CS228112B2 - Production of 0-substituted derivatives of 3-//-cyanidols - Google Patents

Description

R znamená alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinámi, alkoxyskupinami o 1 až 3 atomech uhlíku, flavanoyloxyskupinami, substituovanými hydroxyskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo nitrilovou skupinou, alkanoyl o 3 až 20 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný karboxylovou skupinou, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo fenylovou skupinou, cykloalkanoyl nebo cykloalkenoyl o 5 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný karboxyskupinou, cykloalkanalkyl o fial až 3 atomech uhlíku v alkylové části a 3 |3hž . 6 ' atomů uhlíku v kruhu, benzoyl, poipřísjlpadě substituovaný atomem fluoru, hydroxyiMskupinou, ' benzoxyskupinou, -alkanoyloxyskuijpinou, o ¹ a^ž 3 atómec^h uhlfau, ^kar^bořt-xylovou skupinou -nebo nitroskupinou, fenylígalkyl ,o ' 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové z|části, popřípadě ' substituovaný atomem fluoj~iru, fenylalkanoyl o 1 až 3 atomech uhlíku ~ Jv ' alkanoylové části, zbytek kyseliny piperi[ dinkarboxylové, zbytek kyseliny alkylsulfonové o 1 až 3 atomech 'uhlíku v alkylové části, - zbytek kyseliny feny Isulf onové, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 ' atomech uhlíku, zbytek kyseliny dialkylfosforečné - o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části, zbytek kyseliny -cykloalkylkarboxylové o 5 nebo 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovaný karboxylovou skupinou, fenylkarbamoylový zbytek, alkoxykarbonylový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, flavanoyloxymethylový zbytek, jakož i solí těchto sloučenin, vyznačující se- tím, že se hydrolýzou nebo hydrogenolýzou odštěpí ze sloučeniny obecného vzorce II

ORi

kde

R má -svrchu uvedený význam a

RiO znamená chráněnou hydroxylovou skupinu, která je snadno odštěpitelná hydrnlýzou nebo hydrogenolýzou skupiny ORi za vzniku hydroxylových -skupin a popřípadě se v takto získané sloučenině pozmění zbytek R redukcí -a/nebo se popřípadě ''získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl a/nebo se popřípadě získaná -látka převádí na sůl v případě, že obsahuje solitvornou skupinu, jakož i způsobu výroby solí těchto sloučenin. Tyto látky jsou vhodné k léčebným účelům' a ke zpracování na farmaceutické přípravky.

Z toho co bylo uvedeno je- zřejmé, že uvedené zbytky mohou -mít například následující význam.

Nižším - - alkylovým zbytkem je s výhodou methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, sekundární nebo terciární butyl, ale také pentyl,, isopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, oktyl, nonyl, decyl, -undecyl, dodecyl, trikosyl, tetrakosyl a -isomery těchto zbytků, alkenylovými zbytky jsou s výhodou nižší alkenylové zbytky, například vinyl, allyl, - n-propenyl, isopropenyl, 2- nebo 3-methallyl nebo 3-bute.nyl -a z alkenylových zbytků jde například o propargyl nebo 2-butyryl·

Acylovými - zbytky alkankarboxylových kyselin jsou například zbytek kyseliny propioinové, máselné, isomáselné, valerové a - zbytky - -nižších - homologů těchto kyselin -až -do kyseliny stearové, zbytky alkandikarboxylových kyselin obsahují například 2 až 10, -s výhodou 3 až 6 atomů uhlíku, zbytky kyselin alkendikarboxylových například 4 až 7 atomů uhlíku, jde například o -zbytek kyseliny 2--nethyljantarové, glutarové, 3-methylglutarové, 3-ethylglutarové, -adipové, pimelové, -suberové, azelainové nebo sebaková, s výhodou jde o kyseliny malonovou nebo jantarovou, z acylových zbytků nenasycených -alifatických kyselin je nutno uvést například kyselinu akrylovou, propiolovou, metakrylovou, krotonovou nebo olejovou, v první řadě kyselinu -malelnovou nebo kyselinu fumarovou.

Acylové zbytky cyklických -kyselin s uhlíkatým cyklem jsou v první řadě zbytky kyseliny -cyklohexankarboxylové a benzoové, které jsou popřípadě substituovány například nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou, -alkoxylovou -skupinou, na příklad -methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou nebo karboxylovou skupinou. Z těchto zbytků je nutno uvést zbytek kyseliny ftalové, isoftalové, tereftalové, skořicové nebo toluenové, mimoto může jít o kyselinu 1nebo 2-naftoovou . . -nebo 1,2-cykk)heeandikarboxylovou.

Acylovými zbytky ^ιiУeteгocyklickýcУ kyselin -jsou -například zbytky kyseliny furanové, thenoové, nikotinové, isonikotinové nebo- pikolinové.

Z nižších alkoxykarbonylových skupin je nutno uvést například met-hoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, n-propoxykarbonylovou skupinu, isopropyloxykarbonylovou skupinu, terc.butoxykarbonylov.ou skupinu, nebo terc.pentyloxykarbonylovou skupinu.

Z karbamoylových kyselin, popřípadě N-substituovaných, - jde například o -nižší N-alkylkarbamoylové zbytky nebo N,N-dialkylkarbamoylové zbytky, například o skupiny N-methyl-, N-ethyl-, Ν,Ν-dimethyl-, nebo N,N-diethylkarbamoylové, dále o skupiny N-aryl-, Ν,Ν-diaryl- nebo N-aryl-N-alkylkarbamoylové, jako - je ' N-fenyl-, N,N-difenyl nebo N-fenyl-N-methyl- -nebo- -ethylkarbamoyl, popřípadě substituovaný na fenylovém jádře daíšími substltuenty.

Z nižších alkoxyskupin je možno uvést například methoxyskupinu, -ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, - isobutoxyskupinu, sekundární butoxyskuplnu, terc.butoxyskupinu, in-pentyloxyskupinu -nebo terc.pentyloxyskupinu.

Z -atomu halogenu je -možno- -uvést například atom -bromu nebo jodu, zejména atom chloru nebo - fluoru.

Z nižších monoalkyl- nebo -dialkylamlno- skupin je možno uvést například methylaminoskupinu, dimethylamínoskupinu, ethylamiоэ^р^и nebo- diethylamlnoskupinu.

Z nižších alkylenaminoskupin, popřípadě přerušených - heteroatomy je možno uvést například pyrrolidinovou skupinu, piperldinovou skupinu, -morfolinovou skupinu,- -thiamorfolinovou skupinu nebo l-methylpiperazinovou skupinu.

Sloučeniny podle vynálezu -je možno převádět na soli.

Soli -sloučenin s- obsahem karboxylových skupin jsou například kovové -soli, z nich zejména soli s alkalickými kovy, například soli sodné nebo draselné, mimoto může jít O soli s kovy alkalických zemin, například o -soli hořečnaté nebo vápenaté, může rovněž jít o soli s -přechodnými kovy, například -o soli zinečnaté, měďnaté, železnaté, železité, stříbrné nebo rtutné a rtuťnaté, stejně jako soli amonné nebo soli s organickými zásadami, jde tedy například o nižší trialkylamlny, jako -trimetУylamin nebo triethylamin. výhodné jsou soli z farmaceutického hlediska přijatelné a tedy -soli netoxické v užívaných dávkách.

Sloučeniny podle vynálezu nesou také -zá sadité skupiny a mohou proto tvořit adiční soli s kyselinami. V tomto případě jde rovněž o netoxieké, z farmaceutického hlediska přijatelné soli, například s anorganickými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová nebo fosforečná, mimoto může jít o soli s organickými karboxylovými nebo -sulfonovými kyselinami, například s kyselinami alifatickými, -cykloalifatlckými, cykloalifatickoalifatickými, aromatickými, arylalifatickými, hLeterocyklickými nebo heterocyklickoalifatickými, jde tedy například ,o kyselinu octovou, propionovou, jantarovou, glykolovou, mléčnou, jablečnou, vinnou, citrónovou, askorbovou, maleinovou, fenyloctovou, benzoovou, 4-am.mubenzoovuu, anthranylovou, 4-hydroxybenzoovou, salicylovou, aminosalicylovou, embonovou nebo nikotinovou, mimoto o kyselinu methansulfonovou, ethansulfonovou, 2-hydroxyethansulfonovou, fenylsulfonovou, 4-methylfenylsulfonovou, naftalensulonovou, sulfanilovou nebo cyklohexylsulfamovou.

Nové sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu a obsahující zásadité skupiny mohou tvořit i kvartérní amoniové soli.

Nové sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu mají zajímavé farmakologické vlastnosti. Inhibují peroxidaci tuků a chrání jaterní buňky proti nekróze. Mimoto brzdí degradaci kolagenu, stejně jako účinnost -lysosomiálních enzymů, čímž zvyšují stabilitu membrán. Z toho důvodu jsou sloučeniny podle vynálezu schopné ovlivňovat permeabilitu a tonus cév.

Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je tedy možno použít k léčbě zánětu jater, původu virového, toxického nebo po otravě alkoholem, k - léčbě chronického zánětu jater a jaterní steatózy, zvláště .alkoholického původu. Sloučeniny - podle vynálezu je možno užít rovněž k- léčbě onemocnění, spojených s poruchami pojivové tkáně, zejména geneticky podmíněných vrozených chorob kolagenu, jako je nemoc Ehlers-Danlosa, Marfanyho syndrom, syndrom cutix-axa, osteogenesis imperfekta, ale také k léčbě skoliózy, osteoporózy, sklarodermia, paradentózy a bércových vředů, stejně jako různých druhů revmatismů a antróz. Další možnost použití mají sloučeniny podle vynálezu u onemocnění arterií a žil.

Vliv na normální nebo patologický .metabolismus jaterních buněk krysy je možno prokázat na izolovaných jaterních buňkách způsobem, popsaným v publikaci Benry a Friend - J. Cell. Biol. 43, 506 až 520 (1969), kde se tyto buňky izolují a inkubují ve 2 ml Krebs-Ríngerova fyziologického roztoku za přítomnosti nových sloučenin podle vynálezu v množství 0,5 až 5 mg při současném podávání .různých látek, které jsou pro jaterní buňky toxické. Inhibici peroxidace tuků, vyvolané tatrachlormathaιnam je možno prokázat způsobem popsaným v publikaci Comporti, Sacconi a Eanzani Enzymologia 28,

185 - až 203 (1965), při provádění tohoto způsobu -se měří intezita peroxidace tukových látek za přítomnosti 5 až - 50 mikrogramů sloučenin podle vynálezu ve 4 ml vzorku vyhodnocením množství vytvořeného ' dia^ehydu kyseliny malonové. Vliv na experimentální hepatitis vyvolanou galaktosaminem, tatrachlurmethanem nebo ethanolem je možno prokázat na krysách, kterým se nejprve podává sloučenina . podle vynálezu perorálně nebo intraperituanálně v dávkách 100 až 500 -mg/kg,- jde tedy o preventivní podávání nebo o podávání léčebné. Při zkoumání vlivu na akutní hepatitidu -se zvířata usmrtí 24 nebo 48 hodin po - podání toxické látky a funkční stav . jaterních buněk se vyhodnotí následujícími testy: claaranca BSP, hladina bilirubinu v plazmě, hladina transamináz v plazmě, hladina triglyceridů alipidů v játrech a krevním séru a hladina llpuprutainů v séru. Sloučeniny podle vynálezu mohou příznivě ovlivnit -regeneraci jaterních buněk a mají také příznivý účinek na vyvolání odolnosti proti různým škodlivým látkám.

Účinnost nových sloučenin podle vynálezu na ochranu -pojivových tkání je možno prokázat zábranou degradace -kolagenu kolagenázou při množství účinných látek 0,1 až 5 miligramů ve vzorku o - objemu - -2 ml - nebo inhibici účinnosti -lysusumiálních enzymů se současným zvýšením -stability -membrán, při čemž se sloučen -ny podle vynálezu užijí v množství -0,05 až 0,02 mg ve vzorku o obsahu 1 ml, reakce byla popsána v publikaci P. Nieběs -a Ponard, Bioohem. Pharmacol. 24, 905 - (1975). Účinnost podle vynálezu je -možno -prokázat také u axparlmentálníhu lathyrisunu - u krysy, který vzniká po - podání 250 miligramů iminodipropionit^i^ilu/kg a -den podkožně, 100 mg/kg aminuacatunitrllč -nebo 600 - mg/kg -β-aiminoprupiunitrilu -pero-rá-lně po -dobui 3 týdnů, přičemž se současně podává 100 až 500 - mg/kg nových - sloučenin podle vynálezu -perorální cestou -po 3 týdny před intoxikací, v -průběhu intoxikace -nebo· po intoxikaci. V dávkách 100 až 500 mg/kg při podání perorální nebo parenterální cestou jsou -sloučeniny podle -vynálezu schopny snížit experimentální edém, vyvolaný galaktosaminem- a dextranem, -snížit propustnost kapilár u krys při měření difúze pomocí trypanové modři způsobem podle publikace V. L. Beach a B. G. Steinzet^z, J. Pharmacol. Exp. Ther. 131, 40<0 (1961) nebo - u křečka po podání bradikininu, hystaminu nebo -serutoninu,- mimoto mohou snížit tyto sloučeniny žitní průtok v -ratroačrlkulární žíle u králíka -a příznivě ovlivnit průběh ischemie v tlapě -psa.

O ú.čin.nusti sloučenin podle vynálezu nebyly až -dosud podány žádné zprávy. Nyní je zřejmé, že tyto látky mají ochranný vliv na jaterní buňky, -přičemž tento -vliv je zcela neočekávaný a vyšší než vlil známých sloučenin.

Vynález -se zvláště týká -sloučenin obec něho vzorce I, které jsou popsány v příkladové části přihlášky.

Nové sloučeniny podle vynálezu je možno získat způsoby, které jsou samy o sobě známy. Sloučeniny obecného vzorce I je tedy možno získat tak, že se odštěpí ze sloučenin obecného vzorce II

kde

RiO znamená chráněnou hydroxylovou skupinu, která je snadno oddělitelná hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, skupiny ORi, kde

Ri znamená ochrannou skupinu za vzniku hydroxylových skupin a popřípadě se v takto získaných sloučeninách redukuje zbytek R a/nebo se takto získané látky převedou na svou sůl nebo se sloučeniny, získané ve formě soli převedou ,na jinou sůl a/nebo se takto získaná sůl převede na volnou sloučeninu.

Ve sloučeninách obecného vzorce II znamená zbytek Ri například nižší alkyl, popřípadě substituovaný jedním .nebo více substituenty, nižší alkenyl, arylalifatický zbytek, popřípadě substituovaný jedním až třemi substituentny na aromatickém jádře, zbytek karboxylové kyseliny alifatické, aromatické nebo arylalifatické nebo zbytek karboxylové kyseliny, esterifikované nižší alkylovou skupinou nebo zbytek, který spolu s kyslíkem, vázaným na Ri, vytváří cyklický nebo necyklický acetal.

V případě, že Ri znamená nižší alkyl, obsahuje tento zbytek s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku a v první řadě jde o methyl nebo ethyl. Tento zbytek je popřípadě dále substituován .nižší alkoxylovou skupinou, s výhodou methoxyskupinou nebo etihoxyskupinou nebo nižší alkoxyethoxyskupinou, v první řadě .methoxyethoxyskupinou.

V případě, že Ri znamená nižší alkenyl, obsahuje tento zbytek s výhodou 2 až 5 atomů uhlíku a v první řadě jde o allyl, methally.l, 2-butenyl nebo 2-pentenyl.

V případě, že substituent Ri znamená arylalifatický zbytek, v první řadě benzylový zbytek, je tento zbytek popřípadě substituován, především jedním nebo více zbytky ze skupiny alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, ethyl, isopropyl a terč, butyl, atomy halogenu, s výhodou chloru, bromu nebo fluoru, alkoxyskupina, například methoxyskupina nebo ethoxyskuptna, nebo nitrilová skupina. Tyto skupiny se mohou nacházet v poloze orthoa para, s výhodou v poloze para. V případě, že substituent ve významu Ri je substituent druhého řádu, jako je například 'nitroskupina, je výhodné, aby se tato skupina nacházela v poloze meta.

V případě, že substituent Ri znamená lacyl, je alifatickou částí tohoto acylového zbytku s výhodou alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl nebo ethyl, popřípadě substituovaný alkoxyskupinou, například methoxyskupinou. V případě, že Ri znamená aromatický nebo arylalifiatlcký acyl, může být arylovou částí fenylový zbytek, popřípadě dále substituovaný a alifatickou částí je s výhodou alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku.

V případě, že Ri znamená alkoxykarbonylový zbytek, může být alkylová část tohoto zbytku substituována arylovým zbytkem, který může být dále substituován, nebo atomy halogenu.

V případě, že Ri vytváří acetal s atomem kyslíku, který je na tento substituent vázán, je tento acetal lineární nebo cyklický, jde například o pyranylovou skupinu.

Z možných významů substituentů Ri je třeba uvést zvláště allyl, methallyl, ethylallyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethoxymethyl, acetonyl, propionylmethyl, cinamyl, fenacyl, benzyl, 2-methylbenzyl, 4-methylbenzyl, 4 terc.butylbenzyl, 4-bromibenzyl, 4-fluorbenzyl, 4-chlorbenzyl,, 4-methoxybenzyl, 4-ethoxybenzyl, 3-nitrobenzyl, 3,5-dinitrobenzyl, 4-kyanbenzyl, 4-chlorfenyl, 4-bromfenyl, fenacyl nebo methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl,

2,2,2-trichlorethoxkarbonyl nebo fenoxykarbonyl.

Skupinu ORi je možno odštěpit hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno podrobit hydrolýze působením kyseliny. Tato ihydrolýza je však spojena s rizikem, protože se mění struktura molekuly a tím podstatně snižuje výtěžek postupu. V případě, že se hydrolýza provádí tímto způsobem, je nejvýhodnější kyselinou kyselina p-toíuensulfonová. Reakci je možno provádět v alkoholu, například v methanolu. Podle povahy substituentu, který má být hydrolýzou odštěpen, trvá reakce několik hodin až několik dní a je možno ji provádět při teplotě místnosti, je však výhodné ji urychlit zahříváním, popřípadě varem pod zpětným chladičem, přičemž však se opět snižuje výtěžek v důsledku částečného rozkladu výsledné látky.

Skupiny ORi je možno odštěpit také katalytickou hydrogenací při použití molekulárního vodíku nebo přenosem vodíku přímo v reakční směsi za přítomnosti sloučeniny, která vodík uvolňuje, například cyklohexenu. V případě, že sloučenina, která má být hydrogenována, obsahuje solitvornou skupinu na substituentu v poloze 3, je možno užít volnou sloučeninu ve formě soli.

Reakci je možno provádět v rozpouštědle, jako je například voda, meťhanol, ethanol, ísopropanol, terc.butylalkohol, ethylacetát, díoxan nebo tetrahydrofuran. Hydrogenací je možno provádět při teplotě místnosti za atmosférického tlaku nebo při vyšší teplotě a/nebo za zvýšeného tlaku, čímž je možno snížit reakční dobu. S výhodou se reakce provádí za takových podmínek a za přítomnosti takového katalyzátoru, aby ' nedošlo k porušení flavanového heterocyklického jádra a nedošlo· k rozštěpení aromatických jader a požadovaného substituentu R. Z katalyzátorů se obvykle užívá jemně rozptýlené paládium- nebo paládium na aktivním uhlí, při použití těchto katalyzátorů se -postup s výhodou provádí při teplotě místnosti za atmosférického tlaku.

Hydrogenovatelné skupiny zbytku R mohou být hydrogenovány současně, zvláště v případě, že se -užije silně reaktivního katalyzátoru, například paládia na aktivním uhlí. Je však také možné snížit účinnost těchto katalyzátorů tak, aby zbytky ve významu R - zůstaly neporušeny.

Sloučeniny, které obs-aiují skupiny vhodné pro tvorbu soli, například, vblné karboxylové skupiny, je možno podle užitých podmínek získat ve volné formě nebo- ve formě jejich solí, přičemž tyto formy je možno navzájem převádět. V případě, že sloučenina obsahuje volnou karboxylovou skupinu, jde například o kovové soli, zvláště so-li s alkalickými - kovy, například - o soli sodné nebo draselné, dále o soli s kovy alkalickýchzemin, například so-li horečnaté nebo vápenaté nebo o . -soli amonné, například' -solí s amoniakem nebo s- organickými zásadaňii, jako jsou nižší tri-alkylaminy, například -trimethylamin nebo triethylamin, jde zejména o π^οχ^έ, z farmaceutického hlediska použitelné -soli. Tyto - -soli je možno získat například tak, že - se na volnou sloučeninu působí hydroxidem nebo uhličitanem zvoleného kovu, -amoniakem nebo -některým z uvedených aminů, je možno užít také příslušných iontoměničů nebo organokovových sloučenin.

Sloučeniny, které obsahují zásadité skupiny, mohou tvořit také adiční- soli s kyselinami. Také v tomto případě jde zejména o netoxické, z farmaceutického hlediska použitelné soli, které se tvoří například s -anorganickými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, - sírová, fosforečná, mimoto je možno užít organické kyseliny karboxylové -nebo -sulfonové, například alifatické, cyk-loalifatické, cyk-l-oalifatickoalifatické, aromatické, arylalifatické, heterocyklické nebo -heterocykUckoalifatické, jako jsou .například kyselina octová, pnopionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná citrónová, askorbová, ma-leinová, fenyloctová, benzoová, 4-aminobenzoová, anthiranylová, 4 hydroxybenzoová, salicylová, aminosalicylová, embonová nebo nikotinová, methansulfonová, ethansultonová, 2

-hydroxyethansulfonová, ethylensulfonová, f-enylsulfoinová, p-ethy-lfenylsulfonová, naftalensulfonová, sulfanylová nebo cyklohexylsulfamová. Soli tohoto druhu je možno získat -například tak, že se na volné sloučeniny s obsahem zásaditých skupin působí kyselinou nebo příslušnými aniontoměniči.

Nové - sloučeniny s obsahem zásaditých skupin je možno- převádět také na jejich kvartérní amoniové so-li například působením alkylačních činidel, -jako je nižší alkylhalogenid, například methyljodid, dále -nižší alkylsírany nebo benžylsírany, jako je například dimethylsulfát.

Výchozí sloučeniny, jichž se užívá při provádění způsobu podle vynálezu, jsou zčásti známé, z větší -části však jsou -nové. Tyto sloučeniny je- také možno získat známými způsoby, avšak zvláště novým a výhodným způsobem. - Postupuje -se tak, že se uvede v reakci 3-( + j-kyanidanol nebo některá z jeho - solí -s reaktivním esterem -alkoholu obecného vzorce

HO—Ri kde , i

Ri má svrchu -uvedený význam, ;

načež se zavádí zbytek R na hydroxylovou skupinu v - poloze 3 etherifikácí neba. esterifikací. Reaktivním esterem je zvláště ester se silnou anorganickou kyselinou, v první řadě s kyselinou háifgenvodíkfvou, -například chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou nebo organickou sulfonovou kyselinou, s výhodou nižší kyselinou álkansulfonóvfu, například methansulfónfvfu nebo é^ane-ulfonovóu nebo -s kyselinou benzérisulfonóvou, popřípadě substituovanóu na benzenovém jádru methylovou skupinou, nebo atomem chloru - nebo bromu, -například kyselinou p-toluenovou nebo .p-brombenzensulfonovou.

Tímto způsobem sé získávají deriváty - 3-( + )-kyanido-lu, v němž všechny čtyři hydroxyskupiny na fenylových jádrech jsou substituovány. Z - těchto tetraetherů byl již připroven laboratorním způsobem 5,7,3‘,4‘-tetra-O-be.nzyl-( + l^-kyanidol způsobem, popsaným v publikaci K. Weinges, D. Seiler, Liebigs Ann. Chem. 714 193 -až 204 (1968). Tento- způsob spočívá v tom, že -se působí na

3---Н-куап1Ьо1 v acetonovém nebo benzylchlorldovém roztoku za přítomnosti jodidu draselného - nebo uhličitanu draselného v dusíkové atmosféře při varu reakční smě-si pod zpětným chladičem - několik hodin. Jde o klasickou -benzylaci, která -se provádí běžným způsobem a po izolaci výsledného produktu -a krystalizací z ethanol vede k výrobě směsi 8--benzyl-5,7,3‘,4‘-tetra-O-ben'zyl-3-( + --kyainidolu a 5,7,3‘,4‘-tetra-O-kyániпolu. Tento derivát se --nakonec izoluje chromatografií na sloupci s výtěžkem 1 až 2 %, z čehož je zřejmé, že tento způsob -není průmyslově využitelný pro -získávání sv-rohu uvedeného derivátu.

I . · ' > -·< Ί

V · případě, že se nahradí benzylchlorid jiným hadogenidem, zvoleným podle svrchu uvedeného významu substít-uentu Ri, je tento postup možno provádět zejména· s použitím fenacylchloridu nebo fenacylbromidu, popřípadě substituovaného, například fenacylchlo-ridu, fenacylbromidu, 4-bromfenacylového zbytku nebo· 4-fenyIfenacylového zbytku. Po odfiltrování uhličitanu draselného a ·odpaření acetonu pak .stačí odparek přek-rystalovat . z rozpouštědla, například směsi acetonu a methanolu. Tím se získá odpovídající . tetraether s dobrým výtěžkem.

Mimoto bylo prokázáno, že novým způsobem je možno· snadno získat výchozí látky s · dobrým výtěžkem. Tento způsob spočívá v tom, že se uvede ve reakci 3-( + )-kya.nidol v aprotickém organickém -rozpouštědle ·· s · vyšší dielektrickou konstantou s hydridem nebo · uhličitanem alkalického kovu, načež se uvede v reakci tetraalka-lická .sůl

3-( + )-kyanidolu, .získaná svrchu uvedeným způsobem s .reaktivním esterem '.alkoholu obecného vzorce

HO—Ri kde

Ri. . má svrchu uvedený význam, přičemž se . . užije .. 3- ( + )-kyanidol, ' hydrid alkalického kovu .a reaktivní ester . v . poměru 1: 4,25' : ' 4,5, nebo se užije 3-( + )-kyanidol, . uhličitan alkalického kovu a reaktivní ester v poměru l :-8:6.- .....·

Hydridem alkalického kovu ' je . zejména hydrid . sodíku, který se s výhodou užívá ve · formě.. disperze v ' oleji. Z uhličitanů alkalických . kovů ' se s výhodou užívá' uhličitan draselný.

Z . · .aprotických . rozpouštědel s.' vyšší. dielektrickou konstantou jemmž^ uvést především -amidy,' například. dim-ethylformamid, ale také sulfoxidy, ' například dimethylsulfoxid. Nejvýhodnějším . rozpouštědlem '. je však dimethylformamid, jednak ' z ekonomických důvodů, ale také proto, že je možno . jej . odstranit jednoduchou destilací ' za atmosférického tlaku a . proto, že jeho užití je snadnější než užití dimethylsulfoxidu; Mimoto je důležité, aby treakč-ní ' prostředí bylo pokud možno bezvodé. ' V případě, že se suší dim-ethylformamid při . použití molekulárního síta .a pak se suší stejným způsobem i .roztok 3-( + )-kyani-dolu v dimethylformamidu, sníží se podstatně tvorba nežádoucích sekundárních produktů, přičemž toto sušení neovlivní nepříznivě tvorbu výsledných produktů.

Reakci je ' možno provádět za přítomnosti kvartérní amoniové soli, například tetra-n-butylamoniumhydro-gensulfátu, který se užije . v množství 0,1 až ' 0,5 molu na 1 mol

3-( + )-kyanidolu nebo crown-etheru, s výhodou 18-crown-6, který se užije v množství 0,5 . molu na 1 mol 3-( + )-kyanidolu.

Reakce se provádí při teplotě ' —25 až +50 °C. Jak je známo, dimethylformamid se rozkládá již při teplotě místnosti . v případě, že se dostane do styku se zásaditými sloučeninami, je tedy možno se vyhnout tomuto rozkladu tak, že se reakce provádí při telotě —25 až +25 °C, s výhodou —5 .až 0 °C. V případě, že se reakce provádí v dimethy-lsulfoxidu, neexistuje nebezpečí rozkladu . a reakci je možno provádět . při teplotě nižší než 50 °C, s výhodou při teplotě 15 až 30 ^QC, .například při teplotě místnosti.

Při provádění způsobu podle vynálezu po tvorbě alkalické soli 3- ( + ) -kyanidolu není tato sůl stálá v prostředí dimethylform-amidu a hydridu sodíku ani .při nízké . teplotě a . je tedy nutné . okamžitě .do . reakční směsi přidat etherlfikační nebo esterifikační činidlo. V případě, že k tomu nedojde, sníží se výtěžek reakce a mimoto je čištění výsledného. .produktu nesnadné. .Na druhé straně v případě včasného přidání etherifikačního nebo .esterifikačního činidla při nízké teplotě je zapotřebí udržovat tuto teplotu ještě. nějakou dobu, načež je možno nechat teplotu pomalu stoupnout, například na teplotu místnosti. Po ukončení .reakce je . možno nechat stát reakční .směs i více než .' 15 hodin, . aniž ' by to ovlivnilo čištění . výsledného 'produktu, jeho kvalitu nebo jeho výtěžek. V . průběhu reakce je také . zapotřebí zajisti-t energické míchání reakční směsi.

; Průběh reakce . je .možno sledovat . chromatografií 'na tenké vrstvě silikagelu, přičemž jako rozpouštědlo se v tomto případě užiije. například chloroform nebo, dichlor- . methan.?

Po- . . odstranění reakčních rozpouštědel destilací, . se -odparek smísí s vhodným rozpouštědlem, které slouží k . krystalizaci. Ke krystalizaci . je možno užít trichlorethylen, který .je zvláště výhodným. rozpouštědlem. Dobrých výsledků je však možno dosáhnout i ' při . .použití . . dalších rozpouštědel, například tetrachlormethanu, toluenu, ethylacetátu, ethanolu, ' isopropanolu nebo směsí rozpouštědel, například směsi tetrachlormethanu,n-hexanu . nebo směsi acetonu . s methanolem. Méně výhodnými rozpouštědly jsou ethylet-her a η-hexan, stejně jako aceton, pyridin, chloroform, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran nebo dichlormethan, v nichž jsou . tyto. látky rozpustné při . teplotě místnosti.

Včlenění zbytku R do získaného výchozího produktu se provádí známými způsoby. je například možno meziprodukt uvést v reakci s halogenovaným derivátm obecného vzorce hal—R kde hal znamená .atom halogenu a

R má svrchu uvedený význam.

Reakce se .provádí za přítomností zásady, a . . to zejména hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo drasel13

2 - 8112 ného, dále kysličníku stříbra, amidu -sodíku a hydridu sodíku -nebo draslíku. Tuto etherifikaci je možno provádět za přítomnosti nereaktivního rozpouštědla, například -dioxanu, tetrahydrofuranu, toluenu, popřípadě ve -směsi těchto rozpouštědel nebo ve směsi některého z těchto rozpouštědel -s vodou. Reakce -se provádí při teplotě místnosti a je možno ji urychlit zahříváním, -a to- popřípadě až :na teplotu varu použitého rozpouštědla. Reakce trvá několik minut až několik dní, -obvykle dostačuje několik hodin. V případě, že ise jako, zásada -užije hydroxid sodný nebo- draselný ve vodném -roztoku a -meziprodukt -se -užije v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, může být zapotřebí užít katalyzátoru, například tetrabutylamo.mumbydrogensíran.

V případě, že substituent R znamená hydroxyalkyl nebo amlnoalkyl, je možno také získat deriváty obecného- vzorce- II kondenzací epoxidu nebo aziridinu s -meziproduktem v kyselém nebo zásaditém prostředí.

V případě, že substituent R znamená aromatický zbytek, je možno získat - deriváty obecného vzorce II reakcí -s aromatickým halogenidem. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, -například v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti za přítomnosti zásady, jako- terciárního aminu, .například trimethylaminu nebo trlethylaminu nebo ' za přítomnosti fluoridu, například fluoridu draselného nebo- za přítomnosti kvartérních sloučenin nebo crown-etheru, jako 18-crown-6. Alkoholát výchozích produktů -reaguje například s halogenidem heterocyklické sloučeniny. Je také možno užít aromatický diester fosforečné kyseliny za přítomnosti katalytického množství sulfonové kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové.

Výchozí produkty obecného vzorce II, v němž R znamená atom vodíku, mohou být spojeny adicí -se substituovanými ' olefiny za přítomnosti -nitrilů, nitroskupin, ketonů nebo esterů -a zásady, přičemž reakční -složky mohou být rozpuštěny v inertním rozpouštědle, nemísitelném -s vodou a použitou zásadou je například hydroxid sodný v 50% vodném roztoku. Popřípadě je zapotřebí užít katalyzátoru, například benzyltrimetУylamoniumУydroxi.du·

K zavádění zbytku R do výchozích -produktů se -s výhodou užívá -derivátu kyseliny obecného vzorce

HO—R kde

R má -svrchu uvedený význam, například halogenidu nebo anhydridu kyseliny nebo jejího- kyanidu, přičemž - tyto sloučeniny je možno- vytvářet přímo v reakční .•směsi. V tomto případě se užívá zásaditého rozpouštědla, například pyridinu za přítomnosti terciárního alifatického -aminu, -například triethylaminu a/nebo pyridinu nebo se postup provádí ve směsi rozpouštědel, z nichž alespoň jedno rozpouštědlo má zásaditou povahu, nebo se postup provádí v inertním nebo zásaditém rozpouštědle za přítomnosti katalyzátoru, kterým je -s výhodou sloučenina alkalického kovu. Tuto reakci je možno aplikovat - také na N-substituované isokyanáty.

Estery anorganické kyseliny nebo kyseliny sulfonové se svrchu uvedenými výchozími produkty je možno získat- reakcí těchto produktů s halogenidem kyseliny nebo anorganické -polykyseliny, v - níž jedna nebo všechny -Уydгoxyskupíny ' jsou -substituovány nebo blokovány. Tyto skupiny -se pak odstraní následnou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, a to odděleně nebo současně se skupinami Ri, které chrání -Уydroxytkupiny na aromatických jádrech 3-( + J-kyanidolu. Estery anorganických kyselin je možno- získat také přímým působením anhydridů těchto kyselin na svrchu uvedené produkty.

Vzhledem k úzkému vztahu mezi sloučeninami, které je -možno vyrobit způsobem podle vynálezu ve volné formě a ve formě solí, se předpokládá, že- kdykoli se mluví o volné sloučenině, a to zejména farmakologického účinku, jde automaticky také o účinek soli a obráceně.

S-ubstítuenty R mohou obsahovat asymetrický - atom uhlíku a -nové -sločeniny podle vynálezu mohou tedy existovat jako čisté stereoisomery nebo jako směsi těchto stereoisomerů.

Tyto ste!гeoitomery mohou být od -sebe odděleny na základě svých fyzikálně chemických vlastností, -například chromatograficky nebo- chromatografií .na tenké vrstvě. S výhodou -se izoluje účinnější -stereoisomer.

Svrchu uvedené postupy -se provádí známým způsobem v nepřítomnosti nebo s výhodou za přítomnosti ředidel nebo rozpouštědel, v případě potřeby za chlazení nebo zahřívání za vyššího tlaku a/nebo· v atmosféře inertního plynu, například v atmosféře dusíku.

Způsob podle' vynálezu zahrnuje také ty formy provádění - tohoto způsobu, při nichž se vychází ze sloučeniny, která se získá jako -meziprodukt v - kterémkoli stupni způsobu podle vynálezu a doplní - se zbývající stupně, nebo ' se způsob podle vynálezu na kterémkoli -stupni přeruší, nebo se vychází z výchozí látky za ' reakčních - podmínek způsobu podle vynálezu nebo -se užijí -ve formě svých reaktivních derivátů. V tomto případě -se -s výhodou užije výchozích látek, které vedou k výrobě sloučenin, které byly popsány jako ' zvláště zajímavé sloučeniny.

Farmakologicky využitelné sloučeniny podle vynálezu je -možno užít například- k výrobě farmaceutických přípravků, které obsahují - tyto látky obvykle ve -směsi s anorganickým nebo organickým nosičem, který se -nachází v pevném nebo kapalném stavu a je vhodný pro e-nterální nebo parenterální podání. S - výhodou se -užívá tablet nebo že228112

16 latinových . . kapslí, které obsahují účinnou sloučeninu spolu -s ředidlem, kterým je například laktóza, - dextróza,. sacharóza, manitol, - arbitol, ... .. celulóza a/nebo glycin, a/nebo kluzné -látky, -například kysličník křemičitý, mastek, kyselina -stearová nebo její -soli, například stearan horečnatý nebo stearan vápenatý -a/nebo polyethylenglykol. Tablety mohou obsahovat také pojivové látky, například - - křemičitan hořečnatý, křemičitan hlinitý, - škroby,- například kukuřičný škrob, rýžový -škrob;·.· - - pšeničný škrob, bramborový škrob, - - želatinu, tragant, methylcelulózu, sodnou - - sůl karboxymethylcelulózy a/nebo polyvinylpyrrolidon a popřípadě -další pomocné. - látky, - - jako jsou . škroby, želatina, alginová - -kyselina nebo, - její -soli, jako je alginát - - .sodný a/nebo šumivé látky, adsorbční látky, barviva, chuťové látky nebo vonné látky. Injekčními přípravky jsou s výhodou isotonické vodné - suspenze nebo -roztoky, čípky obsahují - účinnou -látku především -v emulzi ríebo -v . suspenzi - v. tuku. Farmaceutické - přípravky - - mohou být sterilizovány a/ /nebo - mohou -obsahovat -další - pomocné lát-- , ky,- například konzervační -činidla, stabili-.. zátory, zvláčňovadla a/nebo emulgační - ' látky, -látky, sloužící ke vzniku roztoku,, látky, upravující osmotický tlak a/nebo pufry. Farmaceutické přípravky mohou obsahovat popřípadě -i -další . účinné látky . a jsou vyráběny běžným způsobem- například - míšením, granulací nebo -dražováním, přičemž tyto přípravky obsahují 0,1 až 75 %, . s- výhodou 1 až - ⁵⁰ % - ^úči.nné l^átk^y.

Sloučeniny, - vyrobené způsobem - podlevynálezu,-- se podávají v dávce - 1 . až 1000 mg, , s výhodou 1 až 500 -mg - v jednotlivé - dávce.

Vynález. bude osvětlen .následujícími příklady.

Příklad 1

V baňce - o obsahu 3 -litry se ' -hydrogenuje .: suspenze 12 g chloridu paladnatého PdClz v 1800 - ml - methanolu 2 hodiny - při teplotě místnosti; přičemž se spotřebuje 2400 ml vodíku. Methanol ' -se . slije - a vzniklá čerň se promyje čtyřikrát 800 ml čerstvého methanolu, čímž .se odstraní vzniklá kyselina chlorovodíková a také stopy výchozího chloridu paladnatého, který je rozpustný a u něhož nedošlo k přeměně. Pak se čerň dále promývá třikrát 500 ml - ethylacetátu, po posledním promytf se - zbytek ethylacetátu ponechá ve směsi s černí, aby nedošlo k samovolnému - vznícení ve styku se vzduchem.

K suspenzi.takto připravené -čerstvé -černi paládia -se přidá roztok 40 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O-methyl-3-( + )-kyanidolu -v 1600 mililitrech - ethylacetátu a pak se provádí hydrogenace - 3 -hodiny. Spotřeba vodíku je 6600 ml. Paládlum se odstraní filtrací - a filtrát se odpaří dosucha -ve vakuu při teplotě 40 -°C. Odparek se smísí s 200 -ml vody - - a směs se - odpaří ve vakuu . při teplotě 40- °C až na objem 100 ml. Tento postup má za cíl zvýšit azeotropismus ethylacetátu a toluenu, vzniklého' .při debenzylaci, a opakuje -se třikrát, posledních 100 ml se suší lyofilizací. V kvantitativním výtěžku se -získá 113,5 g + )-kyanidolu - o . teplotě tání 118 až 123 AC, [a^^;]^9^D = +2,76 -v ethanolu (C = 3,5).

Příklad 2

V baňce o- obsahu 2333 ml se hydrogenuje 6,0 g chloridu paladnatého PdClž v suspenzi v 933 -ml methanolu po. -dobu 1,5 hodiny při -teplotě .místnosti, přičemž se -spotřebuje 1103 - m‘l vodíku. Po- slití methanolu se směs promyje - třikrát 203 - -ml methanolu, a pak ještě - třikrát 233 -ml ethylacetátu.

Pak se přidá roztok. 21,2- g 5,7,3‘,4‘-tet.ra-O-benzyl-3-O-butyl-3-( + )-kyanidolu v 903 mlethylacetátu a směs se hydrogenuje 5 hodin - . při - teplotě místnosti. Spotřeba vodíku je 3250,- -ml. Paládium. se odstraní filtrací a filtrát -se - odpaří ve vakuu při teplotě 40 °C. Odparek se.- smísí s 500 ml vody a směs se odpaří až na -objem 53 ml. Tento postup se. opakuje ještě čtyřikrát a tímto- způsobem se azeotropním - způsobem odstraní ethyacetát a toluen vznikající v - průběhu hydrogenace. Po' posledním odpaření - se takto získaný odparek -suší za sníženého tlaku 13 kPa při teplotě 63 °C- až do konstantní hmotnosti. Tímto - - způsobem - se -získá v -kvantitativním výtěžku -10,4 g 3-O-butyl-3-( + )-kyanidolu o teplotě -tání - 103 -až. 134 °C.

Příklad 3

Postupuje se stejně jako v -příkladu 2, avšak vychází se z 21,6 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O-b.utyry.l-3-{+) -kyanidanolu.

Po . sušení odparku do - konstantní hmotnosti jako- v příkladu 2 se odparek smísí s 5533 -ml vody . -a. 1133 ml ethanolu při teplotě místnosti, -pak se směs zfiltruje -a filtrát zahustí - ve - vakuu při- teplotě 40 ^QC až -na objem 2533 ml, čímž vznikne hustá olejovitá kapalina¹, která se nechá - stát 3 -dny při teplotě 4 °C. Vzniklá bílá sraženina se oddělí filtrací, promyje se ' vodou a suší se -do konstantní hmotnosti při tlaku 13 kPa nad kysličníkem fosforečným při teplotě 53 °C. Tímto způsobem se ve výtěžku 67,6 % získá

7,3 g 3-O-butyryl-3-(+ --kyanidanolu o teplotě tání 112 až 113 °C.

Příklad 4

Postupuje se - stejně jako v příkladu 2, avšak vychází . se z 22,5 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzy 1-3-0-( 3,3-dimethylbutanoyl) -3-( + )-kyanidanolu. V kvantitativním výtěžku se získá 11,6 g . 3-0-(3,3-dimethylbutanorl)-3-( + --kyanidanolu o teplotě tání 118 - až 123 stupňů Celsia.

Příklad 5

Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 2, avšak jako výchozí látky se užije 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O- (3-ka.rb.oxypropionyl )-3-( + ) -kyanidanolu.

Ethylacetát a toluen se odstraní azeotropní destilací s vodou a takto získaný odparek se rozpustí v 1000 ml vody a roztok se odpařuje tak dlouho, až vznikne lehký zákal, to jest .na objem ' přibližně ' 500 ml. Pak se .roztok zfiltruje a filtrát · se lyofiližuje ' ' až do · konstatní hmotnosti. · Tímto · působem se téměř v kvantitativním výtěžku získá 11,7 · · g 3-0-( 3-karboxyp'ropionyl )-3-( + ) -kyanidanolu o· teplotě tání 102 .až 106 °C.

P ř í k 1 a d 6

Postupuje se obdobným· způsobem jako v příkladu 1 s tím .rozdílem, že se jako výchozí látky užije 50 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O-deka.noy--3- (+) -kyanidanolu.

Po odpaření ethylacetátu se získaný odparek suší za sníženého tlaku při teplotě 40 °C, načež se rozpustí ve 300 ml ethanolu, získaný roztok se odpaří až na objem 50 ml, pak se přidá ještě 250 ml ethanolu a 250 ml' vody. Výsledný roztok se odpaří až ' na .objem 50 ml, a přidá se 500 ml vody, načež ' 'se ' rozpouštědlo odpaří 'za sníženého tlaku · při· teplotě 40 °C. Získaný odparek se suší · za sníženého tlaku do konstantní hmotnosti nad kysličníkem fosforečným. ' Ve výtěžku

94,3 % 'Se íímto způsobem získá 26 g 3-0-dekanoyl-3-(+)-kyanidanólu o teplotě tání 71 až 74 °C.

Příklad · 7

Do baňky o obsahu 2000 ml se vloží roztok · 22,2 · g · 5,7,3‘,4‘-tetrp-O-beπzyl-3-O-palmitúyl-3-( + )-kyanidanolu v 900· ml ethylacetátu. Rozpouštění · je možno urychlit · zahříváním vznikajícího roztoku. Pak se přidá 12,0 g 10% paládia na aktivním uhlí ' a reakční směs - ss hydrogenuje. Paládium a aktivní uhlí ss po hydrogenaci oddělí filtrací a filtrát ss · odpaří dosucha. Takto získaný odparek ss smísí 400 ml . teplého methanolu. K · · methanolovému roztoku ss přidá ještě 1500 ml · vody za · stálého · míchání a výsledná ' směs se· míchá dále přes noc při teplotě místnosti a pak dalších · 48 hodin . ' v ledové · lázni. Získaná sraženina ss izoluje fi^l^t^J^a^cí a pak ss suší při teplotě místnosti vs vakuu nad kysličníkem fosforečným. Tímto způsobem se ve výtěžku 78,2 % získá 12,4 g 3-O-patnotoyl-3-( + )-kyanidanolu o teplotě tání 27 až 29 ^QC.

P ríklad 8

Possupuje se obdobným způsobem · jako v příkladu 2. Nejprve ss připraví čerň hydrogsnací 18 g chloridu paladnatého PdCh v suspenzí v 900 ml ethylacetátu, načež ss provádí 2Lydrogsnpcs 40 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-bsnzyl-3-O-tetгahydroftplyl---( + )-kyanida.nolu · v roztoku v 1800 ml ethylacetátu způsobem, uvedeným v příkladu 1. Organická rozpouštědla, a to ethylacetát a toluen ss odstraní azeotropní destilací s vodou a získaný odparek se suší při teplotě místnosti ve vakuu nad kysličníkem fosforečným do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem se v kvantitativním výtěžku získá 22 g 3-0-(2-kprbsxycyklohsxankarbonyt) -3- . (+) -kyanidanolu · o teplotě tání · 138 až 140 °C.

Příklad 9

V baňce o obsahu 10 litrů ss hydrogenuje 30 g chloridu pρlPdnptéhs PdC12 v suspenzi vs 4,5 litru methanolu. Reakce trvá 1 hodinu a spotřebuje ss při ní 4,92 litru vodíku. Vzniklá čerň ss promyje čtyřikrát 1 litrem methanolu ·ρ· pak čtyřikrát 1 litrem Sthylacstátu. Ke · katalyzátoru, nasycánému ethylacetátem se · ·přidá roztok 113 g 5,7,3‘,4‘-tstra-O-benzyl-3-O-bsnzoy 1-3-( + )-ky^^idanolu ve 4 Jitřech ethylacetátu a získaná směs se · podrobí hydrogenaci po dobu 1,5 hodiny. Katalyzátor se oddělí filtrací a promyje se na filtru 250 ml ethylacetátu, ethylacetátové frakce se · slijí a destiluje ve vakuu při teplotě 40 °C. Získaný odparek se smísí s 5 litry vody. . Vzniklá suspenze se míchá· 30 minut při teplotě místnosti á pak se odpařuje · voda ' za sníženého tlaku při teplotě ·40 °C až na objem 500 ml. Tentó postup se · opakuje ještě dvakrát a nakonec sé · získaný · Odparek · suší do konstantní hmotnosti nad · silikageiem ve vakuu. Získá se v -kvantitativním výtěžku jako amorfní o teplotě taní · 132 áž 155 °C.

Příklad 10

Postupuje se jako v příkladu 9, avšak vychází se · · z 115,8 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-0-( l-fluorbsnzoyl )-3-( + ) kyanidanolu. Ve výtěžku 99,5 % se získá 21,5 g --O-(4-fluorbehzo'yl)-3-( + bkyanidanolu o teplotě tání 131 až · 133 °C.

Příklad 11

Stejně jako v příkladu 9 se připraví čerň ze 40 g chloridu paladnatého· PdClz v suspenzi v 4,5 litru methanolu, avšak methanol se nahradí ethylacetátem a pak se hydrogenujs 130 g 5,7₎3‘,4‘-tetra-O-benzyl---O-3,4-ά·№βιιζγ^χγ0βηικ^)-3-( + )-kyanidanolu v · roztoku v 5,5 litru ethylacetátu. Po odpaření · ethylacetátu a toluenu azeotropní destilací s vodou se · odparek rozpustí v 500 ml vody a roztok se lyofiližuje. V kvantitativním výtěžku se získá 57,5 g 3-O-protokPteehyt-3-( + )-^Ryanidanolu o teplotě tání 128 až 128 pc.

Příklad 12

Postupuje -se jako ' v - . příkladu 2, avšak vychází se z 24,5 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-0- (acety-salicy-y- )-3-( + ) -kyanidanolu.

V kvantitativním výtěžku -se - získá - 13,5 g 3-0- ( ácely-salΊcy-y-) -3- ( + ]- -kyanidanolu o teplotě -tání 118 až 119 °C.

Příklad 13

Postupuje se jako -v příkladu 1. Čerň se připraví z - 24, -g chloridu - paladnatého PdCh v 3,6 litru methanolu a pak se hydrogenuje 64 -g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-(O-(2-kárbfxybenzoy! )-3-( + --kyanidanolu v 3,5 -litru ethylacetátu. Po filtraci ethylac-etátu se odparek rozpustí ve 2 litrech. ethanolu, roztok se odpaří na - 100 ml, - postup- se -opakuje ještě -dvakrát -a odparek - se suší ve vakuu při 40 - ^qC do - konstantní hmotnosti. V kvantitativním výtěžku se - získá 35 g 3-O-(2-karboxybenzoyl )-3-( + ) kyanidanolu o teplotě - -tání 139 až 142 °C. .

Příklad- 14

Čerň -z - paládia -se - připraví - způsobem, -uvedeným - v - příkladu 1 - - s tím rozdílem, . že se místo - -methanolu užije et-hylacetát, naěež se provádí - hydrogenace - 30,8 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benz-yl-3_:O- (N-f enylkarbamoyl )-3-( + )- . -kyaniпánolu - v - -1600- ml etnylacetátu. -Pak se e^^ylacetát po - odfiltrování katalyzátoru - odpaří až na objem přibližně 50 ml, - přidá . se 250 - ml - vody - a pH se upraví na -hodnotu - 6· přidáváním vodného roztoku hydroxidu - sodného - o - koncentraci -1 - N. Získaný - roztok - se odpaří. - ňosucha - ve vakuu ' při teplotě - 40 - °C a - pák - se třikrát ' přidá ' 500 ' ml vody, - - která se pokaždé odpaří, poslední odparek se rozpustí v 1 litru ethanolu, ethanol - se oddesti-: luje, postup se ještě -jednou opakuje, ' odparek se - smísí s - 300· - ml ethanolu - -a 300 - . ml vody,. -rozpouštědlo ' se odpaří - a odparek - se smísí s 500 -ml vody, -která - -se- odpaří na - 100. mililitrů. Sraženina se odfiltruje a suší do stálé hmotnosti ve - vakuu při 40 °C. Ve výtěžku 91,6 - % se získá 15,0 g 3-O-(N-fenylkarbamoy-l )-3-( + j-kya-nidanolu o teplotě tání 189 až 200 °C. .

Příklad 15

Postupuje - -se stejně jako v příkladu 2, avšak -jako výchozí látka se užije 18,2 g 5,7,3‘,4‘-teťra-O-benzyl-3-O-meehansulfonyl-3-( + --kyásidánolu, který se hydrogenuje v 600 ml ethylacetátu. Rozpouštědlo se oddesti-luje při -teplotě - místnosti a odparek se suší ve - vakuu - při teplotě .místnosti. Pak se odparek rozpustí v 500 ml -ethanolu - při teplotě -místnosti, načež se -destiluje ve vakuu -při teplotě 0 °C až na objem 50 ml. Tento postup se opakuje ještě dvakrát, načež se poslední odparek suší při teplotě 35 °C ' po dobu 15 minut ve vakuu a pak ještě při tep lotě -místnosti ve vakuu do -stálé -hmotnosti. Tímto způsobem se v kvastitátivsím výtěžku získá 9,2 g 3-O-methansulfonyl-3-( + )-kyanidainolu. Tato - látka se - při teplotě místnosti pomalu rozkládá a -je tedy možno ji uchovávat v -mrazicím -zářízesí při teplotě —30 stupňů Celsia-.

Příklad 16 .Postupuje se stejně jako v příkladu 7, přičemž se - v baňce o obsahu 300 ml nyпrogenuje - roztok 40 g 5,7,3‘,4‘-tet;ra-O-benzyl-3-O- (4-methylbenzensulf onyl )-3-( + ) -kyanidanolu v 1,8 - litru ethylacetátu za přítomnosti 20 g 10¹% -paládia na aktivním uhlí. Hy-drogenace trvá 2,5 hodiny. Paládium a aktivní uhlí se oddělí -filtrací a filtrát se odpaří ve vakuu při teplotě místnosti, pak se přidá 1,7' lit-ru ethanolu a Směs se ^est^l^u^ ve vakuu při teplotě 0 °C. Jakmile se dosáhne obljemu 100 ml, přidá se ještě 800 -ml ethanolu a směs se - znovu destiluje ve - vakuu při - teplotě - 0 °C. Takto - získaný -odparek se zahřívá 15 -minut na 35 °C - ve vakuu a pak se - udržuje ve - -vakuu - při teplotě - místnosti. až do stálé -hmotnosti. - Tímto způsobem - - se v - kvantitativním výtěžku -získá 22 g 3-0-(.4- -mejhylbenzensulf onyl )-3-(+) -kyasidánflu.

Produkt - je - nutno- -uchovávat v mrazicím zařízení při teplotě —30 °C k - zábraně jeho rozkladu. .....

Příklad- 17

V -baňce - o obsahu 10 litrů se hydrogenuje 25 g chloridu paládsaténo PdCb v suspenzi v 2,9 -litru methánflu. Methanol s obsahem kyseliny chlorovodíkové se - pak slije a vzniklá čerň se promyje třikrát 300 ml ' methanolu a pak ještě třikrát 300 - ml -ethylacetátu. - Do -takto získaného .roztoku -se přidá --roztok 54,5 -g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-beszyl-3-O--(2-kyasfethyl )-3-( + --kyánidanflu -ve 2,9 litru - ethylacetátu a za přítomnosti svrchu ' uvedené černi se směs hydrogenuje. Po - hyd- rogenaci se katalyzátor oddělí filtrací, rozpouštědlo se odpaří- ve vakuu a -získaný odparek se -rozpustí v 1,5 - litru vody a roztok se - odpaří- na rotačním fdpářováči při teplotě 40 °C ve vakuu až na - objem - 500 ml. Tento postup se opakuje - ještě dvakrát a poslední frakce o objemu 500 ml se lyHil^zuje až do stálé hmotnosti-. Tímto - způsobem se ve výtěžku 94 % získá 25 g 3-O-(2-kyanoe-thyl)-3- ( + ) -kyásiпánolu.

P -ř í k -1 a d - 1 8

Do -baňky o obsahu 10 litrů se vloží . -56 - g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O-(2-kyanoethy1) -3-( + )-kyásidasolu, 4 litry absolutního ethásolu a 100 ml chloroformu. Pak se bez přístupu vody směs zahřívá na 60 °C tak dlouho, až -dojde k- . úplnému rozpuštění všech složek, načež se -nechá zteplat na - tep lotu místnosti, a směsí se nechá probublávat argon. Za stálého probublávání argonem se pak přidá 25 g 10% paládia na aktivním uhlí a provádí se hydrogenace tak dlouho, až se spotřebuje celkem 12 litrů vodíku. Pak se nahradí vodík dusíkem, užitý katalyzátor se oddělí filtrací a získaný filtrát se odpaří ve vakuu dosucha. Vzniklý odparek se smísí s 1 litrem ethylacetátu a suspenze se míchá 30 minut při teplotě 40 ^aC. Pak se rozpouštědlo odpaří až na objem 200 ml, směs se zahladí až na teplotu 0 °C, zfiltruje se a vzniklá sraženina se promyje ethylacetátem. Promytí ethylacetátem se ještě dvakrát opakuje, načež se sraženina ještě dvakrát promyje ještě ethylacetátem a pak se dvakrát promyje methylenchloridem, načež se suší ve vakuu 24 hodiny při teplotě místnosti. Získaný produkt se rozpustí ve 2 litrech vody, roztok se oddestiluje až na objem 200 ml, načež se přidá 1,8 litru vody, která se sitejným způsobem odpaří až na 20 ml. Takto získaný roztok se lyofilizuje až do konstantní hmotnosti odparku, čímž se ve výtěžku 68,4 % získá 21 g hydrochloridu 3-O-(3-aminopropyl)-3-( + )-kyanidanolu o teplotě tání 195 °C za rozkladu.

Příklad 19

Do baňky o obsahu 500 ml, opatřené vzestupným chladičem a trubicí s chloridem vápenatým, ampulí s bromem, trubicí pro přívod dusíku, teploměrem a -mechanickým míchadlem se vloží 5,0 g hydridu sodíku o koncentraci přibližně 55 % ve formě disperze v oleji. Směsí se nechá procházet 5 minut silný proud dusíku, po této době se sníží přívod dusíku tak, aby bylo možno po kapkách přivádět к bromu 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se upraví na teplotu 40 °C zevní olejovou lázní a pak se přidá po kapkách za stálého míchání 7,5 ml (17 gramů) čerstvě destilovaného methyljodidu. Pak se přidává po kapkách v průběhu 1 hodiny roztok 52,0 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-( + )-kyanidanolu ve 170 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se nechá reagovat

1,5 hodiny za stálého míchání, přičemž se teplota udržuje na 40 °C. Pak se reakční směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a přidá se 200 ml vody, načež se směs míchá ještě 15 minut a pak se zfiltruje, filtrát se vloží do dělicí nálevky, která obsahuje 200 ml toluenu a 200 ml vody. Organická fáze se oddělí a promyje 50 ml vody, vodná fáze se extrahuje dvakrát 400 ml methylenchloridu. Organické frakce se slijí, suší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu při teplotě 40 °C. Odparek se suší přes noc při tlaku 20 kPa a teplotě 45 °C do hmotnosti 51 g.

Odparek se rozpustí v 510 ml methoxyethanolu při teplotě 100 °C, roztok se za horka zfiltruje a filtrát se nechá pomalu chladnout za stálého míchání. Po 8 hodi nách se vzniklá sraženina odfiltruje, promyje 30 ml chladného methoxyethanolu a suší přes noc ve vakuu při 50 °C. Ve výtěžku

85,5 % se získá 45,5 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O-methy^З-(-t-)-kyanidonolu o teplotě tání 124 až 125 °C.

Příklad 20

Do baňky o obsahu 6 litrů, opatřené mechanickým míhadlem a vzestupným chladičem se vloží 1,5 litru 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Roztok 52 g 5,7,3‘,4‘-1е1га-О-Ьепгу1-3-( + )-куатЬа.по1и v 1,5 litru butylchloridu a 6,8 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu. Směs se zahřívá na teplotu 50 °C a tato teplota se udržuje 2,75 hodiny za energického míchání. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti, obě fáze se oddělí, organická fáze se promyje třikrát 300 ml vody a pak se suší síranem hořečnatým. Po filtraci se butylchlorid oddělí destilací a takto získaný odparek se nechá dvakrát překrystalovat z 3,2 litrů absolutního ethanolu. Po usušení takto získaného odparku se ve výtěžku 70,8 % tímto způsobem získá 40,0 gramů 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O-butyl-3(+ )-kyanidanonu o teplotě tání 55 až 56 stupňů Celsia.

Příklad 21

Do baňky o obsahu 500 ml se čtyřmi hrdly, z nichž v jednom se nachází baňka s bromem, v druhé chladič s trubicí s chloridem vápenatým, ve třetím trubice pro přívod dusíku a ve čtvrtém magnetické míchadlo se vloží roztok 52 g 5,7,3*,4‘-tetra-O-benzyl-3( + )-kyanidanonu ve 360 ml bezvodého pyridinu a pak se v dusíkové atmosféře a za stálého míchání přidá 17 g butyrylchloridu. Směs se nechá reagovat při teplotě místnosti za stálého míchání 5,5 hodiny, načež se vlije do 500 ml vody s ledovou drtí. Směs se míchá hodinu, načež se oddělí vytvořená olejoyá vrstva. Tato vrstva se smísí s 500 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak se promyje dvakrát 500 ml vody. Vzrnkne sraženina, která se oddělí filtrací, promyje se vodou a suší ve vakuu, načež se nechá překrystalovat ze směsi 3 litrů ethanolu a 400 ml acetonu, čímž se po usušení ve výtěžku 91 % získá 52,4 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O-butyryl-3-( + )-kyanidanolu o teplotě tání 92 až 93 °C.

Příklad 22

Postupuje se stejně jako v příkladu 21, avšak vychází se z 21,5 g 3,3-dimethylbutanoylchloridu. Reakce trvá hodinu. Po promytí vodou se získá 56 g surového produktu, který se rozpustí ve 400 ml acetonu а к takto vzniklému roztoku se po kapkách přidají 3 litry ethanolu a výsledná směs se nechá krystalizovat 6 dnů. Tímto způsobem se v$ výtěžku 84,2 % · · získá 50,2 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl---O-(3,3-dimeehylbutansyl )-3-( + )-kyanidanolu o · teplotě tání · 58 °C.

Příklad · · 2 3

Do baňky o obsahu 1 litr, opatřené vzestupným chladičem a trubicí s éhlořidem vápenatým se vloží 52 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-( ·+ j-kyanidanolu, 400 ml tríethylaminu, 80 ml pyridinu · ·ρ· · · 12 g · · anhydridu ' ' kyseliny jantarové. · Směs ее· zahřívá na · teplotu varii pod zpětným · chladičem· hodinu a · pák se rozpouštědla · odpaří · · za · sníženého tlaku při teplotě ·40'· °C. ·Odparek se promyje dvakrát ·300 mililitry · vody, · · okyselené na pH 3 kyselinou chlorovodíkovou a pak se promyje ještě dvakrát · · · destilsvansu vodou. Produkt se · nechá dvakrát překrystalovat ' ze · 3 · litrů ethanolu, čímž se ve · výtěžku · '·81,8 % ·získá ' ' 47,3 · g 5,7,4‘,3‘-tetra-O-benzyl-3-O- (--karboxypropion]^l)-3- ( + ) -kyanidanolu o ' teplotě tání 95 až92°C. ........ .....

Příklad 24

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 21, · avšak užije se baňky o obsahu 1 litr p vychází se ze 104 g 5,7,4‘,3‘-tetra-O-benzyl-3-( + )-kyanidanolu v 725 ml pyridinu p postup se provádí za přítomnosti 21 · g kpprylč2lsridu. Směs se zahřívá 1,5 hodiny za stálého míchání na teplotu 50 °C a pak še vlije · do směsi 3 litrů · vody a ledové drti, reakční směs se ještě hodinu míchá, vzniklá sraženina · se oddělí filtrací, nejprve se promyje dvakrát 1 litrem IN vodného roztoku hydrogenutiličitanu sodného, pak dvakrát 1 litrem vody p suší se ve vakuu při · teplotě místnosti nad kysličníkem fosforečným. · Takto získaný odparek se nechá překrystalovat z 1,4 litru methoxyethanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 94,5 % · získá 121,7 g · 5,7,3‘,4‘-tetra-0-benzyl---0-dekansyl---( · + j-kyanidanolu o teplotě tání 88 pž 89 °C.

Příklad 2'5

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 21, · avšak užije se 44 g · palmitoylchloridu p reakční · směs se zahřívá 2 · hodiny na teplotu 90 °C. Takto získaný 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl---O-palmitoyl-3-( · + )-kyanidanol ' · se čistí tak, · ze se rozpustí zp tepla v ' · 80 ml acetonu p k získanému roztoku se po kapkách přidají 3 litry ethanolu. Tímto způsobem se získá výsledný produkt ve výtěžku ' 92,2 · % ' p v množství 28,4 g při teplotě tání 57 pž 59 stupňů Celsia.

Příklad 22

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 3, avšak jako výchozího materiálu se užije 24,5 · g anhydrídu kyseliny tetrahydroi^l^alc^vTé. Reakční směs se zahřívá na · teplotu varu pod zpětným chladičem 45 minut, načež se rozpouštědlo odstraní destilací· ve vakuu při teplotě 40 °C p · takto získaný odparek se rozpustí · v 200 ml methylenchlsridu a vzniklý · roztok se ' extrahuje dvakrát 500 mililitrů kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 2N a dvakrát 500 · ml desilované vody. Methylenchlorldsvý roztok se · suší síranem hořečnatým, načež se rozpouštědlo odpaří. Získaný odparek se nechá překrystalovat ze směsi tetrachlormethanu a petroletheru. Tímto způsobem · se ve výtěžku 82 % získá 55,2 gramů 5,7,3‘,4‘-tétr^,a-Q-benzyl-3-O·-tetrahyd^^^1-3-( ·+ pkyanidanol o teplotě tání 27 pž 28 °C.

Příklad 27

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 21, avšak · jako ·výchozí materiál se užije 22,5 g · benzoytchlsrldu p získaná reakční směs se zahřívá δ hodin na teplotu 80 °C. Vzniklá sraženina se promyje hydrogenuUičitanem sodným ' a vodou p vzniklý pevný produkt se nechá překrystalovat ze směsi 7 litrů ethanolu a 1,25 litru acetonu. Tímto způsobem se' · ve výtěžku 83 % získá 50,1 g 5;7,3‘,4^,-teera-O-benzyl-3-O-benzsy 1-3-( + )-kyanidanolu o teplotě tání 115 až 112 °C.

P'íklad 28

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 21, avšak jako · výchozí látka se užije 25,4 g 4-flusrbenzoytchlsridu a reakční směs se · udržuje 7 hodin na teplotě místnosti. Vzniklý pevný produkt se ' rozpustí zp tepla v 3,5 litrech acetonu p vysráží se přidáním 800' ml vody. Zchlazením vodného roztoku se ve výtěžku 84,4 · % získá 52,2 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl·3-O-(4-flusrbenzyl)---( + )-kyanidanolu · o teplotě tání 154 ' °C.

Příklad 29

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 21 s tím rozdílem, že se roztok 52,5 gramů 3,4-dibenzyloxybenzostchlsrldu přidá do 130 ml pyridinu. ' ReaRční směs se míchá

2,75 hodiny při eepootě msstnosii · Esekaný pevný produkt se · nechá dvakrát překrystalovat · ' z · acetonu. ' Tímto způsobem se získá ve výtěžku ' 73 °o '52,5 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O-(S^-dibenzytoxybenzyol )-3-( + )-kyanidanolu · o teplotě tání 122 až 123 °C.

Příklad 30

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu· 21, avšak užije se roztok 32 g acetylsaíic'ylchlsridu ve 180 ml pyridinu p· reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 25 °C. Po promytí ·'hydrogennhličitanem sodným a vodou se pevný surový produkt nechá překrystalovat z 8 litrů ethanolu a pak ještě ze směsi 5 litrů ethanolů a 1,2 litru acetonu. Ve výtěžku 59 ?/o se získá 44,8 % 5,7,3‘,4‘-tetra

-O-benzyl-3-O- (acetylsalicylyl )-3- ( + )-kyanidanolu o teplotě ' tání 136 až 137 °C.

Příklad 31

Do baňky o obsahu 6 litrů, opatřené čtyřmi hrdly, mechanickým míchadlem, vzestupným chladičem s trubicí s chloridem vápenatým, přívodem pro dusík a teploměrem - se vloží 260 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-( + )-kyanidanolu, 89 g anhydridu kyseliny ' ftaiové, 3 litry ' triethylaminu ' a 1 litr pyridinu' '' Pak se v dusíkové atmosféře směs ' zahřívá na teplotu varu 92 °C pod ' ' zpětným chladičem 9 hodin, načež se nechá zchladnout na teplotu místnosti a pak 'se zfiltruje. Filtrát se - odpaří dosucha za sníženého tlaku při teplotě 40 °C na rotačním odpařovači, olejovitý - zbytek se rozpustí v 500 ml methylenchloridu a extrahuje se dvakrát '500 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a pak ještě 500 ml vody. Organický roztok se suší síranem hořečnatým, načež se zfiltruje a ' odpaří dosucha. Surový odparek se nechá překrystalovat z 2,5 litru toluenu a 1,6 litrů ligroinu. Získaný krystalický produkt se suší do konstantní hmotnosti ve vakuu při teplotě místnosti. Tímto způsobem se ve výtěžku 69,4 '%získá 221,6 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O-(2-karboxybenzoyl )-3-( + )-kyanidanolu o teplotě tání 127 až 129 °C.

Příklad 32

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 21, avšak užije se baňky o obsahu 1 litr, do níž se vloží roztok ' 65 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzy 1-3-( + )-kyanidanolu v 800 ml pyridinu. Roztok se zahřívá na 100 °C v dusíkové atmosféře, přičemž se po kapkách přidává 17,1 ml (18,7 g) - N-fenylisokyanátu. Směs se nechá hodinu stát při teplotě - 100 °C, pak se nechá chladnout na teplotu místnosti, zfiltruje se a za energického míchání ' se přidá 6 litrů vody, čímž - vznikne bílá ' sraženina. Tato sraženina se oddělí filtrací, promyje se 6 litry vody a pak se suší ve vakuu při teplotě 60 °C 2 dny. Pak se nechá sraženina překrystalovat z 8 litrů acetonu, tímto způsobem se získá 60,7 g a po zahuštění roztoku až na 2 litry se získá ' ještě 16,2 'g produktu. Ve výtěžku 100 % se tedy získá celkem 76,9 gramů 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzy 1-3-0- (N-fenylkarbamoyl )-3-( + )-kyanidanolu o teplotě ' tání 204 °C.

Příklad 33

Do baňky o obsahu 750 ml se třemi hrdly, opatřené ' magnetickým míchadlem, trubicí s chloridem vápenatým, dělicí nálevkou a vstupním přívodem pro dusík se vloží ' 65 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-(^!+ )-kyanidanolu v roztoku 500 mlilitrů pyridinu a 25 mililitrů ' triethylaminu. ' Směsí ' se nechá procházet ' proud ' dusíku 'za' ' současného ' ' chlazení na -—15 °C, přičemž se v průbě hu 30 minut po kapkách přidá 23 g methánsu'lfonylchloridu· Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě ' —15 °C, načež se vlije do 2,5' 'litru směsi ' vody ' a ledové drti. Výsledná sraženina se oddělí filtrací a smísí ' se s 1 litrem vody, a' pak se odfiltruje a suší ve vakuu nad kysličníkem fosforečným. Výsledný produkt se nechá překrystalovat ze 2 litrů n-butanolu, krystalky se oddělí filtrací, promyjí 250 ml methanolu a pak ještě 500 ml methanolu, načež se suší ve vakuu při teplotě místnosti nad kysličníkem fosforečným, čímž se ve výtěžku 83 % získá 60,5 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O-methansulfonyl-3-( 4 )-kyanidanolu o teplotě tání 138 až 139 °C.

Příklad 34

Do baňky o obsahu 500 ml se čtyřmi hrdly, opatřené vzestupným 'chladičem s trubicí s chloridem vápenatým, ' přívodem pro dusík, teploměrem a magnetickým míchadlem se vloží 158 g 5,7,3‘,4‘-'tetra-O-benzyl-3-( + )-kyanidanolu a 250 ' ml pyridinu. Směs se zahřívá na 90 °C, čímž přejde výchozí 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benz'yl-3-( 4 )-kyanidanol do roztoku. Pak se za ' tepla přidá 67 g 4-metУylbenzentulfonylchloridu -a roztok ' se udržuje v dusíkové atmosféře' za stálého míchání 4 hodiny na teplotě 90 °C. Reakční ' ' směs v průběhu 2,5 hodiny se zchladí ha téplotu —30 °C, čímž vznikne sraženina. Přidá ' se 1,5 litru vody, dojde '' ke vzniku sraženiny, která se promyje IN vodným roztokem ' hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou až do neutrální reakce filtrátu. Produkt se nechá překrystalovat z 5 litrů chloroformu a 20 litrů isopropanolu, čímž se ve výtěžku 84,3 % získá 162,9 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O- (4-methylbenzens^lfonyl )-3-( 4- )-kyanidanolu o teplotě tání 173 až '174 °C.

Příklad 35

Do baňky o obsahu 20 litrů, opatřené dělicí ' nálevkou a mechanickým míchadlem se postupně za stálého míchání přivede nejprve roztok ' 300 ' g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3’( 4)-kyanidanolu ve ' 3 litrech toluenu a pak 4,5 liti*ů -50% vodného roztoku hydroxidu sodného a nakonec 16 ' g přípravku ' triton B, (trimetУylbenzylamoniumhydroxid)· Za stálého míchání ' se po kapkách v průběhu 45 minut přidá' ' 82 ' g akrylonitrilu. Pak ' se směs energicky míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti, přidá ' se ' 30 g akrylonitrilu a směs se dále míchá ' přes noc. 'Pak se k reakční směsi přidá ' třetí podíl 100 g ' akrylonitrilu a směs se ' míchá další 2 hodiny, načež se oddělí toluenová fáze, která se promyje třikrát 1 litrem ' 0,1 N ' kyseliny chlorovodíkové o koncentraci a pak ' 2 litry vody. Pak se toluenová fáze' suší ' síranem ' 'hořečnatým, načež se toluen odpaří. Takto získaný odparek se smísí ' s 1,8 litrů a'cetonu ' a ' vzniklý acetonový roztok se vlije za stálého míchání do 5,4 litrů ethanolu, přičemž se ethanol udržuje za varu. Zchlazení ethanolového roztoku se vyloučí 5,7,3‘,4‘-tetra-0-benzyl-3-0- (2-kyanoethyl )-3-( + )-kyanidanol. Sraženina tohoto produktu se oddělí filtrací a suší. Produkt má teplotu tání 100 až 101 °C a získá se ve výtěžku 98 °/o, v množství 318 g.

Příklad 36

Baňka o obsahu 500 ml se třemi hrdly se opatří vstupní trubicí pro dusík, ampulí s bromem к vyrovnání tlakových rozdílů, trubicí s chloridem vápenatým a magnetickým míchadlem. Do baňky se pak vloží 52 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-( + )-kyanidanolu, 260 ml bezvodého dioxanu a 130 mg kyseliny p-toluensulfonové. Pak se po kapkách přidá za stálého míchání 26 ml (24 g) dihydropyranu. Směs se míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu dosucha. Odparek se rozpustí v 500 mililitrech chloroformu, chloroformový roztok se promyje dvakrát 300 ml 1 N vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak 300 ml destilované vody. Chloroformový roztok se suší síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří. Odparek se suší ve vakuu při teplotě místnosti. Tímto způsobem se získá ve výtěžku 95,3 % 56 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O-tetrahydropyranyl-3-( + )-kyanidanolu ve forformě směsi obou diastereoisomerů.

Produkt se získá ve formě lepkavé hmoty, u níž nelze stanovit teplotu tání.

Příklad 37

V dusíkové atmosféře za energického míchání se připraví suspenze 92,8 g hydridu sodíku ve formě 50% disperze v oleji (51 g hydridu) v 1 litru čerstvě destilovaného dimethylformamidu. Tato suspenze se zchladí na teplotu —5 až 0 °C zevním chlazením.

Ke zchlazené suspenzi se přidá roztok 145 gramů 3-( +)-kyanidanolu ve 2 litrech čerstvě destilovaného dimethylformamidu tak, aby teplota suspenze v průběhu přidávání byla —5 až 0 °C, přidávání trvá přibližně 1 hodinu. Vzniklý vodík se odstraní tak, že se reakční směs promývá dusíkem.

Po skončeném přidávání 3-( +)-kyanidanolu se nechá reakce probíhat při svrchu uvedené teplotě 15 minut, po této době se již nevyvíjí plynný vodík. Pak se v průběhu 1,5 hodiny přivede 267,5 ml (385 g) benzylbromidu tak, aby teplota reakční směsi byla —5 až 0 °C. Tato teplota se udržuje ještě 30 minut po skončeném přidávání benzylbromidu, načež se nechá teplota pomalu stoupnout na teplotu místnosti.

Dimethylformamid se odstraní destilací ve vakuu při teplotě 60 °C a olejovitý zbytek se smísí se 3 litry trichlorethylenu. Organický roztok se promyje třikrát 3 litry destilované vody a pak se zfiltruje к odstranění malého vodného podílu.

Zahuštěním a současným zchlazením na °C se ve výtěžku 51 % získá 159 g krystalického 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3- (+ )-kyanidanolu, produkt má formu bílých jehličkovitých krystalků o teplotě tání 144 až 145 °C.

Příklad 38

Za obdobných podmínek jako v příkladu 37, avšak při použití dimethylformamidu, předběžně sušeného na molekulárním sítu 4 . . 10¹⁰ m, 2 mm za současného předběžného sušení roztoku 3-( +) -kyanidanolu v dimethylformamidu pomocí téhož molekulárního síta se získá 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-( + )-kyanidahol ve výtěžku 55 %.

Příklad 39

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 37, avšak benzylbromid se nahradí

2,25 moly benzylchloridu. Reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a na této teplotě se udržuje za stálého míchání 10 hodin, načež se dimethylformamid oddestiluje. Tímto způsobem se získá 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-( + )-kyanidanol ve výtěžku 57%.

Příklad 40

Suspenze 0,93 g 55% disperze hydridu sodíku v oleji (0,51 g hydridu) v 10 ml čerstvě destilovaného dimethylsulfoxidu se udržuje v dusíkové atmosféře a současně se pomalu přidává za stálého míchání pří teplotě místnosti roztok 1,45 g 3-( + )-kyanidanolu ve 20 ml čerstvě destilovaného dimethylsulfoxidu. Vyvíjí se vodík, který se odstraňuje tak, že se reakční směsí nechá procházet dusík. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se přestává vyvíjet vodík a sodná sůl 3-( + )-kyanidolu se zčásti usadí na stěnách reakční nádoby. Pak se po kapkách přidá 2,68 ml (3,85 g) benzylbrom^!du, čímž vznikne exotermní reakce. Po 30 nrnutách se reakční směs zakalí a míchá se ještě hodinu při teplotě místnosti, načež se po kapkách za míchání vlije do 300 ml 10% chlazeného vodného roztoku chloridu sodného. Vzniklá sraženina se odfilltruje, suší ve vakuu při 80°C a nechá přékrystalovvat ze 40 ml teťrachlormethanu, Čímž se ve výtěžku 6Ú,3 % získá 1,96 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3:( + )-kyanidanolu.

Příklad 41

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 37, avšak místo benzylbromidu se užije 416 g a-brom-o-xylenu. Odparek, který se získá po odstranění dimethylformamidu se rozpustí v chloroformu a takto získaný chloroformový roztok se promyje destilovanou vodou, načež se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Vzniklý odparek se nechá překrystalovat ze směsi benzenu a petroletheru v objemovém poměru 6 : 3. Tímto způsobem se ve výtěžku 51 % získá 5,7,3\4^<-tetra-O-(2-methylbenzyl )-3-( + )-kyanidanol o teplotě tání 88 až 90 °C.

Příklad 42

Postupuje se jako v příkladu 37, avšak užije se 416 g a-brom-p-xylenu. Odparek, získaný po odpaření dimethylformanlidu se rozpustí v chloroformu a takto získhný chloroformový roztok se promyje vodúU, načež se zfiltruje a odpaří a získaný odparek se nechá překrystalovat z tetrachlormethanu. Tímto způsobem se ve výtěžku 40 % získá 5,7,3‘,4‘-tetra-O-(4-methylbenzyl)-3-( + )-kyanidanol o teplotě tání 66 až 70 °C.

Příklad 43

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 37, avšak místo benzylbromidu se užije 562 g 2-brombenzylbromidu. Odparek, který se získá po odstranění dimethylformamidu se rozpustí v chloroformu. Získaný chloroformový roztok se promyje vodou, načež se zfiltruje a odpaří. Vzniklý odparek se nechá překrystalovat ze směsi chloroformu a tetrachlormethanu v objemovém poměru 40 : : 55. Tímto způsobem se ve výtěžku 74 % získá 5,7,3‘,4‘-tetra-O-(2-brombenzyl)-3-( 4- )-kyanidanol o teplotě tání 155 až 157 °C.

P ř í к 1 a d 4 4

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 37, avšak místo benzylbromidu se užije 181 g chloridu dimethyletheru a odparek, který se získá po odstranění dimethylformamidu,· se rozpustí v chloroformu, načež se třikrát promyje vodou a pak se odpaří. Překrystalování se provádí nejprve z n-hexanu a pak ze směsi methanolu a vody v objemovém poměru 1: 1. Tímto způsobem se ve výtěžku 40 % získá 5,7,3‘,4‘-tetra-O-methoxymethyl-3-( 4-)-kyanidanol o teplotě tání 92 až93°C.

P ř í к 1 a d 4 5

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 37, avšak místo benzylbromidu se užije 272 g allylbromidu. Dimethylformamidový roztok se vlije do směsi vody a ledové drti. Vznikne bílá sraženina, která se oddělí odstředěním, načež se rozpustí v chloroformu. Chloroformový roztok se pak třikrát promyje vodou, načež se odpaří. Odparek se nechá překrystalovat z n-hexanu. Tímto způsobem ve výtěžku 28 % získá 5,7,3‘,4‘-tetra-O-allyl-3-( 4- )-kyanidanol o teplotě tání 78,5 až 80 °C.

Příklad 46

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 37, avšak místo benzylbromidu se užije 244 g ethylchlormravenčanu. Zbytek po destilaci dimethylformamidu se rozpustí v chloroformu a chloroformový roztek se několikrát promyje vodou, načež se odpaří. Získaný odparek se promyje směsí methanolu a vody v objemovém poměru 15 : 5, čímž dojde к vysrážení nečistot. Směs se nechá stát několik dní v chladném prostředí, načež se oddestiluje, čímž se ve výtěžku 52 % získá 5,7,3‘,4‘-tetra-O-ethoxykarbonyl-3-( 4- )-kyanidanolu o teplotě tání přibližně 65 °C.

Příklad 47

Připraví se roztok 1,45 g 3-( 4- )-kyanidanolu v 50 ml bezvodého acetonu, к roztoku se přidá 6,91 g bezvodého uhlličitanu draselného a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Pak se přidá roztok 6,26 g p-bromfenacylbromidu ve 30 ml bezvodého acetonu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chlad čem za stálého mechanického míchání 3 hodiny. Po zchlazení reakční směsi se pevný podíl odfiltruje, a roztok se odpaří dosucha, odparek se rozpustí v 50 ml chloroformu a chloroformový roztok se promyje 3 X 50 ml vody, načež se chloroform odpaří, čímž se získá 6,23 g žlutého práškovitého odparku, který se rozpustí v 1000 ml etheru. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací stejně jako malý podíl krystalků, které vzniknou zchlazením. Pak sě etherický roztok zahustí na 150 ml, čímž se ve výtěžku 53,8 % získá po překrystalování z ethanolu 2,9 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-(4-bromfenacyl)-3-( 4- )-kyanidanolu o teplotě tání 127 až 129 °C.

Příklad 48

Do baňky se třemi hrdly o obsahu 500 ml, opatřené vzestupným chladičem s trubicí s chloridem vápenatým, vstupním přívodem pro dusík, dělicí nálevkou s kompenzovaným tlakem a magnetickým míchadlem se přivádí v proudu dusíku 5,4 g 55% suspenze hydridu sodíku v oleji, tato suspenze se promyje dvakrát 50 ml bezvodého hexanu, hydrid sodíku se vysuší ve vakuu a pak se přidá roztok 32,5 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-( 4- )-kyanidanolu ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se zahřívá na teplotu varu 2 hodiny, pak se směs zchladí na ledové lázni a v průběhu 45 minut se po kapkách přidá roztok 9 gramů methoxymethylchloridu ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá v ledové lázni 2,5 hodiny, načež se zfiltruje na skleněné fritě v dusíkové atmosféře a pak se zfiltruje ještě vrstvou celitu. Filtrát se odpaří dosucha při teplotě místnosti na rotačním odpařovači a získaný odparek se nechá dvakrát překrystalovat ze směsi 200 ml acetonu a 500 ml 2-propanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 72,3 % získá 25,1 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O-methoxymethyl-3-( 4- )-kyanidanolu o teplotě tání 108 až 110 °C.

Příklad 49

Do baňky o obsahu 5 litrů se uvede 7,15 g fluoridu paladnatého PdC12 v suspenzi ve 24 litrech methanolu a směs se hydrogenuje. Pak se většina methanolu slije a paládium se promyje čtyřikrát 4 litry methanolu a čtyřikrát 200 ml ethylacetátu. Pak se paládium pokryje tenkou vrstvou ethylacetátu a přidá se roztok 20 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O-methoxymethyl-3-( + )-kyanidanolu v 2,4 litrech ethylacetátu. Při hydrogenaci, která trvá 5 hodin, se spotřebuje 3,6 litrů vodíku. Pak se paládium oddělí filtrací a promyje se dvakrát 200 ml ethylacetátu. Ethylacetátové roztoky se slijí a odpaří dosucha, к odparku se přidá 700 ml ethanolu, roztok se odpaří na 100 ml a celý postup se ještě jednou opakuje, načež se odparek promyje dvakrát 700 mililitrů vody. Odparek se suší do stálé hmotnosti ve vakuu při teplotě místnosti, čímž se v kvantitativním výtěžku získá 3-O-methoxymethyl-3-( + )-kyanidanol o teplotě tání 106 až 109 °C.

Příklad 50

Do baňky A se třemi hrdly, opatřené přívodem pro dusík, ampulí s bromem a výpustným otvorem se vloží 42,5 g (37,9 ml) trifluoretherátu bóru v 50 ml čerstvě destilovaného diethylenglykoldimethyletheru (diglymu). Do ampule se vloží roztok 7,65 g borohydridu sodíku ve 250 ml diglyme.

Do druhé baňky В se čtyřmi hrdly, opatřené ampulí s bromem, přívodem, který jé spojen s výstupním otvorem baňky A, přívodem pro dusík a vzestupným chladičem, jehož horní část je spojena s promývací baňkou s obsahem acetonu prostřednictvím trubice, obsahující silikagel se vloží róztok 28 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O-(2-kyánoethyl )-3-(+ )-kyanidanolu v 500 ml čerstvě destilovaného bezvodého tetrahydrofuranu. Obě baňky A i В jsou opatřeny magnetickými míchadly. Baňka A se energicky míchá, kdežto obsah baňky В se míchá pomaleji. Proud dusíku se nechá procházet postupně baňkou A, baňkou B, chladičem baňky B, trubicí, která spojuje chladič této baňky s promývací baňkou a promývací baňkou, jejíž horní částí se dusík odvádí. Do baňky A se po kapkách přidává v průběhu 1,5 hodiny roztok borohydridu sodíku, který se dostává do styku s trifluoridetherátem boru, čímž vzniká hydrid boru vzorce B2H6, který se přivádí v proudu dusíku do baňky B, kde dochází к redukci 2-kyanoethylové skupiny na 3-aminopropylovou skupinu. Reakční směs se nechá stát ještě 5,5 hodiny po skončeném přidávání borohydridu sodíku. Ampulí s bromem baňky В se přivádí 100 ml absolutního ethanolu, vyvine se plyn, který se však po několika minutách přestane vyvíjet. Reakční směs z baňky В se pak destiluje ve vakuu na rotačním odpařovači při teplotě nižší než 30 °C. Odparek se rozpustí ve 200 ml vroucího 2-butanolu a směs se nechá stát přes noc pří teplotě 4 °C.

Vznikne olejovitá kapalina, 2-butanol se slije a celý postup se ještě čtyřikrát opakuje.

Butanolové extrakty se slijí a odpaří na rotačním odpařovači, pak se suší ve vakuu kysličníkem fosforečným 24 hodin do stálé hmotnosti, čímž se ve výtěžku 45,6 % získá

12,9 g 5,7,3‘,4*-tetra-O-benzyl-3-O-(3-aminopropyl)-3-(+ )-kyanidanolu o teplotě tání 93 až 95 °C.

Příklad 51

V dusíkové atmosféře se za energického míchání připraví suspenze 65,5 g 50% disperze hydridu sodíku v oleji (36 g) disperze hydridu) v 700 ml čerstvě destilovaného dimethylformamidu. Teplota suspenze se upraví na hodnotu —5 až 0 °C ledovou lázní. Ke zchlazené suspenzi se pomalu přidá roztok 650 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-( + )-kyanidanolu v 3800 ml čerstvě destilovaného dimethylformamidu tak, že se teplota suspenze udržuje na hodnotě —5 až 0 °C. 15 minut po skončeném přidávání se přidá v průběhu 45 minut 178,5 ml, tj. 257 g benzylbromidu tak, aby teplota nepřekročila 0 °C. Tato teplota se udržuje ještě 30 minut, načež se teplota nechá stoupnout za stálého míchání na teplotu místnosti. Dimethylformamid se odstraní destilací ve vakuu při teplotě 60 °C na rotačním odpařovači a získaný odparek se rozpustí při teplotě místnosti ve 3 litrech chloroformu. Chloroformový roztok se postupně promývá třikrát 2 litry destilované vody, načež se zfiltruje a odpaří. Vzniklý odparek se rozpustí v 1750 ml teplého benzenu, к roztoku sé za tepla a za stálého míchání pomalu přidá petrolether o teplotě varu 30 až 45 °C až do objevení zákalu, к čemuž je zapotřebí přibližně 1 litr petrolethéru. Zchlazením se získá ve výtěžku 96 % 710 g 3,5,7,3‘,4‘-penta-O-benzy 1-3-( + )-kyanidanolu o teplotě tání 119 áž 121 °C.

Příklad 52

Do baňky o obsahu 50 ml se třemi hrdly, opatřené ampulí s kohoutem o obsahu 25 ml ke kompenzaci tlaku, přívodem pro dusík a vzestupným chladičem s trub’cí s chloridem vápenatým se vloží 0,95 g disperze hydridu sodíku v oleji o koncentraci 55 % (0,53 g hydridu) a směs se suší zahříváním v proudu dusíku. Po zchlazení se stále udržuje směs v dusíkové atmosféře, přičemž se přidává 10 ml čerstvě destilovaného dimethylsulfoxidu a směs se míchá při teplotě místnosti magnetickým míchadlem. Pak se po kapkách přidá ampulí s kohoutem roztok

1,45 g 3-( +)-kyanidanolu v 15 ml čerstvě destilovaného dimethylsulfoxidu za stálého míchání při teplotě místnosti.

Počne se vyvíjet vodík, 30 minut po skončeném přidávání roztoku 3-( + )-kyanidanolu se pomalu přivádí ampulí s kohoutem roztok

2,74 ml (2,99 g) methoxyethoxymethylchloridu v 10 ml čerstvě destilovaného dimethylsulfox^;du. 30 minut po skončeném přidávání uvedeného roztoku se reakční roztok vlije do 150 ml vody, nasycené chloridem sodným a pH se upraví na hodnotu - 7. Vzniklá hnědočerná sraženina, která se extrahuje třikrát 100 ml toluenu. Takto získané roztoky se slijí a promyjí třikrát 50 ml vody, načež se toluen odpaří. Tímto způsobem se získá 2,88 g olejovitého hnědočerveného zbytku. Tento olejovitý zbytek se extrahuje desetkrát 100 ml n-hexanu při teplotě varu pod zpětným chladičem. Získané roztoky se slijí a zchladí, čímž se ve formě žlutavé olejovlté kapaliny získá 1,53 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-methoxyethoxymethyl-3-( + J-kyanidanolu. Tato látka se rozkládá při teplotě 150 °C při tlaku 2,6 Pa.

Příklad 53

Do baňky o obsahu 500 ml se čtyřmi hrdly, opatřené ampulí s bromem k vyrovnání tlaku, chlaďčom s trubicí s chloridem vápenatým.. trubicí pro přívod dusíku a . magneťckým míchadlem se vloží roztok 52 g 5,7,3‘,4‘-tatra-O-benzyl-3-( -I- J-kyanidanolu ve 300 ml bezvodého pyridinu. Směs se míchá v dusíkové atmosféře, přičemž se po kapkách přidává 18 g ethylchlormravenčanu a směs.,, se pak zahřívá 7 hodin na teplotu 60 °C. Pak se směs nechá zchladnout a vlije se do 500 ml směsi vody a ledové drti. Vytvořená sraženina se odfiltruje a smísí s 500 ml 0,5 M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Sraženina se odfiltruje, důkladně se promyje vodou a suší ve vakuu přes noc. Pak se pevný podíl rozpustí v 550 ml acetonu, roztok se zfiltruje a filtrát se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem s 3,3 litrů ethanolu. Pak se nechá směs stát 2 dny při teplotě místnosti, sraženina se . odfiltruje a nechá se překrystalovat ze směsi 250 ml acetonu a 1,5 litrů ethanolu. Po usušení se tímto způsobem ve výtěžku 73 % získá 42 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O-ethoxykarbony.l-3-( + )-kyan^;danolu o teplotě tání 83 až 84 °C.

'Příklad 54

Ze 4 g chloridu paladnatého se připraví čerň znůsobem podle příkladu 1. K této černi se přidá roztok 15 g (0,021 molu] 5,7,3‘,4‘-tetra.-O-be.nzyl-3-O-ethoxykarbonyl-3-( + )-kyanidanolu v 600 ml ethylacetátu. Směs se hydrogenuje 2,5 hodiny, přičemž se spotře buje 2,33 litru vodíku. Paládium se odfiltruje, promyje se dvakrát 200 ml ethylacetátu a ethylacetátové roztoky se slijí a odpaří do- sucha. K odparku se přidá 500 ml ethanolu, roztok se odpaří až na objem 50 ml a přidá se ještě 200 ml ethanolu a 250 ml vody, načež se získaný roztok znovu odpaří až na objem 50 ml, přidá se 500 ml vody a roztok se ještě jednou odpaří až na objem 50 ml. Celý postup se znovu opakuje a vzniklá sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu do stálé hmotnosti. Tímto způsobem se ve výtěžku 97 % získá 7,4 g 3-0-ethoxykarbonyl-3-

-( + )-kyanidanolu o teplotě tání 123 až 124 stupňů Celsia.

Příklad 55

Do baňky se třemi hrdly o obsahu 750 ml opatřené ampulí s bromem k vyrovnání tlaku, . chladičem s trubicí s chloridem vápenatým, trubicí pro přívod dusíku a magnetickým míchadlem se vloží roztok 65 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-( + j-kyanidanolu ve 350 ml bezvodého pyridinu. Směs se zahřeje na 60 °C a za stálého míchání v dusíkové atmosféře se po kapkách přidá 31 g fenylacetylchloridu. Směs se nechá reagovat za týchž podmínek 6 hodin, načež se nechá zchladnout a vlije se na 1 kg ledové drti. Pak se směs míchá ta.k dlouho, až ss led rozpustí a voda se slije, čímž se izoluje vzn klá sraženina. Tato sraženina se promyje dvakrát 1 l^;trem 1 N vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě dvakrát 1 litrem vody. Pevný podíl se suší přes noc ve vakuu a pak se nechá krystalizovvat z 1,2 litru methoxyethanolu. Po usušení se ve výtěžku 75 % získá 57,4 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O-fenylacetyl-3-( + )-kyanidanolu o teplotě tání 83 až 84 °C.

Příklad 56

Do baňky o obsahu 250 ml ss dvěma hrdly opatřené chladičem s trubicí s chloridem vápenatým, trubicí pro přívod dusíku a magnetickým míchadlem se vloží 65 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-( + J-kyanidanolu, 1,9 g 2,4-dihydrofluorbenzenu, 3 g fluoridu draselného, 500 mg 18-crown-6 a 100 ml tetrahydrofuranu zbaveného vody. Pak se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem za stálého míchání v dusíkové atmosféře 24 hodin. Po zchlazení se přidá 250 ml toluenu, načež se směs promyje 4X 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a odparek se dvakrát promyje 25 ml petroletheru o teplotě varu 30 až 45 °C, načež se rozpustí v 65 nrlTitrech chloroformu a pak se získaný roztok pomalu přidá ke 325 ml absolutního ethanolu, zahřátého na teplotu varu. Směs se nechá zchladnout, čímž se získá olejovitá kapalina, která se oddělí slitím. Tato kapalina se .promyje malým -množstvím ethanolu, načež se suší ve vakuu p.o dobu 24 -hodin. Tímto způsobem se ve formě pevné látky ve výtěžku 62 % získá 5,1 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-b'enzyl-3-O- (2,4-.dinitrof enyl ] -3- ( + ) -kyanidanolu o teplotě tání 61 až 62 °C.

Příklad 57

Do baňky o obsahu 50 ml -se třemi hrdly, opatřené vzestupným chladičem s trubicí s chloridem vápenatým, trubicí pro přívof dusíku, . přepážkou a magnetickým míchadlem se vloží 400 mg. hydridu sodíku ve formě 55¹¹% disperze v minerálním oleji. Baňkou se nechá procházet silný' proud . dusíku 5 minut a pak se přívod sníží a přidá se 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu; čerstvě destilovaného nad sodíkem. Reakční směs se zahřeje na teplotu 40 °C, načež se injekční . stříkačkou . přidá roztok 0,5 ml čerstvě destilovaného meťhyljodidu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a pak . ještě roztok

2,3 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-methoxymethyl-3-( + )-kyanidanolu a 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se. hodinu míchá při teplotě 40 °C a pak se zfiltruje. K filtrátu se přidá 20 ml toluenu a 40 ml vody, načež se . směs nechá stát a oddělí se organická fáze, která se znovu promyje 10 ml vody. Voda, užitá k ,promývání, se slije a extrahuje 30 ml methylenchloridu. Organické .extrakty se slijí .a pak se Suší síranem . hořečnatým, zfiltrují a odpaří . na rotačním odpařovači, čímž . se získá olejovitá kapalina, která netáhne. Tato olejovitá kapalina se rozpustí v 55 ml methanolu a roztok .se smísí s . aktivním uhlím, načež se nadále odpaří a olejovitá kapalina se znovu dvakrát extrahuje za tepla 25 ml petrodetheru o teplotě varu 50 až 70 °C. Petroletherové frakce se slijí a . odpaří na rotačním odpařovači při teplotě místnosti & olejovitý zbytek, který sestává z 5,7,3‘,4‘-tetra-O-methoxymethyl-3-O-methyl-3-( + )-kyanidanolu se suší . - do. konstantní hmotnosti ve vakuu.

Spektrum v infračerveném světle v nujolu má vlnočet cm¹: 2920, 1615, 1590, 1507, 1494, .1440, 1400, 1260, 1220, ' 1155, . 1070, 1000, . 920, 022.

Příklad 5 8

Baňka .o obsahu 1 litru se ' opatří rotačním míchadlem, teploměrem, chladičem s trubicí se silikagelem, . vstupním přívodem . pro dusík, ampulí o .obsahu 250 ml, opatřenou kohoutem, .načež se celá ampule suší přes noc ve vakuu při teplotě 100 °C. Zahřívání baňky se provádí olejovou lázní, udržovanou .na stálé . teplotě. Pak se do baňky vloží v proudu dusíku 110 g bezvodého uhličitanu draselného a 250 ml bezvodého dimethylformamidu. Pak se do baňky vloží ještě roztok 29,0 g 3-( + )-kyanldanolu ve 250 ml bezvodého dimethylformamidu, sušeného přes noc pomocí molekulárního síta 4. . 10~19 m . a 17,25 ml benzylbromidu; zředěného 100 . ml bezvodého dimethylformamidu.' Reakční směs se zahřívá na teplotu 100 . °C

5,5 hodiny. za státého mcehán' v proudu dusíku. Výsledná suspenze se za tepla . zfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu na rotačním odpařovači při teplotě 80 °C a odparek se rozpustí ve 250 ml chloroformu. Chlorformový .roztok se. zfiltruje a přenese do baňky, opatřené kohoutem . . o obsahu 1 .litru .a promyje se . třikrát 250 .. ml . vody, načež . se suší síranem hořečnatým dosucha. Odparek se . rozpustí v 750 .ml . tetrachlormethanu při teplotě. varu pod zpětným .'chladičem. Hnědý odparek se oddělí a nechá krystalizovat za stálého .. míchání při teplotě místnosti s .přerušovaným chlazením. v lednici. Tímto způsobem se získá 31,2 . g výsledného produktu, který je totožný s produktem z příkladu 37 a má teplotu tání 144 až 145 °C.

Příklad 59

Z . 15 . g . chloridu paladnatého se připraví čerň . způsobem podle příkladu 1. Pak se přidá . roztok 40 g . 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O-fenylacetyl-3-( + l-kyanidanolu .ve 2,25 litru ethylacetátu. Hydrogenace .se provádí 3 dny, přičemž se spotřebuje 1,25 litru vodíku. Paládinm se oddělí filtrací a promyje se dvakrát 300 ml ethylacetátu, načež se ethylacetátové roztoky slijí a odpaří se dosucha za sníženého tlaku. K získanému odparku se . přidá '500 ml ethanolu, načež se ethanol odpaří za .sníženého tlaku až na objem 50 miiiiitrů a celý postup se znovu opakuje. Pak se .' k odparku přidá . 250 ml ethanolu a 250 . ml vody a vzniklý ' .roztok se odpaří za sníženého tlaku . až na ' objem 50 ml. Pak se přidá ještě ' 500 ml vody, která se odpaří za týchž . podmínek až na objem 50 ml, načež se přidá ještě 500 ml vody, která se odpaří dosucha ' za sníženého tlaku. Vzniklý odparek se suší do konstantní hmotnosti přes noc ve vakuu, čímž se získá 3-O-fenylacetyl-3-(' + j-kyanidanol o ' teplotě tání 102 až 103°C.

P-říklad 6 0

Do baňky se třemi hrdly o obsahu 250 ml, opatřené ampulí s bromem . k vyrovnání ' tlaku, chladičem s trubicí s· chloridem vápenatým, trubicí .pro přívod dusíku a magnetickým míchadlem se . vloží roztok 24,8. g nikrtinoylchlrIldu ve 100 ml bezvodého pyridinu. Pak se po kapkách přidá za . - stálého míchání v .dusíkové atmosféře po 4 podílech 56 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-( + ]-kyanidanolu, přičemž 1 podíl má hmotnost 28 g a ostatní tři 10 g a mezi přidáním jednotlivých podílů uplyne vždy . 1 hodina. Směs se zahřívá 20 hodin na teplotu 60 °C. Po zchlazení se roztok vlije na 1 kg ledové drti . a důkladně se promíchá až do roztátí ledu. Kapalina se slije, čímž se získá sraženina, která . se dvakrát promyje vedou, pak se promyje ještě dvakrát 1 N vodným roztokem hydrogenuhllčitanu . sodného a dvakrát vodou. Nerozpustný podíl .se suší ve vakuu . přes noc. Pak se k . tomuto podílu přidá 120 ml acetonu, . roztok . se desetkrát míchá a pak se nechá stát 2 hodiny při teplotě —30 ^qC. Sraženina se oddělí filtrací a . postup se znovu provádí s 'použitím acetonu. Získaný produkt se nechá překrystalovat ze směsi .950 ml methoxyethanoiu a

1,10 ^j^t^r^u absolutního ethanolu. Tímto způsobem .se získá 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-Q

-nikotinoyl^-3-( + --kyanidanolu ο teplotě tání 137 až 138 °C.

Příklad 6 1

1,5 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O-nikotinoyl-3-( + --kyanidanolu se hydrogenuje za přítomnosti 100 ml 'bezvodého ethanolu, 300 miligramů kyseliny trfftuoгπe^thansuffon.ové a 1,0 g 10% paládia na aktivním uhlí za současného -zahřívání na teplotu 50 °C. Reakce trvá 5 hodin a -spotřebuje -se při ní 530 ml vodíku. Pak -se- nechá -reakční směs zchladnout, zfiltruje se a filtrát se odpaří dosucha, přidá se 130 -ml destilované vody a směs se odpaří až na objem 13 ml. Tento postup se -opakuje ještě třikrát, načež se produkt -lyoflИz'Ujt. V kvantitativním výtěžku se tímto způsobem ve formě směsi dvou diastereomerů získá 3-O-(3- i^^peiridlinkai^k^onyl )-3-( + )-kyanidanol ve formě trffluormethansulfonátu o teplotě 125 až 133 °C.

P ř í k 1 a d 6 2

Do -baňky o obsahu 500 ml, opatřené chladičem a míchadlem, -se vloží 5,2 g 5,7,3‘,4‘-tetra-3-benzyl-3-( + )-kyanidanolu a 200 -ml toluenu. Směs se - zahřívá -na -teplotu 93 °C ' až do rozpuštění všech složek, načež se - přidá 200 -ml 50% -roztoku -hydroxidu sodného,

2,7 g tetaabulylamontumirydrogensíaanu a 3,0 - g 2-cyklohexylethylbromidu. Směs se udržuje -na teplotě 90 ^,0C za -současného energického míchání 13 hodin a pak se přidá

1,5 g 2-cykloheχylethrlbrpm.idu. Po př - dání této - -látky se směs udržuje ještě 15 hodin za ' energického míchání, -na teplotě 90 °C, načež se nechá zchladnout na teplotu -místnosti. Obě fáze se oddělí a - organická fáze se třikrát promyje 250 -ml vody. Toluenový -roztok se vysuší - síranem -hořečnatým a pak se odpaří -dosucha. Odparek se -rozpustí v 63 ml absolutního ethanolu, zahřátého -na 63 °C, roztok se míchá 15 minut, načež se za tepla odfiltruje nerozpustný podíl. Tato sraženina se ' suší ve vakuu -a pak se nechá překrystalovat z 83 ml -methoxyethanolu, čímž se získá 5,7,3‘,4eteara-O-benryl-3-O- (2-cyklohexylet'hyl)-3-( + )-kyanidanolu o teplotě tání 110 stupňů Celsia.

Příklad 63

1,0 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O-(2-cyklo' П-ху1—Ьг1)-3-( + )-kyanidanolu se hydrogenuje v roztoku v 90 ml ethylacetátu -za přítomnosti 400 mg 10% paládia na aktivním • uhlí, čímž se spotřebuje 183 ml vodíku. Směs se zfilmuje a odpaří se -rozpouštědlo a vzniklý toluen. Získaný olejovitý zbytek se rozpustí ve 103 ml ethanolu, roztok se odpaří téměř -dosucha a znovu se přidá 130 ml ethanolu,- který se znovu odpaří. Pak se přidá 50 ml ethanolu a 53 -ml vody -a .směs -se odpaří. Odparek se smísí se 153 ml vody, která- se odpaří -dosucha a získaný -odparek se suší ve vakuu kysličníkem fosforečným do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem se v . kvantitativním výtěžku získá 3-0-(2-cyklohexylethyl )-3-( + J-kyanidanol -o teplotě tání 99 až 102 °C.

Příklad 64

Do baňky o obsahu 6 litrů, opatřené chladičem a mechanickým míchadlem -se vloží 65 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-( + J-kyanidanolu a 2 litry toluenu. Roztok se zahřívá až do úplného ' rozpuštění složek a přidá se 1,5 litru 53% roztoku -hydroxidu sodného, 34 g tetra.butyaamo.ntuIahydrogensíranu a 40 g 3-fí^nplpp0'i^yiommů^n. Směs se zahřívá na 53 °C za energického míchání po -dobu 48 hodin. Pak se roztok nechá zchladnou na teplotu místnosti. Obě fáze se od sebe -oddělí a organická fáze se třikrát promyjé 1 litrem vody. Pak - se toluenová fáze suší síranem' hořečnatým, načež se odpaří. O.lejovitý zbytek se promyjé 200 ml petroletheru a pak ještě 150 -ml bezvodého ethanolu. Získaný produkt -se .nechá překrystalovat ze 600 m.l -methpχytthanρlu. Tímto způsobem se -získá 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O-(3-fenylpropyl)-3-( + )-kya.nídanol o teplotě tání 96 až 97 °C.

Příklad 65

40,0- g ' 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O- (3-^enylprpprl)-3-( +. )-kyanidanolu se -hydrogenuje v roztoku ' ve 3 litrech ethylacetátu za přítomnosti 16 g 10% paládia na aktivním uhlí. Reakce trvá 6 hodin ' a spotřebuje se při ní

6.2 litru' vodíku. Pak -se reakční směs zifltrtje. a- odpaří -se -rozpouštědlo a vzniklý toluen. Přidá ' se 253 ' ml vody -a směs se za stálého míchání odpaří ve vakuu dosucha, sraženina se - promyjé dostatečným -množstvím vody a suší do konstantní -hmotnosti, -čímž se získá 3-O-(f-fenploropyl )-3-( + )-kyanIdanol o teplotě tání 190 až 192 °C.

Příklad 66

Do - baňky o obsahu 3 litry, opatřené chladičem a mechanickým míchadlem se vloží 52 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-( + )-kyanidanolu a 530 ml toluenu. Směs -se zahřívá až do - úplného rozpuštění a pak -se přidá 187 -g p!rpp.ylchlprid^ιu, 750 ml 53% -roztoku hydroxidu sodného a 6,8 g tetrabutylamoniumhydrogensiřičitanu. Pak se směs zahřívá za energického míchání po -dobu 24 hodin -na teplotu '50 - °C, načež -se nechá zchladnout na teplotu -místnosti. Obě fáze se od -sebe oddělí a organická fáze se třikrát promyjé 503 -ml nasyceného vodného roztoku -chloridu - sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a přidá se 130 ml tetrachlormethanu, načež se rozpouštědlo opět odpaří dosucha. Získaný produkt se .nechá překrystalovat ze -smě228112 за si 1,8 litru ethanolu a 0,3 litru acetonu. Tímto způsobem se získá 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O-propyl-3-(-l-) -kyanidanol o teplotě tání 92 až 93 °C.

Příklad 67

Z 12 g chloridu paladnatého se připraví čerň způsobem, uvedeným v příkladu 1. К takto získané černi se pak přidá roztok 41,6 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O-propyl-3-( + )-kyanidanolu v 1,8 litru ethylacetátu. Hydrogenace se provádí po dobu 6 hodin, přičemž se spotřebuje 6,25 litru vodíku. Pak se paládium oddělí filtrací a dvakrát promyje 200 ml ethylacetátu. Roztoky, určené к promývání, se slijí a odpaří dosucha, pak se přidá 500 ml vody, která se odpaří za sníženého tlaku až na objem 50 ml. Tento postup se opakuje ještě třikrát a výsledný produkt se lyofilizuje. Tímto způsobem se v kvantitativním výtěžku získá 3-O-propyl-3-( + ]-kyanidanol o teplotě tání 94 až 96 °C.

Příklad 68

Do baňky o obsahu 1 litru se čtyřmi 'hrdly, opatřené chladičem s trubicí s chloridem vápenatým, ampulí s bromem к vyrovnání tlaku, míchadlem a vstupním přívodem pro dusík se vloží roztok 65,0 g 5,7,3‘,4*-tetra•O-benzyl-3-( + )-kyanidanolu v 500 ml bezvodého pyridinu. Pak se po kapkách přidá v dusíkové atmosféře 34,5 g diethylchlorfosfátu. Směs se míchá v dusíkové atmosféře 8 'hodin při teplotě místnosti, načež se reakční směs vlije do 1 litru směsi ledu a vody a důkladně se prómísí. Voda se z výsledného produktu slije a produkt se pětkrát promyje 500 ml vody a pak se nechá tuhnout ve vakuu přes noc při teplotě 40 °C. Výsledný produkt se pak nechá překirystaLovat ze 720 ml tetrachlorméthanu a 2,8 litru petroletheru. Tímto způsobem se získá po sušení ve vakuu do stálé hmotnosti 2R,3S-5,7,3‘,4‘-tetrabenzyloxy-3-flavanyl-dieřhylfosfát o teplotě tání 96 °C.

Příklad 69

Ze 13 g chloridu paladnatého se způsobem podle příkladu 1 připraví čerň. К této černi se přidá 30,0 g 2R,3S-5,7,3‘,4‘-tetrabenzyloxy-3-flavanyldiethylfosfátu v 1,3 litru ethylacetátu. Směs se hydrogenuje 3 hodiny, přičemž se spotřebuje 3,9 litru vodíku. Pak se paládiová čerň oddělí filtrací a promyje se 200 ml ethylacetátu. Všechny roztoky se slijí a odpaří se dosucha. К takto získanému odparku se přidá 750 ml vody, která se odpaří za sníženého tlaku až na objem přibližně 100 ml. Tento postup se ještě dvakrát opakuje a poté se výsledný produkt lyofilizuje. Tímto způsobem se získá 2R,3S-5,7,3‘,4‘-tetrahydroxy-3-flavanyldiethylfosfát a teplotě tání 121 až 123 °C.

Příklad 70

Do baňky o obsahu 500 ml, opatřené chladičem a magnetickým míchadlem, se vloží

1,3 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-( + )-kyanidanolu, 100 ml toluenu, 100 ml 50% vodného roztoku 'hydroxidu sodného, 500 mg dimethylsulfátu a 68 mg tetrabutylamoniumhydrogensíranu. Výsledná směs se zahřívá hodinu na teplotu 50 °C za energického míchání, načež se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Pak se obě fáze oddělí a organická fáze se třikrát promyje 100 ml vody, pak se suší síranem hořečnatým, načež se rozpouštědlo odpaří dosucha. Získaný odparek se nechá překrystalovat ze 13 ml methoxyethanolu. Tímto způsobem se získá 5,7,3‘,4‘.tetra-O-benzyl-3-O-methy 1-3-( +)-kyanidanol o teplotě tání 124 až 125 °C. Tento produkt je totožný s výsledným produktem z příkladu 19.

Příklad 71

Do baňky o obsahu 250 ml se vloží 500 miligramů paládiové černi, 120 ml ethanolu, 650 mg 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-[ + )-kyanidanolu a 60 ml cyklohexanu. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem za stálého míchání 4 hodiny. Průběh reakce je možno chromatograficky sledovat na tenké vrstvě silikagelu (Merc 60), přičemž se jako rozpouštědla užije směsi ethylacetátu, chloroformu a kyseliny mravenčí v objemovém poměru 5:5:1. Tímto způsobem je možno prokázat, že dochází ke kvantitativní debenzylaci. Pak se při teplotě místnosti oddělí paládium filtrací a filtrát se destiluje za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá ůdparek, který se nechá překrystalovat z vody. Výsledným produktem je 3-( + )-kyanidanol o teplotě tání 207 až 210 °C.

Příklad 72

Baňka o obsahu 500 ml se čtyřmi hrdly se opatří účinným mechanickým míchadlem, ampulí o obsahu 250 ml s kohoutem, trubicí s chloridem vápenatým a vstupním přívodem pro dusík. Pak se celá baňka vysuší proudem dusíku, načež se vloží 100 ml bezvodého dimethylformamidu, který se zchladí na —3 °C a pak se přidá 9,28 g 55% disperze hydridu sodíku v oleji. Pak se za energického míchání postupně přidá roztok 14,5 gramu 3-( + )-kyanidanolu ve 200 ml bezvodého dimethylformamidu a 1,698 g tetra-n-butylamoniumhydrogensulfátu a směs se pak udržuje na teplotu 0 °C ještě hodinu za stálého míchání. Pak se v průběhu 15 minut přidá roztok 25,9 ml benzylchloridu ve 25 ml bezvodého dimethylformamidu a směs se míchá ještě 30 minut při teplotě 0 °C, načež se za stálého míchání nechá směs zteplat až na teplotu místnosti, při níž se míchá .1; « > * r. c ^A -1,--. · é -.. ·-- . λ *·i.>· j.. 1 ·ί * .»|A* V ještě 24 hodiny. - Pak se . -reakční směs zfiltruje a . . filtrát . se.- odpaří za Sníženého tlaku, čímž se získá odparek, který - . se rozpustí . ve 250 ml chloroformu. .Chloroformový -roztok se čtyřikrát promyje - 250- ml destilované vody, vysuší - -se síranem horečnatým a znovu. se zfiltruje, načež -se chloroform odpaří . za sníženého tlaku. Odparek -se promyje 50 ml hexanu a suší do -stálé hmotnosti. Získá se

37,4 g odparku, který se za tepla rozpustí v 500- ml tetrachlormethanu, - roztok - se . . - za tepla zfiltruje - a filtrát se - nechá zchladnout na teplotu místnosti, -načež- se zahustí nejprve na 350 ml a pak ještě na 150 ml, čímž se získá celkem- 23,6 - . g - 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-( + )-kyanidanolu, -.. -který je totožný s produktem z příkladu .37.

Příklad 73 .

Postupuje se obdobným způsobem - - jako v< .. příkladu 58, avšak . po přidání - .roztoku- - 3- < -(+ J-kyanidanolu v. -dimethylformamidu . - sepřidá 13,22 g 18-crown-6 a . benzylbromid se nahradí 69 ml benzylchloridu. Pak - se. reakční směs zahřívá . za -energického- míchání na teplotu 60 °C. - ještě - 20 hodin.

Tímto způsobem se - získá - 45,5 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-( + J-kyanidanolu, který je totožný s produktem z příkladu 37.

Příklad 7 4

Postupuje -se obdobným způsobem- jako - v příkladu 73, - - avšak - 18-crown-.6 -se - nahradí 16,98 g tetra-n-butylamoniumhydrogensul- fátu. ' .

Tímto způsobem se získá 44,5 g . 5,7,3‘.4‘-tetra-O-benzyl-3-( + J-kyanidazolu, který je.totožný s - produktem - z. příkladu 37.

P ř í k 1 a -d . - 7 5

Do baňky - - o- obsahu 5 . -litrů, opatřené chladičem a- - mechanickým - míchadlem,. se vloží 130 g - 5,7,3‘,4_‘-tetra-O-benzyl-3-(+J-kyanida-' nolu, 250 g - 1-chlorheptanu . a .25 g tetra- . tylamoniumhydrogensulfátu. Pak -se přidá 3,75 litru 50·% vodného - roztoku -'hydroxidu, sodného a směs se zahřívá za energického míchání 6 hodin na teplotě 50°C. Pak se směs -nechá zchladnout na -teplotu místnosti, přidá se 1,25 litru dichlormethanu a -obě fáze . - se .od- -sebe oddělí. Organická - fáze se pak třikrát promyje 750 -ml vody, vysuší se -síranem horečnatým a - rozpouštědlo se . odpaří. K odparku -se přidají . . 4 litry - petroletheru o teplotě - varu 40 až 60. - - °C, načež se reakčnísměs- . - -míchá přes noc. Pak s-e -směs v průběhu - 0,5 hodiny zchladí na teplotu —20 . °Č, . vyloučená pevná látka se oddělí filtrací - a promyje -se 500 ml . . petroletheru. Po usušení se -odparek nechá překrystalovat dvakrát ze směsi 1,5 litru ethanolu a. 400 ml ethyl- .. r acetátu. Pak -se . odparek suší ve vakuu až . dokonstantní hmotnosti, - čímž -se získá 132. . g -..

5,7,3‘,4‘-tetra-O-ben'zyl-3-O~heptyl-3- [ + J -kyanidanolu .o . teplotě tání 65 °C.

Příklad 76

Do baňky o obsahu 3 litry, opatřené chladičem a mechanickým míchadlem, se -vloží 52 - g 5,7,3‘,4‘-t-etra-O-benzyl-3-( + J-kyanidanolu, - a 650 - ml toluenu. Směs -se zahřívá až do rozpuštění,. načež se přidá 115 g 1-chlordodekanu, 27 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu a 750 ml - - 50%- vodného -roztoku hydroxidu sodného. Pak se - reakční směs zahřívá -na teplotu 50 °C za energického míchání 4 dny, načež se nechá zchladnout -na teplotu místnosti. Obě fáze se -od sebe -oddělí a organická - fáze se třikrát promyje 500- ml vody. Pak se organická fáze -suší síranem -horečnatým - a rozpouštědlo - se odpaří. Odparek se dvakrát -smísí s . -500- - ml petroletheru o teplotě. varu 40 - až - 60 °C. Po- filtraci a usušení se nechá výsledný - - produkt překrystalovat - z 800 ml acetonu a 3,2 - litru -ethanolu. Produkt se suší ve . vakuu do konstantní hmotnosti, čímž . se . získá 54 g 5,7,3^í,4^í-tetra^^O-benzyl-3-O - dodecyl-3- ( + J-kyanidanolu o teplotě tání 98 až . 99 °C.

Příklad 77 .

Do - baňky o obsahu 1 litru, opatřené . chladičem a mechanickým míchadlem, se vloží směs - 26 - - g 5,7,3‘,*44eraa-O-benzyl-3-j . + J-kyanidanolu, - 73 - g l-chlorhexadekanu - a - 5 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu. Pak -se přidá . ještě . 750 ml 50% - vodného roztoku - hydroxidu sodného a - směs se zahřívá za energického . míchání -24 -hodin na - teplotu 50 - °C. Pak - se směs - - nechá zchladnout . na teplotu místnosti, přidá - -se 250 ml dichlormethanu, . obě fáze -se - - oddělí - a organická fáze se promyje 250 ml vody. Rozpouštědlo se odpaří, přidá. se . -375 -ml ethanolu a směs se míchá 2 hodiny, načež -se zchladí na —10 °C, - pevný podíl - se oddělí filtrací, - promyje . - .se 50 ml ethanolu - - a suší se . ve vakuu. Výsledný produkt - se nechá překrystalovat ze 300 ml ethanolu, a 750 ml .. ethylacetátu, načež se suší . ve vakuu až do - konstantní- hmotnosti. . Tímto způsobem se získá· - 30- g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O-hexadecyl-3--( + j-kyanidanolu o teplotě tání 88 až 89 °C.

Příklad 78

Do baňky -o obsahu 3 litry, -opatřené mechanickým míchadlem a chladičem, se vloží 52 . g - 5,7,3ⁱ,4‘-tetra-O-benzyl-3-[ + j-kyanidanolu, 162 . g. l-chlorhexadekanu - a 10 g tetrabutylamonlumhydrogensulfátu. Pak se přidá 1,5: .litru - - - 50-% vodného roztoku hydroxidu sodného a .. směs -se . .zahřívá za energického míchání . - 28 - --hodin -na teplotu - 50 - °C. Pak se nechá - reakční -.směs -zchladnout na - teplotu místnosti,. přidá sa 500 ml dichlormethanu a obě fáze se oddělí. Organická fáze se pro myje 500 ml vody. Vytvoří se emulze, obě fáze se oddělí filtrací na papíru, vhodném pro dělení fází. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Přidá se 750 mi ethanolu a směs se míchá ještě 2 hodiny, načež se pevný podíl odfiltruje a promyje se 100 ml ethanolu, načež se nechá překrystalovat dvakrát ze směsi 600 ml ethanolu a 260 ml ethylacetátu. Po usušení ve vakuu do 'konstantní hmotnosti se tímto způsobem získá 60 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O-oktadecyl-3-( + j-kyanidanolu o 'teplotě tání 86 °C.

Příklad 79

Do baňky o obsahu 5 litrů se vloží 56 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O''benzyl-3-O-heptyl-3-( + )-kyanidanolu v roztoku v 2,25 litru ethylacetátu a směs se hydrogenuje. za přítomnosti 40 g 10% paládia na aktivním uhlí. Katalyzátor se odfiltruje a dvakrát promyje 300 ml ethylacetátu. Roztoky se odpaří dosucha, . přidá se 250 ml vody a voda se odpaří na 50 ml. Postup se ještě dvakrát opakuje, načež se· odparek suší do Stálé hmotnosti ve vakuu kysličníkem fosforečným, čímž se .získá 25 g 3-O-heptyl-3-( + )-kyanidanolu o teplotě tání 157 až 159 °C.

Příklad 8 0

Do baňky o obsahu 6 litrů se vloží 40 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-dodecyl-3-( + )-kyanidanolu v roztoku ve 3 litrech ethylacetátu a roztok se hydrogénuje za přítomnosti 20 g 10% paládia na aktivním uhlí. Reakce trvá 6 ' hodin a spotřebuje se při ní

6,2 litru vodíku. Pak эд. katalyzátor oddělit filtrací a dvakrát se .promyje 300 ml ethylacetátu. Roztoky se slijí, odpaří se dosucha a olejovitý odparek se smísí s ethanolem v množství 1 litr. Rozpouštědlo se odpaří až na objem 50 ml, pak se přidá 1 lit-r vody a tato voda se opět odpaří až na objem 50 ml. ještě jednou se přidá 1 litr vody, která se odpaří až na objem 100 ml. Vyloučená pevná látka se oddělí filtrací, promyje se vodou a pak se suší ve vakuu kysličníkem fosforečným do konstatní hmotnosti, čímž se získá 21,5 g 3-O-dodecy.l-3-( + )-kyanidanolu o teplotě tání 158 až 160 °C.

Příklad 81

Do. baňky o obsahu 3 litry se vloží 26,3 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O-hexadecyl-3( + )-kyanidanoiu v roztoku v 1,5 litru ethylacetátu a tento .roztok se hydrogenuje za přítomnosti 16 g 10% paládia na aktivním uhlí. Po skončení hydrogenace se katalyzátor oddělí filtrací a dvakrát se promyje 100 mililitrů ethylacetátu. Roztoky se slijí, odpaří se dosucha a získaný odparek se smísí s 5 g aktivního uhlí a 100 ml etheru a směs se hodinu míchá. Pak se směs zflltruje, filtrát se odpaří dosucha, smísí se s 50 ml vo dy a odpaří až na objem 10 ml. Tento postup se ještě také opakuje, .načež se směs odpaří dosucha a získaný odparek se suší ve ' vakuu kysličníkem fosforečným do stálé hmotnosti. Tímto způsobem se získá 10,5 g 3-O-hexadecyl-3-( + )-kyanidanoiu o teplotě tání 152 až 154 °C.

Příklad 82

Do baňky o. obsahu 8 litrů se vloží 83,7 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O-oktadecyl-3-( + )-kyanidanolu v roztoku v 4,5 litrech ethylacetátu a získaný roztok se podrobí hydrogenacl za přítomnosti 48 g . 10'% paládia na aktivním uhlí. Po ukončení hydrogenace se katalyzátor oddělí filtrací a dvakrát se promyje 400 ml ethylacetátu. Roztoky se slijí a odpaří se· dosucha. Takto získaný odparek se nechá překrystalovat z 260 ml chloroformu, který obsahuje 4 % methanolu. Získaná pevná látka se smísí se 100 ml vody a voda se odpaří až na objem 25 ml. Celý postup se ještě dvakrát opakuje, načež . se voda odpaří 'dosucha a získaná pevná látka se suší ve vakuu kysličníkem fosforečným do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem se získá

34,1 g 3-O-oktad(ayll-3-( + )-kyanidanolu o teplotě tání 162 až 164' CC.

Příklad 83

Do baňky o obsahu 750 ml opatřené chladičem a mechanickým míchadlem se postupně přivádí roztok 52 g 5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-(+^kyanidanolu ve 300 ml dlchlormethanu, 150 ml 50'% vodného roztoku hydroxidu sodného a 6,8 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu. Výsledná reakční směs se zahřívá .na teplotu varu pod zpětným chladičem za energického míchání 24 hodin, načež se nechá zchladnout na teplotu místnosti a obě fáze se oddělí. Organická fáze se třikrát promyje 300 ml vody a pak se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se nechá překrystalovat ze směsi 2,4 litru ethanolu a 1,2 litru acetonu.. Tímto způsobem se získá 39 g dl-(5,7,3‘,4‘o -tetra-O-benzyl^-kyanidanyloxy Jmethanu o teplotě tání 103 až 104 °C.

Příklad 84

Z 5 g chloridu paladnatého se způsobem podle příkladu 1 připraví paládiová čerň. K této černi se přidá roztok 31,0 g di-(5,7,3‘,4‘ltetra-0-benzyl-3lkyanldanoloxy jmethanu v 700 ml ethylacetátu. Pak se směs hydrogenuje 3 hodiny, přičemž se spotřebuje

4,8 litru vodíku. Po skončené hydrogenaci se paládium oddělí filtrací, dvakrát se promyje 1000 ml ethylacetátu. Roztoky se slijí a odpaří se dosucha. K získanému . odparku se přidá 1 litr vody, neutralizované na pH 7 několika kapkami pyridinu. Pak se roztok zahustí na objem 100 ml za sníženého tlaku.

Celý postup se ještě -dvakrát opakuje, pak se přidá 900 -ml vody, která se pak odpaří až na objem 200 ml. Tento -roztok se lyofilizuje, čímž se získá 12,9 g di-(3-kyanidanyloxyjmet-hanu o teplotě tání 162 až 165 °C.

P ř í k 1 a d 8 5

Způsobem, analogickým způsobům, popsaným ve svrchu uvedených příkladech je možno získat ještě následující výsledné produkty:

3,5,7,3‘,4‘-pent>a-O-met'hoxymethyl-3-( + )-kyanidanol

3,5,7,3‘,4‘-penta·· O-a-llyl-3- (+ j -kyanidanol

5,7,3‘,4‘-tetra^-O-ti’i^ethylsilyl-3-( + )-kyanidanol

5,7,3‘,4‘-tetra-O-banzyl-3-O-(N,N-dim-ethylamino-3-pr opyl )-3-( + ) -kyanidanol

3-0- (3-N,N-dimethylaminopr opyl )-3-( + )-kyanidanol ve formě hydrochloridu

5,7,3‘,4‘-tetra-O-benzyl-3-O-(4,4-ethylendioxy-4-p-f luorfenylbutyl )-3-( + ) -kyanidanol

3-O- (4,4-ethylendioxy-4-p-f luorfenylbutyl) -3-( + )-kynidanol

5,.7,3‘,4‘-teara-O-eenyy--3-O-(2,3-dhiy<froxypropyl )-3-( + ) -kyanidanol a

3-0- (2,3-dihyd-roxypropyl )-3-( + )-kyanidanol.

Claims (3)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby O-substituovaných derivátů 3-( + )-kyanidanolu obecného vzorce kde

   R znamená alkyl o 1 až 20 atomech uhlí ku, popřípadě substituovaný -hydroxy-skupinami, alkoxyskupinami o 1 až 3 atomech uhlíku, flavanoyloxyskupinami, substituovanými hydroxy^skupinou, aminoskupinou, dialkylammoskupinou o- 1 až 3 atomech uhlíku nebo nitridovou -skupinou, alkanoyl o 3 až 20· atomech uhlíku, popřípadě substituovaný karboxylovou skupinou, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo fenylovou -skupinou, cykloalkanoyl nebo cykloalkenoyl o 5 nebo- 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný karboxyskupieou, cykloalkanalkyl o 1 až 3 atomech - uhlíku- v alkylové části a -3 až 6 atomů uhlíku v kruhu, benzoyl, popřípadě substituovaný atomem fluoru, hydroxyskupinou, benzoxyskupinou, alkanoyloxyskupieou o 1 až 3 atomech uhlíku, karboxylovou skupinou nebo nitro^upinou, fenylalkyl o 1 - až 4 atomech uhlíku v - alkylové části, popřípadě substituovaný atomem fluoru, fenylalkanoyl o 1 -až 3 atomech uhlíku v alkanoylové části, zbytek kyseliny piperidinkarboxylové, zbytek kyseliny alkylsulfonové o 1 -až 3 atomech uhlíku v alkylové části, zbytek kyseliny fenylsulfonové, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, zbytek . . .. ..,xx kyseliny -dialkylfosfo:rečeé o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylové části, zbytek kyseliny cykloalkylkarboxylové o 5 nebo 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části, -popřípadě substituovaný karboxylovou -skupinou, fenylkarbamoylový zbytek, alkoxykarbonylový -zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, flavanoyloxymethylový zbytek, jakož i soli těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se hydrolýzou -nebo hydrogenolýzou odštěpí ze sloučeniny obecného vzorce ll kde

   R má svrchu uvedený význam a

   RiO znamená chráněnou hydroxylovou skupinu, která je -snadno odštěpitelná -hydrolýzou nebo hydrogenolýzou skupiny ORt za vzniku hydroxylových skupin a popřípadě se v takto- získané sloučenině- pozmění zbytek R redukcí a/nebo se popřípadě -získaná sůl převede na volnou sloučeninu -nebo na jinou -sůl -a/nebo se popřípadě získaná látka převádí na sůl v případě, že obsah je solitvoirnou skupinou.
2. 2. Způsob podle -bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin - obecného vzorce- ll, v nichž R znamená methyl a Ri má význam uvedený v bodu 1.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází -ze sloučenin obecného vzorce ll, v nichž R znamená palmitoyl a Ri má význam uvedený v bodu 1.