, alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, aminowymi, karboksylowymi, karboalkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, alkanoilowymi o 1—4 atomach wegla, alkanoiloksy o 1—4 atomach wegla lub atomami chloru lub fluoru, reszte kwasu nikotynowego lub izoniko¬ tynowego, reszte alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach wegla, reszte karbomylowa ewentualnie jedno- podsta¬ wiona grupa alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla lub grupe fenylowa lub reszte kwasu fosforowego niepod- stawionego lub kwasu dwumetylo-, dwuetylo- jedno- hydroksyfenylo-fosforowegotJ Wynalazek dotyczy w szczególnosci wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1, opisanych w przykladach.Zwiazki o wzorze 1 wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa zwiazkami nowymi. Wprawdzie niewielka czesc tych zwiazków objeta jest wzorem ogólnym wymie¬ nionym w opisie patentowym Federalnej Republiki Niemiec DOS nr 2 711927, a mianowicie zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza reszte acylowa kwasu zawierajacego do 20 atomów wegla, jednakze przyklady podane w opisie patentowym Republiki Federalnej Niemiec ilustruja je¬ dynie wytwarzanie pochodnych piecio-acylowych tj. takich zwiazków o wzorze 1, w którym zacylowane sa wszystkie grupy wodorotlenowe. Podanym tam sposobem tj. sposo¬ bem acylowania nie jest mozliwe wytworzenie zwiazków o wzorze 1, *W którym jedynie R oznacza reszte acylowa, poniewaz w katechinach i epikatechinach okreslonych przez nas wzorem 2 atomy wodoru oznaczone symbolami Ri i R sa prawie równorzedne i ulegaja bardzo latwo zacylo- waniu, tak ze np. przy zmniejszeniu ilosci srodka acyluja- cego ulega jedynie zmniejszeniu ilosc zacylowanych grup ORi, tj. zostaja zacylowane np. dwie lub trzy grupy ORi, ale nie mozna spodziewac sie, ze zostanie zacytowana grupa OR, a nie grupa ORl Zwiazki okreslone wzorem 1 mozna wytworzyc jedynie nowym sposobem podanym w niniejszym opisie.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc zwiazek okreslony w niniejszym zgloszeniu wzorem 1, jezeli zastosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, w którym wszystkie cztery grupy wodorotlenowe oznaczone symbolami ORi — pod¬ stawione sa równorzednymi podstawnikami Ri latwo odszczepialnymi droga hydrolizy lub hydrogenolizy, a na¬ stepnie w miejsce wodoru oznaczonego symbolem R wpro¬ wadzi inny podstawnik, np. grupe acylowa i potem od- szczepi grupy Ri droga hydrolizy lub hydrogenolizy.Tak wiec nowe zwiazki wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku polegajacym na tym, ze ze zwiazku o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Ri oznacza grupe latwo odszczepialna na drodze hydrolizy lub hydro¬ genolizy, grupe Ri odszczepia sie, w warunkach zapobie¬ gajacych naruszeniu struktury flawoaowej, hydrolitycznie jesli Ri oznacza jedno-, dwu lub wielopodstawiona nizsza reszte alkilowa, nizsza reszte alkenylowa, ewentualnie jedno- lub dwupodstawiona reszte fenacylowa, reszte alifatycznego, aromatycznego lub aryloaromatycznego kwa¬ su karboksylowego, zestryfikowana reszte kwasu karboksy- lowego lub reszte, która z atomem tlenu zwiazanym z Ri tworzy ewentualnie cykliczny acetal lub hydrogenolitycznie, jesli Ri oznacza taka reszte, jak ewentualnie podstawiona reszta benzylowa i w wyniku odszczepienia grupy Ri prze¬ ksztalca grupy ORi w grupyhydroksylowe przy ewentualnym równoczesnym przeksztalceniu reszty R przez redukcje 14 i/lub ewentualnie przeksztalca sie otrzymana sól w wolny zwiazek lub w inna sól i/lub ewentualnie przeksztalca sie w sól otrzymany zwiazek zawierajacy grupy dajace sie przeprowadzic w sól. Hydrogenolize prowadzi sie korzy- 5 stnie w obecnosci palladu jako katalizatora.W przypadku wytwarzania 3-0-etoksykarbonyto-(+)- -cyjanidanolu-3, 5,7,3\4'-cztero -O-benzylo-3-O-etoksykar- bonylo-(+cyjanidanol-3 poddaje sie hydrogenolizie w obecnosci czerni palladowej. io W zwiazkach o wzorze 2 reszta Ri moze wiec oznaczac nizsza reszte alkilowa jedno-, dwu- lub wielopodstawiona, nizsza reszte alkenylowa, reszte aralifatyczna, niepodsta- wiona lub jedno-, dwu- lub trójpodstawiona w pierscieniu aromatycznym, reszte kwasu karboksylowego, alifatycz- 15 nego, aromatycznego lub aralifatycznego lub reszte kwasu weglowego zestryfikowanego nizszym alkilem lub reszte, która z atomem tlenu przylaczonym do Ri tworzy acetal cykliczny lub niecykliczny.Gdy Ri oznacza nizsza reszte alkilowa, alkil zawiera 20 korzystnie 1—4 atomów wegla i jest ona przede wszystkim reszta metylowa lub etylowa. Reszty te moga byc podsta¬ wione nizszymi grupami alkoksylowymi, korzystnie gru¬ pami metoksylowymi lub etoksylowymi lub alkoksyetoksy- lowymi o nizszym alkilu, a przede wszystkim grupa metoksy- 25 etóksylowa.Gdy Ri oznacza nizsza reszte alkenylowa, alkil zawiera korzystnie 2—5 atomów wegla i jest ona przede wszystkim grupa alkilowa, metallilowa, buten-2-ylowa lub penten- -2-ylowa. 30 Gdy podstawnik Ri oznacza reszte aralifatyczna, przede wszystkim reszte benzylowa, to moze ona byc róznie pod¬ stawiona, na przyklad badz jedna lub wieksza liczba grup alkilowych zawierajacych 1—4 atomów wegla, korzystnie grupami metylowymi, etylowymi, izopropylowymi i ILIrz.- 35 -butylowymi, badz jednym lub wieksza liczba atomów chlorowca, korzystnie atomów chloru, brpmu lub fluoru, badz jedna lub wieksza liczba grup alkoksylowych, takich jak grupy metoksylowe lub etóksylowe, badz tez grupa nitrylowa. Rózne te grupy moga ewentualnie zajmowac 40 równoczesnie pozycje orto lub para, korzystnie pozycje para.Gdy podstawnik przy reszcie R jest drugorzedowy, na przyklad grupa nitrowa, korzystnie jest gdy znajduje sie on w pozycji meta.Gdy Ri oznacza reszte acylowa alifatyczna, czesc alifa- 45 tyczna moze byc giupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, korzystnie grupami metylowa lub etylowa ewentualnie podstawionymi grupa alkoksylowa, jak grupa metoksylowa.Gdy Ri oznacza reszte acylowa aromatyczna lub aralifa¬ tyczna, grupa arylowa moze byc grupa fenylowa róznie 50 podstawiona, zas czesc alifatyczna reszty alkilowej zawiera 1—2 atomy wegla.Gdy Ri oznacza stupe alkoksykarbonylowa, czesc alki¬ lowa tej grupy moze byc podstawiona grupa arylowa róznie podstawiona lub atomami chlorowca. 55 Gdy Ri twarzy acetal z atomem tlenu przylaczonym do Ri, acetal ten moze byc liniowy lub cykliczny, jak na przyklad dla Ri grupa piranylowa.Sposród reszt o wzorze Ri nalezy zwlaszcza wymienic, na przyklad, reszty: allilowa, metallilowa, etyloallilowa, 60 buten-2-ylowa, penten-2^ylowa, metoksymetylowa, etoksy- metylowa, metoksyetoksymetylowa, acetonyIowa, propio- nylometylowa, cynamylowa, fenacylowa, benzylowa, 2- -metylobenzylowa, 4rmetylobenzylowa, 4-m-rz.-butylo- benzylowa, 4-bromobenzylowa, 4-fluorobenzylowa, 4-chlo- S5 robenzylowa, 4-metoksybenzylowa, 4-etoksybenzylowa, 3-120 640 15 -nitrobenzylowa, 3,5-dwunitrobenzylowa, 4-cyjanobenzy- lowa, 4-chloro- lub 4-bromo- lub 4-fenylobenacylowa lub metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, 2,2,2-trój-chloro- etoksykarbonylowa lub fenoksykarbonylowa.Grupy ORi moga byc przeksztalcone na drodze hydrolizy lub wodorolizy.Istotnie, substancje mozna poddawac hydrolizie pod wplywem kwasów narazajac sie na ryzyko naruszenia struk¬ tury flawanowej, a w zwiazku z tym na znaczne zmniej¬ szenie wydajnosci operacji. Sposród kwasów bedacych do dyspozycji, najlepiej jest stosowac kwas p-toluenosulfo- nowy, a reakcje mozna prowadzic, na przyklad, w alko¬ holach, a zwlaszcza w metanolu w zaleznosci od rodzaju podstawników do hydrolizy, reakcja moze trwac od kilku do kilkudziesieciu godzin i zachodzi w temperaturze po¬ kojowej, lecz takze moze byc przyspieszona przez ogrze¬ wanie ewentualnie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, z ryzykiem czesciowego rozkladu pozadanych produktów.Grupy ORi mozna równiez przeksztalcac przez kata¬ lityczne uwodornienie za pomoca wodoru czasteczkowego lub przez przenoszenie Wodoru in situ za pomoca donora wodoru takiego, jak cykloheksan. Jesli zwiazek do uwodor¬ nienia zawiera grupe dajaca sie przeprowadzic w sól przy podstawniku w pozycji 3, mozna stosowac postac wolna lub sól tej grupy.Reakcje mozna prowadzic w srodowisku rozpuszczal¬ nika takiego, jak: woda, metanol, etanol, izopropanol, alkohol IILrz.-butylowy, octan etylu, dioksan lub tetrahy- dfofuran. Uwodornienie mozna prowadzic w tempera¬ turze pokojowej i pod cisnieniem normalnym, a takze w temperaturze podwyzszonej i/lub pod cisnieniem pod¬ wyzszonym, co bardzo skraca czas trwania reakcji.Korzystnie jest tak dobrac warunki reakcji i rodzaj ka¬ talizatora, aby uniknac rozerwania pierscienia heterocy¬ klicznego flawanowego i ataku na pierscienie aromatyczne z jednej strony i na pozadane podstawniki R z drugiej strony. Sposród katalizatorów nadajacych sie do stosowania w pelni zadowalajace wyniki uzyskuje sie zazwyczaj z do¬ skonale rozdrobnionym palladem lub palladem na weglu aktywnym, prowadzac proces korzystnie w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem normalnym.Grupy hydrolityczne reszty R moga byc równoczesnie uwodornione, zwlaszcza gdy uzyje sie katalizatory silnie reaktywne, jak pallad na weglu. Jednakze mozliwe jest pozostawienie grupy R w stanie niezmienionym przez zmniejszenie aktywnosci tych katalizatorów.Zwiazki zawierajace reszte obejmujaca grupy dajace sie przeprowadzic w sól, na przyklad takie, jak wolne grupy karboksylowe, w zaleznosci od wybranych warunków reakcji moga byc otrzymane w postaci wolnej lub w postaci soli, przy czym postaci te daja sie wzajemnie przeksztalcic jedne w drugie.Sole zwiazków zawierajacych wolna grupe karboksylowa sa, na przyklad, solami metali, zwlaszcza solami metali alkalicznych, na przyklad, solami sodowymi lub potasowymi, jak równiez solami metali ziem alkalicznych, na przyklad solami magnezowymi lub wapniowymi lub tez solami amonowymi, na przyklad solami amoniaku lub zasad orga¬ nicznych, jak trójalkiloamin o nizszym alkilu, na przyklad trójmetyloaminy lub trójetyloaminy, a zwlaszcza farma¬ ceutycznie stosowalnymi nietoksycznymi solami podanego wyzej typu. Otrzymuje sie je, na przjdclad, dzialajac na wolne zwiazki Wodorotlenkami lub weglanami metali, amoniakiem lub aminami, a takze dogodnymi wymienia- 16 czarni jonowymi lub zwiazkami metaloorganicznymi.Zwiazki zawierajace grupy zasadowe moga takze wy¬ stepowac w postaci soli addycyjnych z kwasami, zwlaszcza w postaci soli nietoksycznych, farmaceutycznie stosowal- 5 nych, na przyklad z kwasami mineralnymi, jak kwas chloro¬ wodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy lub kwas fosforowy, lub z kwasami karboksylowymi lub sulfonowymi organicznymi, na przyklad alifatycznymi, cykloalifatyczny- mi, cykloalifatyczno-alifatycznymi, aromatycznymi, ara- io lifalycznymi, heterocyklicznymi lub hetero-cykliczno- alifatycznymi, na przyklad z kwasami: octowym, pro- pionowym, bursztynowym, glikolowym, mlekowym, jablkowym, szczawiowym, cytrynowym, askorbinowym, maleinowym, fenylooctowym, benzoesowym, 4-amino- 15 benzoesowym, antranilowym, 4-hydroksybenzoesowym, sa¬ licylowym, aminosalicylowym, embonowym lub nikoty¬ nowym, a takze z kwasami metanosulfonowym, etano- sulfonowym, 2-hydroksyetanosulfonowym, etylenosulfono- nowym, fenylosulfonowym, p-metylofenylosulfonowym, na- 2« ftalenosulfonowym, sulfanilowym, lub cykloheksyloamido- sulfonowym. Sole tego rodzaju moga byc na przyklad otrzymane przez dzialanie na zwiazki wolne zawierajace grupy zasadowe odpowiednimi kwasami lub wymienia¬ czami anionowymi. 25 Nowe zwiazki zawierajace grupy zasadowe moga byc przeksztalcone w czterorzedowe sole amoniowe, przez dzialanie srodkami alkilujacymi takimi, jak halogenki nizszego alkilu, na przyklad jodek metylu, siarczany niz¬ szego alkilu lub benzylu, takie jak siarczan dwumetylu. 30 Surowce do sposobu opisanego powyzej sa czesciowo znane, lecz w wiekszosci sa nowe. Mozna je sporzadzic badz znana metoda, badz metoda nowa i korzystna. I tak, (+)-cyjanidanol-3 lub jedna z jego soli mozna poddac reakcji z reaktywnym estrem alkoholu o wzorze HO-Ri, 35 w którym Ri ma znaczenie podane powyzej, i wprowadzic reszte R do grupy hydroksylowej w pozycji 3- przez etery- fikacje lub estryfikacje.Reaktywny ester oznacza w szczególnosci ester silnego kwasu nieorganicznego, przede wszystkim kwasu chloro- 40 wcowodorowego, jak chlorowodorek lub bromowodorek lub kwasu sulfonowego organicznego, korzystnie nizszego kwasu alkanosulfonowego, na przyklad kwasu metano- lub etanosulfonowego lub kwasu benzenosulfonowego ewentualnie podstawionego w pierscieniu benzenowym 45 grupa metylowa, atomem chloru lub bromu, na przyklad kwasu p-toluenosulfonowego lub p-bromobenzenosulfo- nowego.Sposobem tym otrzymuje sie pochodne (+)-cyjanida- nolu-3, którego cztery grupy hydroksylowe sa podstawione. 6« Sposród tych cztero-eterów, tylko 5,7,3',4'-cztero-0-ben- zylo-(+)-cyjanidanol-3 otrzymano juz wczesniej metoda laboratoryjna [K. Weinges, D. Seiler, Liebigs, Ann. Chem. 714, 193—204 (1968)], polegajaca na tym, ze na (+)-cyja- nidolan-3 w roztworze acetonowym dziala sie chlorkiem ci benzylu w obecnosci jodku potasui weglanu potasu, watmo¬ sferze azotu, W temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu wielu godzin. Chodzi tu o klasyczna metode ben- zylowania, prowadzaca po rozdzieleniach i krystalizacjach z etanolu do mieszaniny 8-beBzylo-5,7,3',4*-cztero-0- M -benzylo-(+)-cyjanidan®lu-3 i 5,7,3',4'-cztero-0-benzylo- - (+)-cyjanidanolu-3. Ten ostatni oddziela sie na koniec przez chromatografie kolumnowa z wydajnoscia 1—2%, co jest nie do przyjecia i czyni te metode nieprzydatna przemyslowo dla otrzymywania 5,7,3',4,-cztero-0-benzylo- 66 - (+)-cyjanidanolu-3.120 640 17 Jezeli chlorek benzylu zastapi sie innym halogenkiem wybranym trafnie sposród przytoczonych rodników Ri, to metoda ta stanie sie doskonale przydatna, zwlaszcza w przypadku chlorków i bromków fenacylu podstawionych lub niepodstawionych,jak na przyklad, chlorku lub bromku fenacylu lub 4-bromofenacyli lub tez 4-fenylofenacylu.Po odsaczeniu nierozpuszczonego weglanu potasu i odpa¬ rowaniu acetonu wystarczy przekrystalizowac pozostalosc z odpowiedniego rozpuszczalnika, na przyklad z miesza¬ niny acetonu i metanolu. Otrzymujesieodpowiedni cztero-0- -eter z dobra wydajnoscia.Ponadto stwierdzono, ze nowy sposób bedacy przed¬ miotem wynalazku prowadzi latwo do pólproduktów uzyskiwanych z dobra wydajnoscia. Sposób ten polega na tym, ze (+)-cyjanidanol-3 w dogodnym organicznym rozpuszczalniku aptotycznym i o wysokiej stalej dielek¬ trycznej poddaje sie reakcji z wodorkiem lub weglanem alkalicznym, a na otrzymana sól czteroalkaliczna (+)-cy- janidanolu-3 dziala sie estrem reaktywnym alkoholu o wzorze HO-Ri, uzywajac (+)-cyjanidanpl-3, wodorek alkaliczny i ester reaktywny w stosunku molowym 1: do okolo 4,25: okolo 4,5 lub (+)-cyjanidanol-3, weglan alkaliczny i ester reaktywny w stosunku molowym 1 .okolo 8:okolo 6.Jako wodorek alkaliczny stosuje sie zwlaszcza wodorek sodu uzywany korzystnie w postaci dyspersji w oleju, a jako weglan alkaliczny weglan potasu.Jako rozpuszczalniki aprotyczne i o wysokich stalych dielektrycznych stosuje sie korzystnie amidy, na przyklad dwumetylofofmamid, a takze sulfotlenki, na przyklad dwumetylosulfotkock. Tym nie mniej wybrano dwumetylo- formarrid przede wszystkim ze wzgledów ekonomicznych, a takze dzieki mozliwosci latwej jego regeneracji na drodze prostej destylacji pod cisnieniem atmosferycznym oraz wobec tego, ze jest latwiejszy w manipulowaniu od dwume- tylosulfotlenku. Ponadto jest konieczne, by srodowisko reakcji bylo mozliwe bezwodne. I tak, suszac dwumetylo- formamid na sicie molekularnym, nastepnie suszac w ten sam sposób roztwór (+)-cyjanidanolu-3 w dwumetylo- formamidzie, ogranicza sie w sposób istotny powstawanie niepozadanych produktów ubocznych, przy czym suszenie nie szkodzi powstawaniu produktów pozadanych.Reakcja moze zachodzic w obecnosci soli amoniowej czwartorzedowej takiej, jak wodorosiarczan cztero-n-bu- tyloamoniowy, stosowanej w ilosci 0,1—0,5- mola na mol (+cyjanidanolu-3 lub eteru koronowego, koi zystnie 18-koronowego-6 wzietego w ilosci 0,5 mola na mol (+)- -cyjanidanolu-3.Reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo —25CC do okolo +50 °C. Poniewaz wiadomo, ze dwumetylofor- mamid zaczyna sie rozkladac juz w temperaturze pokojowej, jesli zetknie sie z substancjami zasadowymi, maksymalnie unika sie tego rozkladu przez prowadzenie reakcji w tym rozpuszczalniku w temperaturze zawartej pomiedzy okolo —25°C i okolo +25°C, a zwlaszcza pomiedzy okolo—5°C i okolo 0°C. Jesli stosuje sie dwumetylosulfctlenek, nie ma ryzyka rozkladu i reakcje mozna prowadzic w temperaturze ponizej 50°C, a korzystnie pomiedzy okolo +15°C i okolo +30°C, na przyklad w temperaturze pokojowej.W sposobie wedlug wynalazku tworzy sie sól alkaliczna (+)-cyjanidanolu-39 która jest nietrwala w srodowisku dwumetylaformamid — wodorek sodu nawet w niskiej temperaturze i nalezy natychmiast wprowadzic srodek eteryfikujacy lub estryfikujacy. Jesli sie tego nie wykona, wydajnosc reakcji ulegnie zmniejszeniu i wystapia trudno- 18 sci w etapie oczyszczania pozadanego produktu. I przeciw¬ nie, po dodaniu srodka eteryfikujacego lub estryfikujacego utrzymuje sie niska temperature jeszcze przez pewien czas, po czym pozwala sie na powolny wzrost temperatury, 5 na przyklad do temperatury pokojowej. W tym etapie reakcja jest juz zakonczona, a mieszanina poreakcyjna moze byc utrzymywana w tym stanie przez ponad 15 godzin, bez wplywu na sposób oczyszczania i bez pogorszenia ja¬ kosci pozadanego produktu. Konieczne jest takze zapew- io nienie skutecznego mieszania mieszaniny reakcyjnej w cza¬ siereakcji.Przebieg reakcji moze byc kontrolowany za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na silikazelu, przy uzyciu jako fazy ruchomej, na przyklad chloroformu lub dwuchlo- 15 rometanu. Po usunieciu rozpuszczalnika przez destylacje pozostalosc miesza sie z dogodnym rozpuszczalnikiem sluzacym do krystalizacji pólproduktu. Jako rozpuszczalnik do krystalizacji zaleca sie zwlaszcza trójchloroetylen, szczególnie nadajacy sie do tego celu. Dobre rezultaty 20 uzyskuje sie takze przy uzyciu innych rozpuszczalników, takich jak czterochlorek wegla, toluen i ewentualnie octan etylu, etanol, izopropanol, lub mieszaniny rozpuszczalni¬ ków, na przyklad czterochlorek wegla -n-heksan lub aceton — metanol. Gorsze rezultaty uzyskuje sie przy uzyciu 25 eteru etylowego i n-heksanu, jak równiez acetonu, pirydy¬ ny, chloroformu, ^wumetytoformamidu, dwumetylosulfb- tlenku, tetrahydrofuranu i dwuchtarometanu, w którym omawiane substancje rozpuszczaja sie juz w temperaturze pokojowej. 30 Wprowadzenie reszty R do otrzymanego produktu prowadzi sie znanymi metodami. I tak, na przyklad, na zwiazki te mozna dzialac chlorowcopochodna o wzorze hal-R.Reakcje mozna prowadzic w obecnosci zasady, korzy- 35 stnie takiej, jak wodorotlenek sodu lub potasu, tlenek srebra, amidek sodu i wodorek sodu lub potasu. Eteryfikacja taka moze zachodzic w obecnosci rozpuszczalnika nie re¬ agujacego, takiego jak dioksan, tetrahydrofuran, toluen, ewentualnie mieszaniny tych rozpuszczalników ze soba 40 lub z woda. Reakcja zachodzi juz w temperaturze pokojowej, lecz mozna ja przyspieszyc przez ogrzewanie, ewentualnie do temperatury wrzenia uzytego rozpuszczalnika. Czas reakcji wynosi od kilku minut do wielu dni, lecz zazwyczaj wystarczy kilka godzin. Gdy zasada jest wodorotlenek sodu 45 lub potasu w roztworze wodnym i gdy pólprodukt jest w rozpuszczalniku nie mieszajacym sie z woda, mozna zastosowac katalizator przenoszenia fazowego taki, jak wodorosiarczan czterobutyloamoniowy.Gdy R jest grupa hydroksyalkilowa lub aminoalkilowa, 50 zwiazki o wzorze 2 mozna równiez otrzymac przez kon¬ densacje epoksydu lub azyrydyny z pólproduklami w sro¬ dowisku kwasnym lub zasadowym.Gdy R jest reszta aromatyczna, zwiazki o wzorze 2 mozna otrzymac przez reakcje z halogenkiem aromaty- 55 cznym. Reakcje te prowadzi sie W obojetnym rozpuszczal¬ niku, na przyklad w tetrahydrofuranie, w temperaturze pokojowej lub innej, w obecnosci zasady takiej, jak amina trzeciorzedowa, na przyklad trójmetylo- lub trójetyloamina, lub fluorku,jak fluorek potasu lub czwartorzedowy aminowy 00 w obecnosci lub bez eteru koronowego takiegojak 18-koro- nowy-6. Alkoholan pólproduktu reaguje na przyklad z halo¬ genkiem zwiazku heterocyklicznego. Mozna takze stosowac dwuester aromatyczny kwasu fosforowego w obecnosci katalitycznych ilosci kwasu sulfonowego, na przyklad, 65 kwasu p-toluenosulfonowego.120 640 19 Pólprodukty o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru przylaczaja sie do podstawionych olefin poprzez grupy sciagajace elektrony takie jak grupy nitrylowe, nitrowe, ketony lub estry w obecnosci zasady, przy czym reagenty moga byc na przyklad rozpuszczone w obojetnym rozpuszczalniku nie mieszajacym sie z woda, a zasada moze byc wodorotlenek sodu w roztworze wodnym o stezeniu 50%. Mozna takze zastosowac tu katalizator prze¬ noszenia fazowego taki, jak wodorotlenek benzylotrójme- tyloamoniowy.Dla Wprowadzenia reszty R do pólproduktów stosuje sie korzystnie pochodna kwasu o wzorze HO-R taka, jak hlaogenek kwasowy, bezwodnik lub cyjanek acylu, które moga byc wytworzone in situ. Stosuje sie rozpuszczalnik zasadowy taki, jak pirydyna w obecnosci lub bez aminy alifatycznej trzeciorzedowej takiej jak trójetyloamina, i/lub pirydyna, lub mieszanine rozpuszczalników, z których przynajmniej jeden jest zasadowy, lub rozpuszczalnik, obojetny badz zasadowy i katalizator korzystnie alkaliczny.Reakcje mozna stosowac równiez do N-podstawionych izocyjanianów.Estry kwasu mineralnego lub kwasu sulfonowego i pól¬ produktów moga byc otrzymywane przez reakcje tych ostatnich z halogenkiem wymienionego kwasu lub z wielo- kwasem mineralnym nadajacym sie do estryflkacji, w któ¬ rym jedna lub odpowiednio dwie grupy hydroksylowe sa podstawione lub zablokowane. Nastepnie przez hydrolize lub wodorolize usuwa sie grupy ochronne, oddzielnie lub wraz z resztami Ri oslaniajacymi grupy hydroksylowe aro¬ matyczne (+)-cyjanidanolu-3.Otrzymywanie omawianych estrów kwasów mineralnych mozna równiez prowadzic przez dzialanie ich bezwodników bezposrednio na pólprodukty.W nawiazaniu do istniejacych nielicznych, doniesien literaturowych dotyczacych nowych zwiazków w postaci wolnej i w postaci ich soli, w opisie niniejszym nalezy rozumiec w ten sam sposób odpowiednie sole lub wolne zwiazki.Podstawniki R moga byc chiralne i nowe zwiazki moga wystepowac w postaci czystych stereoizomerów lub w po¬ staci mieszanin stereoizomerów. Te ostatnie mozna na podstawie róznic fizykochemicznych skladników mieszaniny przeprowadzic znanym sposobem w czyste stereoizomery, na przyklad, za pomoca rozdzialu chromatograficznego, jak chromatografia cienkowarstwowa lub dowolnym innym dogodnym sposobem. Korzystnie wydziela sie aktywniejszy ze stereoizomerów.Opisane wyzej procesy mozna realizowac w praktyce znanymi metodami, w nieobecnosci lub, korzystniej, w obecnosci rozcienczalników lub rozpuszczalników, w razie potrzeby, przy chlodzeniu lub ogrzewaniu, pod cisnieniem podwyzszonym i/lub w atmosferze gazu obo¬ jetnego takiej, jak atmosfera azotu.Korzystnie wychodzi sie z substancji wyjsciowych pro¬ wadzacych, zgodnie ze sposobem Wedlug wynalazku, do zwiazków opisanych powyzej jako szczególnie interesu¬ jacych.Zwiazki farmaceutycznie stosowalne otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc uzywane, na przyklad, óo sporzadzania preparatów farmaceutycznych, zawieraja¬ cych skuteczna ilosc substancji aktywnej w polaczeniu lub w mieszaninie z materialami nosnymi mineralnymi lub organicznymi, stalymi lub cieklymi, to owalnymi w far¬ macji i nadajacymi sie do podawania jelitowego lub poza- elitowego. 20 Korzystnie stosuje sie tabletki lub kapsulki zelatynowe zawierajace substancje aktywne wraz z rozcienczalnikami, na przyklad laktoza, dekstroza, sacharoza, mannitolem, sorbitolem, celuloza i/lub glicyna, i/lub srodkami smaruja- 5 cymi, na przyklad krzemionka, talkiem, kwasem stearyno¬ wym lub jego solami, jak stearynianem magnezu lub stea¬ rynianem i/lub glikolem polietylenowym.Tabletki zawieraja równiez srodki wiazace, na przyklad krzemian magnezu lub glinu, skrobie, jak skrobie z kukury- 10 dzy, skrobie z pszenicy, skrobie z ryzu, lub skrobie Maranta, zelatyne, gume tragantowa, metyloceluloza, karboksymetylo- celuloze sodowa i/lub poliwinylopirolidon i ewentualnie, srodki do dysocjacji, na przyklad skrobie, agar, kwas algi¬ nowy lub jego sól, lub alginian sodu, i/lub mieszaniny 15 musujace lub srodki do adsorpcji, barwniki, substancje polepszajace smak i srodki dosladzajace. Preparaty dc iniekcji sa korzystnie izotonicznymi Wodnymi zawiesinami i roztworami, a czopki sa przede wszystkim tlustymi emul¬ sjami lub zawiesinami. 20 Preparaty farmaceutyczne moga byc sterylizowane i/lub zawierac substancje pomocnicze takie, jak srodki konserwu¬ jace, stabilizujace, srodki zwilzajace i/lub srodki emulgujace, srodki polepszajace rozpuszczalnosc, sole sluzace do regu¬ lacji cisnienia osmotycznego i/lub bufory. 25 Wymienione preparaty farmaceutyczne zawierajace ewen¬ tualnie inne wartosciowe substancje farmakologiczne, spo¬ rzadza sie znanymi metodami, na przyklad za pomoca konwencjonalnych metod mieszania, granulowania lub drazetkowania. Zawieraja one okolo 0,1—75%, korzystnie 30 okolo 1—50% substancji aktywnej.Substancje otrzymane sposobem wedlug wynalazku podaje sie W dawkach 1—1000 mg, a korzystnie 1—500 mg na jednostke dawki.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, w którym ORi i OR 35 maja znaczenie podane wyzej, z wyjatkiem zwiazku, w którym wszystkie reszty Ri oznaczaja grupy benzylowe, a R oznacza atom wodofu lub grupe metylowa, sa zwiazkami nowymi i dlatego sposób ich wytwarzania podano równiez w nizej przytoczonych przykladach wyjasniajacych sposób 40 wedlug wynalazku. Przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. W kolbie o pojemnosci 3 1 uwodor¬ niano zawiesine 12 g chlorku palladu PdCl2 w 1800 ml metanolu w ciagu 2 godzin W temperaturze pokojowej, 45 zuzywajac 2400 ml wodoru. Zdekantowano metanol, a utworzona czern palladowa (Pd) przemyto czterokrotnie 800 ml swiezego metanolu usuwajac w ten sposób utworzony kwas chlorowodorowy i resztki rozpuszczonego nieprzere- agowanego PdCh. Nastepnie zastapiono metanol octanem 50 etylu. Podczrs ostatniej dekantacji pozostawiono niewielka warstwe octanu etylu na czerni palladowej Pd, aby nie ryzykowac spontanicznego jej zapalenia w zetknieciu z powietrzem.Do swiezo sporzadzonej zawiesiny czerni palladowej 55 Pd wprowadzono roztwór 40 g 5,7,3',4'-cztero-0-benzy- lo-3-0-metylo-cyjanidanolu-3 w 1600 ml octanu etylu, po czym uwodorniano go w ciagu 3 godzin, zuzywajac 6600 ml wodoru. Pallad usunieto przez odsaczenie, a prze¬ sacz odparowano do sucha pod obnizonym cisnieniem 60 w temperaturze 40°C. Pozostalosc zmieszano z 2000 ml wody i odparowano pod obnizonym cisnieniem W tempera¬ turze 40°C do uzyskania objetosci okolo 100 ml. Operacje te, majaca na celu usuniecie poprzez azeotropy octanu etylu i toluenu utworzonego podczas odbenzylowania, powtarza- 65 no trzykrotnie. Uzyskano objetosc 100 ml roztworu, który120 640 21 wysuszono przez liofilizacje. Otrzymano 18,5 g 3-0-metylo- -(+cyJanidanolu-3 o temperaturze topnienia 118—120°C [a] 29 = +2,76 w etanolu (c = 0,5). Wydajnosc ilosciowa.Przyklad EL W kolbie w pojemnosci 2 1 uwodor¬ niono W ciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej 6,0 g chlorku palladu PdCh w zawiesinie w 900 ml metanolu, zuzywajac 1100 ml wodoiu. Po zdekantowaniu metanolu produkt pizemyto trzykrotnie 200 ml metanolu, a nastepnie trzykrotnie 200 ml octanu etylu. Nastepnie dodano roz¬ twór 21,2 g 5,7,3*,4,-cztero-0-benzylo-3-0-butylo-(+)-cy- janidanolu-3 w 900 ml octanu etylu i uwodorniono w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej, zuzywajac 3250 ml wodoru. Osad palladu (Pd) oddzielono przez odsaczenie, a przesacz odparowano pod obnizonym cisnieniem w tem¬ peraturze 40 °C. Do pozostalosci dodano 500 ml wody, która odparowano nastepnie do objetosci 50 ml. Operacje te powtórzono czterokrotnie usuwajac azeotropowo octan etylu i toluen utworzony podczas uwodornienia. Podczas ostatniego odparowywania suszono ostatecznie pozostalosc pod cisnieniem 13 kPa w temperaturze 60°C do stalej wagi. Otrzymano 10,4 g 3-0-butylo-(+)-cyjanidanolu-3 o temperaturze topnienia 103—104°C. Wydajnoscilosciowa.Przyklad m. Postepowano, jak w przykladzie II, lecz stosujac 21,6 g 5,73^4,7CZteIO-(^benzylo-3-Ó-buty- rylo-(+)-cyjanidanolu-3. Po wysuszeniu pozostalosci do stalej wagi, jak w przykladzie II, rozpuszczonoja w miesza¬ ninie 5500 ml wody i 1100 ml etanolu w temperaturze pokojowej, po czym przesaczono przez saczek karbowany, a przesacz zatezono pod obnizonym cisnieniem w tempera¬ turze 40°C do objetosci 300 ml. Utworzyl sie olej o kon¬ systencji pasty. Roztwór zdekantowano i pozostawiono w temperaturze 4°C w ciagu 3 dni. Odsaczono wytracony bialy osad, przemyto go zimna Woda i wysuszono do stalej wagi pod cisnieniem 13 kPa w temperaturze 50°C nad P20s. Wydajnosc 3-0-butyrylo-(+)-cyjanidanolu-3 wynio¬ sla 67,6% (73 g). Temperatura topnienia 112—113 °C.Przyklad IV. Postepowano, jak w przykladzie n, lecz stosujac 22,5 g 5,73,,4,-cztero-0-benzylo-3-0-(3,3- -dwumetylobutanoilo-(+)-cyJanidanolu-3. Wydajnosc 3-0- -(3,3-dwumetylobutanoilo) -(+)-cyjanidanolu-3 byla ilos¬ ciowa (11,6 g). Temperatura topnienia 118—120 CC.Pi zykla d V. Postepowano, jak w przykladzie n, lecz stosujac 22 g 5,7,3*,4,-cztero-0-benzylo-3-0-(3-kar- boksypropionyloM+)-cyjamdaTKlu-3. Po usunieciu octanu etylu i toluenu poprzez azeotropy z woda rozpuszczono pozostalosc w 1000 ml wody, odparowano do pojawienia sie niewielkiego zmetnienia (okolo 500 ml), przesaczono i liofilizowano przesacz do stalej wagi. Wydajnosc 3-0-(3- -karboksypropionylo)- (+)-cyjanidanolu-3 byla praktycznie ilosciowa (okolo 11,7 g). Temperatura topnienia 102^ —106°C.Przyklad VI. Postepowano, jak w przykladzie I, lecz stosujac 50 g 5,7,3',4*-cztero-0-benzylo-3-0-dekanoilo)- -(+)-cyjanidanolu-3. Po odparowaniu octanu etylu pozo¬ stalosc wysuszono pod obnizonym cisnieniem w tempera¬ turze 40°C, rozpuszczono w 300 ml etanolu, roztwór odparowano do objetosci 50 ml, dodano 250 ml etanolu i 250 ml wody. Roztwór ten odparowano do 50 ml, dodano do niego 500 ml wody i odparowano rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 40°C. Pozostalosc doprowadzono do stalej wagi pod próznia nad P2O5.Wydajnosc 3-0-dekanoilo-(+)-cyjanidanolu-3 wyniosla 94,3% (26 g). Temperatura topnienia 71—74 °C.Przyklad VII. W kolbie o pojemnosci 2 1 umiesz¬ czono 26,6 g 5,7,3',4,-cztero-0-benzylo-3-0-palmitoilo-(+)- 22 -cyjanidanolu-3 i rozpuszczono go w 900 ml octanu etylu (rozpuszczanie przyspieszano przez ogrzewanie). Dodano 16,0 g palladu (10%) na weglu aktywnym i mieszanine uwodorniono. Pallad i wegiel aktywny oddzielono przez 5 odsaczenie, a przesacz odparowano do sucha. Pozostalosc miala postac kleistej masy, która rozpuszczono w 400 ml cieplego metanolu. Do roztworu metanolowego dodano przy mieszaniu 1500 ml wody i utrzymywano mieszanie w ciagu 1 nocy w temperaturze pokojowej, a nastepnie 10 w ciagu 48 godzin w lazni lodowej. Utworzony osad od¬ dzielono przez odsaczenie i wysuszono pod próznia nad P2O5 w temperaturze pokojowej. Wydajnosc 3-0-palmito- ilo-(+)-cyjanidanolu-3 wyniosla 78,2% (12,4 g). Tem¬ peratura topnienia 67—69 °C. 15 Przyklad VIII. Postepowano, jak w przykladzie II: sporzadzono czern palladowa przez uwodornienie 18 g chlorku palladu PdCb w zawiesinie w 900 ml octanu etylu, po czym uwodorniono 40 g 5,7,3*,4*-cztero-0-benz3do-3-0- -czteroWodoróftalilo-(+)-cyjanidanolu-3 w roztworze w 20 1800 ml octanu etylu, postepujac jak w przykladzie I. Po usunieciu octanu etylu i toluenu poprzez azeotropy z woda, koncowa pozostalosc wysuszono w tmperaturze pokojowej pod próznia nad P2Os do stalej wagi. Wydajnosc 3-0- (2- -karboksycyklóheksanokafbonylo- (+) -cyjariidanolu-3 byla 25 ilosciowa (22,2 g). Temperatur? topnienia 138—140°C.P r z y k l a 6' UC. W kolbie o pojemnosci 10 1 uwodor¬ niono 30 g palladu PdCf2 w zawiesinie w 4,51 metanolu.Reakcja trwala 1 godzine i zuzytó do niej 4,92! 1 wodoru.Utworzono czern palladowa przemyto najpierw czterokro- 30 tnie 11 metanolu, nastepnie czterokrotnie 11 octami etylu.Do katalizatora nasiaknietego octanem etylu dodano roz¬ twór 113 g 5,7,3*,4,-cztero-0-benzyIo-3-0-benzoilo-(+)- -cyjanidanolu-3 w 4 1 octanu etylu i mieszanine uwodor¬ niono w ciagu okolo 1,5 godziny. Katalizator palladowy 35 oddzielono przez odsaczenie, przemyto na saczku 250 ml octanu etylu, polaczono frakcje octanu etylu i przedestylo¬ wano je pod srednia próznia w temperaturze 40°C. Pozo¬ stalosc zmieszano z 51 wody, otrzymana zawiesine mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym 40 usunieto wode pod srednia próznia w temperaturze 40°C do uzyskania objetosci okolo 500 ml. Operacje te powtó¬ rzono jeszcze dwukrotnie, po czym roztwór odparowano do sucha, a pozostalosc wysuszono do stalej wagi nad silikazelem pod gleboka próznia. Wydajnosc 3-0-benzoilo- 45 -(+)-cyjanidanoru-3 byla ilosciowa (59--g). Temperatura topnienia 132—135°C; produkt bezpostaciowy.Pr zyklad X. Postepowano, jak w przykladzie DC, lecz stosujac 115,8 g 5,7,3,,4,-cztero-0-benzyIo-3-0-(4- -fluorobenzoilo) -(+cyjanidanolu-3. Wydajnosc otrzy- 50 manego 3-0-(4-fluorobenzoilo) -(+cyjanidanolu-3 wy¬ niosla 99,5% (61,5g).. Temperaturatopnienia 131—133°C.P r z y k h d XI. Postepujac, jak w przykladzie IX sporzadzono czern palladowa z 40 g chlorku palladu PdCb w zawiesinie w 4,5 1 metanolu. Metanol zastapiono octanem 55 etylu i uwodorniono 130 g 5,7,3',4,-cztero-0-benzylo-3-0- - (3,4-dwubenzylqksy -benzcilo) -(+)-cyjanidanolu-3 w roztworze w 5,5 1 octanu etylu. Po usunieciu octanu eiylu i toluenu poprzez azeotropy z woda, rozpuszczono pozo¬ stalosc w 500 ml wody i uzyskany roztwór liofilizowano ^ do stalej wagi. Wydajnosc 3-0-protokatechylo-(+)-cyjani- danolu-3 byla ilosciowa (57,5 g). Temperatura topnienia 166—168°C.Przyklad XII. Postepowano, jak w przykladzie II, lecz stosujac 24,5 g 5,7,3,,4,-cztero-0-benzylo-3-0-(ace- 65 tylosalicylilo) -(+)-cyjanidanolu-3. Wydajnosc otrzymane-120 640 23 go 3-0-(acetlosalicylilo)-(+)-cyjanidanolu-3 byla iloscio¬ wa (13,5 g). Temperatura topnienia 118—119 °C.Przyklad XHI. Postepujac, jak w przykladzie I sporzadzono czern palladowa z 24 g chlorku palladu PdCh w 3,6 1 metanolu, po czym uwodorniono 64 g 5,7,3\4'- -cztero-0-benzylo-3-0- (2-karboksybenzoilo) -(+)-cyjani- danolu-3 w 3,5 1 octanu etylu. Pozostalosc po odsaczeniu katalizatora i odparowaniu rozpuszczalników (octan etylu i toluen) rozpuszczono w 2 1 etanolu, roztwór odparowano do objetosci okolo 100 ml powtarzajac te operacje dwukrot¬ nie, po czym wysuszono pozostalosc pod wysoka próznia w temperaturze 40CC do stalej wagi. Wydajnosc otrzyma¬ nego 3-0- (2-karboksyben2joilo)-i[+)-cyjanidanolu-3 byla ilosciowa (35 g). Temperatura topnienia 139—142°C.Przyklad XIV. Sporzadzono czern palladowa poste¬ pujac jak w przykladzie I, lecz wymieniajac metanol na octan etylu i uwodorniono 30,8 g 5,7,3\4'-cztero-0-ben- zylo-3-0 (N-fenylokarbamylo) -(+)-cyjanidanolu-3 w 1600 ml octanu etylu. Po odsaczeniu katalizatora odparowano octan etylu do objetosci okolo 50 ml, dodano 250 ml wody, poprowadzono pH do 6 za pomoca wodnego In roztworu NaOH. Odparowano do sucha pod próznia w temperaturze 40 °C, po czym^tTTykrotnie dodana ?O0 ml wody, która odparowano. Pozostalosc rozpuszczono w i 1 etanolu, który oddestylowano, powtarzajac te operacje jeszcze raz, zmieszano z 300 ml etanolu i 300 ml wody, która odparo¬ wano, dodajac ostatecznie 500 ml wody, która odparowano do uzyskania objetosci 100 ml. Utworzony osad odsaczono i wysuszono do stalej wagi w temperaturze 40°C pod próz¬ nia. Wydajnosc 3-0-(N-fenylokarbamylo) -(+)-cyjanida- nolu-3 wyniosla 91,6% (15,0 g). Temperatura topnienia 189—200°C. J. ^ Przyklad XV. Postepowano, jak w przykladzie II, lecz stosujac 18,2 g 5,7^^4•-czte«l^benzylo-3-0-metano- sulfonylo-(+)-cyjanidanoiu-3, który uwodorniono w 600 ml octanu etylu. Rozpuszczalniki odparowano w tempera¬ turze pokojowej, a pozostalosc wysuszano w temperaturze pokojowej pod wysoka próznia. Pozostalosc rozpuszczono w 500 ml etanolu W temperaturze pokojowej i destylowano pod wysoka próznia w temperaturze 0°C do objetosci okolo 50 ml. Operacje te powtórzono dwukrotnie, a naste¬ pnie wysuszono; pozostalosc w temperaturze 35°C w ciagu 15 minut pod próznia, po czym doprowadzono do stalej wagi w temperaturze pokojowej pod wysoka próznia.Wydajnosc 3-0-metanosulfonylo-(+)-cyjanidanolu-3 byla ilosciowa (9,2 g). Substancja rozkladala sie powoli juz w temperaturze pokojowej, przechowywano ja w ciagu kilku dni w zarnrezarniku w temperaturze —30 °C.Przyklad XVI. Postepujac, jak w przykladzie VII, w kolbie o pojemnosci 31 uwodorniano roztwór 40 g 5,7,3',4'- -cztero-O-benzylo-3-0 (4-metylobenzenosulfonylo) -(+)- -cyjanidanolu-3 w 1,81 octanuetylu nad 20 g palladu (10 %) na weglu aktywnym, w ciagu 2,5 godziny. Odsaczono pallad i wegiel, przesacz odparowano do sucha w tempera¬ turze pokojowej, dodano 1,7 1 etanolu, który oddestylowano w temperaturze 0°C pod próznia. Po uzyskaniu objetosci okolo 100 ml dodano 800 ml etanolu który oddestylowano w temperaturzre 0°C pod próznia. Pozostalosc ogrzano nastepnie w temperaturze 35 °C w ciagu 15 minut pod dobra próznia i utrzymywano w temperaturze pokojowej pod taka próznia do stalej wagi. Wydajnosc 3-0- (4-metyloben- zenosulfonylo)-(+)-cyjanidanolu-3 byla ilosciowa (22 g).Produkt przechowywano w zamrazalniku w temperaturze —30°C dla unikniecia rozkladu. 24 Przyklad XVII. W kolbie o pojemnosci 10 1 uwo¬ dorniono 29 g chlorku palladu PdCb zawieszonego w 2,9 I metanolu. Zdekantowano melanol z rozpuszczonym kwasem solnym, a utworzona czern palladowa przemyto najpierw 3 trzykrotnie 300 ml metanolu, nastepnie trzykrotnie 300 ml octanu etylu, po czymwprowadzono roztwór 54,5 g5,7,3\4'- -czteio-0-benzylo-3-0- (2-cyjanoetylu)- (+)-cyjanidanolu-3 w 2,9 1 octanu etylu i uwodorniono go na czelni palladowej.Po usunieciu katalizatora przez odsaczenie, odparowano 10 rozpuszczalnik pod srednia próznia, a pozostalosc rozpusz¬ czono w 1,5 1 wody i odparowano na wyparce obrotowej Rolavapor w temperaturze 40°C pod próznia do objetosci 500 ml. Operacje te powtórzono dwukrotnie. Ostatnia frakcje 500 ml liofilizowano do stalej wagi. Otrzymano 15 3-0- (2-cyjanoetylo) -(+)-cyjanidanol-3 z wydajnoscia 94%(25g).Przyklad XVIII. W kolbie o pojemnosci 10 umieszczono 56 g SJ^^-cztero-O-benzylo^-O- (2-cyjano¬ etylo)- (+)-cyjanidanolu-3, 41 absolutnego etanolu i 100 ml chloroformu. Mieszanine zabezpieczona przed dostepem wilgoci ogrzano w temperaturze 60 °C do calkowitego rozpuszczenia i rozpoczeto przepuszczanie argonu. W atmo¬ sferze argonu dodano 25 g palladu (10 %) na weghi aktyw¬ nym i prowadzono uwodornienie. Zuzyto 12 I wodoru.Wodór zastapiono azotem, odsaczono katalizator, a przesacz odparowano do sucha pod srednia próznia. Pozostalosc zmieszano z 11 octanu etylu i otrzymana zawiesine mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze 40°C. Odparowano rozpuszczalnik do uzyskania objetosci okolo 200 ml, mie¬ szanine oziebiono do temperatury okolo 0°C, przesaczono i przemyto osad octanem etylu. Postepowanie z octanem etylu powtórzono dwukrotnie. Uzyskany osad przemyto ostatecznie octanem etylu, nastepnie dwukrotnie chlorkiem metylenu, po czym wysuszono pod dobia próznia w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Produkt rozpuszczono w 2 1 wody, roztwór doprowadzono do objetosci 200 ml przez destylacje pod obnizonym cisnieniem, dodano 1,8 1 wody, która W ten sam sposób odparowano dd 200 ml.Koncowy roztwór liofilizowano do stalej wagi pozosta- 40 lbsci. Otrzymano chlorowodorek 3-0-(3-aminopropylo)- -(+)-cyjanidanolu-3 z wydajnoscia 68,4% (21 g). Tempe¬ ratura topnienia 195°C (z rozkladem).Przyklad XIX. Do kolby,o pojemnosci 500 ml, 45 wyposazonej w chlodnice zwrotna zakonczona furka z chlor¬ kiem wapnia, wkraplacz z wyrównywaczem cisnienia, rurke do wprowadzania azotu, termometr i mieszadlo mechaniczne, wprowadzono 5,0 g wodorku sodu o stezeniu okolo 55% zawieszonego w oleju. Przepuszczano silny 50 s&umien azotu w ciagu 5 minut, po czym zmniejszono przeplyw azotu tak, aby mozna bylo wkraplac 60 ml bez¬ wodnego tetrahydrofuranu. Mieszanine doprowadzono do temperatury 40°C za pomoca zewnetrznej lazni olejowej i wkraplano, przy mieszaniu 7,5 ml (17 g) swiezego de- 55 stylowanego jodku metylu. Nastepnie wkroplono w ciagu 1 godziny roztwór 52,0 g 5,7,3\4Vczterc^0-benzylo-(-f)- -cyjanidanolu-3 w 170 ml bezwodnego tetrahydrofuranu.Calosc mieszano w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 40 °C. Mieszanine doprowadzono do temperatury poko- 66 jowej, dodano 200 ml Wody i mieszano w ciagu 15 minut, po czym przesaczono przez saczek karbowany, a przesacz umieszczono w rozdzielaczu zawierajacym 200 ml toluenu i 200 ml wody. Oddzielono warstwe organiczna i przemyto ja 50 ml wody, zas warstwe wodna ekstrahowano dwukrot- 55 nie 400 ml chlorku metylenu.120 640 25 Wszystkie frakcje organiczne polaczono, wysuszono nad MgS04 i odparowano pod srednia próznia w tempera¬ turze 40 °C. Pozostalosc suszono W ciagu nocy w tempera¬ turze 45 °C przy cisnieniu 2 kPa, uzyskujac 51 g. Pozosta¬ losc te rozpuszczono w 510 ml metoksyetanolo w tempera¬ turze 100 °C, przesaczono na goraco, a przesacz pozosta¬ wiono do powolnego oziebienia, przy mieszaniu. Po 8 godzinach odsaczono utworzony osad, przemyto go 30 ml zimnego metoksyetanolu i wysuszono pod próznia w tem¬ peraturze 50°C w ciagu nocy. Wydajnosc otrzymanego 5,7,3\4'-cztero-0-benzylo -3-0-metylo(+)-cyjanidanolu-3 wyniosla 85,5% (45,5 g). Temperatura topnienia 124— —125°C.Przykla d XX, Do kolby o pojemnosci 6 1 Wyposa¬ zonej w mieszadlo mechaniczne i chlodnice zwrotna, wprowadzono 1,5'1 wodnego roztworu NaOH o stezeniu 50%, roztwór 52 g 5,7^,,4,-cztero-0-benzylo-(+)-cyja- nidanolu-3 w 1,5 1 chlorku butylu i 6,8 g wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego. Ogrzano do temperatury 50 °C i utrzymywano te temperature w ciagu 2,75 godziny przy energicznym mieszaniu. Po oziebieniu do temperatury pokojowej rozdzielono dwie fazy, warstwe organiczna przemyto trzykrotnie300 ml wody i wysuszono nad MgSO*.Po przesaczeofthi/ oddestylowano zregenerowany chlorek butylu. Pozostalosc przekrystaKzowano dwukrotnie z 3,2 1 absolutnego etanolu. Po wysuszeniu otrzymano 5,7,3V4*- -cztero-0-benzylo-3-0-butylo - (+)-cyjanidanol-3 z wydaj¬ noscia 70,8% (40,0 g). Temperatura topnienia 55—56°C.P r z y klad XXI. Po kolby czterqszyjnej o pojem¬ nosci 500 ml wyposazonej we wkmplacz z wyrównywaczem cisnien, chlodnice zwrotna zakonczona rurka z chlorkiem wapnia i rurke do doprowadzania azotu oraz mieszadlo mechaniczne, Wprowadzono roztwór52 g 5,7,3,,4*-cztero-0- -benzylo-(+cyjanidanolu-3 w 360 ml bezwodnej piry¬ dyny, a nastepnie, w atmosferze azotu i przy mieszaniu, 17 g chlorku butyrylu. Mieszanine utrzymywano w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 5,5 godzin przy mieszaniu, po czym wylano ja do 500 ml wody zawierajacej kawalki lodu. Calosc mieszano w ciagu 1 godziny, oddzielono utworzona warstwe olejowa, któca zmieszano z 500 ml wodnego In roztworu NaHCOi, a nastepnie w dwóch rzutach, z 500 ml wody. Utworzyl sie staly produkt, który odsaczono, przemyto woda i wysuszono pod próznia.Przekrystalizowano go z mieszaniny 3 1 etanolu i 400 ml acetonu otrzymujac, po wysuszeniu 5,7,3,,4'-cztero^0-ben- zylo-0-3-butyrylo-(+)-cyjanidanol-3 z wydajnoscia 91% (52,4 g). Temperatura topnienia 92—93 °C.Przyklad XXII. Postepowano, jak w przykladzie XXI, lecz stosujac 21,5 g chlorku 3,3-dwumetylobutanoilu.Czas reakcji wynosil 1 godzine. Po przemyciu woda otrzy¬ mano 56 g surowego produktu, który rozpuszczono w 400 ml acetonu. Do otrzymanego roztworu wkroplono 3 1 etanolu i pozostawiono do krystalizacji, w ciagu 6 dni.Otrzymano SJ^^-cztero-O-benzylo^O- (3,3-dwumetylo- butanoilo)-(+)-cyjanidanol-3 z wydajnoscia 84,6% (50,6 g).Temperatura topnienia 58°C.Przyklad XXIII. Do kolby o pojemnosci 1 1, wy¬ posazonej w chlodnice zwrotna zakonczona rurka z chlor¬ kiem wapnia, wprowadzono 52 g 5,7,3,,4,-cztero-0-benzylo- - (+)-cyjanidanolu-3,400 ml trójetyloaminy, 80 ml pirydyny 6 g bezwodnika bursztynowego. Mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym usunieto rozpuszczalniki pod srednia próznia w temperaturze 40°C. Pozostalosc przemyto dwukrotnie 300 ml wody zakwaszonej HCl do pH 3, a na- 26 stepnie dwukrotnie woda destylowana. Produkt przekrysta- lizowywano dwukrotnie z 3 1 etanolu. Otrzymano 5,7,3*,4*- -cztero-O-benzylo-3-0- (3-karboksypropionylo) -(+cyja- nidanol-3 z wydajnoscia 81,8% (47,3 g). Temperatura s topnienia95—96°C.Przyklad XXIV. Postepowano, jak w przykladzie XXI, lecz stosujac 104 g 5,7,3,,4,-cztero-0-benzylo-(+)- -cyjanidanolu-3 w 720 ml pirydyny i w obecnosci 61 chlorku kaprylu. Mieszanine ogrzewano W kolbie o pojemnosci 1 1 10 w temperaturze 50°C, przy mieszaniu w ciagu 1,5 godziny, po czym wylano ja do 3 1 mieszaniny wody i potluczonego lodu, mieszano w ciagu 1 godziny, odsaczono utworzony osad, przemyto go najpierw dwukrotnie 1 1 In wodnego roztworu NaHC03, nastepnie dwukrotnie 1 1 wody i wy- 11 suszono pod próznia w temperaturze pokojowej nad P2O5.Produkt przekrystalizowano z 1,4 1 metoksyetanolu, otrzy¬ mujac 5,7,3\4'-czter<-0-benzylo-3-0-dekanoilo-(+)-cyja- nidanol-3 z wydajnoscia 94,5% (121,7 g). Temperatura topnienia 88—89°C, 20 Przyklad XXV. Postepowano jak w przykladzie XXI, lecz stosujac 44 g chlorku palmitoilu i ogrzewajac mase reakcyjna w temperaturze 90°C w ciagu 2 godzin.Otrzymany 5,7,3,,4,-cztero-0-benzylo-3-0-palmitojlo -(+)- -cyjanidanol-3 oczyszczono przez rozpuszczenie na goraco 25 w 80 ml acetonu i wkroplono do roztworu 3 1 etanolu.Wydajnosc produktu wyniosla 96,2% (68,4 g). Tempera¬ tura topnienia 57—59°€X Przyklad XXVI. Postepowano jak w przykladzie XXIII, lecz stosujac 24,5 g bezwodnika czterowodoroftalo- wego. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut, rozpusz¬ czalnik oddestylowano pod obnizonym cisnieniem w tem¬ peraturze 40°C, a pozostalosc rozpuszczono w 600 ml chlorku metylenu i ekstrahowano dwukrotnie 500 ml 2n HCl, a nastepnie dwukrotnie 500 ml wody destylowanej.Roztwór w chlorku metylenu wysuszono nad MgSOt, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostalosc przekry¬ stalizowano z mieszaniny czterochlorku wegla i eteru naftowego. Otrzymano 5,7,3%4,-czter0-O-benzylo-3-O-czte- rowodoroftalilo-(+)-cyjanidanol^3 z wydajnoscua 86% (55,2 g). Temperatura topnienia 67^68 °C.Przyklad XXVII. Postepowano jak w przykladzie XXI, lecz stosujac 22,5 g chlorku benzoilu i ogrzewajac 4B mieszanine reakcyjna w temperaturze 80°C w ciagu 6 go¬ dzin. Otrzymany staly produkt, po przemyciach NaHCOs i woda, przekrystalizowano z mieszaniny 71 etanolu i 1,25 1 acetonu. Otrzymano 5,7,3*,4-cztero-0-benzylo-3-0-benzoilo- -(+cyjanidanol-3 z wydajnoscia 83% (59,1 g), Tempera- g0 tura topnienia 115—116°C.Przyklad XXVIII. Postepowano, jak w przykladzie XXI, lecz stosujac 25,4 g chlorku 4-fluorobenzoilu i utrzy¬ mujac mieszanine reakcyjna w temperaturze pokojowej w ciagu 7 godzin. Zestalony produkt rozpuszczono osta- 55 tecznie na goraco w 3,5 1 acetonu i wytracono przez dodanie 800 ml wody. Po oziebieniu otrzymano gotowy 5,7,3',4'- -cztero-O-benzylo-3-0? (4-fluórobenzoilo) -(+)-cyjanida- nol-3 z wydajnoscia 84,4% (52,2 g). Temperaturatopnienia 154°C. 60 Pizyklad XXIX. Postepowano, jak w przykladzie XXI, lecz dodajac roztwór 56,5 g chlorku 3,4-dwubenzylo- ksybenzoilu w 130 ml pirydyny. Mieszanine reakcyjna mieszano W temperaturze pokojowej W ciagu 2,75 godzin.Zestalony produkt koncowy przekrystalizowano dwukrotnie 65 z acetonu otrzymujac 5,7,3,,4,-cztero-0-benzylo-3-0-(3,4-120 640 27 -dwubenzyloksybenzoilo)-(+)-cyjanidanol-3 z wydajnoscia 73% (56,6 g). Temperatura topnienia 162—163°C.Przyklad XXX. Postepowano, jak w przykladzie XXI. lecz dodajac roztwór 32 g chlorku acetylosalicylilu w 180 ml pirydyny i mieszajac mase reakcyjna w ciagu 2 godzin w temperaturze 65 °C. Po przemyciach NaHCC3 i woda otrzymano produkt surowy zestalony, który prze- krystalizowano najpierw z 8 1 etanolu, a nastepnie z miesza¬ niny 5 1 etanolu i 1,2 1 acetonu. Otrzymano 5,7,3',4'-cztero- -0-benzylo-3-0-acetolosalicylilo -(+)-cyjanidanol-3 z wyda¬ jnoscia 69% (44,7 g). Temperatura topnienia 136—137 °C.Przyklad XXXI. Do kolby czteroszyjnej o pojem¬ nosci 6 1 wyposazonej w mieszadlo mechaniczne, chlodnice zwrotna zakonczona rurka z CaCh, rurke do przepuszczania azotu i termometr, wprowadzono 260 g 5,7,3\4'-cztero-0- -benzylo-(+)-cyjamdanolu-3, 89 g bezwodnika ftalowego, 3 1 trójetyloaminy i 1 1 pirydyny. Mieszanine ogrzewano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna (92°C) w ciagu 9 godzin, nastepnie pozostawiono do oziebienia do temperatury pokojowej i przesaczono przez saczek karbowany. Roztwór odparowano do sucha pod srednia próznia w temperaturze 40°C na wyparce obrotowej Rotavapor, a oleista pozostalosc rozpuszczono w 500 ml chlorku metylenu i ekstrahowano dwukrotnie 500 ml 2n HO a nastepnie dwukrotnie 500 ml wody. Roztwór orga¬ niczny wysuszono nad MgS04, przesaczono i odparowano do sucha. Surowa pozostalosc przekrystalizowano z 2,5 1 toluenu i 1,6 1 ligroiny. Produkt wysuszono do stalej wagi pod dobra próznia w temperaturze pokojowej. Otrzymano 5,7,3*,4'-cztero -O-benzylo-3-0- (2-karboksybenzoUo)-(+)- -cyjanidanol-3 z wydajnoscia 69,4% (221,6 g). Temperatura topnienia 127—129 °C.Przyklad XXXII. Postepowano, jak w przykladzie XXI, lecz stosujac 65 g 5,73,,4,-cztero-0-benzylo-(+)- -cyjanidanolu-3 w 800 ml pirydyny, w kolbie o pojemnosci 1 1. Roztwór ogrzano do temperatury 100°C w atmosferze azotu i wkroplono 17,1 ml (18,7 g) N-fenyloizocyjanianu.Calosc utrzymywano w temperaturze 100°C w ciagu 1 godziny, pozostawiono do oziebienia do temperatury po¬ kojowej, przesaczono przez saczek karbowany i dodano 6 1 wody przy intensywnym mieszaniu. Utworzyl sie bialy osad, który odsaczono, przemyto 6 1 wody i wysuszono pod srednia próznia w temperaturze 60 °C w ciagu 2 dni. Osad przekrystalizowano z 8 1 acetonu, z którego wytracilo sie poczatkowo 60,7 g, a nastepnie, po zatezeniu do objetosci 2 1, jeszcze 16,2 g produktu. Wydajnosc 5,7,3\4'-cztero-0- -benzylo-3-0- (N-fenylokarbamylo)-(+)-cyjanidanol-3 wy¬ niosla 100% (76,9 g). Temperatura topnienia 204°C Przyklad XXXIII. Do kolby trójszyjnej o pojem¬ nosci 750 ml wyposazonej w mieszadlo magnetyczne, rurke z CaCh, wkraplacz i rurke do przepuszczania azotu, Wprowadzono 65 g 5,7,3',4,-cztero-0-benzylo-(+)-cyjani- danolu-3 w roztworze w 500 ml pirydyny i 25 ml trój¬ etyloaminy. Przepuszczano azot, oziebiajac mieszanine do temperatury —15 °C. Wkroplono 23 g chlorku metanosul- fonylu w ciagu 30 minut. Mieszanine reakcyjna mieszano W temperaturze —15 °C w ciagu 30 minut, po czym wylano do 2,5 1 mieszaniny wody z lodem. Odsaczono utworzony osad, zmieszano go z 11 wody, a nastepnie odsaczono i wy¬ suszono pod próznia nad P205. Produkt przekrystalizowano z 2 1 n-butanolu, przesaczono i przemyto 250 ml metanolu, a potem jeszcze 500 ml metanolu. Substancje wysuszono pod próznia nad P2Os w temperaturze pokojowej. Otrzymano 5,7,3*,4'-cztero -0-benzylo-3-0-metanosulfonylo -(+)-cyja- 28 nidanol-3 z wydajnoscia 83 % (60,5 g). Temperatura top¬ nienia 138—139 °C.Przyklad XXXIV. W kolbie czteroszyjnej o po¬ jemnosci 500 ml wyposazonej w chlodnice zwrotna za- 5 konczona rurka z CaCh, rurke do przepuszczania azotu, termometr zanurzeniowy i mieszadlo magnetyczne, umiesz¬ czono 158 g 5,7,3\4'-cztero-0-benzylo-(+)-cyjanidanolu-3 i 250 ml pirydyny. Mieszanine ogrzano do temperatury 90°C, co spowodowalo rozpuszczenie 5,7,3*,4'-cztero-0- io -benzylo-(+)-cyjanidanolu-3. Nastepnie dodano na goraco 67 g chlorku 4-metylobenzenosulfonylu i utrzymywano roztwór w atmosferze azotu i przy mieszaniu w tempera¬ turze 90°C w ciagu 4 godzin. Mase reakcyjna oziebiono do temperatury —30°C w ciagu 2,5 godziny. Wytracil sie 15 osad. Do zawiesiny dodano 1,5 1 wody, wymieszano mikse¬ rem i odsaczono osad, który przemyto wodnym In roztwo¬ rem NaHCOj, a nastepnie woda do uzyskania obojetnego odczynu przesaczu. Produkt przekrystalizowano z miesza¬ niny 5 1 chloroformu i 20 1 izopropanolu. Otrzymano 20 5,7,3',4'-cztero-0-benzylo -3-0- (4-metylobenzenosulfony- lo)-cyjanidanol-3 z wydajnoscia 84,3 % (162,9 g). Tempera¬ tura topnienia 173—174 °C.Przyklad XXXV. Do kolby o pojemnosci 20 1 wy¬ posazonej we wkraplacz i mieszadlo mechaniczne wprowa- 25 dzono kolejno przy mieszaniu: roztwór 300 g 5,7,3\4*- -cztero-0-benzylo-(+)-cyjanidanolu-3 w 3 1 toluenu, 4,5 1 wodnego 50% roztworu NaOH oraz 16 g tritonu B.Nastepnie wkroplono przy mieszaniu w ciagu 45 minut 82 g akrylonitrylu, mieszano energicznie w ciagu 2 godzin 30 w temperaturze pokojowej i dodano 30 g akrylonitrylu, utrzymujac jeszcze mieszanie w ciagu nocy. Nastepnie wprowadzono trzecia 100 g porcje akrylonitrylu, mieszano jeszcze w ciagu 2 godzin, po czym oddzielono warstwe toluenowa, przemyto ja trzykrotnie 11 0,1 n HC1, a potem 35 2 1 wody. Warstwe toluenowa wysuszono nad MgSO* i odparowano toluen. Pozostalosc rozpuszczono w 1,8 1 acetonu, a otrzymany roztwór wprowadzono przy mieszaniu do 5,4 1 etanolu, utrzymywanego w stanie wrzenia. Po oziebieniu wytracil sie 5,7,3,,4,-cztero-0-benzylo-3-0-(2- 40 -cyjanoetyloM+^yjanidanol-S, który odsaczono i wysu¬ szono. Wydajnosc 98% (318 g). Temperatura topnienia 100—101 °C.Przyklad XXXVI. Do kolby trójszyjnej o pojem¬ nosci 500 ml zaopatrzonej w rurke do przepuszczania azotu, 45 wkraplacz z wyrównywaczem cisnienia, rurke z chlorkiem wapnia i mieszadlo magnetyczne, wprowadzono 52 g 5,7,3\4'-cztero-0-benzylo - (+)-cyjanidanolu-3,260 ml bez¬ wodnego dioksanu i 130 ml kwasu p-toluenosulfonowego, po czym wkroplono przy mieszaniu 26 ml (24 g) dwuwodo- 50 ropiranu. Calosc utrzymywano przy mieszaniu w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 2,5 godzin, nastepnie odsaczono osad, a przesacz zatezono do sucha pod srednia próznia.Pozostalosc rozpuszczono w 500 ml chloroformu, otrzy¬ many roztwór przemyto dwukrotnie 300 ml wodnego 55 In roztworu NaHCOs, a nastepnie 300 ml wody destylo¬ wanej. Roztwór chloroformowy wysuszono nad MgSO«, odsaczono i odparowano. Pozostalosc wysuszono pod dobra próznia W temperaturze pokojowej, otrzymujac 5,7,3',4*- -cztero-0-benzj lo -3-0-czterowodoropiranvlo -(H-)-cyjani- 60 dancl-3 w postaci mieszaniny dwóch diastereoizomerów, z wydajnoscia 95,3 % (56 g). Produkt mial postac kleistej masy, dla której nie udalo sie oznaczyc temperatury topnie¬ nia.Przyklad XXXVII. Sporzadzono zawiesine 92,8 g 65 dyspersji Wodorku sodu o stezeniu 55% w oleju (51 g120 640 29 NaH) w 1 1 swiezo destylowanego dwumetyloformamidu, w atmosferze azotu i przy intensywnym mieszaniu zawiei sine oziebiono do temperatury .*—£°O^0°C za pomoca zewnetrznej lazni oziebiajacej. Do oziebionej zawiesiny dodano roztwór 145 g (+-cyjanidanohi-3 w 2 1 swiezo destylowanego dwumetyioformamidu tak, aby utrzymac temperature zawiesiny w granicach —5°C—0°C (czas wprowadzania okolo 1 godziny). Zaobserwowano wydzie¬ lanie sie wodoru, który usuwano w strumieniu azotu. Po wprowadzeniu (+)-cyjanidanolu-3 mase reakcyjna utrzy¬ mywano nadal w niskiej temperaturze w ciagu 15 minut, po czym wydzielanie wodoru praktycznie ustalo. Wtedy wprowadzono W ciagu okolo 1,5 godziny 267,5 ml (385 g) bromku benzylu, tak, aby utrzymactemperature srodowiska reakcji na poziomie —5CC do 0°C zarówno w czasie dozo¬ wania, jak i w ciagu 30 minut po wprowadzeniu bromku benzylu. Nastepnie mase reakcyjna doprowadzono powoli dotemperatury pokojowej. Dwumetyloformamid odzyskano przez destylacje pod próznia w temperaturze 60°C. Oleista pozostalosc rozpuszczono w 3 1 trójchloroetylenu. Roztwór organiczny przemyto trzykrotnie 3 1 wody destylowanej, a nastepnie odsaczono dla usuniecia zawieszonych w nim zanieczyszczen. W wyniku kolejnych zatezeó i ozf&ien do temperatury 5°C wykrystalizowal praktycznie czysty 5f7,3',4'-«ztero -0-benzylo (+Kyjanidanol-3 w postaci bialych igiel. Wydajnosc 51%. Temperatura topnienia 144—145°C.Przyklad XXXVIII. Postepujac, jak W przykladzie XXXVII, lecz stosujac dwumetyloformamid uprzednio wysuszony na sicie molekularnym 4 A, 2 mm i gaszac roztwór (+)-cyjanidahom-3 w dwumetyloformaimidrie na sicid molekularnym 4 A, 2 mm otrzymywano ^7^4'- -cztero*0-bcnzylo-(+)-cyjanidanoI-3 z wydajnoscia 55%.Przyklad XXXIX. Postepowano,jak w przykladzie XXXVI, lecz zastepujac bromek benzylu 2,25 molami chlorku benzylu. Po doprowadzeniu masy reakcyjnej do temperatury pokojowej, utrzymywano te temperature przy mieszaniu w ciagu 10 godzin, po czym oddestylowano dwumetyloformamid. Wydajnosc otrzymanego 5,7,3*,4*- -cztero-0-benzylo-(+)-cyjanidanolu-3 wyniosla 57%.Przyklad XL. Do zawiesiny dyspersji 0,93 g wo^ tforku sodu w stezeniu 55% w oleju (0,51 g NaH) w 10 ml swiezo destylowanego dwumetyloformamidu, utrzymy¬ wanej w atmosferze azotu, dodano powoli przy mieszaniu i w temperaturze pokojowej roztwór 1,45 g (+)-cyjani- 4anolu-3 w 20 ml swiezo destylowanego dwumetylosulfo- tlenku. Zaobserwowano wydzielanie sie wodoru usuwanego w strumieniu azotu. Po 1 godzinie mieszania w tempera¬ turze pokojowej wydzielanie Wodoru praktycznie ustalo, zas sól sodowa (+)-cyjanidanolu-3 odlozyla sie czesciowo na sciankach kolby. Wkroplono 2,68 ml (3,85 g) bromku benzylu, co spowodowalo wydzielenie sie niewielkiej ilosci ciepla. Po uplywie 30 minut mieszanina reakcyjna stala sie przejrzysta, pozostawionoja przy mieszaniu w temperaturze pokojowej jeszcze w ciagu 1 godziny. Roztwór reakcyjny wkroplono przy mieszaniu do 300 ml zimnego wodnego 10% roztworu chlorku sodu. Wytracony osad odsaczono, ^wysuszono pod próznia W temperaturze 80 °C i przekry¬ stalizowano z 40 ml czterochlorku wegla. Otrzymano 5,7,3',4'-cztero -0-benzylo -(+)-cyjanidanol-3 z wydaj¬ noscia 60,3% (1,96 g).Przyklad XLI. Postepowano, jak w przykladzie XXXVII, lecz stosujac 416 g a-bromo-o-ksylenu zamiast bromku benzylu. Pozostalosc otrzymana po usunieciu dwumetyloformamidu rozpuszczono w chloroformie. Roz¬ twór ten przemyto woda destylowana, przesaczono i od¬ parowano. Pozostalosc przekrystalizowano z mieszaniny benzenu i eteru naftowego (6:3 objetosciowo). Otrzymano 5,7,3,,4,-czteró -0-(2-metylobenzylo) -(+)-cyjanidanol-3 5 z wydajnoscia 51%. Temperatura topnienia 88—90° C.Przyklad XLII. Postepowano jak w przykladzie XXXVII, lecz stosujac zamiast bromku benzylu 416 g a-bromo-p-ksylenu. Pozostalosc uzyskana po usunieciu dwumetyloformamidu rozpuszczono w chloroformie. Roz- 10 twór ten przemyto woda, przesaczono i odparowano.Pozostalosc przekrystalizowano z czterochlorku wegla.Otrzymano 5,7,3'^-cztero-O- (4-mctylobenzylo) -(+)-cy- janidanol-3 z wydajnoscia 40%. Temperatura topnienia 66—70°C. 15 Przyklad XLIII. Postepowano, jak w przykladzie XXXVII stosujac zamiast bromku benzylu 562 g bromku 2-bromobenzylu. Pozostalosc otrzymana po usunieciu dwu* metyloformamidu rozpuszczono w chloroformie. Roztwór przemyto woda, przesaczono i odparowano. Pozostalosc 20 przekrystalizowano z mieszaniny chloroformu i cztero¬ chlorku wegla (40:55 objetosciowo). Otrzymano SJ£\L9- -cztero-0- (2-bromobenzyio) -(+-cyjanidanol-3 z wydaj¬ noscia 74%. Temperatura topnienia 155—157°C. . - Przyklad XLIV. Postepowano, jak w przykladzie 25 XXXVII, lecz stosujac zamiast bromku benzylu 181 g eteru chlorodwumetylowego. Pozostalosc otrzymana po usunieciu dwumetytoformamidu rozpuszczono w chloro¬ formie, przemyto lrxykwmie *otla» a nastepnie odparo¬ wano. Pozostaloscprzekrystalizowano najpierw zn-heksanu, 30 a nastepnie z mieszaniny metanol-woda (1:1 objetosciowo).Otrzymano 5,7,3\4'-cztero -0*metoksymetylo-(+)-cyjani- danol-3 z wydajnoscia 40%^ Temperatura topnienia 92— —93°C.Przyklad XLV. Postepowano, jak w przykladz ie 35 XXXVII, lecz stosujac zamiast bromku benzylu 272 g bromku allilu. Koncowy roztwór w dwumetyloformamidzie przeniesiono do mieszaniny wody i poduczonego lodu.Wytracony bialy osad odwirowano i rozpuszczono w chlo- roformie. Roztwór chloroformowy przemyto trzykrotnie 40 woda, a nastepnie odparowano. Pozostalosc przekrystali¬ zowano z n-heksanem otrzymujac 5,7,3\4'-cztero-0-allilo- -(+)-cyjBmdaiiol*3 z wydajnoscia 28%. r Temperatura topn»nl»78,5^80fC. H Przyklad XLVI. Postepowano, jak w przykladzie 45 XXXVII, lecz stosujac zamiast bromku benzylu 244 g chloromrówczanu etylu. Pozostalosc po oddestylowaniu dwumetyloformamidu rozpuszczano w chloroformie, a.roz¬ twór chloroformowy przemyto najpierw kilkakrotnie woda, a nastepnie odparowano. Pozostalosc rozpuszczono wmie¬ so szaninie metanol-woda (15:5 objetosciowo); wytracily sie zanieczyszczenia.Pokilku dniach przechowywania na zimno przedestylowano ciecz otrzymujac 5,7,3,,4,-cztero-0-etoksy- karbonylo-(+)-cyjanidanol-3 z wydajnoscia 52%. Tem¬ peratura topnienia okolo 65°C. 55 Przyklad XLVII. 1,45 g (-|-)-cyjahidanolu-3 roz¬ puszczono w 50 ml bezwodnego acetonu, dodano 6,91 g bezwodnego weglanu potasu i doprowadzono mieszanine do stanu wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu. Wtedy dodano roztwór 6,26 g bromku p-bromofe- 60 nacylu w 30 ml bezwodnego acetonu i utrzymywano w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i przy mieszaniu w ciagu 30 minut. Po oziebieniu roztworu reakcyjnego odsaczono sole, odparowano roztwór do sucha, a pozosta¬ losc rozpuszczono W 50 ml chloroformu. Roztwór chloro- 65 formowy przemyto trzykrotnie 50 ml wody, po czym usu-120 640 31 nieto chloroform otrzymujac 6,23 g zóltej pozostalosci w postaci proszku, który rozpuszczono w okolo 1000 ml eteru. Odsaczono czesc nierozpuszczona oraz nieliczne krysztaly wytracone przy oziebieniu. Roztwór eterowy zatezono do objetosci okolo 150 ml, otrzymujac 5,7,3',4'- -cztero-0-(4-bromofenacylo) -(+)-cyjanidanol-3 z wydaj¬ noscia 53,8% (2,8 g). Produkt mozna bylo krystrlizowac z etanolu. Temperatura topnienia 127—129°C.Przyklad LXVIII. Kolbe trójszyjna o pojemnosci 500 ml wyposazono w chlodnice zwrotna zakonczona rurka z CaCb, rurke do wprowadzania azotu pozwalajaca na wytworzenie prózni, wkraplacz z wyrównywaczem cisnien i mieszadlo magnetyczne. Przepuszczajac strumien azotu wprowadzono 5,4 g NaH w zawiesinie w oleju o stezeniu 55%. Przemyto dwukrotnie 50 ml bezwodnego heksanu w celu usuniecia oleju, wysuszono NaH pod próznia a nastepnie Wprowadzono roztwór 32,5 g 5,7,3\4'-cztero-0- -benzylo-(+)-cyjanidanolu-3 w 200 ml bezwodnego tetra- hydrofuranu. Calosc ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 2 godzin, oziebiono W lazni lodowej, po czym wkroplono w ciagu 43 minut roztwór 9 g chlorku metoksy- metylu w 40 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Zawartosc kolby mieszano W lazni lodowej w ciagu 2,5 godzin. Roz¬ twór przesyfonowano, przez saczek ze szkla spiekanego, w atmosferze azotu a nastepnie przesaczono przez celit.Przesacz natezono do sucha na wyparce obrotowej Rotavapor w temperaturze pokojowej. Pozostalosc przekrystalizowano dwukrotnie z mieszaniny 200 ml acetonu i 500 ml 2-propa- nolu. Wydajnosc otrzymanego 5,7,3,,4'-cztero-0-benzylo-3- -0-metoksymetylo- (+cyjanidanolu-3 wyniosla 72,3 % (25, 1 g). Temperatura topnienia 108—110°C.Przyklad XLIX. Wkolbie o pojemnosci 51 uwodor¬ niono 7,15 g chlorku palladu PdCh zawieszonego w 2,4 1 metanolu. Zdckantowano glówna czesc metanolu, a pallad przemyto czterokrotnie 4 1 metanolu, a nastepnie cztero¬ krotnie 200 ml octanu etylu. Podczas ostatniej dekantacji pozostawiano pallad pod niewielka warstwa octanu etylu.Dodano do niego roztwór 20 g 5,7,3',4,-c2tero-0-benzylo- -3-0-metoksymetylo -(+)-cyjanidanolu -3 w 2,4 1 octanu etylu i prowadzono uwodornienie w ciagu 5 godzin zuzy¬ wajac 3,6 1 wodoru. Odsaczono pallad i przemyto go dwu¬ krotnie 200 ml octanu etylu. Polaczone roztwory octanu etylu odparowano do sucha, do pozostalosci dodano 700 ml etanolu, odparowano do objetosci okolo 100 ml i po¬ wtórzono to postepowanie dodajac jeszcze raz etanol a nastepnie dwukrotnie 700 ml wody. Pozostalosc wysu¬ szono do stalej wagi pod próznia w temperaturze pokojowej.Wydajnosc otrzymanego 3-0-metoksymetylo-(+)-cyjanida- nolu-3 byla ilosciowa. Temperatura topnienia 106—109°C.Przyklad L. W kolbie trójszyjnej A, wyposazonej W rurke do wprowadzania azotu, wkraplacz z wyrównywa¬ czem cisnienia i przewód do oprózniania, umieszczono 42,5 g (37,9 ml) eteru trójfluorku boru w 50 ml dwuglinu (eteru dwumetylowego glikolu dwuetylenoWego), desty¬ lowanego znad sodu. We wkraplaczu umieszczono roz¬ twór 7,65 g borowodorku sodu w 250 ml dwuglinu. Druga kolbe B czteroszyjna wyposazono we wkraplacz, rurke denna zakonczona porowatym spiekiem polaczona z prze¬ wodem do oprózniania kolby A, niezalezny przewód do doprowadzania azotu i chlodnice zwrotna, której wierz¬ cholek polaczono poprzez U-rurke zawierajaca niebieski silikazel z pluczka zawierajaca aceton. Do kolby B wprowa¬ dzono roztwór 28 g 5,7,3',4'-cztero-0-benzylo-3-0- (2-cyja- noetylo)-(+)-cyjanidanolu-3 w 500 ml bezwodnego tetra¬ hydrofuranu swiezo destylowanego znad sodu. Obie kolby 32 A i B wyposazono w mieszadlo magnetyczne, kolbe A mieszano intensywnie, a kolbe B slabo. Rozpoczeto prze¬ puszczanie suchego azotu, który przeplywal kolejno przez kolbe A, kolbe B, chlodnice na kolbie B, U-rurke i pluczke 5 skad wychodzil do odpowietrzenia. Do kolby A wkroplono w ciagu 1,5 godziny roztwór bromowodorku sodu, który w zetknieciu z eterem trójfluorku boru dostarczyl wodorku boru B2H4 wprowadzanego przez strumien azotu do kolby B, gdzie redukowal ugrupowanie 2-cyjanoetylowy do 10 3-aminopropylowego. Po zakonczeniu wprowadzania wo¬ dorku boru calosc pozostawiono do reakcji W ciagu 5,5 godziny. Przez wkraplacz w kolbie B wprowadzono na¬ stepnie 100 ml absolutnego etanolu. Zaobserwowano wy* dzielanie sie gazu, które ustalo po kilku minutach. Mase 15 reakcyjna z kolby B destylowano nastepnie pod pióznia na wyparce obrotowej Rotavapor w temperaturze ponizej 30 °C. Pozostalosc rozpuszczono w 200 ml Wrzacego 2-buta- nolu i pozostawiono na noc w temperaturze 4°C. Utworzyl sie olej. Zdekantowano 2-butanol i postepowanie z 2-buta- 20 nolem powtórzono czterokrotnie. Polaczone ekstrakty butanolowe odparowano na wyparce obrotowej Rotavapor a pozostalosc suszono pod dobra próznia nad P2O5 w ciagu 24 godzin do stalej wagi. Wydajnosc otrzymanego 5,7,3\4'- -cztero-0-benzylo-3-0- (3-aminopropylo) -(H-)-cyjanidano- 25 lu-3 wyniosla 45,6% (12,9 g). Temperatura topnienia 93—95 °C.Przyklad LI. W atmosferze azotu i przy inten¬ sywnym mieszaniu sporzadzono zawiesine 65,5 g dyspersji Wodorku sodu o stezeniu 53 % w oleju (36 g NaH) w 700 ml 30 swiezo destylowanego dwumetyloformamidu. Zawiesine doprowadzono do temperatury —5 do 0°C za pomoca lazni chlodzacej i dodano powoli roztwór 650 g 5,7,3',4'-cztero- -0-benzylo-(+)-cyjanidanolu-3 w 3800 ml swiezo destylo¬ wanego dwumetyloformamidu utrzymujac temperature 35 —5 do 0°C. Po uplywie 15 minut dodano w ciagu 45 minut 178,5 ml (257 g) bromku benzylu utrzymujac temperature ponizej 0°C. Temperature te utrzymywano jeszcze W ciagu 30 minut, po czym doprowadzono powoli do temperatury pokojowej przy mieszaniu. Dwumetyloformamid usunieto 40 przez destylacje pod srednia próznia w temperaturze 60 °C na wyparce obrotowej Rotavapor, pozostalosc rozpuszczono w 2 1 chloroformu w temperaturze pokojowej, przemyto trzykrotnie 2 1 wody destylowanej, roztwór chloroformowy przesaczono przez saczek karbowany a nastepnie odparo- 45 wano. Pozostalosc rozpuszczono W 1750 ml goracego ben¬ zenu i do otrzymanego roztworu dodano powoli, na goraco i przy mieszaniu, eter naftowy, (temperatura wrzenia 30—45 °C) do momentu pojawienia sie zmetnienia (potrzeba bylo okolo 1 1 eteru naftowego). Po oziebieniu otrzymano 50 czysty 3,5,7,3\4*-piecio-0-benzylo -(+)-cyjanidanol-3 z wydajnoscia 96% (710 g). Temperatura topnienia 119— —121°C.Przyklad LII. Do kolby trójszyjnej o pojemnosci 50 ml wyposazonej we wkraplacz o pojemnosci 25 ml 55 z wyrównywaczem cisnienia, doprowadzenie azotu i chlod¬ nice zwrotna zakonczona rurka z CaCl2, Wprowadzono 0,96 g dyspersji wodorku sodu o stezeniu 55% w oleju (0,53 g NaH) i wysuszonoja przez ogrzewanie w strumieniu azotu. Po oziebieniu, utrzymujac niewielki przeplyw azotu, 60 dodano 10 ml swiezo destylowanego dwumetylosulfotlenku i mieszano calosc w temperaturze pokojowej za pomoca mieszadla magnetycznego. Nastepnie wkroplono z wkrapla- cza roztwór 1,45 g (+)-cyjanidanolu-3 w 15 ml swiezo destylowanego dwumetylosulfotlenku W temperaturze po- 65 kojowej i przy mieszaniu. Zaobserwowano wydzielanie120 640 33 sie wodoru. Po uplywie 30 minut od zakonczenia dozowania roztworu (+)-cyjanidanolu-3 wprowadzono powoli z wkra- placza roztwór 2,74 ml (2,99 g) chlorku metoksyetoksyme- tylu w 10 ml swiezo destylowanego dwumetylosulfotlenku.Po uplywie 30 minut od zakonczenia Wprowadzania tego roztworu, masereakcyjna wylano do 150 ml wody nasyconej chlorkiem sodu i doprowadzono pH do 7. Otrzymano brazowo^czarny kleisty osad,któryekstrahowano trzykrotnie, 100 ml toluenu. Uzyskano roztwory polaczone i przemyto trzykrotnie 50 ml wody, po czym odparowano toluen odzy¬ skujac 2,88 g oleistej pozostalosci barwy brazowo-czerwonej.Olej ten ekstrahowano dziesieciokrotnie 100 ml n-heksanu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Z pola¬ czonych roztworów n-heksanowych wytracil sie po ozie¬ bieniu 5,7,3\4'-cztero -0-metoksyetoksymetylo- (+)-cyjani- danol-3 w postaci zóltawego oleju, w ilosci 1,53 g, rozkladaja¬ cego sie w temperaturze 150°C/3,039 Pa.Przyklad LIII. Do kolby czteroszyjnej o pojem¬ nosci 500 ml wyposazonej we wkraplacz z wyrównywaczem cisnienia, chlodnice zwrotna zakonczona rurka z CaCb, rurka do doprowadzania azotu i mieszadlo magnetyczne, -wprowadzono roztwór 52 g 5,7,3\4'-cztero-0-benzylo- -(+)-cyjanidanolu-3 w 300 ml bezwodnej pirydyny.Nastepnie wkroplono, przy mieszaniu i w atmosferze azotu, 18 g chloromrówczanu etylu i ogrzewano mieszanine w tem¬ peraturze 60°C W ciagu 7 godzin. Pozostawiono do ozie¬ bienia, po czym zmieszano z 500 ml mieszaniny wody z rozdrobnionym lodem. Utworzony osad odsaczono i zmieszano z 500 ml 0,5 n wodnego roztworu NaHCOa.Odsaczono osad, przemyto obficie woda, a nastepnie wysu¬ szono pod próznia w ciagu nocy. Cialo stale rozpuszczono w 550 ml acetonu, przesaczono, a przesaczogrzewano z 3,31 etanolu w stanie lagodnego wrzenia pod chlodnica zwrotna.Po pozostawieniu mieszaniny w ciagu 2 dni w temperaturze pokojowej odsaczono osad i przekrystalizowano go z mie¬ szaniny 250 ml acetonu i 1,5 1 etanolu. Po wysuszeniu otrzymano 5,7,3*,4'-cztero -O-benzylo-3-O-etoksykarbonylo- -(+)-cyjanidanoI-3 z wydajnoscia 73% (42 g). Tempera¬ tura topnienia 83—84°C.Przyklad LIV. Sporzadzono czern palladowa z 4 g chlorku palladu, postepujac jak W przykladzie I. Dodano roztwór 15 g (0,021 mola) 5,7,3,,4*-eztero-0-benzylo-3-0- -etoksykarbonylo-(H-)-cyjanidanolu-3 w 600 ml octanu etylu. Prowadzono uwodornienie w ciagu 2,5 godziny, jzuzywajac 2,33 1 Wodoru. Odsaczono pallad, przemyto go dwukrotnie 200 ml octanu etylu, a polaczone roztwory ^w octanie etylu odparowano do sucha. Do pozostalosci dodano 500 ml etanolu, który odparowano do objetosci okolo 50 ml, nastepnie dodano 200 ml etanolu i 250 ml wody, odparowano do objetosci 50 ml, dodano 500 ml wody i odparowano do objetosci 50 ml. Postepowanie to powtórzono, po czym odsaczono utworzony osad i wysu¬ szono go pod dobra próznia do stalej Wagi. Otrzymano 3-0- (etoksykarbonylo) -(+)-cyjanidanol-3 z wydajnoscia 97% (7,4 g). Temperatura topnienia 123—124°C.Przyklad LV. Do kolby rrójszyjnej o pojemnosci 750 ml wyposazonej we wkraplacz z wyrównywaczem cis¬ nienia, chlodnice zwrotna zakonczona rurka z CaCh, rurke do przepuszczania azotu i mieszadlo magnetyczne, wprowadzono roztwór 65 g 5,7,3',4'-cztero-0-benzylo-(+)- -cyjanidanolu-3 w 350 ml bezwodnej pirydyny. Calosc ogrzano do temperatury 60°C, po czym wkroplono, przy mieszaniu i w atmosferze azotu, 31 g chlorku fenyloacetylu.Calosc utrzymywano w tych warunkach w ciagu 6 godzin, po czym pozostawiono do oziebienia i wylano na 1 kg 34 potluczonego lodu. Calosc mieszano do roztopienia lodu, a nastepnie zdekantowano wode w celu oddzielenia utwo¬ rzonego kleistego osadu. Przemyto go dwukrotnie 1 1 wod¬ nego In roztworu NaHC03, a nastepnie dwukrotnie 1 I 5 wody. Osad wysuszono pod próznia w ciagu nocy i prze¬ krystalizowano go z 1,21 meto, ksyetanolu. Po wysuszeniu otrzymano 5,7,3',4*-cztero -0-benzylo-3-0-fenyloacetylo- -(+)-cyjanidanol-3 z wydajnoscia 75% (57,4 g). Tempera¬ tura topnienia 83—85 °C.Przyklad LVI. Po kolby dwuszyjnej o pojemnosci 250 ml, wyposazonej w chlodnice zwrotna zakonczona rurka z CaCl?, rurke do przepuszczania azotu i mieszadlo magnetyczne, wprowadzono 6,5 g 5,7,3,,4,-cztero-Q-benzylo* -(+)-cyjanidanolu-3, 1,9 g 2,4-dwunitrofluorobenzeou, 3 g fluorku potasu, 500 mg eteru 18-kprpnpwego-6 i 100 rnj bezwodnego tetrahydrofuranu. Calosc ogrzewano w tempe raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 24 godzin. Po oziebieniu i dodaniu 250 ml toluenu roztwór przemyto czterokrotnie 300 ml Wodnego nasyconego roztworu Na Cl. Warstweorganiczna wysuszononad MgSO^ nastepnie usunieto rozpuszczalniki przez odparowaniem pod próznia. Pozostalosc przemyto dwukrotnie 35 ml eteru naftowego (temperatura wrzenia 30—45 °C), rozpusz¬ czono w 65 ml chloroformu i otrzymany roztwór dodano powoli do 325 ml bezwodnego etanolu ogrzano go do wrzenia. Calosc pozostawiono do oziebienia, otrzymujac olej, który oddzielono przez dekantacje. Olej ten przemyto niewielka iloscia etanolu, a nastepnie wysuszono pod dobra próznia w ciagu 24 godzin. Otrzymany 5,7,3',4'-cztero-0- -benzylo-3-0- (2,4-dwunitrofenylo) 9(+cyjanidanol-3 z wydajnoscia 62% (5,1 g). Produkt ten zestalil sie, a jego temperatura topnienia wyniosla 61—62 °C Przyklad LVII. W kolbie trójszyjnej o pojemnosci 35 50 ml, wyposazonej w chlodnice zwrotna zakonczona rurka z CaCfe, rurka do przepuszczania azotu, membrane i mieszadlo magnetyczne, umieszczono 400 mg wodorku sodu o stezeniu 55% w postaci dyspersji w oleju. Przepu¬ szczano silny strumien azotu W ciagu 5 minut, po czym 40 zmniejszono przeplyw azotu i dodano 5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu swiezo destylowanego znad sodu. Mie¬ szanine ogrzano do temperatury 40°C, za pomoca strzy¬ kawki dodano najpierw roztwór 0,5 ml swiezo destylowa¬ nego jodku metylu w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, 45 a nastepnie roztwór 2,3 g 5,7,3,,4'-cztero-0-metoksyme- tylo-(+)-cyjanidanolu-3 w 10 ml bezwodnego tetrahydro¬ furanu. Mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze 40°C w ciagu 1 godziny, po czym przesaczono. Do prze¬ saczu dodano 20 ml toluenu i 40 ml wody, wymieszano, co a nastepnie pozostawiono do rozwarstwienia. Oddzielono warstwe organiczna, która przemyto 10 ml wody. Pola¬ czone wody z mycia ekstrahowano 30 ml chlorku metylenu.Polaczone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono, a nastepnie odparowano na wy* 55 parce obrotowej Rotavapor, uzyskujac nie zestalajacy sie olej. Olej ten rozpuszczono w 55 ml metanolu, potrakto¬ wano weglem aktywnym i odparowano metanol. Olej ekstrahowano dwukrotnie 25 ml eteru naftowego (tempera¬ tura wrzenia 50—70°C) na goraco. Polaczone frakcje 60 eteru naftowego odparowano na wyparce obrotowej Rota- vapor w temperaturze pokojowej uzyskujac po wysuszeniu pod dobra próznia do stalej wagi olej stanowiacy 5,7,3\4'- -cztero-0-metoksymetylo -3-0-metylo -(+)-cyjanidanol-3.Widmo IR (W nujolu), V: (cm-*) 2920, 1615, 1590, 1507, 65 1494, 1440, 1400, 1260, 1220, 1155, 1070, 1000, 920 i 822.120 640 35 Przyklad LVIII. Kolbe o pojemnosci 1 1 wyposa¬ zono w mieszadlo obrotowe, termometr, chlodnice zwrotna zakonczona rurka z silikazelem, doprowadzenie azotu, wkrapiacz z kranem o pojemnosci 250 ml. Aparature wysuszono przed uzyciem w temperaturze 100°C, pod próznia w ciagu nocy. Kolbe ogrzewano za pomoca termo¬ statowanej lazni olejowej. Do kolby wprowadzono 110 g suchego weglanu potasu przy niewielkim przeplywie azotu oraz 250 ml suchego dwumetyloformamidu. Nastepnie wlano roztwór 29,0 g (+)-cyjanidanolu-3 w 250 ml suchego dwumetyloformamidu, suszony w ciagu nocy na sicie molekularnym 4 A i wreszcie 71,25 ml bromku benzylu rozcienczonego 100 ml suchego dwumetyloformamidu.Calosc ogrzewano w ciagu 595 godzin w temperaturze 100°C przy mieszaniu i w atmosferze azotu. Koncowa zawiesine przesaczono na goraco, przesacz odparowano pod próznia na wyparce obrotowej w temperatuize 80°C, a pozostalosc rozpuszczono W 250 ml chloroformu. Roztwór chlorofor¬ mowy przesaczono i przeniesiono do rozdzielacza o pojem¬ nosci 11, gdzie przemyto go trzykrotnie 250 ml wody, a nastepnie wysuszono nad siarczanem magnezu i odparo¬ wano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w 750 ml cztero¬ chlorku wegla w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Oddzielono brazowa oleista pozostalosc i po¬ zostawiono do krystalizacji przy mieszaniu w temperaturze pokojowej z okresowym oziebieniem w lodówce. Otrzymano 31,2 g produktu identycznego z produktem z przykladu XXXVII. Temperatura topnienia 144—145 °C.Przyklad LIX. Sporzadzono czern palladowa z 15 g chlorku palladu, postepujac jak w przykladzie I.Dodano do niej roztwór 40 g 5,7,3',4,-cztero-0-benzylo-3- -0-fenylóacetylo-(+)-cyjanidanolu-3 w 2,25 1 octanu etylu. Prowadzono uwodornienie w ciagu 3 dni, zuzywajac 1,25 1 wodoru. Odsaczono pallad, przemyto go dwukrotnie 300 ml octanu etylu, a nastepnie polaczono roztwory w octanie etylu odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodano 500 ml etanolu, który odparowano pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 50 ml i operacje te powtórzono. Nastepnie dodano 250 ml etanolu i250ml wody, które odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem do objetosci 50 ml. Dodano 500 ml wody, która znowu odparowano w tych samych warunkach do 50 ml i powtórzono ten zabieg jeszcze raz. Pozostalosc wysuszono do stalej wagi pod dobra próznia w ciagu nocy, otrzymujac 3-0-fenyloacetylo- (+)-cyjanidanol-3 o tempera¬ turze topnienia 102—103 °C.Przyklad LX. Do kolby trójszyjnej o pojemnosci 250 ml, wyposazonej we wkrapiacz z wyrównywaczem cisnienia, chlodnice zwrotna zakonczona rurka z CaCh, rurke do przepuszczania azotu i mieszadlo magnetyczne, wprowadzono roztwór 24,8 g chlorku nikotynoilu w 100 ml bezwodnego pirydyny. Wkroplono, przy mieszaniu i w atmosferze azotu, 56 g 5,7,3*,4,-cztero-0-benzylo-(+)-cy- janidanolu-3 w czterech porcjach, po 26,10,10 i 10 g zosta¬ wiajac godzinne przerwy pomiedzy kolejnymi porcjami.Calosc ogrzewano w temperaturze 60 °C w ciagu 20 godzin.Po oziebieniu wylano roztwór na 1 kg potluczonego lodu i wymieszano mikserem az do roztopienia lodu. Po zdekan- towaniu cieczy pozostal kleisty osad, który przemyto dwu¬ krotnie woda, dwukrotnie roztworem In wodnym roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodu i znowu dwukrotnie woda, mieszajac mikserem. Nierozpuszczone cialo stale, nadal kleiste, wysuszono pod próznia w ciagu nocy. Dodano 120 ml acetonu, mieszano w ciagu 10 minut i pozostawiono w temperaturze —30 °C w ciagu 2 godzin. Odsaczono osad, 36 który potraktowano acetonem jak poprzednio. Produkt przekrystalizowano z 950 ml metoksyetanolu i 1,9 1 abso¬ lutnego etanolu. Otrzymano 5,7,3',4,-cztero-0-benzylo-3-0- -nikotynoilo-(+)-cyjanidanol-3 o temperaturze topnienia 5 137—138 °C.Przyklad LXI. Prowadzono uwodornienie 1,5 g 5,7,3',4,-cztero-0-benzylo -3-0-nikotynoilo -(+)-cyjanida- nolu-3 w obecnosci 100 ml bezwodnego etanolu, 300 mg kwasu trójfluorometanosulfonowego i 1,0 g palladu (10%) io na weglu aktywnym, wtemperaturze 50 °C. Reakcja trwala 5 godzin i zuzyto do niej 500 ml wodoru. Mieszanine po¬ zostawiono do oziebienia, nastepnie przesaczono, a przesacz odparowano do sucha. Dodano 100 ml wody destylowanej* która odparowano do objetosci okolo 10 ml. Operacje te 15 powtórzono trzykrotnie, a nastepnie produkt liofilizowano.Otrzymano z wydajnoscia ilosciowa trójfluorometanosul- fonian 3-0- (3-piperydynokarbonylo) -(+)-cyjanidanolu-3 w postaci mieszaniny dwóch diastereoizomerów. Tempera¬ tura topnienia 125—130°C (nieostra). 20 Przyklad XLII. W kolbie o pojemnosci 500 ml wyposazonej w chlodnice zwrotna i mieszadlo wibracyjne umieszczono 5,2 g 5,7,3',4'-cztero-0-benzylo-(+)-cyjani- danolu-3 w 200 ml toluenu. Ogrzewano w temperaturze okolo 90 °C do rozpuszczenia, po czym dodano 200 ml 25 50% roztworu wodorotlenku sodu, 2,7 g wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego i 3,0 g bromku 2-cykloheksylo- etylu. Calosc utrzymywano w temperaturze 90°C przy intensywnym mieszaniu w ciagu 10 godzin, po czym dodano 1,5 g bromku 2-cykloheksyloetylu. Utrzymywano jeszcze 30 w ciagu 15 godzin w temperaturze 90 °C przy energicznym mieszaniu, nastepnie pozostawiono do oziebienia do tem¬ peratury pokojowej. Rozdzielono warstwy, a warstwe orga¬ niczna przemyto trzykrotnie 250 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, a nastepnie odparowano do sucha, 35 Pozostalosc rozpuszczono w 60 ml absolutnego etanolu ogrzanego do temperatury 60 °C, mieszano w ciagu 15 minut, po czym na goraco odsaczono osad, który wysuszono pod próznia, a nastepnie przekrystalizowano z 80 ml me¬ toksyetanolu. Otrzymano 5t7,3*,4'-cztero-0-benzylo-3-0-(2- 40 -cykloheksyloetylo) -<+)-cyjanidanol-3 o temperaturze topnienia 110°C.Przyklad LXIII. Prowadzono zwodornienie 1,0 g 5,7,3\4'-cztero-0-benzylo-3-0- (2-cykloheksyIoetylo)- (+)- -cyjanidanolu-3 rozpuszczonego w 90 ml octanu etylu 45 w obecnosci 400 mg palladu (10%) na weglu aktywnym, zuzywajac 180 ml wodoru. Odsaczono osad, nastepnie odparowano rozpuszczalnik i utworzony toluen. Oleista pozostalosc rozpuszczono w 100 ml etanolu, odparowano prawie do sucha, ponowniedodano 100 ml etanolu i znowu 50 odparowano. Dodano 50 ml etanolu i 50 ml wody i odparo¬ wano. Pozostalosc zmieszano ze 150 ml wody, która odpa¬ rowano do sucha. Pozostalosc wysuszono nad PaOs pod dobra próznia do stalej wagi. Otrzymano 3-0-(2-cyklohek- sylo(+)-cyjanidanol- 3 z wydajnoscia ilosciowa. Tempe- 55 ratura topnienia 99—102 °C.Przyklad LXIV. W kolbie o pojemnosci 6 1, wy¬ posazonej w chlodnice zwrotna i mieszadlo mechaniczne, umieszczono 65 g 5,7,3\4'-cztero-0-benzylo-(+)-cyjani- danolu-3 i 2 1 toluenu. Calosc ogrzewano do rozpuszcze- 60 nia, po czym dodano 1,5 1 50% roztworu wodorotlenku sodu, 34 g wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego i 40 g bromku 3-fenylopropylu. Ogrzewano w tempera¬ turze 50 °C w ciagu 48 godzin przy intensywnym mieszaniu, po czym pozostawiono do oziebienia do temperatury po- 65 kojowej. Rozdzielono warstwy, a warstwe organiczna prze-120 640 37 38 myto trzykrotnie 1 1 wody, wysuszono, nad MgS04 i odpa¬ rowano. Oleista pozostalosc przemyto 200 ml eteiu nafto¬ wego, a nastepnie 150 ml bezwodnego etanolu. Produkt przekrystalizowano z 600 ml metoksyetanolu. Otrzymano 5,7,3',4'-cztero -0*benzyIo-3-0- (3-fenylopropylo)- ( + )-cy- janidanolu-3. Temperatura topnienia 96—97 °C.Przyklad LXV. Prowadzono uwodornienie 40,0 g 5,7,3\4'-cztero-0-benzylo-3-0- (3-fenylopropylo)-(+)-cy- janidanolu-3 rozpuszczonego w 3 1 octanu etylu w obecno¬ sci 16 g palladu (10 %) na weglu aktywnym. Reakcja trwala 6 godzin i zuzyto do niej 6,2 1 wodoru. Odsaczono osad i odparowano rozpuszczalnik oraz utworzony toluen.Dodano 250 ml wody, wymieszano, a nastepnie odparowano pod próznia do wytracenia osadu. Osad przemyto obficie woda i wysuszono do stalej wagi, otrzymujac 3-0-(3-fenylo¬ propylo)- (+)-cyjanidanol-3 o temperaturze topnienia 190— —192°C.Pr zyt lad LXVI. Do kolby o pojemnosci 3 1, wy¬ posazonej w chlodnice zwrotna i mieszadlo mechaniczne, wprowadzono 52 g 5,7,3\4'-cztero-0-benzylo-(-i-)-cyjani- danolu-3 i 500 ml toluenu. Ogrzewano do rozpuszczenia, po czym dodano 187 g chlorku propylu, 750 ml 50% wodorotlenku sodu i 6,8 g wodorosiarczanu czterobutylo- amoniowego. Ogrzewano w temperaturze 50°C przy in¬ tensywnym mieszaniu w ciagu 24 godzin, po czym pozo¬ stawiono do oziebienia do temperatury pokojowej. Roz¬ dzielono warstwy, a warstwe organiczna przemytotrzykrotnie 500 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu.Warstwe organiczna wysuszono nad MgS04, po czym odparowano rozpuszczalnik. Dodano 100 ml czterochlorku wegla i odparowano do sucha Pozostalosc przekrystalizo¬ wano z mieszaniny 1,81 etanolu i 0,3 1 acetonu, otrzymujac 5,7,3',4'-cztero -0-benzylo-3-0-propylo -(+)-cyjanidanol-3 0 temperaturze topnienia 92—93 °C.Przyklad LXVII. Postepujac, jek w przykladzie 1 sporzadzono czern palladowa z 12 g chlorku palladu.Dodano roztwór 41,6 g 5,7^*,4,-cztero-0-benzylo-3-0-pro- pylo-(+)-cyjanidanolu-3 w 1,8 1 octanu etylu. Prowadzono uwodornienie w ciagu 6 godzin zuzywajac 6,25 1 wodoru.Odsaczono pallad, przemyto go dwukrotnie 200 ml octanu etylu, a polaczone roztwory w octanie etylu odparowano do sucha. Dodano 500 ml wody, która odparowano pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 50 ml. Opera¬ cje te powtórzono trzykrotnie, a produkt liofilizowano.Otrzymano 3-0-propylo-(+)-cyjanidanol-3 z wydajnoscia ilosciowa. Temperatura topnienia 94—96°C.Przyklad LXVIII. W kolbie czteroszyjnej o po¬ jemnosci 1 1 wyposazonej w chlodnice zwrotna zakonczona Turka z CaCl2, wkraplacz z wyrównywaczem cisnienia mieszadlo i rurke do doprowadzania azotu, umieszczono roztwór 65,0 g 5,7,3,,4,-cztero-0/benzylo-(+)-cyjanida- mclu-3 w 500 ml bezwodnej pirydyny. Nastepnie wkroplono w atmosferze azotu 34,5 g chlorofosforanu dwumetylu.Calosc mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej w ciagu 8 godzin. Mase reakcyjna wylano do 1 1 mieszaniny wody z lodem i calosc wymieszno. Znad utworzonej kleistej masy zdekantowano wode. Mase prze¬ myto pieciokrotnie 500 ml wody, a nastepnie pozostawiono ja pod próznia w temperaturze 40°C w ciagu nocy, w którym to czasie zestalila sie. Produkt przekrystalizowano z 720 ml -czterochlorku wegla i 2,8 1 eteru naftowego. Po wysuszeniu pod dobra próznia do stalej wagi otrzymano fosforan dwu- inetylo-5,7,3,,4,-2N, 3S-czterobenzyloksy-3-flawanylowy -o temperaturze topnienia 96°C.Przyklad LXIX. Postepujac, jak w przykladzie I sporzadzono czern palladowa z 13 g chlorku palladowego.Dodano roztwór 30,0 g fosforanu dwuetylo-5,7,3',4'- 2R-3S- -czterobenzyloksy-3-flawonylowego w 1,3 1 octanu etylu. 5 Uwodorniono w ciagu 3 godzin zuzywajac 3,9 1 wodoru.Odsaczono pallad i przemyto go dwukrotnie 200 ml octanu etylu. Polaczone roztwory w octanie etylu odparowano do sucha. Do pozostalosci dodano 750 ml wody, która odparo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 10 100 ml. Operacje te powtórzono dwukrotnie, po czym pro¬ dukt liofilizowano. Otrzymano fosfoian dwuetylo-5,7,3',4'- -2R-3S-czterohydroksy-3-flawanylowy o temperaturze to¬ pnienia 121—123 °C.Przyklad LXX. W kolbie o pojemnosci 500 ml 15 wyposazonej w chlodnice zwrotna i mieszadlo mechaniczne umieszczono 1,30 g 5,7,3',4*-cztero-0-benzylo-(+)-cyja- nidanolu-3,100 ml toluenu, 100 ml wodnego 50% roztworu wodorotlenku sodu, 500 mg siarczanu dwumetylu i 68 g wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego. Mieszanine o- 20 grzewano w temperaturze 50°Cw ciagu 1 godziny przy in¬ tensywnym mieszaniu, po czym pozostawiono do oziebienia do temperatury pokojowej i rozdzielono warstwy. Warstwe organiczna przemyto trzykrotnie 100 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik. 25 Pozostalosc przekrystalizowano z 13 ml metoksyetanolu.Otrzymano 5,7,3',4,-cztero-0-benzylo-3-0-metylo- (+)-cy- janidanol-3 identyczny z produktem otrzymanym w przy¬ kladzie XIX. Temperatura topnienia 124—125 °C.Przyklad LXXI. W kolbie o pojemnosci 250 1 so umieszezono 500 mg czerni palladowej, 120 ml etanolu, 650 mg 5,7,3,,4'-cztero-0-benzylo-(+)-cyjanidanolu-3 i 60 ml cykloheksanu. Mieszanine reakcyjna ogrzewano przy mieszaniu w ciagu 4 godzin W temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Kontrola chromatograficzna na cien- 35 kiej warstwie silikazelu Merck 60 (faza ruchoma: octan etylu — chloroform — kwas mrówkowy 5:5:1 objetosciowo) wykazala, ze debenzylacja zaszla ilosciowo. W temperaturze pokojowej odsaczono pallad, a przesacz przedestylowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizo- 40 wano z wody, otrzymujac (+)-cyjanidanol-3 o tempera¬ turze topnienia 207—210°C.Przyklad LXXII. Kolbe czteroszyjna o pojemnosci 500 ml wyposazono w sprawne mieszadlo mechaniczne wkraplacz z kranem opojemnosci 250 ml, rurke z chlorkiem 45 wapnia i rurke do doprowadzania azotu. Aparature wysu¬ szono i przedmuchano azotem przed wprowadzeniem 100 ml bezwodnego dwumetyloformamidu. Oziebiono do tem¬ peratury —3°C i dodano 9,28 g olejowej dyspersji NaH 0 stezeniu 55%. Przy mieszaniu wprowadzono kolejno so roztwór 14,5 g (+)-cyjanidanolu-3 w 200 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, 1,698 g wodorosiarczanu cztero-n- -butyloamoniowego i utrzymywano mieszanie w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C. W ciagu 15 minut wpro¬ wadzono roztwór 25,9 g chlorku benzylu w 25 ml bezwod- 55 nego dwumetyloformamidu i mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C, po czym, przy mieszaniu, pozosta¬ wiono do osiagniecia temperatury pokojowej (25 °C) i utrzymywano w tej temperaturze w ciagu 24 godzin przy intensywnym mieszaniu. Mieszanine reakcyjna przesaczono 60 przez saczek karbowany, a przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w 250 ml chloroformu, roztwór chloroformowy przemyto czterokrotnie 250 ml wody destylowanej, wysuszono nad MgS04, przesaczono i odparowano chloroform pod zmniej- C5 szonym cisnieniem. Pozostalosc przemyto 50 ml heksanu120 640 39 i wysuszono do stalej wagi. Tak otrzymana stala mase (37,4 g) rozpuszczono na goraco w 500 ml czterochlorku wegla* roztwór przesaczono na goraco i po oziebieniu do temperatury pokojowej i zatezeniu do 350 ml, a nastepnie 150 ml otrzymano 23*6 g 57,3,,3*-CHtero-0-benzylo-(+)- -cyjasidanolu-^ identycznego z produktem z przykladu XXXVII* Przyklad LXXHL Postepowano, jak w przykladzie LVIII, lecz po wprowadzeniu roztworu (+)-cyjanidanolu-3 w dwumetyloformamidzie dodano 13*22 g eteru 18-koro- nowego-6, a bromek benzylu zastapiono 69 ml chlorku benzylu. Nastepnie ogrzewano w temperaturze 60 °C w ciagu 20 godzin przy intensywnym mieszaniu. Otrzymano 45,5 g 5,7,3\4%cztwc^0-besizylo^(+uyjanidanoliu-3 iden¬ tycznego z produktem z przykladu XXXVII.Przyklad LXXTV. Postepowano, jak w przykladzie LXIII, lecz zastepujac eter 18*koronowy-6 16,98 g wodoro¬ siarczanu cztero-n-butyloamonipwego. Otrzymano 44,5 g 5,7,3,,4,-cztcro-0-benzylo -(+)-cyjanidanolu-3 identyczne¬ go z produktem z przykladu XXXVII.Przyklad LXXV. Do kolby o pojemaosci 51 wypo¬ sazonej w chlodnice zwrotna i mieszadlo mechaniczne wprowadzono 130 g 5,7^,,4,-cztero-0-l)eflzylo-cyjaiiida- nolu-3, 250 g l-chloroJ»eptanu i 2f g wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego. Dodano 3,75 1 50% roztworu NaOH po czym ogrzewano przy energicznym mieszaniu w temperaturze 50 °C w ciagu 6 godzin. Pozostawiono do oziebienia do temperatury pokojowej* po czym dodano 1,25 1 dwuchlorometanu i rozdzielono warstwy. Warstwe organiczna przemyto trzykrotnie 750 ml wody, wysuszono nad MgSO* i odparowano rozpuszczalnik. Do pozostalosci dodano 41 eterunaftowego (temperatura wrzenia 40—60°C) i mieszanine mieszano W ciagu nocy.Oziebtotoo do tempera¬ tury —20°C wciagu 0,5godziny i odsaczono osad i prze¬ myto go 500 ml eteru naftowego; Po wysuszeniu przekry¬ stalizowano produkt dwukrotnie z mieszaniny 1,5 1 etanolu i 400 ml octann etylu. Po wysuszeniu pod próznia do stalej wagi otrzymano 132g 5,7,3^4,^^efo-CNbenzylo-3-0-hepty- lo^4-<^uMdanolu*3 o temperaturze topnienia 65°C.Przyklad LXXVI. W kolbie o pojemnosci 31 wyposazonej w chlodnice zwrotna i mieszadlo mechaniczne umieszczono 52 g 5J,3\4'-cztero-0-benzylo-(+)-cyjanida- noht-3 i 650 ml toluenu. Ogrzewano do rozpuszczenia, po czyni dodano 115 g 1-chlorododekanu, 27 g wodoro¬ siarczanu czterobutyloamoniowego i 750 nil 50% roztworu NaOH. Mieszanine ogrzewano w temperaturze 50 °C w ciagu 4 dni przy intensywnym mieszaniu, po czym po¬ zostawiono, do oziebienia do temperatury pokojowej.Rozdzielano warstwy, warstwe organiczna przemyto trzy¬ krotnie 500 nil wody, wysuszono nad MgSO* iodparowano rozpuszczalnik. Pozostalosc wymieszano dwukrotnie z 500 ml eteru naftowego (temperatura wrzenia 40—60 °C).Osad odsaczono, wysuszono i przekrystalizowano z 600 ml acetonu i 3,21 etanolu. Po wysuszeniu pod próznia do stalej wagi otrzymano 54 g SJ^^cztero-O-benzylo-S-O-dode- cylo-(+cyjanidanohi-3 o temperaturze topnienia 98— —99°C.Przyklad LXXVII. Bo kolby o pojemnosci 1 1, wyposazonej w mieszadlo mechaniczne wprowadzono mieszanine 26 g 5,7,3',4,-cztero-0-benzylo-(+)-cyjanida^ nolu-3, 73 g 1-chloroheksadekanu i 5 g wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego. Dodano 750 ml wodnego 50% roztworu NaOH i ogrzewano przy energicznym mieszaniu w temperaturze 50°C w ciagu 24 godzin. Pozostawiono do oziebienia do temperatury pokojowej, po czym dodano 40 250 ml dwuchlorometanu. Rozdzielono Warstwy, warstwe; organiczna przemyto 250 ml Wody, odparowano rozpusz¬ czalnik, dodano 375 ml etanolu i mieszano w ciagu 2 go¬ dzin. Mieszanine oziebiono do temperatury —10°C, od- 5 saczono osad, przemyto go 50 ml etanolu i wysuszono pod próznia. Produkt przekrystalizowano z 300 ml etanolu i 70 ml octanu etylu, a nastepnie wysuszono pod próznia do stalej wagi. Otrzymano 30 g 5,7,3*,4,-cztero-0-benzylo- -3-0-heksadecyIo-(+)-cyjanidanolu-3 o temperaturze top- 10 nienia88—89°C.Przyklad LXXVIII. W kolbie o pojemnosci 3 1 wyposazonej w mieszadlo mechaniczne i chlodnice zwrotna umieszczono 52 g 5,7,3,,4,-cztero-0-benzylo-(+)-cyjanida- nolu-3, 162 g 1-chlorooktadekanu i 10 g wodorosiarczanu 15 czterobutyloamoniowego. Dodano 1,5 1 Wodnego 50% roztworu NaOH i ogrzewano calosc w temperaturze 50°C w ciagu 28 godzin przy intensywnym mieszaniu. Pozosta¬ wiono do oziebienia do temperatury pokojowej, dodano 500 ml dwuchlorometanu i rozdzielono warstwy. Warstwe 20 organiczna przemyto 600 ml wody. Utworzyla sie emulsja, która rozdzielono przez odsaczenie przez bibule do roz¬ dzielania warstw. Warstwe organiczna wysuszono nad Mg SO4, a nastepnie odparowano rozpuszczalnik. Dodano 750 ml etanolu i mieszano w ciagu 2 godzin. Odsaczono osad, 25 przemyto go 100 ml etenolu i przekrystalizowano dwukrot¬ nie z mieszaniny 500 ml etanolu i 260 ml octanu etylu.Po wysuszeniu pod próznia do stalej wagi otrzymano 60 g 5,73',4^-cztero -0-benzylo -3-0-oktadecylo-(+)-cyjanida- nolu-3 o temperaturze topnienia 86bC. 30 Przyklad LXX1X. W kolbie o pojemnosci 5 1 uwo¬ dorniono 56 g 5,7,3,,4'-cztero-0-benzylo-3-p-heptyl-(+)- -cyjanidanolu-3 rozpuszczonego w 225 1 octanu etylu, w obecnosci 40 g palladu (10%) na weglu aktywnym.Odsaczono katalizator i przemyto go dwukrotnie 300 ml 35 octanu etylu. Polaczone roztwory odparow no do sucha, pozostalosc roztarto z 250 ml wody, po czymja odparowano do objetosci ókclo 50 ml. Operacje te powtórzolio dwukrot¬ nie i ostatecznie pozostalosc odparowano do sucha, a na¬ stepnie wysuszono do stalej wagi pod dobra próznia nad 40 P2O5. CHrzyfnano 25 g 3-0-heptylo-(+)-cyjanidanolu-3 0 temperaturze topnienia 15*7—159 °C.Przyklad LXXX. W kolbie ó pojemnosci 6 1 uwo¬ dorniono 40 g 5,7,3,;4,-cztero-0-benzylo-3-0-dodecylo- -(+)-cyjanidanoh3 rozpuszczonego w 3 1 octanu etalu, 45 w obecnosci 20 g palladu (10%) na weglu aktywnym.Reakcja trwala 6 godzin i zuzyto do niej 6,2 1 wodoru.Odsaczono katalizator i przemyto go dwukrotnie 300 ml octanu etylu. Polaczone roztwory odparowano do sucha, a pozostalosc rozpuszczono w 1 1 etanolu. Rozpuszczalnik 50 odparowano do objetosci okolo 50 ml, dodano jeszcze 1 1 wody, odparowano ja do objetosci okolo 100 ml, odsa¬ czono osad i przemyto go woda. Po wysuszeniu do stalej wagi nad P2O5 pod próznia, otrzymano 21,5 g 3-0-dodecylo- - (+)-cyjanidanolU-0 0 temperaturzetopnienia 158—160°C 55 Przyklad LXXXI. W kolbie o pojemnosci 3 1 uwo* dorniono 26,3 g 5,7,3\4,-cztero-0-benzyJo-3-0-heksadecylo- -(+)-cyjanidanolu-3 rozpuszczonego w 1,5 1 octanu etylu, w obecnosci 16 g palladu (10%) na weglu aktywnym, Odsaczono katalizator i przemyto go dwukrotnie 100 ml 60 octanu etylu. Polaczone roztwory odparowano do sucha, a pozostalosc potraktowano 5 g wegla aktywnego i 100 ml eteru w ciagu 1 godziny. Odsaczono wegiel, przesacz odparowano do sucha, pozostalosc roztarto z 60 ml wody i odparowano do objetosci okolo 10 ml. Operacje te powtó- 35 rzono dwukrotnie, po czym roztwór odparowano do sucha*120 640 41 a pozostalosc wysuszono pod dobra próznia nad P2O5 do stalej wagi. Otrzymano 10,5 g 3-0-heksadecylo-(+)-cy- janidanolu-3. Temperatura topnienia 152^-154°C.Przyklad LXXXII. W kolbie o pojemnosci 8 1 uwodorniono 83,7 g 5,7^,,4'-cztero-0-beaizylo-3-0-okta- decylo-(+)-cyianidanolu-3 rozpuszczonego w 4,5 1 octanu etylu w obecnosci 4fe g palladu (10%) na weglu aktywnym.Odsaczono katalizator i przemyto go dwukrotnie 400 ml octanu etylu. Polaczone roztwory odparowano do sucha, a pozostalosc przekrystalizowano w 260 ml chloroformu zawierajacego 4% metanolu. Otrzymane cialo stale roz¬ tarto ze 100 ml wody, która nastepnie odparowano do obje¬ tosci okolo 25 ml. Operacje te powtórzono dwukrotnie, odparowano wode, a produkt wysuszono pod wysoka próznia nad P2Os do stalej wagi. Otrzymano 34,1 g 3-0- -oktadecylo-(+)-cyjanidanolu-3. Temperatura topnienia 162—164°C.Przyklad LXXXIII. W kolbie o pojemnosci 750 ml wyposazonej w mieszadlo mechaniczne i chlodnice zwrotna umieszczono kolejno: roztwór 52 g 5,7,3',4'- -cztero-0-benzyIo-(+)-cyjanidanolu-3 w 300 ml dwuchlo- rometanu, 150 ml wodnego 50% roztworu NaOH i 6,8 g wodosiarczanu czterobutyloamoniowego. Mieszanine ogrze¬ wano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin przy intensywnym mieszaniu, a naste¬ pnie pozostawiono do oziebienia do temperatury pokojowej i rozdzielono warstwy. Warstwe organiczna przemyto trzykrotnie 300 ml wody, po czym wysuszono nad MgS04.Odparowano rozpuszczalnik, a pozostalosc przekrystalizo¬ wano z mieszaniny 2,4 1 etanolu i 2,21 acetonu. Otrzymano 39 g dwu-(5,7,3,,4*-cztero-0-benzylo-cyjanidanylo-3-oksy/ metanu o temperaturze topnienia 103—104 °C.Przyklad LXXXTV. Postepujac, jak w przykladzie I sporzadzono czern palladowa z 5 g chlorku palladu. Dodano do niej roztwór 31,0 fwu/5,7,3',4*-cztero-0-benzylo-cyjaniT dylo-3-oksy/metanu w 700 ml octanu etylu. Uwodorniano w ciagu 3 godzin zuzywajac 4,8 1 wodoru. Odsaczono pallad, przemyto go dwukrotnie 100 ml octanu etylu, a polaczone roztwory odparowano do sucha. Do pozosta¬ losci dodano 1 1 wody zobojetnionej do pH 7 kilkoma kroplami pirydyny. Roztwór zatezono do okolo 100 ml pod zmniejszonym cisnieniem. Operacje te powtórzono dwukrotnie, po czym dodano 900 ml czystej wody, która odparowano do objetosci okolo 200 ml. Pozostalosc lio¬ filizowano otrzymujac 12,9 g dwu/cyjanidylo-3-oksy-/me- tanu o temperaturze topnienia 162—165°C.Przyklad LXXXV. Postepujac w sposób analogi¬ czny do opisanego w poprzednich przykladach wytwo¬ rzono nastepujace zwiazki: 3,5,7,3,,4,-(+)-piecio-0-meto- ksycyjanidanol-3 o temperaturze topnienia 74,5—76CC; 3,5,7,3,,4-piecio-0^alliIo-(+)-cyjanidanol-3 o temperaturze topnienia 59—60°C; SJ^-cztero-O-benzylo-S-O- [3- (N, N-dwumetyloamino)-propylo]-(+)-cyjanidanol-3 o tem¬ peraturze topnienia 50—52°C; 3-0-[3-(N,N-dwumetylo- amino)-propylo]-(+)-cyjanidanol-3 w postaci chlorowo¬ dorku, (a)20 = + 20,0 ( (etanol, 95%, C = 0,5) 5,7,3',4*- -cztero-O-benzylo -3-0- [4,4-etylenodwuoksy -4-(p-fluorofe- nlo)-butylo]-cyjanidanol-3 o temperaturze topnienia 95,5— —96°C; 3-0-{4,4-etytenodwuoksy -4-(p-fluorofenylo) -bu- tylo[-(-fcyjanidanol-3 o temperaturze topnienia 196— —198°C; 5,7,3,,4,-cztero-0-benzylo -3-0- (2,3-dwuhydro- ksypropylo)-(+)-cyjanidanol-3. o temperaturze topnienia 64_65°C; 3-0-(dwuhydroksy -2,3-ptopylo)-(+cyjani- danol-3 o [a]g = + 24,5° (octan etylu, C = 0,5). 42 Przyklad LXXXVI. W kolbie 750 ml zaopatrzonej w chlodnice zwrotna i magnetyczne mieszadlo umieszczono roztwór 20 g cztero-0-metoksymetylo-5,7,3',49-0-metylo-3- -(+cyjanidanolu-3 w 500 ml suchego metanolu, a na- 5 stepnie wprowadzono 1,6 g jednowodzianu kwasu p-tolue- nosulfonowego. Roztwór ten utrzymywano w temperaturze 40 °C w ciagu 22 godzin a nastepnie zneutralizowano 10 g suchego weglanu potasowego, przesaczono i przesacz odparowano pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 10 50°C.Otrzymana pozostalosc poddano rozdzialowi chromato¬ graficznemu na suchym zelu krzemionkowym (zel krze¬ mionkowy o m-aktywnosci) przy eluowaniu mieszanine octanu etylu i chloroformu zawierajaca 20% kwasu mrów- 15 kowego. Otrzymano 3-0-metylo-(+)-cyjanidanol-3 iden¬ tyczny z produktem, otrzymanym wedlug przykladu I.W podobny sposób, stosujac odpowiednie zwiazki wyjs¬ ciowe, mozna droga takiej hydrolizy wytworzyc inne zwiazki o wzorze 1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 0-podstwionych pochod¬ nych (+)-cyjanidanolu-3 o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza reszte alifatyczna, takajak reszta alkilowa o 1—18 25 atomach wegla lub alkenylowa o 3—18 atomach wegla ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawni¬ kami, takimijak ewentualniezestryfikowana grupahydroksy¬ lowa, grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkanoilowa, grupa alkoksylowa, aminowa, nitrowa, nizsza grupa mono- lub 30 dwu-alkiloaminowa, oksa- lub aza-alkanoiloksylowa, karbo- nylowa, karboksylowa, karbamylowa, nizsza grupa mono- lub dwu-alkiloamidowa, oksa lub aza-nizsza-alkilenoa mino¬ wa lub -alkilenoiminowa lub sulfonylowa lub atomy chlo¬ rowca; 35 albo R oznacza reszte cykloalifatyczna o 3—6 atomach wegla w pierscieniu ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami, takimi jak ewentualnie zestryfiko¬ wana grupa hydroksylowa, grupa alkoksylowa, grupa ni¬ trowa, aminowa, elkoksylowa, nizsza grupa alkilowa, 40 nizsza grupa alkenylowa, karbonylowa, karboksylowa, nizsza grupa mono-lub dwualkiloaminowa, grupa mono- lub dwu-alkiloamidowa, okso lub sulfo lub atomy chlo¬ rowca; albo R oznacza reszte cykloalifatyczno-nisko-alkilowa 45 zawierajaca w pierscieniu 3—6 atomów wegla, która ewen¬ tualnie podstawiona jest co najmniej jedna reszte alkilowa; albo R oznacza reszte aromatyczna taka, jek reszta feny- lowa, benzylowa lub naftylows, które to reszty moga byc podstawione w pierscieniu jednym lub kilkoma podstawni- 50 kami takimi, jak grupa alkilowa, alkenylowa, ewentualnie zestryfikowana grupa hydroksylowa, grupa nitrowa, ami¬ nowa, nizsza grupa mono-lub dwu-alkiloaminowa, karbo¬ nylowa, karboksylowa, alkoksylowa, alkanoiloaminowa, alkanoiloiminowa, amidowa, nizsza grupa mono- lub dwu- 55 -alkiloamidowa, grupa alkanoilowa, alkanoiloksy lub sulfo lub atomy chlorowca, korzystnie taka reszte aromatyczna jak reszta fenyloalkilowa, naftyloalkilowa, fenyloalkenylowa lub naftyloalkenylowa, która to reszta moze byc jedno- dwu- lub trójpodstawiona w pierscieniu grupami, jak 60 hydroksylowa, alkoksylowa, karboksylowa, karboalkoksy- lowa, alkanoilowa, nitrowa, aminowa, mono- lub dwu- -alkiloaminowa, amidowa, mono- lub dwualkiloamidowa lub atomy chlorowca; albo R oznacza reszte heterocykliczno-nisko-alkilowa za- 65 wierajaca reszte aza-, tia-, oksa lub oksaza albo dwu-aza-120 640 43 cykliczna, która moze byc nasycona lub nienasycona; albo R oznacza reszte heterocykliczna zawierajaca 2—7 atomów wegla w pierscieniu, takajak reszta aza-, tia-, oksa-, tiaza, oksaza lub di-aza-cykliczna, która moze byc skon¬ densowana z pierscieniem fenylowym i ewentualnie nasy¬ cona lub czesciowo nasycona i ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikmi, takimi jak nizsza grupa alkilowa, alkenylowa, ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami, takimi jak nizsza grupa alkilo¬ wa, alkenylowa, ewentualnie zestryfikowana grupa hydro¬ ksylowa, grupa alkoksylowa, nitrowa, aminowa, mono- lub dwu-alkiloaminowa, amidowa, mono- lub dwu-alkilo- -amidowa, alkoksylowa, karbonylowa, karboksylowa, karbo¬ alkoksylowa, alkanoiloksylowa lub sulfonowa, albo atomy chlorowca, korzystnie taka jak reszta czterowodoropirany- lowa, pirydylowa, chinolinowa lub pirymidynowa, która moze bycpodstawionawyzej wymienionymi podstawnikami; albo R oznacza reszte ewentualnie podstawionego kwasu alkano-dwu-karboksylowego lub alkeno-dwu-karboksylo- wego lub reszte kwasu cykloalkano-dwu-karboksylowego, która moze byc podstawiona jednym lub kilkoma podstaw¬ nikami, takimi jak ewentualnie zestryfikowana grupa hy¬ droksylowa, grupa alkoksylowa, karboksylowa, karboalkok- sylowa, alkilowa, alkanoilowa, okso lub atomy chlorowca; albo Roznacza reszte benzoilowalub naftoilowa ewentual¬ nie podstawiona ewentualnie zestryfikowanymi grupami hydroksylowymi, grupami alkanoiloksy, karboksylowymi, karboalkoksylowymi, grupami alkoksylowymi, nitrowymi, aminowymi, mono; lub dwualkiloaminowymi lub atomami chlorowca; albo R oznacza reszte fenylo-nisko-alkanoilowa lub naftylo-nisko-alkanoilowa, która moze byc podstawiona w czesci aromatycznej ewentualnie zestryfikowana grupa hydroksylowa, grupa alkoksylowa, karboksylowa, alkano¬ iloksylowa, karboalkoksylowa, nitrowa, aminowa, mono- lub dwualkiloaminowa, lub atomami chlorowca; albo R oznacza reszte alkoksykarbonylowa, reszte fenylo- ksykarbonylowa, reszte karbamoilowa, ewentualnie pod¬ stawiona w pierscieniu grupe hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkenyloksylowa lub atomami chlorowca; albo R oznacza reszte kwasu weglowego, karboksylowego lub reszte zawierajacego tlen kwasu nieorganicznego, w którym centralnym atomem jest atom siarki, fosforu, boru lub azotu, a które to reszty sa ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami takimi, jak atom chlorowca lub grupa alkilowa, alkenylowa, hydroksylowa, alkoksylowa,alkanoilowa, alkanoiloksylowa, aminowa, mono lub dwu-alkiloaminowa, amidowa, mono- lub dwu-alkilo- amidowa, oksa- lub aza-alkilenoaminowa, karboksylowa lub karboalkoksylowa lub sulfonowa lub ewentualnie podstawiona grupami fenylowymi, lub naftylowymi, ko¬ rzystnie taka reszte jak reszta kwasu fosforowego, ewen¬ tualnie podstawiona lub zestryfikowana jedna lub dwoma nizszymi grupami alkilowymi lub jedna lub dwoma ewan- tualnie podstawionymi resztami fenylowymi; a zwlaszcza: 3-0-metylo- (+)-cyjanidanolu-3, 3-0-butylo- (+)-cyjani- danolu-3, 3-0-butyrylo- (+)-cyjanidanolu-3, 3-0- (3,3- -dwumetylobutanoilo-(+)-cyjanidanolu-3, 3-0-(3-karbo- ksypropionylo)- (+)-cyjanidanolu-3, 3-0-dekanoilo- (+)- -cyjanidanolu-3, 3-0-dodecylo-(+)-cyjenidanolu-3, 3-0- -heptylo-(+)-cyjanidanolu-3, 3-aktadecylo-(+)-cyjanida- nolu-3, 3-0-palmitoilo-(+)-cyjanidanolu-3, 3-0-(2-karbo- ksycykloheksanokarbonylo- (+)-cyjanidanolu-3, 3-0-ben- zoilo-(+)-cyjanidanolu-3, 3-0- (4-fluorobenzoilo)- (+)-cy- 44 janidanólu-3, 3-0-protokatechylo-(+)-cyjanidanolu-3, 3-0- -acetylosalicylo-(+)-cyjanidanolu-3, 3-0- (2-karboksyben- zoilo)- (+)-cyjanidanolu-3, 3-0- (N-fenylokarbamoilo)- (+) -cyjanidanolu-3, 3-0-metylosulfonylo- (+)-cyjanidanolu-3, 5 3-0- (4-metylo-benzosulfonylo)- (+)-cyjanidanolu-3, 3-0- - (2-cyjanoetylo)- (+)-cyjanidanolu-3, 3-0-metoksymetylo- - (4-)-cyjanidanolu-3, 3-0- (3-aminopropylo)- (+)-cyjanida- nolu-3, 3-0-piperydynokarbonylo-(+)-cyjanidanolu-3,3-0- - [4,4-etylenodioksy-4- (p-fluorofenylo)-butylo [- (+)-cyjani- io danolu-3 i ich soli, z tym, ze R nie moze oznaczac reszty glikozydowej lub galoilowej, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie, w warunkach zapobiegajecych naruszeniu struktury flawonowej, zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, lub oznacza reszte 15 alkilowa, alkenylowa lub arylowa podstawiona grupa ni¬ trylowa, a ugrupowanie RiO oznacza grupe hydroksylowa oslonieta reszta Ri latwo odszczepialna na drodze hydrolizy, taka jak jedno-, dwu- lub wielopodstawiona nizsza reszta alkilowa, nizsza reszta alkenylowa, ewentualnie jedno- 20 lub dwupodstawiona reszta fenacylowa, reszta alifaty¬ cznego, aromatycznego lub aryloaromatycznego kwasu karboksylowego, zestryfikowana reszta kwasu karboksy¬ lowego lub reszta, która z atomem tlenu zwiazanym z Ri tworzy cykliczny acetal i ewentualnie reszte oznaczajaca 25 alkil, alkenyl lub aryl podstawiony grupa nitrylowa prze¬ ksztalca w reszte alkilo-, alkenylo lub arylokarboksylowa i/lub otrzymany zwiazek w postaci soli ewentualnie prze¬ ksztalca sie w wolny zwiazek lub w inna sól i/lub otrzy¬ many zwiazek zawierajacy grupy przeksztalcalne w sól 30 przeksztalca w sól. 2. Sposób wytwarzania nowych 0-podstawionych po¬ chodnych (+)-cyjanidanolu-3 o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza reszte alifatyczna, taka jek reszta alkilowa o 1—18 atomach wegla lub alkenylowa o 3—18 atomach 35 wegla ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma pod¬ stawnikami, takimi jak ewentualnie zestryfikowana grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkanoilowa, cyjanowa, amino¬ wa, nitrowa, nizsza grupa mono-lub dwualkiloaminowa, oksa- lub aza-alkanoiloksylowa, alkoksylowa, karbonylowa, 40 karboksylowa, karbamylowa, nizsza grupa mono-lub dwu- -alkiloamidowa, oksa- lub aza-nisko-alkilonoaminowa lub -alkilenoiminowa lub sulfonylowa lub atomy chlorowca; albo R oznacza reszte cykloalifatyczna o 3—6 atomach wegla w pierscieniu ewentualnie podstawiona jednym lub 45 kilkoma podstawnikami, takimi jak ewentualnie zestryfiko¬ wana grupa hydroksylowa, grupa nitrowa, aminowa, cyja¬ nowa, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkenylowa, grupa alkoksylowa, karbonylowa, karboksylowa, mono- lub dwu-alkiloaminowa, mono- lub dwu-alkiloamidowa, 50 okso lub grupa sulfonowa lub atomy chlorowca; albo R oznacza reszte cykloalifatyczno-niskoalkilowa o 3—6 atomach wegla w pierscieniu, która ewentualnie pod¬ stawiona jest w pierscieniu co najmniej jedna reszta alki¬ lowa; 55 albo R oznacza reszte aromatyczna, taka jak reszta feny- lowa, benzylowa lub naftylowa, które to reszty moga byc podstawione w pierscieniu jednym lub kilkoma podstaw¬ nikami, takimi jak grupa alkilowa, alkenylowa, ewentualnie zestryfikowana grupa hydroksylowa, grupa alkoksylowa, 60 nitrowa, aminowa, nizsza grupa mono- lub dwu-alkilo¬ aminowa, grupa karbonylowa, karboksylowa, cyjanowa, alkanoiloaminowa, alkanoiloiminowa, amidowa, mono- lub dwualkiloamidowa, alkanoilowa, alkanoioksylowa, lub sulfonowa lub atomy chlorowca, korzystnie taka reszte 65 aromatyczna, jak reszta fenyloalkilowa, naftyloalkilowa,120 640 45 fenyloalkenylowa, naftyloalkenylowa, która to reszta moze byc jedno-, dwu- lub trójpodstawiona w pierscieniu gru¬ pami takimi, jak hydroksylowa, alkoksylowa, karboksylowa, karboalkoksylowa, alkanoilowa, nitrowa, aminowa, mono- lub swu-alkiloaminowa, amidowa, mono- lub dwu-alkilo- amidowa, lub atomy chlorowca; albo R oznacza reszte heterocykliczno-nisko-alkilowa zawierajeca reszte aza-, tia, oksa-, oksaza lub dwu-azacy- kliczna, która moze byc nasycona lub nienasycona; albo R oznacza reszte heterocykliczna o 2—7 atomach wegla w pierscieniu, taka jak reszta, aza-, tia-, oksa, tiaza, oksaza lub di-azacykliczna, która moze byc skondenso¬ wana z pierscieniem fenylowym i ewentualnie nasycona lub czesciowo nasycona i ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami, takimi jak nizsza grupa alki¬ lowa, alkenylowa, ewentualnie zestryfikowana grupa hy¬ droksylowa, grupa alkoksylowa, nitrowa, aminowa, mono- lub dwu-alkiloaminowa, amidowa, mono- lub dwu-alkilo* amidowa, cyjanowa, karbonylowa, karboalkosylowa, karbo¬ alkoksylowa, alkanoiloksylowa lub sulfonowa lub atomy chlorowca, korzystnie taka jak reszta czterowodoropira- nylowa, pirydylowa, chinolinowa, lub /Ttiryntidynowa, która moze byc podstawiona wyzej wymienionymi pod¬ stawnikami; {~r - albo R oznacza ewentualnie podstawiona reszte kwasu alkano-dwu-karboksylowego lub alkeno-dwu-karboksylo- wego lub reszte kwasu cykloalkanokarboksylowego lub cykloalkenodwukarboksylowego, które to reszty moga byc podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami, takimi jak ewentualnie zestryfikowana grupa hydroksylowa, karboksylowa, grupa alkoksylowa, karboalkoksylowa, alkilo¬ wa, alkanoilowa, okso lub atomy chlorowca; albo R oznacza reszte benzoilowa lub naftoilowa ewen¬ tualnie podstawiona ewentualnie zestryfikowana grupa hydroksylowa, grupa alkoksylowa, alkanoiloksylowa, kar¬ boksylowa, karboalkoksylowa, grupa nitrowa, aminowa, mono- lub dwu-alkiloaminowa lub atomami chlorowca; albo R oznacza reszte fenylo-nisko-alkanoilowa lub naftylo-nisko-alkanoilowa, która moze byc podstawiona w czesci aromatycznej ewentualnie zestryfikowana grupa hydroksylowa, karboksylowa, grupa alkoksylowa, alkano¬ iloksylowa, karboalkoksylowa, nitrowa, aminowa, mono- lub dwu-alkiloaminowa lub atomami chlorowca; lub R oznacza reszte alkoksykarbonylowa, reszte fenylo- ksykarbonylowa, reszte karbamoilowa ewentualnie pod¬ stawiona w pierscieniu nizsza grupa hydroksylowa, nizsza grupaalkoksylowa, nizsza grupa alkenyloksylowa lub atoma¬ mi chlorowca; lub R oznacza reszte kwasu weglowego, karboksylowego lub reszte zawierajacego tlen kwasu nieorganicznego, W którym centralnym atomem jest atom siarki, fosforu, boru lub azotu, które to reszty sa ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami takimi jak atom chlo- 46 rowca lub grupa alkilowa, alkenylowa, hydroksylowa, alkoksylowa, alkanoilowa, alkanoiloksylowa, cyjanowa, ami¬ nowa, mono- lub dwu-alkiloaminowa, amidowa, mono- lub dwu-alkiloamidowa, oksa- lub aza-alkilenoaminowa, s karboksylowa lub karboalkoksylowa lub sulfonowa lub sulfonowa lub ewntualnie podstawiona grupami fenylowymi lub naftylowymi korzystnie taka reszte, jak reszta kwasu fosforowego ewentualnie podstawiona lub zestryfikowana jedna lub dwoma nizszymi grupami alkilowymi lub jedna io lub dwoma ewentualnie podstawionymi resztami fenylo¬ wymi a zwlaszcza: 3-0-metylo- (+cyjanidanoIu-3, 3-0-butylo- (-h)-cyjani- danolu-3, 3-0-butyrylo- (+)-cyjanidanolu-3,3-0- (3,3-dwu- metylobutanoilo-(+)-cyjanidanolu-3, 3-0- (3-karboksypro- 15 pionylo)-(+)-cyjanidanolu-3, 3-0-dekanoilo-(+)-cyjani- danolu-3, 3-0-dodecylo-(+)-cyjanidanolu-3, 3-0-heptylo- - (+)-cyjanidanolu-3, 3-0-oktadecylo- (+cyjanidanolu-3, 3-0-palmitoilo- (+)-cyjanidanolu-3, 3-0- (2-karboksycyklo- heksanokarbonylo)- (+)-cyjanidanolu-3, 3-0-benzoiIo- (+)- 20 -cyjanidanolu-3, 3-0-metyIo-(+)-cyJanidanolu-3, 3-0- . -butylo- (+)-cyjanidanolu-3, 3-0-butrylo- (+)-cyjanida- : inolu-3, 3-(K($,3-dwumetylo-butanoilo- (+cyjanidanolu-3, 3-0- (3-karboksypropionylo)-(+)-cyjanidanolu-3, 3-0-deka- _ nóilo)-(+)-cyjanidanolu-3, 3-0-dodecylo-(-h)-cyjanida- 25 noltf-3, 3-0-heptylo-(+)-cyjamdanoUr3, 3-oktadecylo- - (-fr)44ij4nidanolu-3, 3-0-palmitoilo- (+cyJanidanoIu-3, 3-0-(S-ltóboksycykloheksanokarbonylo)- (H-)-cyjanidanolu- -3, 3-0-benzoilo-(+)-cyjanidanolu-3, 3-0-(4-fluoroben- zoilo)-(+)-cyjanidanoIu-3, 3,0-protokatechylo-(+)-cyja- 30 nidanolu-3, 3-0-acetylosalicylo-(+)-cyjanidanolu-3, 3-0- - (2-karboksybenzoilo)-(+)-cyjanidanolu-3, 3-0- (2-karbo- ksybenzoilo)-(+)-cyjanidanoli-3, 3-0- (N-fenylokarbamo- ilo (+)-cyjanidanolu-3, 3-0-metylosulfonylo- (+cyjani- danolu-3, 3-0- (4-metylobenzosulfonylo- (+)-cyjanidano- 35 lu-3, 3-0-(2-cyjanoetylo)-(+)-cyjanidanolu-3, 3-0-me- toksymetylo- (+)-cyjanidanolu-3, 3-0-(3-aminopropylo)- - (+)-cyjanidanolu-3, 3-0-piperydynokarbonylo-(+cyja- nidanolu-3, 3-0- [4,4-etylenodioksy-4-(p-fluorofenylo)-bu- tylo]-(-f)-cyjanidanolu-3 i ich soli, z tym, ze R nie moze 40 oznaczac reszty glikozydowej, lub galoilowej, znamienny tym, ze poddaje sie hydrogenolizie zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Ri oznacza grupe latwo odszczepialna na drodze hydrogeno- lizy taka, jak ewentualnie podstawiona reszta benzylowa 45 i/lub otrzymana sól ewentualnie przeksztalca sie w wolny zwiazek lub w inna sól i/lub otrzymany zwiazek zawierajacy grupy przeksztalcalne w sól przeksztalca w sól. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze hydro-6 genolize prowadzi sie w obecnosci palladu. 60 4. Sposób wedlugzastrz. 2, znamienny tym, ze w przy¬ padku wytwarzania 3-0-etoksykarbonylo-(+)-cyjanidano- lu-3, 5,7,3,,4,-cztero-0-benzylo-3-etoksykarbonylo-(+)-cy- janidanolu-3 poddaje sie hydrolizie za pomoca wodoru w obecnosci czerni palladowej.120 640 HO.OH OH HO OR wzór 1 R,0.O OR, OR, R,0 "OR wzor 2 LDD Z-d 2, z. 473y?l400/83, n. 90 + 20 egz.Cena 100 zl PL PL PL