JP2005015451A - 硫酸化グルコース化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】インフルエンザウイルスに対するシアリターゼ阻害活性を有する硫酸化グルコサミンを提供する。
【解決手段】p−ニトロフェニル−2−アセトアミド−4−スルホ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド及びX−2−アセトアミド−3−スルホ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(X:1−ナフチル、2−ナフチル、グリセロ、アリル、パラアセトアミドフェニル)に優れたシアリターゼ阻害活性効果が認められた。
【選択図】 図1
【解決手段】p−ニトロフェニル−2−アセトアミド−4−スルホ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド及びX−2−アセトアミド−3−スルホ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(X:1−ナフチル、2−ナフチル、グリセロ、アリル、パラアセトアミドフェニル)に優れたシアリターゼ阻害活性効果が認められた。
【選択図】 図1
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗インフルエンザ薬として有効な硫酸化グルコース化合物に関する。
【0002】
【従来の技術】
本研究者らの研究により、硫酸化グルコース化合物、特に硫酸基とアセトアミドを有するグルコース化合物(以下、「硫酸化グルコサミン」ということがある)がシアリターゼ阻害剤として作用し、抗コレラウイルス薬として有効なことが報告されている(非特許文献1)。
この非特許文献において、下記式(5)に示す硫酸化グルコサミン(pNP 6−sulfo GlcNAc)のコレラウイルスに対する優れたシアリターゼ阻害活性効果が記載されている。
【化5】
本発明に関連する文献として、特許文献1〜8を参照されたい。
【0003】
【非特許文献1】
第51回高分子学会年次大会予稿集、2002、Vol.51、No.5、904
【特許文献1】
特開2003−26648号公報
【特許文献2】
特開2002−12555号公報
【特許文献3】
特開2002−37780号公報
【特許文献4】
特開2002−356483号公報
【特許文献5】
特開平11−343295号公報
【特許文献6】
特開平11−315101号公報
【特許文献7】
特開平11−315091号公報
【特許文献8】
特開平11−315092号公報
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らはコレラウイルスに対して有効であったpNP 6−sulfo GlcNAcがインフルエンザウイルスにとってもに有効ではないかと考えて鋭意検討を重ねてきた。その結果、当該pNP 6−sulfo GlcNAcがインフルエンザウイルスに対してシアリターゼ阻害活性を奏するものの、薬理的には充分ではないことがわかった。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記硫酸化グルコサミン(pNP 6−sulfo GlcNAc)をベースにして、インフルエンザウイルスに対する優れたシアリターゼ阻害活性を有する誘導体を探索した。
その結果、下記式(1)、(2)に示す硫酸化グルコサミンが優れたインフルエンザウイルスにおけるシアリターゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【化1】
式中、Mは水素原子、アルカリ金属原子、アンモニウム基又は有機アミンを表し、R1及びR2は水素原子、アシル基、シリル基、又は硫酸基を表す。
【化2】
式中、Mは水素原子、アルカリ金属原子、アンモニウム基又は有機アミンを表し、R1及びR2は水素原子、アシル基、シリル基、又は硫酸基を表し、Xは1−ナフチル基、2−ナフチル基、グリセロ基、アリル基、パラアセトアミドフェニル基を表す。
【0006】
上記において、式(2)で表されるの硫酸化グルコサミンは、コレラウイルスに対して有効であったpNP 6−sulfo GlcNAc(式(5)参照)との対応において、その6位に硫酸基、2位にアセトアミド基がそれぞれ存在する。そして、1位の酸素につながる基(化学式中:X基)を変化させたものである。
図1に示すように、当該X基を変化させることにより、シアリターゼ阻害活性が最大1000倍近く変化することがわかった。
【0007】
X基としては、1−ナフチル基、2−ナフチル基、グリセロ基、アリル基、パラアセトアミドフェニル基のほか、少なくともその誘導体が同等のシアリターゼ阻害活性を有するものと考えられる。
例えば、ナフチル基においては、その全部又は一部の水素原子を水酸基、スルホンサン基、アミノ基に置換することができる。
グリセロ基においては、その全部又は一部の水素原子をアシル基、シリル基、又は硫酸基に置換することができる。
アリル基においては、炭素数が3〜7のものが好ましく、側鎖を有していてもよい。
【0008】
式(1)の硫酸化グルコサミンは硫酸基が4位に結合されている。図1からわかるように、硫酸基を4位に結合した式(1)の硫酸化グルコサミンは硫酸基が6位に結合された硫酸化グルコサミンに比べて、著しく高いシアリターゼ阻害活性を示す。
図1において、●で示すデータは市販の抗インフルエンザ薬(ザナミビル:商標名)のシアリターゼ阻害活性を示す。式(1)の硫酸化グルコサミンは当該市販の抗インフルエンザ薬に近い活性を示すことが確認できた。
【0009】
式(1)において、1位の酸素原子に結合するパラニトロフェニル基は、式(2)のX基若しくはその誘導体に置換することが可能である。
【0010】
上記はグルコースの単糖をベースにしたものであるが、これを多糖体とすることもできる。即ち、式(2)に示される硫酸化グルコサミンに基づく下記式(3)の多糖体がインフルエンザウイルスにおけるシアリターゼ阻害活性を有する。
【化3】
式中、Mは水素原子、アルカリ金属原子、アンモニウム基又は有機アミンを表し、R1及びR2は水素原子、アシル基、シリル基、又は硫酸基を表す。Xはパラアミノフェニル基を表し、Aは−CH−CH2−を表し、Bはグルコース基を有さない繰り返し単位からなる部分を示す。
【化4】
式中、Mは水素原子、アルカリ金属原子、アンモニウム基又は有機アミンを表し、R1及びR2は水素原子、アシル基、シリル基、又は硫酸基を表す。Xは1−ナフチル基、2−ナフチル基、パラアセトアミドフェニル基を表す。Aは−CH−CH2−を表し、Bはグルコース基を有さない繰り返し単位からなる部分を示す。
式(1)およびその誘導体に基づく多糖体にもインフルエンザウイルスにおけるシアリターゼ阻害活性を有する。例えば、下記式(4)に示される多糖体を例示することができる。
これら多糖体は単糖体から周知の方法で製造することができる。例えば、特許文献6を参照されたい。
【0011】
【実施例】
次に、この発明の実施例について説明する。
パラニトロフェニル N−アセチルーグルコサミニドを出発原料として図2に示される合成工程に従ってパラニトロフェニルN−アセチル−6−硫酸化−グルコサミン誘導体を製造した。また、硫酸基の位置を変えた、3−硫酸化−グルコサミン誘導体、4硫酸化グルコサミン誘導体を別途合成した。アグリコン部位を変化させた化合物に対しても同様の操作により6−硫酸化を行いそれぞれの硫酸化体を合成した。合成方法及び1H−NMRスペクトルデータを示す。
【0012】
p−ニトロフェニル−2−アセトアミド−6−スルホ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(2)の合成
p−ニトロフェニル−2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(1.0 g、29.2 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20 mL)に溶解し、40 oCにおいて、三酸化硫黄トリメチルアミン複合体のN,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液を30分かけて滴下し、40oCで2時間磁気攪拌した。次いで、得られた反応混合物にメタノール(20 mL)加え1昼夜攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。そして、その残査を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:水)で分離・精製した。得られたシロップをイオン交換樹脂で処理し、ろ過後凍結乾燥することで目的とする化合物(657 mg、51 %)を得た。
1H−NMR (300 MHz, D2O) δ8.15 (d, 2H, H of pNP group), 7.12 (d, 2H, H of pNP group), 5.28 (d, 1H, J1,2 = 8.7 Hz, H−1), 4.41 (dd, 1H, JH−5, H−6proS = 2.1 Hz, JH−6proS, H−6proR = 11.4 Hz, H−6proS), 4.25 (dd, 1H, JH−5, H−6proR = 5.4 Hz, JH−6proR, H−6proS 11.1 Hz, H−6proR), 4.05 (dd, 1H, J1,2 = 8.7 Hz, J2,3 = 10.1 Hz, H−2), 3.94 (m, 1H, H−5), 3.74 (dd, 1H, J2,3, = 10.1, J3,4 = 10.1 Hz, H−3), 3.63 (dd, 1H, J3,4 = 10.1, J4,5 = 10.1 Hz, H−4), 1.85 (s, 3H).
【0013】
p−ニトロフェニル−2−アセトアミド−6−tert−ブチルジフェニルシリル−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(3)の合成
p−ニトロフェニル−2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(300 mg、0.87 mmol)をピリジン(10 mL)に溶解し、ジメチルアミノピリジン(10 mg)、tert−ブチルジフェニルシリルクロリド(340 μL、1.31 mmol)を窒素雰囲気下で加え、室温で24時間磁気攪拌した。反応溶液にメタノール(10 mL)を加え1昼夜磁気攪拌した。減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水で分液洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム:メタノール=7:1)で分離精製し、エタノールから再結晶させることで、黄色の結晶(470 mg、92 %)を得た。
【0014】
p−ニトロフェニル−2−アセトアミド−3−スルホ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(4)、p−ニトロフェニル−2−アセトアミド−4−スルホ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(5)の合成
化合物(3)(130 mg、0.22 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4 mL)に溶解し、50 oCにおいて、三酸化硫黄トリメチルアミン複合体(186 mg、1.32 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液を30分かけて滴下し、50oCで12時間磁気攪拌した。次いで、得られた反応混合物にメタノール(10 mL)加え1時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残査を、THF(5 mL)に溶解し、TBAF(147μL、0.33 mmol)を窒素雰囲気下で加え3時間攪拌した。そして、その残査を減圧下で溶媒を留去した後、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:水)で分離・精製した。得られたシロップをイオン交換樹脂で処理し、ろ過後凍結乾燥することで目的とする化合物(4)(40 mg)、(5)(28mg)を収率42 %で得た。
1H−NMR (500 MHz, D2O) (4): δ8.03 (d, 2H, H of pNP group), 7.02 (d, 2H, H of pNP group), 5.28 (d, 1H, J1,2 = 8.5 Hz, H−1), 4.36 (dd, 1H, J2,3, = 10.5, J3,4 = 10.5 Hz, H−3), 3.99 (dd, 1H, J1,2 = 8.5 Hz, J2,3 = 10.5 Hz, H−2), 3.87 (dd, 1H, JH−5, H−6proS = 1.5 Hz, JH−6proS, H−6proR = 12.0 Hz, H−6proS), 3.68 (dd, 1H, JH−5, H−6proR = 5.4 Hz, JH−6proR, H−6proS 11.1 Hz, H−6proR), 3.60 (m, 1H, H−5), 3.60 (m, H−4), 1.85 (s, 3H).
(5): δ 8.11 (d, 2H, H of pNP group), 7.05 (d, 2H, H of pNP group), 5.20 (d, 1H, J1,2 = 8.5 Hz, H−1), 4.18 (dd, 1H, J2,3, = 10.5, J3,4 = 10.5 Hz, H−4), 3.98 (dd, 1H, J1,2 = 8.5 Hz, J2,3 = 10.5 Hz, H−2), 3.80 (m, 2H, H−6proS, H−6proR), 3.70 (m, 2H, H−5, H3), 1.87 (s, 3H).
【0015】
アリル2−アセトアミド−6−スルホ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(6)の合成
アリル2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(20 mg、0.76 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解し、40oCにおいて、三酸化硫黄トリメチルアミン複合体(320 mg、2.30mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液を30分かけて滴下し、50 oCで2時間磁気攪拌した。次いで、得られた反応混合物にメタノール(10 mL)加え12時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。そして、その残査を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:水)で分離・精製した。得られたシロップをイオン交換樹脂で処理し、ろ過後凍結乾燥することで目的とする化合物(97 mg、32 %)を得た。
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 5.76 (m, 1H, Allyl), 5.14 (m, 1H, Allyl), 4.44 (d, J = 8.5 Hz), 4.20 (dd, 1H, J = 2.5, 11.4 Hz, H−6proS), 4.18 (m, 1H, metylene of Allyl group), 4.06 (dd, 1H, J = 5.5, 11.4 Hz, H−6proR), 4.01 (m, 1H, metylene of Allyl group), 3.58 (dd, 1H, J = 8.4, 10.2 Hz H−2), 3.51 (m, 1H, H−5), 3.71 (dd, 1H, J = 8.5, 9.5 Hz, H−3), 3.63 (dd, 1H, J = 8.5, 8.5Hz, H−4), 1.85 (s, 3H)
【0016】
グリセロ2−アセトアミド−6−スルホ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(7)の合成
1,2イソプロピリデングリセロ2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(244 mg、0.73 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、40 oCにおいて、三酸化硫黄トリメチルアミン複合体(303 mg、2.19 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液を30分かけて滴下し、40 oCで2時間磁気攪拌した。次いで、得られた反応混合物にメタノール(8 mL)加え12時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。そして、その残査を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:水)で分離・精製した。得られた、シロップをTFA:水:メタノール=1:12:12の溶液(5 mL)に溶解させ室温で1時間攪拌した。残査を濃縮後、イオン交換樹脂で処理し、ろ過後凍結乾燥することで目的とする化合物(80 mg、46 %)を得た。
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 4.40 (dx2, 2H, J = 8.5 Hz H−1), 4.19 (dd, 2H, J = 2.0, 11.4 Hz, H−6proS), 4.08 (dd, 2H, J = 5.5, 11.4 Hz, H−6proR), 3.70 (m, 4H), 3.30−3.58 (m, 14H), 1.85 (s, 6H)
【0017】
1−ナフチル−2−アセトアミド−6−スルホ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(8)の合成
1−ナフチル−2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(123 mg、0.35 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4 mL)に溶解し、50oCにおいて、三酸化硫黄トリメチルアミン複合体(246 mg、1.77 nnol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8 mL)溶液を30分かけて滴下し、50 oCで3時間磁気攪拌した。次いで、得られた反応混合物にメタノール(5 mL)加え12時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。そして、その残査を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:水)で分離・精製した。得られたシロップをイオン交換樹脂で処理し、ろ過後凍結乾燥することで目的とする化合物(60 mg、34 %)を得た。
1H NMR (500 MHz, D2O, 30 oC) δ 8.08 (m, 1H, H−8 of naphthyl), 7.93 (m, 1H, H−5 of naphthyl), 7.65 (d, 1H, J = 8.5 Hz, H−4 of naphthyl), 7.58 (m, 2H, H−6, H−7 of naphthyl) 7.49 (t, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz, H−3 of naphthyl) 7.26 (dd, 1H, J =0.7 7.7 Hz, H−2 of naphthyl), 5.27 (d, 1H, J = 8.5 Hz, H−1), 4.44 (d, 1H, J = 2.0, 11.5 Hz, H−6proS), 4.27 (dd, 1H, J = 5.5, 11.5 Hz, H−6proR), 4.20 (dd, 1H, J = 8.0, 10.5 Hz, H−2), 3.96 (m, 1H, H−5), 3.70 (dd, 1H, J = 10.0, 10.0 Hz, H−3), 3.65 (dd, 1H, J = 9.0, 9.5 Hz, H−4), 1.93 (s, 3H, acetamide)
【0018】
2−ナフチル−2−アセトアミド−6−スルホ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(9)の合成
2−ナフチル−2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(123 mg、0.35 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4 mL)に溶解し、50 oCにおいて、三酸化硫黄トリメチルアミン複合体(246 mg、1.77 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8 mL)溶液を30分かけて滴下し、50 oCで3時間磁気攪拌した。次いで、得られた反応混合物にメタノール(5 mL)加え12時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。そして、その残査を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:水)で分離・精製した。得られたシロップをイオン交換樹脂で処理し、ろ過後凍結乾燥することで目的とする化合物(72 mg、45 %)を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O, rt) δ 7.64 (m, 3H, naphthyl), 7.34 (m, 1H, naphthyl), 7.27 (m, 2H, naphthyl), 7.03 (dd, 1H, J = 2.4, 9.0 Hz, naphthyl) 5.12 (d, 1H, J = 8.7 Hz, H−1), 4.23 (d, 1H, J = 2.1, 11.5 Hz, H−6proS), 4.07 (dd, 1H, J = 5.7, 11.4 Hz, H−6proR), 3.89 (dd, 1H, J = 8.4, 9.9 Hz, H−2), 3.67 (m, 1H, H−5), 3.56 (t, 1H, J = 9.6, 9.6 Hz, H−3), 3.44 (t, 1H, J = 9.0, 9.0 Hz, H−4), 1.87 (s, 3H, acetamide)
【0019】
p−アセトアミドフェニル−2−アセトアミド−6−スルホ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(10)の合成
(2)(50mg、0.11 mmol)を水(2 mL)に溶解し、10 %水酸化パラジウム炭素(10 mg)を加えた後、水素雰囲気下で2時間激しく磁気攪拌した。得られた反応混合物をセライトろ過し、そのろ液を減圧濃縮した。残査を水(2 mL)に溶解し、炭酸カリウム(46 mg、0.33 mmol)を加えた後、0 oCに冷却した。更に、無水酢酸(32 μL、0.33 mmol)を滴下し、0 oCで3時間、磁気攪拌した。得られた反応混合物を減圧濃縮し、その残査を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:水)で分離・精製した。得られたシロップをイオン交換樹脂で処理し、ろ過後、凍結乾燥することで目的とする化合物(3)(41 mg、80 %)を得た。
1H NMR (500 MHz, D2O, 30 oC) δ 7.33 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Hmetha of phenyl group), 7.06 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Hortho of phenyl group), 5.12 (d, 1H, J = 8.5 Hz, H−1), 4.37 (d, 1H, J = 2.0, 11.5 Hz, H−6proS), 4.23 (dd, 1H, J = 5.5, 11.5 Hz, H−6proR), 3.97 (dd, 1H, J = 8.0, 10.5 Hz, H−2), 3.84 (m, 1H, H−5), 3.65 (dd, 1H, J = 10.0, 10.0 Hz, H−3), 3.61 (dd, 1H, J = 9.0, 9.5 Hz, H−4), 2.13, 2.02 (s x 2, 6H, acetamido groups)
【0020】
p−ニトロフェニル−6−スルホ−β−D−グルコピラノシド(11)の合成
p−ニトロフェニル−β−D−グルコピラノシド(200 mg、1.99 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(8 mL)に溶解し、40 oCにおいて、三酸化硫黄トリメチルアミン複合体(554 mg、3.99 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8 mL)溶液を30分かけて滴下し、50 oCで3時間磁気攪拌した。次いで、得られた反応混合物にメタノール(5 mL)加え12時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。そして、その残査を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:水)で分離・精製した。得られたシロップをイオン交換樹脂で処理し、ろ過後凍結乾燥することで目的とする化合物(110 mg、41 %)を得た。
1H−NMR (500 MHz, D2O) δ 7.98 (d, 2H, H of pNP group), 6.99 (d, 2H, H of pNP group), 5.04 (d, 1H, J1,2 = 8.0 Hz, H−1), 4.30 (dd, 1H, JH−5, H−6proS = 2.0 Hz, JH−6proS, H−6proR = 11.0 Hz, H−6proS), 4.10 (dd, 1H, JH−5, H−6proR = 5.5 Hz, JH−6proR, H−6proS 11.0 Hz, H−6proR), 3.77 (m, 1H, H−5), 3.49 (m, 2H, H−2, H−3), 3.41 (dd, 1H, J3,4 = 10.1, J4,5 = 10.1 Hz, H−4).
【0021】
インフルエンザウィルスシアリダーゼ阻害活性測定
エッペンドルフチューブに酢酸ナトリウムバッファー(pH5.0、100 mM 酢酸ナトリウム)に溶解させた基質 (4−メチルウンベリフェリルシアル酸、4 mM、5μL)、それぞれの濃度に調製した阻害剤(5μL)を加えたものに、インフルエンザウィルス(A/Memphis/1/71(H3N2))を酢酸ナトリウムバッファーに溶解させた溶液 (10 μg/mL(タンパク量),5 μL)を加え37 oCで30分インキュベートした。炭酸ナトリウムバッファー(pH11.5、1 mL)を加え、反応を止めて、反応溶液のλex=365 nm, λem=450 nmにおける蛍光強度を測定し阻害活性を算出した。それぞれのサンプルに対して2重測定で行った。
結果は、横軸に阻害剤の濃度、縦軸に阻害活性をプロットした図1として示してある。
【0022】
図1の結果より、この発明の硫酸化グルコサミンはインフルエンザウイルスのシアリターゼ阻害活性を有することが確認できる。従って、この発明の硫酸化グルコサミンは抗インフルエンザウイルス薬としての薬理効果を有するものである。
特に、硫酸基を4位に結合したも硫酸化グルコサミンに優れたシアリターゼ阻害活性が確認できた。
【0023】
この発明は、上記発明の実施の形態及び実施例の説明に何ら限定されるものではない。特許請求の範囲の記載を逸脱せず、当業者が容易に想到できる範囲で種々の変形態様もこの発明に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1はこの発明の実施例の硫酸化グルコサミンのインフルエンザウイルスシアリダーゼ阻害活性を示すグラフ図である。
【図2】図2はこの発明の実施例の硫酸化グルコサミンの製造方法およびその構造を示す。
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗インフルエンザ薬として有効な硫酸化グルコース化合物に関する。
【0002】
【従来の技術】
本研究者らの研究により、硫酸化グルコース化合物、特に硫酸基とアセトアミドを有するグルコース化合物(以下、「硫酸化グルコサミン」ということがある)がシアリターゼ阻害剤として作用し、抗コレラウイルス薬として有効なことが報告されている(非特許文献1)。
この非特許文献において、下記式(5)に示す硫酸化グルコサミン(pNP 6−sulfo GlcNAc)のコレラウイルスに対する優れたシアリターゼ阻害活性効果が記載されている。
【化5】
本発明に関連する文献として、特許文献1〜8を参照されたい。
【0003】
【非特許文献1】
第51回高分子学会年次大会予稿集、2002、Vol.51、No.5、904
【特許文献1】
特開2003−26648号公報
【特許文献2】
特開2002−12555号公報
【特許文献3】
特開2002−37780号公報
【特許文献4】
特開2002−356483号公報
【特許文献5】
特開平11−343295号公報
【特許文献6】
特開平11−315101号公報
【特許文献7】
特開平11−315091号公報
【特許文献8】
特開平11−315092号公報
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らはコレラウイルスに対して有効であったpNP 6−sulfo GlcNAcがインフルエンザウイルスにとってもに有効ではないかと考えて鋭意検討を重ねてきた。その結果、当該pNP 6−sulfo GlcNAcがインフルエンザウイルスに対してシアリターゼ阻害活性を奏するものの、薬理的には充分ではないことがわかった。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記硫酸化グルコサミン(pNP 6−sulfo GlcNAc)をベースにして、インフルエンザウイルスに対する優れたシアリターゼ阻害活性を有する誘導体を探索した。
その結果、下記式(1)、(2)に示す硫酸化グルコサミンが優れたインフルエンザウイルスにおけるシアリターゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【化1】
式中、Mは水素原子、アルカリ金属原子、アンモニウム基又は有機アミンを表し、R1及びR2は水素原子、アシル基、シリル基、又は硫酸基を表す。
【化2】
式中、Mは水素原子、アルカリ金属原子、アンモニウム基又は有機アミンを表し、R1及びR2は水素原子、アシル基、シリル基、又は硫酸基を表し、Xは1−ナフチル基、2−ナフチル基、グリセロ基、アリル基、パラアセトアミドフェニル基を表す。
【0006】
上記において、式(2)で表されるの硫酸化グルコサミンは、コレラウイルスに対して有効であったpNP 6−sulfo GlcNAc(式(5)参照)との対応において、その6位に硫酸基、2位にアセトアミド基がそれぞれ存在する。そして、1位の酸素につながる基(化学式中:X基)を変化させたものである。
図1に示すように、当該X基を変化させることにより、シアリターゼ阻害活性が最大1000倍近く変化することがわかった。
【0007】
X基としては、1−ナフチル基、2−ナフチル基、グリセロ基、アリル基、パラアセトアミドフェニル基のほか、少なくともその誘導体が同等のシアリターゼ阻害活性を有するものと考えられる。
例えば、ナフチル基においては、その全部又は一部の水素原子を水酸基、スルホンサン基、アミノ基に置換することができる。
グリセロ基においては、その全部又は一部の水素原子をアシル基、シリル基、又は硫酸基に置換することができる。
アリル基においては、炭素数が3〜7のものが好ましく、側鎖を有していてもよい。
【0008】
式(1)の硫酸化グルコサミンは硫酸基が4位に結合されている。図1からわかるように、硫酸基を4位に結合した式(1)の硫酸化グルコサミンは硫酸基が6位に結合された硫酸化グルコサミンに比べて、著しく高いシアリターゼ阻害活性を示す。
図1において、●で示すデータは市販の抗インフルエンザ薬(ザナミビル:商標名)のシアリターゼ阻害活性を示す。式(1)の硫酸化グルコサミンは当該市販の抗インフルエンザ薬に近い活性を示すことが確認できた。
【0009】
式(1)において、1位の酸素原子に結合するパラニトロフェニル基は、式(2)のX基若しくはその誘導体に置換することが可能である。
【0010】
上記はグルコースの単糖をベースにしたものであるが、これを多糖体とすることもできる。即ち、式(2)に示される硫酸化グルコサミンに基づく下記式(3)の多糖体がインフルエンザウイルスにおけるシアリターゼ阻害活性を有する。
【化3】
式中、Mは水素原子、アルカリ金属原子、アンモニウム基又は有機アミンを表し、R1及びR2は水素原子、アシル基、シリル基、又は硫酸基を表す。Xはパラアミノフェニル基を表し、Aは−CH−CH2−を表し、Bはグルコース基を有さない繰り返し単位からなる部分を示す。
【化4】
式中、Mは水素原子、アルカリ金属原子、アンモニウム基又は有機アミンを表し、R1及びR2は水素原子、アシル基、シリル基、又は硫酸基を表す。Xは1−ナフチル基、2−ナフチル基、パラアセトアミドフェニル基を表す。Aは−CH−CH2−を表し、Bはグルコース基を有さない繰り返し単位からなる部分を示す。
式(1)およびその誘導体に基づく多糖体にもインフルエンザウイルスにおけるシアリターゼ阻害活性を有する。例えば、下記式(4)に示される多糖体を例示することができる。
これら多糖体は単糖体から周知の方法で製造することができる。例えば、特許文献6を参照されたい。
【0011】
【実施例】
次に、この発明の実施例について説明する。
パラニトロフェニル N−アセチルーグルコサミニドを出発原料として図2に示される合成工程に従ってパラニトロフェニルN−アセチル−6−硫酸化−グルコサミン誘導体を製造した。また、硫酸基の位置を変えた、3−硫酸化−グルコサミン誘導体、4硫酸化グルコサミン誘導体を別途合成した。アグリコン部位を変化させた化合物に対しても同様の操作により6−硫酸化を行いそれぞれの硫酸化体を合成した。合成方法及び1H−NMRスペクトルデータを示す。
【0012】
p−ニトロフェニル−2−アセトアミド−6−スルホ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(2)の合成
p−ニトロフェニル−2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(1.0 g、29.2 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20 mL)に溶解し、40 oCにおいて、三酸化硫黄トリメチルアミン複合体のN,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液を30分かけて滴下し、40oCで2時間磁気攪拌した。次いで、得られた反応混合物にメタノール(20 mL)加え1昼夜攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。そして、その残査を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:水)で分離・精製した。得られたシロップをイオン交換樹脂で処理し、ろ過後凍結乾燥することで目的とする化合物(657 mg、51 %)を得た。
1H−NMR (300 MHz, D2O) δ8.15 (d, 2H, H of pNP group), 7.12 (d, 2H, H of pNP group), 5.28 (d, 1H, J1,2 = 8.7 Hz, H−1), 4.41 (dd, 1H, JH−5, H−6proS = 2.1 Hz, JH−6proS, H−6proR = 11.4 Hz, H−6proS), 4.25 (dd, 1H, JH−5, H−6proR = 5.4 Hz, JH−6proR, H−6proS 11.1 Hz, H−6proR), 4.05 (dd, 1H, J1,2 = 8.7 Hz, J2,3 = 10.1 Hz, H−2), 3.94 (m, 1H, H−5), 3.74 (dd, 1H, J2,3, = 10.1, J3,4 = 10.1 Hz, H−3), 3.63 (dd, 1H, J3,4 = 10.1, J4,5 = 10.1 Hz, H−4), 1.85 (s, 3H).
【0013】
p−ニトロフェニル−2−アセトアミド−6−tert−ブチルジフェニルシリル−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(3)の合成
p−ニトロフェニル−2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(300 mg、0.87 mmol)をピリジン(10 mL)に溶解し、ジメチルアミノピリジン(10 mg)、tert−ブチルジフェニルシリルクロリド(340 μL、1.31 mmol)を窒素雰囲気下で加え、室温で24時間磁気攪拌した。反応溶液にメタノール(10 mL)を加え1昼夜磁気攪拌した。減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水で分液洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム:メタノール=7:1)で分離精製し、エタノールから再結晶させることで、黄色の結晶(470 mg、92 %)を得た。
【0014】
p−ニトロフェニル−2−アセトアミド−3−スルホ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(4)、p−ニトロフェニル−2−アセトアミド−4−スルホ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(5)の合成
化合物(3)(130 mg、0.22 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4 mL)に溶解し、50 oCにおいて、三酸化硫黄トリメチルアミン複合体(186 mg、1.32 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液を30分かけて滴下し、50oCで12時間磁気攪拌した。次いで、得られた反応混合物にメタノール(10 mL)加え1時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残査を、THF(5 mL)に溶解し、TBAF(147μL、0.33 mmol)を窒素雰囲気下で加え3時間攪拌した。そして、その残査を減圧下で溶媒を留去した後、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:水)で分離・精製した。得られたシロップをイオン交換樹脂で処理し、ろ過後凍結乾燥することで目的とする化合物(4)(40 mg)、(5)(28mg)を収率42 %で得た。
1H−NMR (500 MHz, D2O) (4): δ8.03 (d, 2H, H of pNP group), 7.02 (d, 2H, H of pNP group), 5.28 (d, 1H, J1,2 = 8.5 Hz, H−1), 4.36 (dd, 1H, J2,3, = 10.5, J3,4 = 10.5 Hz, H−3), 3.99 (dd, 1H, J1,2 = 8.5 Hz, J2,3 = 10.5 Hz, H−2), 3.87 (dd, 1H, JH−5, H−6proS = 1.5 Hz, JH−6proS, H−6proR = 12.0 Hz, H−6proS), 3.68 (dd, 1H, JH−5, H−6proR = 5.4 Hz, JH−6proR, H−6proS 11.1 Hz, H−6proR), 3.60 (m, 1H, H−5), 3.60 (m, H−4), 1.85 (s, 3H).
(5): δ 8.11 (d, 2H, H of pNP group), 7.05 (d, 2H, H of pNP group), 5.20 (d, 1H, J1,2 = 8.5 Hz, H−1), 4.18 (dd, 1H, J2,3, = 10.5, J3,4 = 10.5 Hz, H−4), 3.98 (dd, 1H, J1,2 = 8.5 Hz, J2,3 = 10.5 Hz, H−2), 3.80 (m, 2H, H−6proS, H−6proR), 3.70 (m, 2H, H−5, H3), 1.87 (s, 3H).
【0015】
アリル2−アセトアミド−6−スルホ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(6)の合成
アリル2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(20 mg、0.76 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解し、40oCにおいて、三酸化硫黄トリメチルアミン複合体(320 mg、2.30mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液を30分かけて滴下し、50 oCで2時間磁気攪拌した。次いで、得られた反応混合物にメタノール(10 mL)加え12時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。そして、その残査を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:水)で分離・精製した。得られたシロップをイオン交換樹脂で処理し、ろ過後凍結乾燥することで目的とする化合物(97 mg、32 %)を得た。
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 5.76 (m, 1H, Allyl), 5.14 (m, 1H, Allyl), 4.44 (d, J = 8.5 Hz), 4.20 (dd, 1H, J = 2.5, 11.4 Hz, H−6proS), 4.18 (m, 1H, metylene of Allyl group), 4.06 (dd, 1H, J = 5.5, 11.4 Hz, H−6proR), 4.01 (m, 1H, metylene of Allyl group), 3.58 (dd, 1H, J = 8.4, 10.2 Hz H−2), 3.51 (m, 1H, H−5), 3.71 (dd, 1H, J = 8.5, 9.5 Hz, H−3), 3.63 (dd, 1H, J = 8.5, 8.5Hz, H−4), 1.85 (s, 3H)
【0016】
グリセロ2−アセトアミド−6−スルホ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(7)の合成
1,2イソプロピリデングリセロ2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(244 mg、0.73 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、40 oCにおいて、三酸化硫黄トリメチルアミン複合体(303 mg、2.19 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液を30分かけて滴下し、40 oCで2時間磁気攪拌した。次いで、得られた反応混合物にメタノール(8 mL)加え12時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。そして、その残査を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:水)で分離・精製した。得られた、シロップをTFA:水:メタノール=1:12:12の溶液(5 mL)に溶解させ室温で1時間攪拌した。残査を濃縮後、イオン交換樹脂で処理し、ろ過後凍結乾燥することで目的とする化合物(80 mg、46 %)を得た。
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 4.40 (dx2, 2H, J = 8.5 Hz H−1), 4.19 (dd, 2H, J = 2.0, 11.4 Hz, H−6proS), 4.08 (dd, 2H, J = 5.5, 11.4 Hz, H−6proR), 3.70 (m, 4H), 3.30−3.58 (m, 14H), 1.85 (s, 6H)
【0017】
1−ナフチル−2−アセトアミド−6−スルホ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(8)の合成
1−ナフチル−2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(123 mg、0.35 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4 mL)に溶解し、50oCにおいて、三酸化硫黄トリメチルアミン複合体(246 mg、1.77 nnol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8 mL)溶液を30分かけて滴下し、50 oCで3時間磁気攪拌した。次いで、得られた反応混合物にメタノール(5 mL)加え12時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。そして、その残査を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:水)で分離・精製した。得られたシロップをイオン交換樹脂で処理し、ろ過後凍結乾燥することで目的とする化合物(60 mg、34 %)を得た。
1H NMR (500 MHz, D2O, 30 oC) δ 8.08 (m, 1H, H−8 of naphthyl), 7.93 (m, 1H, H−5 of naphthyl), 7.65 (d, 1H, J = 8.5 Hz, H−4 of naphthyl), 7.58 (m, 2H, H−6, H−7 of naphthyl) 7.49 (t, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz, H−3 of naphthyl) 7.26 (dd, 1H, J =0.7 7.7 Hz, H−2 of naphthyl), 5.27 (d, 1H, J = 8.5 Hz, H−1), 4.44 (d, 1H, J = 2.0, 11.5 Hz, H−6proS), 4.27 (dd, 1H, J = 5.5, 11.5 Hz, H−6proR), 4.20 (dd, 1H, J = 8.0, 10.5 Hz, H−2), 3.96 (m, 1H, H−5), 3.70 (dd, 1H, J = 10.0, 10.0 Hz, H−3), 3.65 (dd, 1H, J = 9.0, 9.5 Hz, H−4), 1.93 (s, 3H, acetamide)
【0018】
2−ナフチル−2−アセトアミド−6−スルホ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(9)の合成
2−ナフチル−2−アセトアミド−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(123 mg、0.35 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4 mL)に溶解し、50 oCにおいて、三酸化硫黄トリメチルアミン複合体(246 mg、1.77 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8 mL)溶液を30分かけて滴下し、50 oCで3時間磁気攪拌した。次いで、得られた反応混合物にメタノール(5 mL)加え12時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。そして、その残査を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:水)で分離・精製した。得られたシロップをイオン交換樹脂で処理し、ろ過後凍結乾燥することで目的とする化合物(72 mg、45 %)を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O, rt) δ 7.64 (m, 3H, naphthyl), 7.34 (m, 1H, naphthyl), 7.27 (m, 2H, naphthyl), 7.03 (dd, 1H, J = 2.4, 9.0 Hz, naphthyl) 5.12 (d, 1H, J = 8.7 Hz, H−1), 4.23 (d, 1H, J = 2.1, 11.5 Hz, H−6proS), 4.07 (dd, 1H, J = 5.7, 11.4 Hz, H−6proR), 3.89 (dd, 1H, J = 8.4, 9.9 Hz, H−2), 3.67 (m, 1H, H−5), 3.56 (t, 1H, J = 9.6, 9.6 Hz, H−3), 3.44 (t, 1H, J = 9.0, 9.0 Hz, H−4), 1.87 (s, 3H, acetamide)
【0019】
p−アセトアミドフェニル−2−アセトアミド−6−スルホ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド(10)の合成
(2)(50mg、0.11 mmol)を水(2 mL)に溶解し、10 %水酸化パラジウム炭素(10 mg)を加えた後、水素雰囲気下で2時間激しく磁気攪拌した。得られた反応混合物をセライトろ過し、そのろ液を減圧濃縮した。残査を水(2 mL)に溶解し、炭酸カリウム(46 mg、0.33 mmol)を加えた後、0 oCに冷却した。更に、無水酢酸(32 μL、0.33 mmol)を滴下し、0 oCで3時間、磁気攪拌した。得られた反応混合物を減圧濃縮し、その残査を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:水)で分離・精製した。得られたシロップをイオン交換樹脂で処理し、ろ過後、凍結乾燥することで目的とする化合物(3)(41 mg、80 %)を得た。
1H NMR (500 MHz, D2O, 30 oC) δ 7.33 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Hmetha of phenyl group), 7.06 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Hortho of phenyl group), 5.12 (d, 1H, J = 8.5 Hz, H−1), 4.37 (d, 1H, J = 2.0, 11.5 Hz, H−6proS), 4.23 (dd, 1H, J = 5.5, 11.5 Hz, H−6proR), 3.97 (dd, 1H, J = 8.0, 10.5 Hz, H−2), 3.84 (m, 1H, H−5), 3.65 (dd, 1H, J = 10.0, 10.0 Hz, H−3), 3.61 (dd, 1H, J = 9.0, 9.5 Hz, H−4), 2.13, 2.02 (s x 2, 6H, acetamido groups)
【0020】
p−ニトロフェニル−6−スルホ−β−D−グルコピラノシド(11)の合成
p−ニトロフェニル−β−D−グルコピラノシド(200 mg、1.99 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(8 mL)に溶解し、40 oCにおいて、三酸化硫黄トリメチルアミン複合体(554 mg、3.99 mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8 mL)溶液を30分かけて滴下し、50 oCで3時間磁気攪拌した。次いで、得られた反応混合物にメタノール(5 mL)加え12時間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。そして、その残査を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:水)で分離・精製した。得られたシロップをイオン交換樹脂で処理し、ろ過後凍結乾燥することで目的とする化合物(110 mg、41 %)を得た。
1H−NMR (500 MHz, D2O) δ 7.98 (d, 2H, H of pNP group), 6.99 (d, 2H, H of pNP group), 5.04 (d, 1H, J1,2 = 8.0 Hz, H−1), 4.30 (dd, 1H, JH−5, H−6proS = 2.0 Hz, JH−6proS, H−6proR = 11.0 Hz, H−6proS), 4.10 (dd, 1H, JH−5, H−6proR = 5.5 Hz, JH−6proR, H−6proS 11.0 Hz, H−6proR), 3.77 (m, 1H, H−5), 3.49 (m, 2H, H−2, H−3), 3.41 (dd, 1H, J3,4 = 10.1, J4,5 = 10.1 Hz, H−4).
【0021】
インフルエンザウィルスシアリダーゼ阻害活性測定
エッペンドルフチューブに酢酸ナトリウムバッファー(pH5.0、100 mM 酢酸ナトリウム)に溶解させた基質 (4−メチルウンベリフェリルシアル酸、4 mM、5μL)、それぞれの濃度に調製した阻害剤(5μL)を加えたものに、インフルエンザウィルス(A/Memphis/1/71(H3N2))を酢酸ナトリウムバッファーに溶解させた溶液 (10 μg/mL(タンパク量),5 μL)を加え37 oCで30分インキュベートした。炭酸ナトリウムバッファー(pH11.5、1 mL)を加え、反応を止めて、反応溶液のλex=365 nm, λem=450 nmにおける蛍光強度を測定し阻害活性を算出した。それぞれのサンプルに対して2重測定で行った。
結果は、横軸に阻害剤の濃度、縦軸に阻害活性をプロットした図1として示してある。
【0022】
図1の結果より、この発明の硫酸化グルコサミンはインフルエンザウイルスのシアリターゼ阻害活性を有することが確認できる。従って、この発明の硫酸化グルコサミンは抗インフルエンザウイルス薬としての薬理効果を有するものである。
特に、硫酸基を4位に結合したも硫酸化グルコサミンに優れたシアリターゼ阻害活性が確認できた。
【0023】
この発明は、上記発明の実施の形態及び実施例の説明に何ら限定されるものではない。特許請求の範囲の記載を逸脱せず、当業者が容易に想到できる範囲で種々の変形態様もこの発明に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1はこの発明の実施例の硫酸化グルコサミンのインフルエンザウイルスシアリダーゼ阻害活性を示すグラフ図である。
【図2】図2はこの発明の実施例の硫酸化グルコサミンの製造方法およびその構造を示す。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005077382A1 (ja) * | 2004-02-17 | 2005-08-25 | National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology | プリオン増殖抑制剤 |
WO2006083019A1 (ja) * | 2005-02-03 | 2006-08-10 | National University Corporation Nagoya University | アミロイドβ蛋白凝集制御剤、アミロイドβ蛋白異常診断薬及びアミロイドβ蛋白異常診断薬キット |
JP2006347909A (ja) * | 2005-06-14 | 2006-12-28 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | 硫酸基含有糖化合物、それを用いるサーズウイルスまたはインフルエンザウイルスの検出 |
JP2012097054A (ja) * | 2010-11-05 | 2012-05-24 | Shizuokaken Koritsu Daigaku Hojin | 抗デングウイルス剤 |
CN114681472A (zh) * | 2019-03-13 | 2022-07-01 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 氨基葡萄糖及其衍生物作为抗病毒药物的应用 |
-
2003
- 2003-06-30 JP JP2003186514A patent/JP2005015451A/ja active Pending
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6009049087, Tetrahedron Letters, 2001, Vol.42, pp.7567−7570 * |
JPN6009049088, Angewandta Chemie(International Edition), 2002, Vol.41 , No.23, pp.4463−4467 * |
JPN6009049089, Polymer Preprints , Japan, 2002, Vol.51 , No.5, p.904 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005077382A1 (ja) * | 2004-02-17 | 2005-08-25 | National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology | プリオン増殖抑制剤 |
WO2006083019A1 (ja) * | 2005-02-03 | 2006-08-10 | National University Corporation Nagoya University | アミロイドβ蛋白凝集制御剤、アミロイドβ蛋白異常診断薬及びアミロイドβ蛋白異常診断薬キット |
JP2006347909A (ja) * | 2005-06-14 | 2006-12-28 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | 硫酸基含有糖化合物、それを用いるサーズウイルスまたはインフルエンザウイルスの検出 |
JP4742340B2 (ja) * | 2005-06-14 | 2011-08-10 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 硫酸基含有糖化合物、それを用いるサーズウイルスまたはインフルエンザウイルスの検出 |
JP2012097054A (ja) * | 2010-11-05 | 2012-05-24 | Shizuokaken Koritsu Daigaku Hojin | 抗デングウイルス剤 |
CN114681472A (zh) * | 2019-03-13 | 2022-07-01 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 氨基葡萄糖及其衍生物作为抗病毒药物的应用 |
CN114681472B (zh) * | 2019-03-13 | 2023-06-30 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 氨基葡萄糖及其衍生物作为抗病毒药物的应用 |
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