JP4742340B2 - 硫酸基含有糖化合物、それを用いるサーズウイルスまたはインフルエンザウイルスの検出 - Google Patents
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Description
しかし、これまで、サーズウイルスがレセプターとなる糖鎖構造は解明されておらず、糖鎖を利用するサーズウイルスの検出、吸着方法の報告もない。
また、本発明に係る糖鎖構造は、インフルエンザウイルス表面に存在するヘマグルチニンとよばれるタンパク質と極めて効果的に結合することを見出した。
この糖鎖構造を有する化合物を用いることにより、サーズウイルスまたはサーズスパイク蛋白質の迅速な検出、吸着材、検出方法を提供することができることを見出し、本願発明を完成した。
この糖鎖構造を有する化合物を用いることにより、インフルエンザウイルスまたはヘマグルチニンの迅速な検出、吸着材、検出方法を提供することができることを見出し、本願発明を完成した。
〔1〕下記一般式(1):
X1およびX2は、それぞれ独立に、直鎖もしくは分岐した−CnH2n−(nが2〜20)で表されるアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素原子数6〜10の2価の芳香族基を示し;
Yは、−SHまたはジスルフィド基を有する基を示し;
Mは、水素原子またはその生理的に許容される塩を形成する基を示す。〕で表される、硫酸基含有糖化合物。
〔2〕下記一般式(2)
X1およびX2は、それぞれ独立に、直鎖もしくは分岐した−CnH2n−(nが2〜20)で表されるアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素原子数6〜10の2価の芳香族基を示し;
Yは、−SHまたはジスルフィド基を有する基を示し;
Mは、水素原子またはその生理的に許容される塩を形成する基を示す。〕で表される、硫酸基含有糖化合物。
〔3〕 前記R1が−NHCOCH3である、〔1〕または〔2〕に記載の硫酸基含有糖化合物。
〔4〕 前記X1が芳香族置換基であり、X2が直鎖もしくは分岐した炭素原子数2〜20のアルキル基である、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の硫酸基含有糖化合物。
〔5〕 前記X1が、下記式(3)
〔6〕 前記X2が、-CnH2n- (n = 2-6)である、〔4〕または〔5〕に記載の硫酸基含有糖化合物。
〔7〕 Yが、ジスルフィド基である、〔1〕〜〔6〕のいずれかに記載の硫酸基含有糖化合物。
〔8〕 下記式(4)
〔9〕 下記式(5)
〔10〕 下記一般式(6)または(7)
Mは、水素原子またはその生理的に許容される塩を形成する基を示し;
X3は、置換基を有していてもよいC2〜20アルキル基、置換基を有していてもよいC2〜10アルケニル基、置換基を有していてもよいC2〜20アルキニル基、置換基を有していてもよいC6〜10アリール基、置換基を有していてもよいC1〜20アルキルカルボニルオキシプロピル基、置換基を有していてもよいC2〜21アルキルオキシプロピル基、置換基を有していてもよいC2〜20アルケニルカルボニルオキシプロピル基、または置換基を有していてもよいC2〜21アルケニルオキシプロピル基を意味し、前記置換基は下記A群から選ばれるいずれかの基である:
A群:
ハロゲン原子、水酸基、C1〜6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基;
−NH(C=O)X2Y(式中、X2は、直鎖もしくは分岐した−CnH2n−で表されるアルキレン基、または下記B群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子数6〜10の2価の芳香族基を示す。);
−NH−CH2−CnH2n−Y;
−O−C(=O)−CnH2n−Y;
−O−CH2−CnH2n−Y;
(A群中、nは2〜20の整数を示し、Yはチオール基またはジスルフィド基を有する基を示す。)
B群:ハロゲン原子、水酸基、C1〜6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ニトロ基〕で表される硫酸基含有糖化合物が、金属基板表面に固定されている、サーズウイルスまたはサーズスパイク蛋白質検出用センサーチップ。
〔11〕 下記一般式(6)または(7)
Mは、水素原子またはその生理的に許容される塩を形成する基を示し;
X3は、置換基を有していてもよいC2〜20アルキル基、置換基を有していてもよいC2〜10アルケニル基、置換基を有していてもよいC2〜20アルキニル基、置換基を有していてもよいC6〜10アリール基、置換基を有していてもよいC1〜20アルキルカルボニルオキシプロピル基、置換基を有していてもよいC2〜21アルキルオキシプロピル基、置換基を有していてもよいC2〜20アルケニルカルボニルオキシプロピル基、または置換基を有していてもよいC2〜21アルケニルオキシプロピル基を意味し、前記置換基は下記A群から選ばれるいずれかの基である:
A群:
ハロゲン原子、水酸基、C1〜6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基;
−NH(C=O)X2Y(式中、X2は、直鎖もしくは分岐した−CnH2n−で表されるアルキレン基、または下記B群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子数6〜10の2価の芳香族基を示す。);
−NH−CH2−CnH2n−Y;
−O−C(=O)−CnH2n−Y;
−O−CH2−CnH2n−Y;
(A群中、nは2〜20の整数を示し、Yはチオール基またはジスルフィド基を有する基を示す。)
B群:ハロゲン原子、水酸基、C1〜6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ニトロ基〕で表される硫酸基含有糖化合物が、金属微粒子表面に固定されている、サーズウイルスまたはサーズスパイク蛋白質検出用微粒子。
〔12〕 〔11〕に記載の前記微粒子が、溶液中にコロイドで存在している、サーズウイルスまたはサーズスパイク蛋白質検出用試薬。
〔13〕 下記の工程からなる、サーズウイルスまたはサーズスパイク蛋白質検出方法:
(1) 試験体を、〔10〕に記載のセンサーチップの基板表面に接触させる工程、
(2) 基板に結合したサーズウイルスのスパイク蛋白質またはサーズウイルスを検出する工程。
〔14〕 下記の工程からなる、サーズウイルスまたはサーズスパイク蛋白質検出方法:
(1) 試験体を、〔12〕に記載の試薬に添加して、前記微粒子と接触させる工程、
(2) 前記微粒子に結合したサーズウイルスのスパイク蛋白質またはサーズウイルスを検出する工程。
〔15〕 下記一般式(6)または(7)
Mは、水素原子またはその生理的に許容される塩を形成する基を示し;
X3は、置換基を有していてもよいC2〜20アルキル基、置換基を有していてもよいC2〜10アルケニル基、置換基を有していてもよいC2〜20アルキニル基、置換基を有していてもよいC6〜10アリール基、置換基を有していてもよいC1〜20アルキルカルボニルオキシプロピル基、置換基を有していてもよいC2〜21アルキルオキシプロピル基、置換基を有していてもよいC2〜20アルケニルカルボニルオキシプロピル基、または置換基を有していてもよいC2〜21アルケニルオキシプロピル基を意味し、前記置換基は下記A群から選ばれるいずれかの基である:
A群:
ハロゲン原子、水酸基、C1〜6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基;
−NH(C=O)X2Y(式中、X2は、直鎖もしくは分岐した−CnH2n−で表されるアルキレン基、または下記B群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子数6〜10の2価の芳香族基を示す。);
−NH−CH2−CnH2n−Y;
−O−C(=O)−CnH2n−Y;
−O−CH2−CnH2n−Y;
(A群中、nは2〜20の整数を示し、Yはチオール基またはジスルフィド基を有する基を示す。)
B群:ハロゲン原子、水酸基、C1〜6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ニトロ基〕で表される硫酸基含有糖化合物を含有する、サーズウイルスまたはサーズスパイク蛋白質吸着材。
〔16〕 下記一般式(6)または(7)
Mは、水素原子またはその生理的に許容される塩を形成する基を示し;
X3は、置換基を有していてもよいC2〜20アルキル基、置換基を有していてもよいC2〜10アルケニル基、置換基を有していてもよいC2〜20アルキニル基、置換基を有していてもよいC6〜10アリール基、置換基を有していてもよいC1〜20アルキルカルボニルオキシプロピル基、置換基を有していてもよいC2〜21アルキルオキシプロピル基、置換基を有していてもよいC2〜20アルケニルカルボニルオキシプロピル基、または置換基を有していてもよいC2〜21アルケニルオキシプロピル基を意味し、前記置換基は下記A群から選ばれるいずれかの基である:
A群:
ハロゲン原子、水酸基、C1〜6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基;
−NH(C=O)X2Y(式中、X2は、直鎖もしくは分岐した−CnH2n−で表されるアルキレン基、または下記B群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子数6〜10の2価の芳香族基を示す。);
−NH−CH2−CnH2n−Y;
−O−C(=O)−CnH2n−Y;
−O−CH2−CnH2n−Y;
(A群中、nは2〜20の整数を示し、Yはチオール基またはジスルフィド基を有する基を示す。)
B群:ハロゲン原子、水酸基、C1〜6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ニトロ基〕で表される硫酸基含有糖化合物が、金属基板表面に固定されている、インフルエンザウイルスまたはヘマグルチニン検出用センサーチップ。
〔17〕 下記一般式(6)または(7)
Mは、水素原子またはその生理的に許容される塩を形成する基を示し;
X3は、置換基を有していてもよいC2〜20アルキル基、置換基を有していてもよいC2〜10アルケニル基、置換基を有していてもよいC2〜20アルキニル基、置換基を有していてもよいC6〜10アリール基、置換基を有していてもよいC1〜20アルキルカルボニルオキシプロピル基、置換基を有していてもよいC2〜21アルキルオキシプロピル基、置換基を有していてもよいC2〜20アルケニルカルボニルオキシプロピル基、または置換基を有していてもよいC2〜21アルケニルオキシプロピル基を意味し、前記置換基は下記A群から選ばれるいずれかの基である:
A群:
ハロゲン原子、水酸基、C1〜6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基;
−NH(C=O)X2Y(式中、X2は、直鎖もしくは分岐した−CnH2n−で表されるアルキレン基、または下記B群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子数6〜10の2価の芳香族基を示す。);
−NH−CH2−CnH2n−Y;
−O−C(=O)−CnH2n−Y;
−O−CH2−CnH2n−Y;
(A群中、nは2〜20の整数を示し、Yはチオール基またはジスルフィド基を有する基を示す。)
B群:ハロゲン原子、水酸基、C1〜6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ニトロ基〕で表される硫酸基含有糖化合物が、金属微粒子表面に固定されている、インフルエンザウイルスまたはヘマグルチニン検出用微粒子。
〔18〕 〔17〕に記載の前記微粒子が、溶液中にコロイドで存在している、インフルエンザウイルスまたはヘマグルチニン検出用試薬。
〔19〕 下記の工程からなる、インフルエンザウイルスまたはヘマグルチニン検出方法:
(1) 試験体を、〔16〕に記載のセンサーチップの基板表面に接触させる工程、
(2)基板に結合したインフルエンザウイルスのヘマグルチニンまたはインフルエンザウイルスを検出する工程。
〔20〕 下記の工程からなる、インフルエンザウイルスまたはヘマグルチニン検出方法:
(1)試験体を、〔18〕に記載の試薬に添加して、前記微粒子と接触させる工程、
(2) 前記微粒子に結合したインフルエンザウイルスのヘマグルチニンまたはインフルエンザウイルスを検出する工程。
〔21〕 下記一般式(6)または(7)
Mは、水素原子またはその生理的に許容される塩を形成する基を示し;
X3は、置換基を有していてもよいC2〜20アルキル基、置換基を有していてもよいC2〜10アルケニル基、置換基を有していてもよいC2〜20アルキニル基、置換基を有していてもよいC6〜10アリール基、置換基を有していてもよいC1〜20アルキルカルボニルオキシプロピル基、置換基を有していてもよいC2〜21アルキルオキシプロピル基、置換基を有していてもよいC2〜20アルケニルカルボニルオキシプロピル基、または置換基を有していてもよいC2〜21アルケニルオキシプロピル基を意味し、前記置換基は下記A群から選ばれるいずれかの基である:
A群:
ハロゲン原子、水酸基、C1〜6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基;
−NH(C=O)X2Y(式中、X2は、直鎖もしくは分岐した−CnH2n−で表されるアルキレン基、または下記B群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子数6〜10の2価の芳香族基を示す。);
−NH−CH2−CnH2n−Y;
−O−C(=O)−CnH2n−Y;
−O−CH2−CnH2n−Y;
(A群中、nは2〜20の整数を示し、Yはチオール基またはジスルフィド基を有する基を示す。)
B群:ハロゲン原子、水酸基、C1〜6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ニトロ基〕で表される硫酸基含有糖化合物を含有する、インフルエンザウイルスまたはヘマグルチニン吸着材。
本発明のサーズウイルスまたはサーズスパイク蛋白質、インフルエンザウイルスまたはヘマグルチニンの検出、吸着に好ましく用いることのできる硫酸基含有糖化合物は、下記一般式(6)または(7)で表される。
また、−NHCOCH3の場合、−OHよりも、インフルエンザウイルスとの結合、より具体的にはインフルエンザウイルス表面に存在するヘマグルチニンとの結合が強い。
また、前記式(6)、(7)中、硫酸基が導入された単糖部分(式(6))、二糖部分(式(7))が、インフルエンザウィルスのヘマグルチニンと特異的に結合する。
前記置換基は下記A群から選択することができる。
A群:
ハロゲン原子、水酸基、C1〜6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基;
−NH(C=O)X2Y(式中、X2は、直鎖もしくは分岐した−CnH2n−で表されるアルキレン基、または下記B群から選ばれる置換基を有していてもよい炭素原子数6〜10の2価の芳香族基を示す。);
−NH−CH2−CnH2n−Y;
−O−C(=O)−CnH2n−Y;
−O−CH2−CnH2n−Y;
(A群中、nは2〜20の整数を示し、Yはチオール基またはジスルフィド基を有する基を示す。)
B群:ハロゲン原子、水酸基、C1〜6アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C1〜6アルキルアミノ基、ニトロ基。
また、式(9)〜(12)において、前記−COCnH2nYまたは−CH2CnH2nYの主鎖に含まれる原子の合計数(N1)と、前記−CH2O(CO)CqH2qCH3または−CH2OCH2CqH2qCH3の主鎖に含まれる原子の合計数(N2)とは、好ましくはN1:N2=1:1.5〜1:5、さらに好ましくは1:2〜1:3の範囲にある。
X1およびX2は、それぞれ独立に、直鎖もしくは分岐した−CnH2n−(nが2〜20、好ましくは2〜6)で表されるアルキル基、または置換基を有していてもよい炭素原子数6〜10、好ましくは6〜8の2価の芳香族基を示す。
Yは、−SHまたはジスルフィド基を有する基を示し;
Mは、水素原子またはその生理的に許容される塩を形成する基を示す。
また、このような本発明に係る化合物は、極めて効果的にインフルエンザウイルス、特に、インフルエンザウイルスのヘマグルチニンと結合する。
本発明に係る硫酸基含有糖化合物の製造方法に限定はないが、たとえば、下記スキーム1および2に示すような方法により、本発明で用いる化合物の硫酸基含有糖部分を有する化合物を製造することができる。なお、還元末側の配糖体部位は、一例として、p−ニトロフェニル(pNP)基を有する糖を出発物質として示すが、配糖体部位は、これに限定されない。
<硫酸基含有糖化合物の合成方法(1)>
この反応は、乾燥DMF中、過剰量(3−6モル当量)の三酸化硫黄錯体と室温〜60℃で反応させることができる。反応時間は、30分〜10日で、好ましくは、1時間〜24時間である。
この反応は、水素気流下、パラジウム、パラジウム−活性炭、水酸化パラジウムなどの触媒の存在下で行う。パラジウムの代わりに、ギ酸アンモニウムなどを使用してもよい。
溶媒は、水、メタノール、エタノール、これらの混液を使用することができる。反応温度は、好ましくは10−80℃で、さらに好ましくは20−40℃である。圧力は、好ましくは1気圧〜100気圧、さらに好ましくは1気圧である。反応時間は、好ましくは30分〜3日、さらに好ましくは1時間―24時間である。
溶媒は、エタノール、メタノール、水、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、DMF、DMSO、またはこれらの混液を用いることができ、これらのうち好ましくは、エタノール、水、またはメタノールである。反応温度は、好ましくは10℃−80℃、さらに好ましくは20−40℃である。化合物3aに対して、リポ酸は、好ましくは0.9−10当量、さらに好ましくは0.9−2当量である。また、DMT-MMは、好ましくは0.9−10当量、さらに好ましくは0.9−2当量である。
スキーム2に示すように、市販のpNP N−アセチルグルコサミン1aをアクセプターに用い、ラクトース、pNP ラクトースなどをドナーとして共存させ、ガラクトシダーゼのような加水分解酵素を用いて、N−アセチルグルコサミンの4位にガラクトースを選択的に転位させ、化合物5aを得ることができる。
6a、7aおよび8aの合成
公知の方法(Chem.Commun.1998,2311-2312)にしたがって、ラクトサミン2糖構造の3’位に選択的に硫酸基を導入して化合物6aを得ることができる。具体的には、乾燥トルエンまたは、ベンゼン中で、5aおよび酸化ジブチルスズあるいはビストリブチルスズオキシドで、還流しながら脱水し(30分〜24時間、好ましくは、3時間〜8時間)、スタニレンアセタール中間体を形成後、DMF中で三酸化硫黄錯体で処理して3'位に選択的に硫酸基が1つ導入された6aへと誘導する。三酸化硫黄錯体の処理は、室温〜80℃で、反応時間は、5分〜5日で好ましくは、10分〜24時間である。
次に、スキーム1と同様の方法により、配糖体部位がp−ニトロフェニル基である化合物6aをp−アミノフェニル基へと還元して、化合物7aを得ることができる。
さらに、化合物7aを、4-(4,6-dimethoxy-1,3,5- triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride (DMT-MM)の存在下、リポ酸と反応させ、化合物8aへと変換することができる。
式(8)の配糖体部位を有する硫酸基含有糖化合物は、下記スキーム3に示すように、出発原料として天然に由来するスフィンゴ糖脂質を用いる方法が挙げられる。
リゾ体(2b)のアミノ基と化合物(3b)のカルボキシル基との反応は、溶媒中、必要に応じ脱水縮合剤の存在下に実施する。化合物(3b)の使用量は、リゾ体(2b)に対して、1〜3当量の範囲にあることが好ましい。
前記溶媒としては、たとえば、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトニトリル、エタノールなどの有機溶媒、水などが挙げられる。溶媒は、1種単独であるいは2種以上を混合して用いることができる。
反応は、好ましくは0℃から40℃の範囲の温度で、好ましくは1〜48時間程度行う。
GN、n、pは、前記と同義である。
スキーム5
さらにスキーム5に示すような、出発原料として天然に由来するグリセロ糖脂質を用いる方法により、式(9)〜(12)の配糖体部位を有する硫酸基含有糖化合物を合成することができる。
また、アシル部分の2位に選択的に作用するリパーゼを使用すると、化合物6cへと変換できる。同様に、1,3−特異的リパーゼを作用させると、化合物6dに変換できる。これらの反応は、緩衝液中で行うことが好ましい。
本発明に係るサーズウイルスまたはサーズスパイク蛋白質検出用センサーチップ、インフルエンザウイルスまたはヘマグルチニン検出用センサーチップは、前記硫酸基含有糖化合物が金属基板表面に固定されている。
したがって、この場合、硫酸基含有糖化合物のうち、配糖体の末端に、−SHまたはジスルフィド基を末端に有する化合物が好ましい。すなわち前記式(1)、(2)、あるいは式(6)、(7)においてX3が式(8)〜(12)で表される化合物を用いることが好ましい。
硫酸基含有糖化合物が−SHまたはジスルフィド基を末端に有する場合、硫酸基含有糖化合物による金属基板表面への単分子膜の構築は、特殊な装置を必要とせず、これら誘導体の溶液中に基板を浸漬するだけで容易に実施できる。浸漬条件(溶媒、濃度、温度、時間)によって構造、配向の制御も可能である。ここで用いられる溶媒は特に限定されるものではないが、固定化させる誘導体が溶解する有機溶媒であることが好ましい。
特に、式(8)〜(12)において、側鎖部位が前記リンカー部位よりも長くなると、側鎖部位がリンカー部位の長さに応じて折り畳み構造をとり、折りたたまれた側鎖部位によって、硫酸基含有糖化合物同士がサーズウイルスあるいはインフルエンザウイルスとの結合に適した配向性をもって基板表面や微粒子表面に効果的に結合するためではないかと推測される。それにより、上記のような好ましい結合割合が達成されたものと推測される。
本発明に係るサーズウイルスまたはサーズスパイク蛋白質の検出方法は、下記の工程からなる。
(1)試験化合物を、前記センサーチップの基板表面に接触させる工程、
(2)基板に結合したサーズウイルスのスパイクタンパク質またはサーズウイルスを検出する工程。
(1)試験化合物を、前記センサーチップの基板表面に接触させる工程、
(2)基板に結合したインフルエンザのヘマグルチニンまたはインフルエンザウイルスを検出する工程。
溶媒のpHは、好ましくは6〜8の範囲であり、温度は好ましくは0〜60℃、さらに好ましくは25〜40℃の範囲である。
すなわちセンサーチップとサーズウイルスまたはそのスパイクタンパク質との結合速度定数(Ka)および解離定数(KD)は、前記式(1)で表される硫酸基含有糖化合物においてそれぞれ、高い値および小さい(低い)値を示す。また、センサーチップとインフルエンザのヘマグルチニンまたはインフルエンザウイルスとの結合速度定数(Ka)および解離定数(KD)は、前記式(1)で表される硫酸基含有糖化合物においてそれぞれ、高い値および小さい(低い)値を示す。
<インフルエンザウイルスまたはヘマグルチニン検出用微粒子、検出試薬>
本発明に係るサーズウイルスまたはサーズスパイク蛋白質検出用微粒子、インフルエンザウイルスまたはヘマグルチニン検出用微粒子は、前記硫酸基含有糖化合物が、金属微粒子表面に固定されている微粒子である。
得られる微粒子の粒子径は、クエン酸ナトリウム溶液の濃度を変化させることにより調整することができる。このような金微粒子は溶液中に分散して存在できることが好ましく、その状態は特に限定されないが、金微粒子が安定な分散状態で存在していることが好ましい。例えば、コロイド状態(分散コロイド状態)となることがより好ましい。
特に、式(8)〜(12)の前記硫酸基含有糖化合物においては、特定の原子数で側鎖部位、リンカー部位が構成される。この場合、特に、側鎖部位が前記リンカー部位よりも長い場合、側鎖部位がリンカー部位の長さに応じて折り畳み構造をとり、折りたたまれた側鎖部位によって、硫酸基含有糖化合物同士がサーズウイルスあるいはインフルエンザウイルスとの結合に適した配向性をもって基板表面や微粒子表面に効果的に結合するためではないかと推測される。それにより、上記のような好ましい結合割合が達成されたものと推測される。
このような本発明の微粒子は、溶液形態で保存することが、該微粒子の保存安定性の観点から好ましい。
この場合、前記式(8)〜(12)で表される硫酸基含有糖化合物が結合した微粒子は、−C(=O)−CnH2n−Yまたは−CH2−CnH2n−Yで表されるリンカー部位において、nが好ましくは2〜10の整数、さらに好ましくは3〜8、特に好ましくは3〜5であるとおり、リンカー部位の長さが特定範囲以内にあるため、溶液中での分散安定性に極めて優れている。したがって、本発明の硫酸基含有糖化合物が結合した微粒子を含む試薬は、特に溶液中での使用に優れる。
すなわち、添加した化合物が最適量以下の場合、硫酸基含有糖化合物を自己組織化するための十分な量に達しないため、金微粒子表面の疎水性が増加して分散安定性の低下し、色調の変化および凝集−沈殿を生じる。
また、添加した化合物が最適量以上の場合、試験化合物を添加した後、凝集反応が過剰に添加した化合物によって阻害され、色調変化が小さくなる。したがって、色調変化や凝集が発生せず、かつ試験化合物を添加したときに色調変化が大きい範囲内に制御することにより、最適な固定化を行うことができる。
前記金属微粒子への硫酸基含有糖化合物の固定化により、サーズウイルスまたはサーズスパイク蛋白質検出用微粒子、インフルエンザウイルスまたはヘマグルチニン検出用微粒子を得ることができるが、該微粒子を含む溶液は、そのまま本発明のサーズウイルスまたはサーズスパイク蛋白質検出用試薬、あるいは、インフルエンザウイルスまたはヘマグルチニン検出用試薬として使用することができる。
このため、前記固定化に使用する溶媒は、検出対象となる試験化合物が変性しないことが必要であり、たとえば水または緩衝液などを用いる。
溶媒のpHは、好ましくは6〜8の範囲であり、温度は好ましくは0〜60℃、さらに好ましくは25〜40℃の範囲である。
検出用試薬中の検出用微粒子の濃度は、好ましくは1.0×105〜1.0×1015個/L、さらに好ましくは1.0×107〜1.0×1013個/Lの範囲である。
このような濃度範囲であると、検出用微粒子のコロイドが分散して安定に存在し、保存安定性を向上させることができるとともに、サーズウイルスまたはそのスパイクタンパク質、あるいはヘマグルチニンまたはインフルエンザウイルスの検出感度を向上させることができる。
本発明に係るサーズウイルスまたはサーズスパイク蛋白質の検出方法は下記の工程からなる。
(1)試験化合物を、前記サーズウイルス検出用試薬に添加して、サーズウイルス検出用微粒子に接触させる工程、
(2)サーズウイルス検出用微粒子に結合したサーズウイルスのスパイクタンパク質またはサーズウイルスを検出する工程。
(1)試験化合物を、前記インフルエンザウイルス検出用試薬に添加して、インフルエンザウイルス検出用微粒子に接触させる工程、
(2)インフルエンザウイルス検出用微粒子に結合したヘマグルチニンまたはインフルエンザウイルスを検出する工程。
具体的には、たとえば、金微粒子の場合、サーズウイルスのスパイクタンパク質またはサーズウイルスがサーズウイルス検出用微粒子と結合していない状態において、前記微粒子のコロイド粒子が分散した状態で溶液は赤色を示すが、サーズウイルスのスパイクタンパク質またはサーズウイルスが結合すると前記微粒子が凝集して赤色が薄れるあるいは無色透明に変化する、または、凝集体(沈殿物)が生じる。
具体的には、たとえば、金微粒子の場合インフルエンザウイルスのヘマグルチニンまたはインフルエンザウイルスが、インフルエンザウイルスまたはヘマグルチニン検出用微粒子と結合していない状態において、前記微粒子のコロイド粒子が分散した状態で溶液は赤色を示すが、インフルエンザウイルスのヘマグルチニンまたはインフルエンザウイルスが結合すると前記微粒子が凝集して赤色が薄れるあるいは無色透明に変化する、または、凝集体(沈殿物)が生じる。
色調変化の測定を行える装置としては、比色計、分光光度計、マイクロプレートリーダー、生化学自動分析機等が挙げられる。
前記硫酸基含有糖化合物は、硫酸化された単糖部分または二糖部分が、サーズウイルスのスパイクタンパク質と特異的に結合するので、サーズウイルスの吸着材として用いることができる。
また、前記硫酸基含有糖化合物は、硫酸化された単糖部分または二糖部分が、インフルエンザウイルスのヘマグルチニンと特異的に結合するので、インフルエンザウイルスの吸着材として用いることができる。
たとえば、サーズウイルスの感染を防止するには、不織布のマスク、例えば、米国国立労働安全衛生研究所で認可したN95マスク(住友3M、米国)が知られているが、息苦しいのが難点である。そこで、硫酸基含有糖化合物を通常のマスクなどに吸着させることにより、息苦しさを感じず、サーズウイルスをトラップすることもできる。また、エアコン用フィルター、空気清浄機のフィルターなどに、硫酸基含有糖化合物を吸着させることにより、サーズウイルスの除去も可能である。
なお、下記の実施例においては、サーズスパイクタンパク質およびインフルエンザウイルスの表面タンパク質であるヘマグルチニンは、Protein Sciences Corporation社 (Connecticut, Meriden)より購入した。インフルエンザウイルスは、コスモバイオ社から購入した。表面プラズモン共鳴(SPR)装置、および、センサーチップは、BIAcore 3000 (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden)を使用した。1H-NMRは、JEOL LA-600 spectrometerを用いて重水中で測定した。酵素は、Sigma社、または、Glycoscience社のものを使用した。
〔実施例1〕
400mg(1.7 mmol)の化合物1a(p−ニトロフェニル N−アセチルグルコサミニド(シグマ社等))を、40℃の条件下、三酸化硫黄トリメチルアミンコンプレックスを用いて、6位を選択的に硫酸化した(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13, 2821-2823 (2003).)。その結果、化合物2aを280mg(収率54%)得た。
加水分解酵素としてBacillus circulans由来のβ-galactosidase (Sigma社)を用いた。通常、加水分解酵素β-galactosidaseには、夾雑酵素としてβ-N-acetylhexosaminidase (以下、NAHaseという)が含まれており、この夾雑酵素が基質のアクセプターであるp−ニトロフェニル β−D−N−アセチルグルコサミン 1a(以下、GlcNAcβ-pNPという)を加水分解する可能性があるので、あらかじめ精製して夾雑酵素を除く必要がある。Phenyl Sepharose 6 Fast Flow(Amersham Biosciences社)を用い、NAHase活性を除去した。
化合物5aが最大となる24時間後に反応を止め、ODS−C18(メルク製)、 Toyopearl HW-40S(東ソー製)、およびBioGel P2(バイオラッド製)により精製し、化合物5aを265 mg得た。
このシンプルで簡便な方法により、β-galactosidaseを使用して、化合物5aを大量に合成することができた。
化合物6a: 1H NMR (600 MHz, D2O) δ 8.233 (d, J = 9.0 Hz, 2H, o-Ph), 7.175 (d, J = 9.0 Hz, 2H, m-Ph), 5.326 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H-1), 4.613 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H’-1), 4.331 (dd, J=3.0 and 9.9, H-3’), and 2.003 (s, 3H, NHAc).
化合物7a: 1H NMR (600 MHz, D2O) δ 6.908 (d, J = 9.0 Hz, 2H, o-Ph), 6.768 (d, J = 9.0 Hz, 2H, m-Ph), 5.314 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H-1), 4.621 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H’-1), and 2.013 (s, 3H, NHAc).
硫酸基含有糖化合物4aが結合したセンサーチップ1の調製
シアリルコンジュゲートの固定化のための金表面として、SIA kit Au (BIAcore製)を用いた。オゾンクリーナーで洗浄したSIA kit Auプレートを、化合物4aを含むメタノール溶液(2 mL, 60 μM)に浸した。室温下で、24時間放置後、その金プレートを反応溶液から取り出し、メタノールおよび水で洗浄し、窒素気流下で乾燥させ、センサーチップ1を得た。
硫酸基含有糖化合物8aが結合したセンサーチップ2の調製
実施例3で示した、表面に化合物4aを結合したセンサーチップと同様の方法により、表面に化合物8aを結合したセンサーチップ2を得た。
ヘマグルチニンと、化合物4aが表面に結合したセンサーチップ1との相互作用解析
1μg/mLの濃度に希釈した4種のインフルエンザウイルス(HA:インフルエンザA型ウイルス, Panama; インフルエンザA型ウイルス New Caledonia;インフルエンザA型ウイルス Vietnam;インフルエンザB型ウイルス, Hong Kong)のヘマグルチニンを、化合物4aを表面に結合したセンサーチップを装着したSPR装置にインジェクトした。その結果、化合物4aと結合している表面に対して、HAが結合することがわかった。
結果を図1に示す。
ヘマグルチニンと、化合物8aが表面に結合したセンサーチップ2との相互作用解析
1μg/mLの濃度に希釈した2種のインフルエンザウイルス(HA:インフルエンザA型ウイルス, Panama;インフルエンザA型ウイルス Vietnam)のヘマグルチニンを、化合物8aを表面に結合したセンサーチップを装着したSPR装置にインジェクトした。その結果、化合物8aと結合している表面に対して、HAが結合することがわかった。
結果を図2に示す。
インフルエンザウイルスとセンサーチップ1との相互作用解析
2種のインフルエンザウイルス(インフルエンザA型ウイルス, Panama/H3N2, 1.4μg/mL; インフルエンザB型ウイルス Victoria, 3.2μg/mL)を、化合物4aを表面に結合したセンサーチップ1を装着したSPR装置にインジェクトした。その結果、化合物4aと結合している表面に対して、これらのインフルエンザウイルスが結合することがわかった。
結果を図3に示す。
インフルエンザウイルスとセンサーチップ2との相互作用解析
インフルエンザウイルス(インフルエンザA型ウイルス, Panama/H3N2, 1.4μg/mL; インフルエンザB型ウイルス, Victoria, 3.2μg/mL)を、化合物8aを表面に結合したセンサーチップ2を装着したSPR装置にインジェクトした。その結果、化合物8aと結合している表面に対して、これらのインフルエンザウイルスが結合することがわかった。
結果を図4に示す。
サーズのスパイクタンパク質とセンサーチップ1との相互作用解析
1μg/mLのSARSスパイクタンパク質を、化合物4aを表面に結合したセンサーチップ1を装着したSPR装置にインジェクトした。その結果、化合物4aと結合している表面に対して、スパイクタンパク質が結合することがわかった。
結果を図5に示す。
サーズのスパイクタンパク質とセンサーチップ2との相互作用解析
1μg/mLのSARSスパイクタンパク質を、化合物8aを表面に結合したセンサーチップ2を装着したSPR装置にインジェクトした。その結果、化合物8aと結合している表面に対して、スパイクタンパク質が結合することがわかった。
結果を図5に示す。
化合物11が結合したセンサーチップ3の調製
実施例3で示した、表面に化合物4aを結合したセンサーチップと同様の方法により、表面に比較例1で製造した化合物11を結合したセンサーチップ3を得た。
比較例2のセンサーチップ3に対して、インフルエンザウイルスA/H3N2/PanamaおよびB/Hong KongのヘマグルチニンをインジェクトしたときのSPRを図1に示す。図1には、硫酸基含有糖化合物4aが結合したセンサーチップ1に対する、4種類のヘマグルチニン(A/H3N2/Panama, A/H1N1/New Caledonia, A/H5N1/Vietnam, B/Hong Kong/)のSPR結果が同時に示されているが、化合物11が結合したセンサーチップ3では、これらのヘマグルチニンは全く結合しなかった。このことは、これらのヘマグルチニンが、化合物4aの結合したセンサーチップ1に、特異的に結合していることを示している。
比較例3と同様にして、比較例2のセンサーチップ3に対して、SARSスパイクタンパク質をインジェクトしたときのSPRを図5に示す。図5には、硫酸基含有糖化合物4aまたは8aがそれぞれ結合したセンサーチップ1およびセンサーチップ2に対する、SARSスパイクタンパク質のSPR結果が同時に示されているが、化合物11が結合したセンサーチップ3では、SARSスパイクタンパク質は全く結合しなかった。このことは、SARSスパイクタンパク質が、化合物4aまたは8aがそれぞれ結合したセンサーチップ1またはセンサーチップ2に、特異的に結合していることを示している。
上記2つの阻害剤(ポリマー)を、既知の方法(Carbohydrate Research, 312, 209-217 (1998),; Archives Biochem. Biophys., 383, 28-37 (2000).)に従って合成した。即ち、まず、Carbohydrate Research, 312, 209-217 (1998)に従い、poly(L-glutamic acid)s sodium salt (30mg, Sigma社、分子量15,000-50,000)からpoly(L-glutamic acid)sを調製した。
上記のポリマー1a(α2,3-polymer)(10mg)を(HEPES)緩衝液(pH 7.4, 10 mM, 1mL)に溶解し、実施例8に示すウイルス(A/H3N2/Panama)と混合し60分、20℃で静置させた。つぎに、この試料を、〔実施例4〕の硫酸基含有糖化合物8aが結合したセンサーチップ2に対してSPR装置にインジェクトし、図4に示す結果が得られた。この結果は、実施例8に示すデータが、センサーチップ2に固定化した硫酸化糖8aと、ウイルス(A/H3N2/Panama)とが、特異的に結合していることを示す。
上記のポリマー1a(α2,3-polymer)(10mg)を(HEPES)緩衝液(pH 7.4, 10 mM, 1mL)に溶解し、SARSスパイクタンパク質と混合し60分、20℃で静置させた。つぎに、この試料を、〔実施例4〕の硫酸基含有糖化合物8aが結合したセンサーチップ2に対してSPR装置にインジェクトし、図5に示す結果が得られた。この結果は、実施例10に示すデータが、センサーチップ2に固定化した硫酸化糖8aと、SARSスパイクタンパク質とが、特異的に結合していることを示す。
Claims (9)
- nが4であり、Yが1,2−ジチオラン−3−イル基である、請求項1に記載のセンサーチップ。
- nが4であり、Yが1,2−ジチオラン−3−イル基である、請求項3に記載の微粒子。
- 請求項3または4に記載の前記微粒子が、溶液中にコロイドで存在している、サーズウイルスまたはサーズスパイク蛋白質検出用試薬。
- 下記の工程からなる、サーズウイルスまたはサーズスパイク蛋白質検出方法:
(1)試験体を、請求項1または2に記載のセンサーチップの基板表面に接触させる工程、
(2)基板に結合したサーズウイルスのスパイク蛋白質またはサーズウイルスを検出する工程。 - 下記の工程からなる、サーズウイルスまたはサーズスパイク蛋白質検出方法:
(1)試験体を、請求項5に記載の試薬に添加して、請求項3または4に記載の前記微粒子と接触させる工程、
(2)前記微粒子に結合したサーズウイルスのスパイク蛋白質またはサーズウイルスを検出する工程。 - nが4であり、Yが1,2−ジチオラン−3−イル基である、請求項8に記載の吸着材。
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