KR20060082790A - ω-치환된 Ｃ６－Ｃ２２ 지방산을 갖는 플라보노이드의에스테르 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 ω-치환된 C6-C22 지방산에 에스테르 결합에 의해 콘쥬게이션된 플라본, 플라보놀, 플라바놀, 플라바놀롤, 이소플라본, 안토시아닌, 프로안토시아니딘, 찰콘, 오론 및 히드록시쿠마린과 같은 플라보노이드의 에스테르에 관한 것이다. 상기 플라보노이드 유도체는 우수한 피부 보호성, 특히 UV-복사에 기인된 손상으로부터 피부를 보호한다. 그것은 매우 양호한 화학 안정성을 보이고, 화학 및 약제학적 제형물로 용이하게 혼입된다.

Description

ω-치환된 Ｃ６－Ｃ２２ 지방산을 갖는 플라보노이드의 에스테르{ESTERS OF FLAVONOIDS WITH ω-SUBSTITUTED Ｃ６－Ｃ２２ FATTY ACIDS}
본 발명의 간략한 설명
본 발명은 ω-치환된 C6 내지 C22 지방산에, 에스테르 결합에 의해 콘쥬게이션된 플라본, 플라보놀, 플라바논, 플라바놀, 플라바놀롤, 이소플라본, 안토시아닌, 프로안토시아니딘, 찰콘, 오론 및 히드록시쿠마린과 같은 플라보노이드의 에스테르에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 플라보노이드 유도체를 포함하는 화장, 약제학적 제형물 및 영양제품, 및 그의 용도에 관한 것이다.
최첨단 기술
플라보노이드는 식물의 천연 발생 폴리페놀류이다. 그것은 벤조-γ-피론 유도체이며, 고리 상의 상이한 치환기의 존재 및 고리 C 의 산화 정도에 따라 여러 군(플라본, 플라보놀, 플라바논, 플라바놀, 플라바놀롤, 이소플라본, 안토시아닌, 프로안토시아니딘, 찰콘, 오론, 히드록시쿠마린)으로 분류될 수 있다 (도 1). 상기 플라보노이드는 또한 글리코시드 또는 아글리콘 형태로 존재할 수 있고, 히드록실기의 메틸화 또는 아실화와 같은 기타 변형이 상기 분자의 다양성 및 특성을 증가시킨다.
[도면]
[도 1]
Figure 112005074589091-PCT00001
수년 이래 플라보노이드는 그것의 생물학적 활성으로 유명하였다. 주요 특성은 그것의 항산화 활성 및 효소 제어 활성이다. 그것은 다양한 특성, 예컨대 홍진방지, 부스럼방지, 민감 피부, 드레이닝(draining), 슬리밍, 주름방지, 세포외기질의 자극, 토닝 업(toning up), 피부 탄력성, 안티-에이징, 심혈관질환, 정맥강화(veinotonic), 염증, 알레르기, 항바이러스성, 항균성, 안정제 또는 보호 치료제에 관련있는 용도를 위한 화장 및 약제학적 제형물에서 이미 사용되고 있다.
UV 범위 내 그것의 흡수 스펙트럼과 조합된 그것의 항-라디칼 활성 때문에, 플라보노이드는 광-산화 피부 손상을 방지하는데 관심 대상일 수 있다. UV 복사는 피부상에 환경 스트레스를 가하는 한 면이다. 피부를 공격하는 주 UV 복사의 범위는 진피 및 상부진피에 도달하는 290 ~ 320 nm (UVB) 및 진피에 영향을 끼치는 가장 큰 투과 복사인 320 ~ 400 nm(UVA)이다. 지질 및 단백질 손상에 원인이 되는 반응성 산소 종의 생성, 즉 핵 또는 미토콘드리아의 DNA 손상은 UVA 및/또는 UVB 복사에 의해 유도되며, 즉각적 및 일시적 생물학적 반응, 예컨대 염증, 햇볕에 탐, 피부 탄력의 손실 및, 광에이징 또는 광발암과 같은 지연 및 만성 생물학적 반응을 포함한다. 그러나 Saija 등(1998, International Journal of Pharmaceutics, 175, 85)은 플라보노이드가 제형물에 효과가 없다는 것을 증명했다.
더욱이, 화장, 약제학적 제제 및 영양제품에서의 플라보노이드의 용도는 그것의 낮은 용해도 및 안정성에 의해 제한된다. 수상 및 친유성 상에서 모두 플라보노이드(글리코실화 및 아글리콘)의 용해도는 낮다. 따라서, 화장, 약제학적 또는 기능식품성(neutraceutic) 제형물에 플라보노이드를 혼입시키기는 매우 어렵다. 두 번째 결점은 플라보노이드의 빈약한 생물이용능이다. 플라보노이드는 그의 구조 내 많은 히드록실기의 존재로 인해 불안정하다. 그것은 빛, 산소 또는 산화제 및 고온에 의해 분해된다.
플라보노이드의 UV-보호 특성을 증가시키기 위해, UV-필터 성능으로 유명한 방향족 화합물(예컨대 디벤조일메탄 유도체 또는 벤조일 유도체)과 플라보노이드, 특히 틸리로시드의 아실화 또는 알킬화에 의한 조합이 국제 출원 WO 02069926 에 설명되어 있다. 플라보노이드의 UV-필터 분자로의 연결은 UV-필터의 안정성을 증가시킨다. 유럽 출원 EP 1205475에서 아글리곤 플라보노이드는 또한 동일한 UV-필터로 개질되었다. 상기 화합물은 양 분자 모두의 특성을 지닌다: 플라보노이드의 산화방지제 및 효소 억제제 활성 및 필터의 UV 흡수성.
미국 특허 US 4255336에는, 유기 카르복실산, 탄산, 술폰산을 가진 시아니단-3-올의 유도체가 간괴사 및 지질과산화의 예방에 대한 그의 활성에 관해서 기재되어 있다. 상기 화합물은 콜라게나아제에 의한 콜라겐의 분해를 저해하여 조직을 보호할 수 있다.
플라보노이드의 불안정성의 문제를 해결하기 위한 상이한 해법, 예컨대 캡슐화 또는 항산화제의 첨가가 제안되었다. 또다르게 기재된, 플라보노이드의 안정성 및 친유성을 증진시키기 위한 방법은 화학적 또는 효소 방법에 의해 지방산과 아실화하는 것이다. 프랑스 특허 FR 2706478 에는, 지방산 및 프로시아놀리드 올리고머 및 플라바놀의 에스테르를 함유하는 치료 및 화장 제형물이 기재되었다. 페놀기의 아실화는 항산화 활성을 감소시키지 않고 색상 면에서 제형물의 안정성을 증가시킨다. FR 2778663에서, 플라보노이드의 지방 에스테르는 화학적으로 합성된다. 생성 플라보노이드 에스테르는 제제 및 에멀젼에서 안정되었고, 그것의 항-라디칼 활성은 유지되었다. 효소 저해 활성은 또한 지방산을 이용한 플라보노이드의 아실화에 의해 증가되었다. 상기는 세포막에 걸친 더 높은 투과성의 결과이다.
미국 특허 US 5844061에서, 플라보놀 및 프로시아놀리드 올리고머는 지방산 또는 아릴산과의 에스테르화 반응에 의해 히드록실기를 보호함으로써 지용성 및 안정을 수득했다. 상기 에스테르의 항라디칼 및 항산화 특성은 요법, 화장품, 영양학 분야에서 이용될 수 있다.
국제 특허 출원 WO 00/44757 은 산의 유기 또는 무기 염으로 아실화된 친수성 및 친유성 헤스페레틴 또는 지방산 또는 치환된 지방산 또는 방향족산으로 아실화된 친수성 및 친유성 헤스페레틴을 약제학적 적용에 대한 헤스페레틴의 생물이용능을 증가시키기 위해 개시하였다.
플라보노이드의 생물이용능은 또한 그것의 수용성(aqueous solubility)을 증가시킴으로써 향상될 수 있다. 친수성 쿠에르세틴, 아피게닌, 게니스테인은 인산화된 당(이노시톨 포스페이트)을 직접 연결함으로써, 또는 단(短) 탄소 사슬(숙시네이트 에스테르)로써 수득될 수 있다. 상기 방법은 세포독성 및 항증식 활성을 감소시키지 않고 극성 기와의 연결로 인해, 쿠에르세틴의 수용성을 증가시킨다(WO 96/21440).
WO 99/63995에서 이소플라본의 생물이용능은, 그것의 수용성을 증가시킴으로써 증가되었다. 이것은 극성기를 결합시킴으로써 이루어졌다. 이소플라본은, 산에 직접 결합시키거나 또는 단 탄소 사슬에 간접적으로 연결되는 극성기를 가진 카르복실산 기 또는 인산 기를 이용해 아글리콘 부분의 알콜 관능 상에 에스테르화된 것이었다. 숙시네이트, 글루타레이트, 아디페이트 및 포스페이트 에스테르는 생물학적 상용성을 지닌 양호한 가용화제로서 기재되었다. 에스테 르화된 이소플라본은 다양한 효소로 에스테르 결합을 가수분해함으로써 생물학적 매질에서 자유 이소플라본으로 전환될 수 있다. 에스테르화된 이소플라본은 자외선 피부 손상에 대항하는 식물성에스트로겐, 항맥관형성제, 항산화제, 항암제로서, 영양 보충제 및 약제학적 제제에 이용될 수 있다.
플라보노이드의 마이크로캡슐은 또한 이산(diacid)과의 플라보노이드의 계면 가교-연결에 의해 수득되어졌다(FR 2715582). 마이크로캡슐은 강한 교반하 및 상승된 pH에서 이산의 유기 용액과 플라보노이드의 수용액을 혼합하여 제조되었다. 안정화된 폴리페놀은 그의 활성을 보유한다.
독일 특허 출원 DE 10019235에서, 지방산 또는 아릴지방족산과의 아실화된 이소플라본 및 글리코실화된 플라보노이드가 화장 및 약제학적 용도로 청구되었다.
탄화수소 사슬의 반대편 말단에 카르복실기를 가진 디카르복실산은 살균성 및 효소 저해 활성을 가진 지방산 유도체의 관심 부류를 대표한다. 더욱이 상기 산의 대다수는 리포솜 막을 신속히 가로지를 수 없다. 아젤라산은, 헤어 탈색, 티로시나아제 및 비늘 (scale) 유도 프로테아제의 활성 저해용의 화장 및 치료 제제로서, 항-여드름, 안티에이징 및 스킨 라이트닝제로서 이미 사용되며, 특정 피부 장애에 소정의 효과를 가진다.
따라서, 향상된 생물학적 특성, 화학적 및 물리-화학적 안정성을 가진 ω-치환된 C6 내지 C22 지방산 및 플라보노이드의 특성들을 조합하는 신규한 분자를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 상기 분자는 피부, 점막 및 두피를 UV-복사에 의한 손상으로부터 보호할 것이며, 그리하여 피부의 에이징을 방지한다. 본 발명의 또다른 목적은 향상된 물리-화학적 특성 및 높은 생물이용능을 가진 플라보노이드 유도체를 포함하는 제형물을 제공하는 것이다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 ω-치환된 C6 내지 C22 지방산을 갖는 플라보노이드 에스테르에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 상기 플라보노이드 에스테르를 포함한 영양, 화장 또는 약제학적 조성물 및 상기 플라보노이드 에스테르가 리포솜 또는 마이크로캡슐에 혼입된 조성물에 관한 것이다.
더 나아가서, 본 발명은 피부 에이징에 대한 미토콘드리아 DNA 또는 핵 DNA 손상과 같은, UV 복사에 의해 야기되는 손상으로부터의 피부 및 두피 손상 보호용, 산화 스트레스, 환경 스트레스 또는 오염물질로부터의 보호용, 또는 항-염증제로서의, ω-치환된 C6 내지 C22 지방산을 갖는 플라보노이드 에스테르의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, ω-치환된 C6 내지 C22 지방산을 갖는 플라보노이드의 에스테르가 UV 복사에 의해 야기된 손상으로부터 피부 세포를 보호하는 특성을 가지고 있다는 사실이 발견되었다. 실시예에서 알 수 있듯이, 우리는 본 발명에 따른 플라보노이드의 에스테르가 단독적인 플라보노이드보다 더욱 효과적으로 UVA 및 UVB 복사로부터 피부 세포를 보호한다는 사실을 발견했다. 더욱이, 상기 에스테르는 UVA 조사 후, 인간 피부 세포의 GSH 대사를 자극, 즉 그것의 세포를 방어하는 성질을 증명했다. 그것은 또한 UVB 조사 후, 방출된 PGE2의 저해에 의해 입증된 바와 같이, 항-염증 및 진정성을 가진다.
상기 플라보노이드 에스테르는 피부 및 두피 보호 및/또는 UV, 태양에 의한 손상, 홍반, 볕에 탐, 미토콘드리아 또는 핵 DNA 손상에 대한 저항, 광-에이징 저항 또는 방지에 사용될 수 있어, 피부 주름, 탄력성 상실 및 피부 두께의 감소의 진행과 같은 에이징의 신호에 대한 개선을 제공한다.
또한 그것은 피부, 두피 및/또는 모간부(hair shaft)의 보호 및 산화 또는 스트레스 손상에 대한 저항, 오염 물질인 화학제품과 같은 환경 스트레스에 대한 피부, 두피 및/또는 모간부의 보호를 위해 사용될 수 있다.
이들은 국소 염증 또는 마이크로염증을 가진 피부 외관을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 더욱이, 이들은 민감성 또는 염증을 일으키는 피부 또는 두피를 치료하기 위해 진정제 및 소양제로서 사용될 수 있다.
플라보노이드 에스테르는 순수 플라보노이드의 활성을 여전히 나타내기 때문에, 본 발명은 또한 드레이닝 치료, 슬리밍 치료, 항-주름 치료를 위해, 항-자유 라디칼, 항-산화제, 항-부스럼 작용제로서, 엘라스틴 및 기타 세포외기질 요소의 합성 자극제로서 토닝 업 조성물에 이용가능하다. 그것은 또한 심혈관질환, 정맥강화 효과, 염증 장애, 알레르기, 항바이러스성 및 항균성, 안정화제 또는 보호 치료제에 관련된 적용을 위해 조성물에서 이용될 수 있다.
개시된 플라보노이드 에스테르는 매우 양호한 화학 안정성을 보여준다.
ω-치환된 C6 내지 C22 지방산을 갖는 플라보노이드 에스테르는 친유성 비히클(vehicle)에 더 잘 용해되며, 따라서 그것은 용이하게 화장, 피부과학적, 약제학적 제형물에 및 영양 보충제로서 용이하게 혼입될 수 있다.
국제 특허 출원 WO 99/63995 에 개시된 조성물과 비교시, 이소플라본의 생물이용능은 그것의 지용성을 향상시킴으로써 추가로 증가되었다. 상기는 극성 기 결합뿐 아니라, 지방산의 C6 내지 C22 사슬을 삽입함으로써 이루어졌다. ω-치환된 C6 내지 C22 지방산을 갖는 플라보노이드 에스테르는 제형물의 오일상에 직접적으로 용해될 수 있거나, 전체 또는 부분적으로 리포솜 또는 마이크로캡슐에 혼입될 수 있다.
리포솜 또는 마이크로캡슐내로의 혼입은 활성 플라보노이드 에스테르의 방출이 제어될 수 있다는 이점을 가지고 있다. 특히 개시된 친유성 플라보노이드 유도체는 제어 방출을 위한 전달계 내에 용이하게 혼입된다. 상기 전달계는 특정 플라보노이드 에스테르의 용해도 프로파일 때문에, 매우 양호한 물리-화학적 안정성을 가지고, 또한 이것은 인정된 생물이용능을 제공한다.
제형물 내 개시된 플라보노이드 에스테르의 유효량은 최종 조성물을 기준으로 할 때, 0.0001 내지 10 중량%, 바람직하게 0.001 내지 5 중량%, 더 바람직하게는 0.01 내지 2 중량%이다.
플라보노이드
용어 플라보노이드는 플라본, 플라보놀, 플라바논, 플라바놀, 플라바놀롤, 이소플라본, 안토시아닌, 프로안토시아니딘, 찰콘, 오론, 히드록시쿠마린으로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리페놀 부류의 아글리콘 또는 글리코실화된 형태를 나타낸다. 바람직하게는 글리코실화된 형태가 선택된다.
바람직하게, 플라보노이드는 캄프페롤, 플로레틴, 아피게닌, 루테오린, 아피게닌, 쿠에르세틴, 헤스페레틴, 나린게닌, 시아니딘, 고시페틴, 게니스테인, 다이드제인, 카테킨, 에피카테킨, 피세틴, 리퀴리티게닌 및 에스쿠레틴의 아글리콘 또는 글리코실화된 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게, 플라보노이드는 루틴과 같은 퀴에르세틴의 글리코실화된 형태, 헤스페리딘과 같은 헤스페레틴의 글리코실화된 형태, 나린긴과 같은 나린게닌의 글리코실화된 형태 및 에스쿠린과 같은 에스쿠레틴의 글리코실화된 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
ω-치환된 C6 내지 C22 지방산
용어 ω-치환된 C6 내지 C22 지방산은, 사슬 중 탄소 원자 상 어디든지, 바람직하게는 말단의 탄소 원자에, 하나 이상의 극성기 (카르복실산기 외)를 가진 탄소수 6 내지 22 인 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 카르복실산을 나타낸다. 바람직하게 상기 지방산은 탄소수 8 내지 18 이다.
상기 극성기는 하기일 수 있다:
(a) 카르복실산 COOH; 아미드 CONR'2 또는 CONR'3 +S- (식 중, R'은 수소 원자, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 알킬 C1-C6 라디칼, 또는 아릴, 아르알킬 또는 아르알킬렌 라디칼이고, S-는 짝이온임); COHal (식 중, Hal은 할로겐 원자임) 및 COSH로 이루어진 군으로부터 선택된 카르복실산의 유도체. 상기 ω-치환된 C6 내지 C22 지방산기의 예는 옥탄디오산, 아젤라산, 데칸디오산, 도데칸디오산, 헥사데칸디오산, 옥타데칸디오산이다.
(b) 티올 또는 알킬티오기, 예컨대 11-메르캅토운데칸산,
(c) 1 차, 2 차 , 3 차 아민 또는 수소 원자의 4차 염, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 알킬 C1-C6 라디칼, 또는 아릴, 아르알킬 또는 아르알킬렌 라디칼. 예컨대 11-아미노운데칸산,
(d) 할로겐 원자,
(e) 니트로 NO2 기,
(f) 유기 또는 무기 인산 또는 황산,
(g) 히드록실기 또는 알콕시알킬기, 예컨대 16-히드록시헥사데카논산, 12-히드록시스테아르산.
가장 바람직한 유도체는 카르복실산 (기(a)), 특히 디카르복실산의 유도체이다.
또한, ω-치환된 C6 내지 C22 지방산은 카르복실기 중 하나 상에 에스테르 결합에 의해 플라보노이드에 연결된 디-카르복실산, 즉 HOOC-X-C(=O)-O-플라보노이드 (식 중, X 는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼(C4-C20) 임)에 의해 나타내어진다.
ω-치환된 C6 내지 C22 지방산은 또한 디올, 디티올, 1,2 및 1,3 디티안, 에폭시드인 인접한 2 개의 극성기를 가진, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 사슬(C6-C22)로 표시되는, 예컨대 티옥트산이다.
본 발명의 플라보노이드 에스테르
본 발명의 ω-치환된 C6 내지 C22 지방산을 갖는 플라보노이드의 에스테르는 하기 화학식 I 내지 X 에 해당하는 것을 특징으로 한다:
플라본 I:
Figure 112005074589091-PCT00002
[식 중:
(h) (OR1), (OR2), (OR3) 및 (OR4)기는 고리 상 임의 위치에 있고,
(i) R1 및 R2 는 상동이거나 상이하며, 수소 원자, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 (C1-C6), 탄소수 1 내지 6 인 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 아실기, 단당류 또는 올리고당을 나타내고,
(j) R3 및 R4 는 상동이거나 상이하며, ω-치환된 아실기, 또는 하나 이상의 ω-치환된 아실기, 바람직하게는 1 내지 6 개의 아실기, 더 바람직하게는 1 내지 3 개의 아실기를 가진 단당류 또는 올리고당을 포함하고,
(k) n1 및 n3 는 상동이거나 상이하며, 0 내지 5 의 숫자이며, 합 n1 + n3 이 5를 초과하지 않고,
(l) n2 및 n4 는 상동이거나 상이하며, 0 내지 4 의 숫자이며, 합 n2 + n4 이 4를 초과하지 않는다].
플라본의 예는 아글리콘 형태로서, 루테올롤, 아피게닌 및 그것의 글리코실화 형태로서, 디오스민, 오리엔틴, 사포나린, 샤프토시드이 있다. 단당류는 바람직하게는 치환 또는 비치환된 글루코오스, 람노오스, 갈락토오스, 아라비노오스, 자일로오스일 수 있다. 올리고당은 바람직하게 하기 플라보노이드의 당 부분구조(moeity)일 수 있다: 틸리로시드, 오리엔틴, 사프토시드, 사포나린, 루틴, 헤스페리딘, 디오스민 또는 이전에 기재된 하나 이상의 단당류의 중합체.
플라본 II:
Figure 112005074589091-PCT00003
[식 중:
(m) (OR1), (OR2), (OR3) 및 (OR4)기는 고리 상 임의 위치에 있고,
(n) R1 및 R2 는 상동이거나 상이하며, 수소 원자, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 (C1-C6), 탄소수 1 내지 6 인 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 아실기, 단당류 또는 올리고당을 나타내고,
(o) R3, R4 및 R5 는 상동이거나 상이하며, ω-치환된 아실기, 또는 하나 이상의 ω-치환된 아실기, 바람직하게는 1 내지 6 개의 아실기, 더 바람직하게는 1 내지 3 개의 아실기를 가진 단당류 또는 올리고당을 포함하고,
(p) n1 및 n3 는 상동이거나 상이하며, 0 내지 5 의 숫자이며, 합 n1 + n3 이 5를 초과하지 않고,
(q) n2 및 n4 는 상동이거나 상이하며, 0 내지 4 의 숫자이며, 합 n2 + n4 이 4를 초과하지 않는다].
플라보놀의 예는 아글리콘 형태로서 캠프페롤, 퀴에르세틴, 람네틴 및 그것의 글리코실화된 형태로서 루틴, 퀴에르시트린, 하이페로시드, 이소퀴에르시트린이 있다. 바람직하게 단당류는 치환 또는 비치환된 글루코오스, 람노오스, 갈락토오스, 아라비노오스, 자일로오스일 수 있다. 바람직하게 올리고당은 하기 플라보노이드의 당 부분구조일 수 있다: 틸리로시드, 오리엔틴, 샤프토시드, 사포나린, 루틴, 헤스페리딘, 디오스민 또는 이전에 기재된 하나 이상이 단당류의 중합체.
플라보논 III:
Figure 112005074589091-PCT00004
[식 중:
(r) (OR1), (OR2), (OR3) 및 (OR4)기는 고리 상 임의 위치에 있고,
(s) R1 및 R2 는 상동이거나 상이하며, 수소 원자, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 (C1-C6), 탄소수 1 내지 6 인 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 아실기, 단당류 또는 올리고당을 나타내고,
(t) R3, R4 및 R5 는 상동이거나 상이하며, ω-치환된 아실기, 또는 하나 이상의 ω-치환된 아실기, 바람직하게는 1 내지 6 개의 아실기, 더 바람직하게는 1 내지 3 개의 아실기를 가진 단당류 또는 올리고당을 포함하고,
(u) n1 및 n3 는 상동이거나 상이하며, 0 내지 5 의 숫자이며, 합 n1 + n3 이 5를 초과하지 않고,
(v) n2 및 n4 는 상동이거나 상이하며, 0 내지 4 의 숫자이며, 합 n2 + n4 이 4를 초과하지 않는다].
플라본의 예는 아글리콘 형태로서 나린게닌, 에리오딕티올, 헤스페레틴, 유 칼립틴, 키르시마리틴, 카자플라바논, 히노키칼라본, 아멘타플라본, 빌로베톨, 및 그것의 글리코실화된 형태로서 헤스페리딘, 네오헤스페리딘, 푸루닌, 나린긴이 있다. 바람직하게, 단당류는 치환 또는 비치환된 글루코오스, 람노오스, 갈락토오스, 아라비노오스, 자일로오스일 수 있다. 바람직하게 올리고당은 하기 플라보노이드의 당 부분구조일 수 있다: 틸리로시드, 오리엔틴, 샤프토시드, 사포나린, 루틴, 헤스페리딘, 디오스민 또는 이전에 기재된 하나 이상의 단당류의 중합체.
플라보놀 IV:
Figure 112005074589091-PCT00005
[식 중:
(w) (OR1), (OR2), (OR3) 및 (OR4)기는 고리 상 임의 위치에 있고,
(x) R1 및 R2 는 상동이거나 상이하며, 수소 원자, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 (C1-C6), 탄소수 1 내지 6 인 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 아실기, 단당류 또는 올리고당을 나타내고,
(y) R3, R4 및 R5 는 상동이거나 상이하며, ω-치환된 아실기, 또는 하나 이상의 ω-치환된 아실기, 바람직하게는 1 내지 6 개의 아실기, 더 바람직하게는 1 내지 3 개의 아실기를 가진 단당류 또는 올리고당을 포함하고,
(z) n1 및 n3 는 상동이거나 상이하며, 0 내지 5 의 숫자이며, 합 n1 + n3 이 5를 초과하지 않고,
(aa) n2 및 n4 는 상동이거나 상이하며, 0 내지 4 의 숫자이며, 합 n2 + n4 이 4를 초과하지 않는다].
플라바놀롤(디히드로플라보놀이라고도 명명됨)의 예는 아글리콘 형태로서 푸스틴, 가르반졸, 탁시폴린, 6-메톡시탁시폴린, 디히드로캠프페롤, 디히드로로비네틴 및 그것의 글리코실화된 형태가 있다.
바람직하게, 단당류는 치환 또는 비치환된 글루코오스, 람노오스, 갈락토오스, 아라비노오스, 자일로오스일 수 있다. 바람직하게 올리고당은 하기 플라보노이드의 당 부분구조일 수 있다: 틸리로시드, 오리엔틴, 샤프토시드, 사포나린, 루틴, 헤스페리딘, 디오스민 또는 이전에 기재된 하나 이상의 단당류의 중합체.
이소플라본 V:
Figure 112005074589091-PCT00006
[식 중:
(bb) (OR1), (OR2), (OR3) 및 (OR4)기는 고리 상 임의 위치에 있고,
(cc) R1 및 R2 는 상동이거나 상이하며, 수소 원자, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 (C1-C6), 탄소수 1 내지 6 인 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 아실기, 단당류 또는 올리고당을 나타내고,
(dd) R3 및 R4 는 상동이거나 상이하며, ω-치환된 아실기, 또는 하나 이상의 ω-치환된 아실기, 바람직하게는 1 내지 6 개의 아실기, 더 바람직하게는 1 내지 3 개의 아실기를 가진 단당류 또는 올리고당을 포함하고,
(ee) n1 및 n3 는 상동이거나 상이하며, 0 내지 5 의 숫자이며, 합 n1 + n3 이 5를 초과하지 않고,
(ff) n2 및 n4 는 상동이거나 상이하며, 0 내지 4 의 숫자이며, 합 n2 + n4 이 4를 초과하지 않는다].
이소플라보노이드의 예는 아글리콘 형태로서 다이드제인, 게니스테인, 비오차닌 A, 포르모네틴, 카자닌, 프루네틴, 이리게닌, 루테온 및 그들의 글리코실화된 형태로서 다이드진, 게니스틴, 이리딘, 푸에라린이 있다.
바람직하게, 단당류는 치환 또는 비치환된 글루코오스, 람노오스, 갈락토오스, 아라비노오스, 자일로오스일 수 있다. 바람직하게 올리고당은 하기 플라보노이드의 당 부분구조일 수 있다: 틸리로시드, 오리엔틴, 샤프토시드, 사포나린, 루틴, 헤스페리딘, 디오스민 또는 이전에 기재된 하나 이상의 단당류의 중합체.
안토시아닌 VI:
Figure 112005074589091-PCT00007
[식 중:
(gg) (OR1), (OR2), (OR3) 및 (OR4)기는 고리 상 임의 위치에 있고,
(hh) R1 및 R2 는 상동이거나 상이하며, 수소 원자, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 (C1-C6), 탄소수 1 내지 6 인 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 아실기, 단당류 또는 올리고당을 나타내고,
(ii) R3, R4 및 R5 는 상동이거나 상이하며, ω-치환된 아실기, 또는 하나 이상의 ω-치환된 아실기, 바람직하게는 1 내지 6 개의 아실기, 더 바람직하게는 1 내지 3 개의 아실기를 가진 단당류 또는 올리고당을 포함하고,
(jj) n1 및 n3 는 상동이거나 상이하며, 0 내지 5 의 숫자이며, 합 n1 + n3 이 5를 초과하지 않고,
(kk) n2 및 n4 는 상동이거나 상이하며, 0 내지 4 의 숫자이며, 합 n2 + n4 이 4를 초과하지 않는다].
안토시아닌의 예는 아글리콘 형태로서, 시아니딘, 6-히드록시시아니딘, 페라 르고니딘, 오카닌, 말비딘 및 그것의 글리코실화된 형태로서, 시아니딘-3-O-갈락토시드, 시아니딘-3-O-루티노시드, 페라르고니딘, 말빈이 있다.
바람직하게, 단당류는 치환 또는 비치환된 글루코오스, 람노오스, 갈락토오스, 아라비노오스, 자일로오스일 수 있다. 바람직하게 올리고당은 하기 플라보노이드의 당 부분구조일 수 있다: 틸리로시드, 오리엔틴, 샤프토시드, 사포나린, 루틴, 헤스페리딘, 디오스민 또는 이전에 기재된 하나 이상의 단당류의 중합체.
찰콘 VII:
Figure 112005074589091-PCT00008
[식 중:
(ll) (OR1), (OR2), (OR3) 및 (OR4)기는 고리 상 임의 위치에 있고,
(mm) R1 및 R2 는 상동이거나 상이하며, 수소 원자, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 (C1-C6), 탄소수 1 내지 6 인 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 아실기, 단당류 또는 올리고당을 나타내고,
(nn) R3 및 R4 는 상동이거나 상이하며, ω-치환된 아실기, 또는 하나 이상의 ω-치환된 아실기, 바람직하게는 1 내지 6 개의 아실기, 더 바람직하게는 1 내지 3 개의 아실기를 가진 단당류 또는 올리고당을 포함하고,
(oo) n1 및 n3 는 상동이거나 상이하며, 0 내지 5 의 숫자이며, 합 n1 + n3 이 5 를 초과하지 않고,
(pp) n2 및 n4 는 상동이거나 상이하며, 0 내지 5 의 숫자이며, 합 n2 + n4 이 5를 초과하지 않는다].
찰콘의 예는 아글리콘 형태로서, 다비디게닌, 플로레틴, 이소리퀴리티게닌 및 그것의 글리코실화된 형태로서 폴로리드진, 글리시필린이 있다.
바람직하게, 단당류는 치환 또는 비치환된 글루코오스, 람노오스, 갈락토오스, 아라비노오스, 자일로오스일 수 있다. 바람직하게, 올리고당은 하기 플라보노이드의 당 부분구조일 수 있다: 틸리로시드, 오리엔틴, 샤프토시드, 사포나린, 루틴, 헤스페리딘, 디오스민 또는 이전에 기재된 하나 이상의 단당류의 중합체.
오론 VIII:
Figure 112005074589091-PCT00009
[식 중:
(qq) (OR1), (OR2), (OR3) 및 (OR4)기는 고리 상 임의 위치에 있고,
(rr) R1 및 R2 는 상동이거나 상이하며, 수소 원자, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 (C1-C6), 탄소수 1 내지 6 인 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 아실기, 단당류 또는 올리고당을 나타내고,
(ss) R3 및 R4 는 상동이거나 상이하며, ω-치환된 아실기, 또는 하나 이상의 ω-치환된 아실기, 바람직하게는 1 내지 6 개의 아실기, 더 바람직하게는 1 내지 3 개의 아실기를 가진 단당류 또는 올리고당을 포함하고,
(tt) n1 및 n3 는 상동이거나 상이하며, 0 내지 5 의 숫자이며, 합 n1 + n3 이 5를 초과하지 않고,
(uu) n2 및 n4 는 상동이거나 상이하며, 0 내지 4 의 숫자이며, 합 n2 + n4 이 4를 초과하지 않는다].
오론의 예는 아글리콘 형태로서, 오레우시딘, 술푸레틴, 히스피디올 및 그것의 글리코실화된 형태로서 6-글루코시드-히스피돌이 있다.
바람직하게, 단당류는 치환 또는 비치환된 글루코오스, 람노오스, 갈락토오스, 아라비노오스, 자일로오스일 수 있다. 바람직하게 올리고당은 하기 플라보노이드의 당 부분 구조일 수 있다: 틸리로시드, 오리엔틴, 샤프토시드, 사포나린, 루틴, 헤스페리딘, 디오스민 또는 이전에 기재된 하나 이상의 단당류의 중합체.
플라바놀 IX:
Figure 112005074589091-PCT00010
[식 중:
(vv) (OR1), (OR2), (OR3) 및 (OR4)기는 고리 상 임의 위치에 있고,
(ww) R1 및 R2 는 상동이거나 상이하며, 수소 원자, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 (C1-C6), 탄소수 1 내지 6 인 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 아실기, 단당류 또는 올리고당을 나타내고,
(xx) R3, R4 및 R5 는 상동이거나 상이하며, ω-치환된 아실기, 또는 하나 이상의 ω-치환된 아실기, 바람직하게는 1 내지 6 개의 아실기, 더 바람직하게는 1 내지 3 개의 아실기를 가진 단당류 또는 올리고당을 포함하고,
(yy) n1 및 n3 는 상동이거나 상이하며, 0 내지 5 의 숫자이며, 합 n1 + n3 이 5를 초과하지 않고,
(zz) n2 및 n4 는 상동이거나 상이하며, 0 내지 4 의 숫자이며, 합 n2 + n4 이 4를 초과하지 않는다].
플라바놀 (플라반-3-올)의 예는 아글리콘 형태로서, 카테킨, 에피카테킨, 피세티니돌 및 그것의 글리코실화된 형태로서 카테킨-7-O-자일로시드, 시아니딘-3-O- 루티노시드, 페라르고니딘, 말빈이 있다.
바람직하게 단당류는 치환 또는 비치환된 글루코오스, 람노오스, 갈락토오스, 아라비노오스, 자일로오스일 수 있다. 바람직하게, 올리고당은 하기 플라보노이드의 당 부분구조일 수 있다: 틸리로시드, 오리엔틴, 샤프토시드, 사포나린, 루틴, 헤스페리딘, 디오스민 또는 이전에 기재된 하나 이상의 단당류의 중합체.
히드록시쿠마린 X:
Figure 112005074589091-PCT00011
[식 중:
(aaa) (OR1) 및 (OR2)기는 고리 상 임의 위치에 있고,
(bbb) R1 은 수소 원자, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 (C1-C6), 탄소수 1 내지 6 인 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 아실기, 단당류 또는 올리고당을 나타내고,
(ccc) R2 및 R5 는 상동이거나 상이하며, ω-치환된 아실기, 또는 하나 이상의 ω-치환된 아실기, 바람직하게는 1 내지 6 개의 아실기, 더 바람직하게는 1 내지 3 개의 아실기를 가진 단당류 또는 올리고당을 포함하고,
(ddd) n1 및 n2 는 상동이거나 상이하며, 0 내지 3 의 숫자이며, 합 n1 + n2 이 3 을 넘지 않는다].
히드록시쿠마린의 예는 아글리콘 형태로서, 에스쿠레틴, 움벨리페론, 스코포레틴, 프락세틴 및 그것의 글리코실화된 형태로서, 에스쿠린, 시코리인, 프락신이 있다.
바람직하게 단당류는 치환 또는 비치환된 글루코오스, 람노오스, 갈락토오스, 아라비노오스, 자일로오스일 수 있다. 바람직하게 올리고당은 하기 플라보노이드의 당 부분구조일 수 있다: 틸리로시드, 오리엔틴, 샤프토시드, 사포나린, 루틴, 헤스페리딘, 디오스민 도는 이전에 기재된 하나 이상의 단당류의 중합체.
플라보노이드 에스테르의 제조
본 발명에 따른 플라보노이드 에스테르는 공지된 최첨단 기술의 아실화 공정을 이용해 합성될 수 있다. 아실화는 최근 출원된 유럽특허 제 02292960.9 호 (Cognis France)에 기재된 대로 효소 공정을 이용해 수행될 수 있다. 에스테르는 또한 화학적 아실화 방법으로써 수득될 수 있다. 화학적 아실화제는 화학식 RCOOH의 산, 상기 산 RCOHal의 할로겐 유도체, 화학식 RCOOCR의 무수물 또는 화학식 RCOOR'의 에스테르 (식 중, R'는 불활성 분위기하에서 적절한 무수 용매 중 C1-C6 알킬기임) 중에서 선택될 수 있다. 적절한 용매는 톨루엔, 피리딘, 클로로폼, 테트라히드로푸란 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
실시예 1 : 옥타데칸디오산과 루틴과의 에스테르 합성
상기 반응을 250 ㎖ 회분식 반응기에서 수행하였다. 루틴(0.85 g, 1.4 mmol) 및 옥타데칸디오산 (0.97 g, 3.1 mmol) 을 250 ㎖ tert-아밀 알콜에 용해시켰다. 매질을 진공(170 mbar)하, 60℃에서 가열했다. 형성된 증기를 응축시켜 분자체로 채워진 컬럼을 통해 반응기로 재순환시켰다(50g). 상기 과정으로 21 시간 후, 반응기에서는 낮은 물 수준(<100mM)이 허용되었다. 7000 PLUg-1의 활성(프로필 라우레이트 합성)을 갖는 매크로다공성 아크릴 수지 상에 고정된 리파아제인 칸디다 안타르스티카(Candida antarctica)의 리파아제 (Novozym 435) 2.5 g 을 이어서 첨가했다.
70 시간 후, 여과로써 효소를 회수하였다. 이어서 매질을 용매의 증발로써 농축시켰다. 잔류 기질을 제거하기 위해, 두 가지 추출 시스템을 사용했다. 아세토니트릴/헵탄 (3/5 v/v)의 혼합물을 사용해 팔미트산을 제거하고, 한편 루틴의 분리는 물/헵탄(2/3 v/v)으로 추출함으로써 수행되었다.
수득된 에스테르의 1H NMR 은 하기와 같다:
Figure 112005074589091-PCT00012
실시예 2 : 헥사데칸디오산과 루틴과의 에스테르 합성
헥사데칸디오산 (0.98 g, 3.4 mmol)을 이용한 루틴(0.8 g, 1.3 mmol)의 아실 화를 실시예 1 에 기재된 바와 같이 수행했다. 63 시간 반응시간 후, 실시예 1 에 기재된 바와 같이 액체-액체 추출에 의한 동일한 정제 절차로 루틴 헥사데칸디오에이트를 회수했다.
수득된 에스테르의 1H NMR 은 하기와 같다:
Figure 112005074589091-PCT00013
실시예 3 : 아젤라산과 루틴과의 에스테르 합성
아젤라산(0.58 g, 3.1 mmol)을 이용한 루틴(0.8 g, 1.3 mmol)의 아실화를 실시예 1 에서 기재된 바와 같이 수행했다. 55 시간 반응시간 후, 효소를 여과했다. 이어서, 매질을 용매의 증발로써 농축시켰다. 에스테르를 두 가지 추출 시스템으로써 회수했다. 물/헵탄(2/3 v/v)의 혼합물을 사용하여 아젤라산을 제거하고, 에스테르의 회수는 에틸 아세테이트로 추출함으로써 수행했다.
수득된 에스테르의 1H NMR 은 하기와 같다:
Figure 112005074589091-PCT00014
실시예 4 : 11- 메르캅토운데칸산과 루틴과의 에스테르 합성
11-메르캅토운데칸산 (0.7 g, 3.1 mmol)을 이용한 루틴 (0.7 g, 1.2 mmol)의 아실화를 실시예 1 에 기재된 바와 같이 수행했다. 64 시간 반응시간 후, 효소를 여과시켰다. 이어서, 용매를 증발시키고 생성물을 메탄올에 용해시켰다. 에스테르를 두 가지 추출 시스템으로 회수했다. 물/헵탄(2/3 v/v)의 혼합물을 사용하여 산을 제거하고, 디클로로메탄으로 추출함으로써 에스테르를 회수했다.
수득된 에스테르의 1H NMR 은 하기와 같다:
Figure 112005074589091-PCT00015
실시예 5 : 옥타데칸디오산을 이용한 나린긴의 아실화
옥타데칸디오산 (0.98 g, 3.1 mmol)을 이용한 나린긴(0.59 g, 1 mmol)의 아실화를 실시예 1 에서 기재된 대로 수행했다. 50 시간 반응시간 후, 실시예 1 에 기재된 대로 추출에 의한 동일한 정제 절차로 에스테르를 회수했다.
실시예 6 : 옥타데칸디오산과 에스쿠린과의 에스테르 합성
옥타데칸디오산 (0.97 g, 3.1 mmol)을 이용한 에스쿠린(0.42 g, 1.2 mmol)의 아실화를 실시예 1 에 기재된 대로 수행했다. 50 시간 반응시간 후, 실시예 1 에 기재된 대로 추출에 의한 동일한 정제 절차로 에스테르를 회수했다.
상기 구조는 1H NMR 에 의해 확인되었다:
Figure 112005074589091-PCT00016
실시예 7 : 티옥트산과 에스쿠린과의 에스테르 합성
티옥트산 (1.23 g, 6 mmol)을 이용한 에스쿠린 (0.87 g, 2.5 mmol)의 아실화를 실시예 1 에 기재된 대로 수행했다. 70 시간 반응시간 후, 효소를 여과시켰다. 이어서, 용매의 증발로 매질을 농축시켰다. 두 가지 추출 시스템으로 에스테르를 회수했다. 물/헵탄/아세토니트릴(2/3/0.4 v/v/v)의 혼합물을 이용해 티옥트산을 제거했고, 디클로로메탄으로 추출함으로써 에스테르를 회수했다.
상기 구조는 1H NMR 에 의해 확인되었다:
Figure 112005074589091-PCT00017
실시예 8 - UVA 세포광보호 ( cytophotoprotection ), 항-산화 효과
UVA 조사는 외피를 통해, 주로, 과산화물 음이온, 과산화수소 및 단일산소(singlet oxygen) 와 같은 ROS의 형성 및 세포 막의 지질과산화를 촉진시키는 생물학적 성분의 감광을 활성화시켜, 산화 스트레스를 유도하는 진피까지 통과하기 때문에, UVA 조사로부터 세포보호를 인간 섬유아세포상 시험으로써 평가했다. 상기 산화 스트레스 효과는, 방출된 MDA(말론디알데히드) 및 세포내 GSH (감소된 글루타티온) 수준의 측정으로 시험관 내 평가했다[Morliere P., Moisan A., Santus R., Huppe G., Maziere J, C., Dubertret L.: UV-A induced lipid peroxydation in cultured human fibroblasts. Biochim. Biophys. Acta (1991) 1084, 3:261-269]. UVA 조사 후 형성되는 지질과산화물은, 돌연변이화의 위험이 따르는 핵산 염기 및 효소를 저해하는 단백질과 같은 많은 생물학적 분자간 가교 결합을 형성할 수 있는 말론디알데히드로 붕괴하게 된다. 글루타티온(GSH)는 수은 또는 납과 같은 일정 오염물질 또는 산화 스트레스로부터 세포를 보호하기 위해 그것에 의해 생산된 펩티드이다. GSH 수준 증가는 글루타티온-S-트랜스퍼라아제(해독 효소)의 활성을 강화한다. GSH 는 Hissin의 방법에 의해 평가된다(Hissin P. J., Hilf R.A flurometric method for determination of oxydised and reduced Glutathione in tissus. Analytical Biochemistry (1977) vol 74, pp 214-226). 인간 섬유아세포를 증식 배지(DMEM + FCS)로 항온배양했고, 37℃에서 3일간 5% CO2 로 항온배양했다. 증식 배지를 이어서 시험할 성분을 함유한 배지로 교환하여 2일간 37℃에서 CO2=5%로 항온배양했다. 평형식 염액으로 배지를 교환한 후, 세포 배양에 UVA 20J/cm2 를 조사했다. 세포 단백질 및 GSH 를 측정하고, 상청액에 방출된 MDA 를 분광광도계로 측정했다.
Figure 112005074589091-PCT00018
UVA 조사는 MDA의 방출 및 세포 GSH의 감소를 유도한다. 루틴의 에스테르를 가진 섬유아세포의 항온배양 후에, UVA-유도로 방출된 MDA 및 GSH 감소에 대하여 세포를 강력하게 보호하는 것이 관찰 되었고, 반면에 루틴은 섬유아세포를 열악하게 보호하였다.
실시예 9. UVB - 세포광보호 및 항-염증 효과
아라키돈산 연쇄반응(arachidonic cascade)은 피부 염증의 중요 메카니즘이다. 상기 연쇄반응은 몇 가지 요소, 특히 UVB 조사에 의해 유도될 수 있다. UVB 는 포스포리파아제 A2 (PLA2)의 활성에 의해 염증 반응을 유도하여, 세포막으로부터 아라키돈산의 방출을 이끈다. 이어서 다른 특정한 효소 (소위 시클로-옥시게나아제라고 불림)가 세포에서 분비되는 프로스타글란딘(PG)이라고 불리는 활성 성분 중 아라키돈산을 변형시킨다. 특정 피부 수용체상의 일정 프로스타글란딘(PGE2)의 고정 후에 인간 피부의 붉어짐 및 부풀어오름이 뒤따른다. 배양된 인간 세포에서, 세포막에 대한 상기 UVB 효과는 세포질 효소를 상청액 배지로 방출하는 것과 연관된다: 락테이트 디하이드로게나아제 또는 LDH.
인간 케라티노사이트를 증식배지(DMEM +FCS)로 항온배양하고 37℃에서 5% CO2 로 3 일간 항온배양했다. 이어서 증식배지를 시험할 성분을 함유하고 있는 평형식 염액으로 교환하고, 배양된 세포에 UVB 50mJ/cm2 (DUKE GL40E 램프)로 조사했다. 37℃에서 5% CO2 로 1일간의 항온배양 후, 배지에 방출된 LDH 및 PGE2를 측정하고, 세포 DNA 를 세포 생존능력을 측정하기 위해 형광 프로브를 이용해 측정했다.
Figure 112005074589091-PCT00019
UVB 조사는 배지에서 LDH 방출 활성에 의해 입증된 대로 세포막 손상 및 PGE2 방출과 더불은 염증 및 케라티노사이트 세포수의 감소 (세포 DNA 의 약 77% 감소)를 유도한다. ω-치환된 지방산을 갖는 루틴의 에스테르 또는 루틴을 가진 케라티노사이트의 항온배지 및 UVB 조사 후에, 생존가능한 세포가 증가하고 방출된 LDH 및 PGE2가 감소했다. 그러나 루틴의 에스테르는 루틴의 활성 용량보다 3 내지 100 배 더 낮은 용량에서 유효하다. 상기 결과는 시험된 생성물의 항-염증성 효능 및 UVB 조사에 의해 유도된 손상으로부터 세포를 보호하는 그것의 능력을 입증한다.
실시예 10 : 헥사데칸디오산과 루틴과의 디에스테르 합성: 루틴- C16 이산-루틴
상기 반응을 250 ㎖ 회분식 반응기에서 수행했다. 루틴(10 g, 16.4 mmol) 및 헥사데칸디오산 (4.2 g, 14.8 mmol)을 250 ㎖ tert-아밀 알콜에 용해시켰다. 매질을 진공(400 mbar)하, 80℃에서 가열했다. 형성된 증기를 응축시켜 밤새 분자체로 채워진 컬럼을 통해 반응기에 재순환시켰다(50 g). 상기 과정으로 반응기에서는 낮은 물 수준(<100mM)이 허용되었다. 이어서 7.5 g 의 칸디다 안타르스티카의 리파아제(Novozym 435)를 첨가했다. 72 시간 후, 효소를 여과하여 회수했다. 이어서 용매의 증발로 매질을 농축시켰다. 매질은 루틴(10.4%), 헥사데칸디오산 (6.4%), 루틴 헥사데칸디오에이트(45.1%), 디루틴 헥사데칸디오에이트(38.1%)의 혼합물이다. 분취용 HPLC 에 의한 정제는 실시예 2 에서 특징적인 루틴 헥사데칸디오에이트(루틴-O-(C=O)-(CH2)14-COOH), 디루틴 헥사데칸디오에이트(루틴-O-(C=O-(CH2)14-(C=O)-O-루틴), 및 그의 혼합물의 분리를 가능하게 했다.
수득된 디루틴 헥사데칸디오에이트의 1H NMR는 하기와 같다:
Figure 112005074589091-PCT00020
실시예 11. 친수성 및 친유성 용매에서 용해도
1시간 동안 실온에서 교반한 후에 HPLC 측정으로 용해도를 측정했다.
Figure 112005074589091-PCT00021
플라보노이드의 에스테르 유도체는 옥틸-도데칸올, 부틸렌 글리콜 또는 물과 같은 친유성 및 친수성 용매에서 루틴보다 더 높은 용해도를 가진다.
실시예 12. 항-자유 라디칼 활성
자유 라디칼(FR)은 비 콘쥬게이션된 자유 전자에 의해 특징지어지는 반응성 화학 종이다. FR은 불포화 지질, 일정 아미노-산 및 특히 미토콘드리아에서의 호흡 사슬과 같은 자발적인 생물학적 메카니즘동안, 또는 염증과 같은 자연 생물학적 과정 동안 산소로부터 나올 수 있다. 또한, UV와 같은 산화 스트레스 또는 화학 오염물질은 생물체의 모든 세포 및 조직 성분(지질, 단백질, 당 및 핵산 염기) 상에 손상을 일으키는 자유 라디칼을 야기시킨다. 실제로 FR 독성은 산소 수준에 의해 매우 강화되고 에이징, 암, 당뇨병 등과 같은 심각한 질환 발생에 중요한 과정을 구성한다.
항-자유 라디칼 (항-FR) 활성은 과산화물 음이온(O20)를 소기하는 잠재성을 다루기 위한 생물화학적 시험에 의해 측정된다. O20는 주로 리폭시게나아제 활성으로부터 나타나고, 염증 진행동안 방출된 아라키돈산으로부터 합성된 류코트리엔을 따라 류코사이트에 의해 나타났다[Bouclier M & Hensby CN. Prostaglandines et leucotrienes en physiologie cutanee. Bulletin d'Esthetique Dermatologique et de Cosmetologie, (1986) pp 17-22].
리폭시게나아제를 특정 기질(불포화 지방산) 및 플라보노이드 에스테르로 항온배양했다. 이어서 방출된 과산화산물 음이온의 비율을 IC50 을 추산하기 위해 루미놀 발광 프로브를 이용해 측정했다(2 가지 검정의 평균).
Figure 112005074589091-PCT00022

Claims (14)

  1. ω-치환된 C6 내지 C22 지방산을 갖는 플라보노이드 에스테르로서, 바람직한 구현예에서, 상기 ω-치환된 C6 내지 C22 지방산은 하나 이상의 극성 기를 가지고 있는, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 지방족 C6 내지 C22 카르복실산인 플라보노이드 에스테르.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 플라보노이드가 플라본, 플라보놀, 플라바논, 플라바놀, 플라바놀롤, 이소플라본, 안토시아닌, 프로안토시아니딘, 찰콘, 오론 및 히드록시쿠마린으로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리페놀의 아글리콘 또는 글리코실화된 형태인 것을 특징으로 하는 플라보노이드 에스테르.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 극성 기가 C6 내지 C22 카르복실산의 말단 탄소 원자 상에 있는 것을 특징으로 하는 플라보노이드 에스테르.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, ω-치환된 C6 내지 C22 지방산의 극성기가 카르복실산 COOH; 아미드 CONR'2 또는 CONR'3 +S-(식 중, R' 는 수소 원자, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 알킬 C1-C6 라디칼, 또는 아릴, 아르알킬 또는 아르알킬렌 라디칼이고, S- 는 짝이온임); COHal (식 중, Hal 은 할로겐 원 자임); 및 COSH로 이루어진 군으로부터 선택된 카르복실산의 유도체인 것을 특징으로 하는 플라보노이드 에스테르 (바람직하게는 ω-치환된 C6 내지 C22 지방산은 디카르복실산이고, 바람직하게는 상기 디카르복실산은 옥탄디오산, 아젤라산, 데칸디오산, 도데칸디오산, 헥사데칸디오산 및 옥타데칸디오산으로 이루어진 군으로부터 선택된다).
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, ω-치환된 C6-C22 지방산은 카르복실 기 중 하나에 에스테르 결합에 의해 플라보노이드에 연결된 디카르복실산인 HOOC-X-C(=O)-O-플라보노이드(식 중, X는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼(C4 - C20)임)이고; 바람직하게는, ω-치환된 C6-C22 지방산이 11-메르캅토운데칸산 또는 티옥트산인 것을 특징으로 하는 플라보노이드 에스테르.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, ω-치환된 C6 내지 C22 지방산의 극성 기가 티올 또는 알킬티오알킬기인 것을 특징으로 하는 플라보노이드 에스테르.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, ω-치환된 C6 내지 C22 지방산이 디올, 디티올, 1,2-디티안, 1,3-디티안 또는 에폭시드인 2 개의 인접한 극성기를 갖는 것을 특징으로 하는 플라보노이드 에스테르.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 플라보노이드 에스테르를 포함하는 영양 또는 화장 또는 약제학적 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 플라보노이드 에스테르를 함유하는 마이크로캡슐 또는 리포솜을 포함하는 영양 또는 화장 또는 약제학적 조성물.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 플라보노이드 에스테르를 0.0001 내지 10 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 영양 또는 화장 또는 약제학적 조성물.
  11. UV 복사에 의해 야기되는 손상으로부터 피부 및 두피를 보호하기 위한 화장용 작용제로서,
    또는 UV 복사에 의해 야기되는 미토콘드리아 DNA 또는 핵 DNA 손상으로부터 피부 및 두피를 보호하기 위한 화장용 작용제로서,
    또는 항-염증제 및/또는 진정제 및 완화제로서,
    또는 피부 및 두피의 에이징에 대한 화장용 작용제로서의,
    또는 태양 보호 조성물에서의
    제 1 항 내지 제 7 항에 따른 플라보노이드 에스테르의 용도.
  12. 신진대사 자극 및 인간 피부의 면역 방어, 더욱 특별하게는 산화 스트레스에 대한 방어를 위한 제제 생산을 위한,
    또는 환경 스트레스 또는 오염물질에 대한 제제 생산 또는 피부과학적 항-염증 관리 제제 생산을 위한,
    또는 드레이닝(draining), 정맥강화 또는 슬리밍 제제 생산을 위한,
    제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 플라보노이드 에스테르의 용도.
  13. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 플라보노이드 에스테르가 최종 조성물을 기준으로, 0.0001 내지 10 중량% 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 플라보노이드 에스테르가 리포솜 또는 마이크로캡슐 내에 혼입되는 것을 특징으로 하는 용도.
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