NO152651B

NO152651B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 0-substituerte derivater av (+)-cyanidan-3-ol

Info

Publication number: NO152651B
Application number: NO783968A
Authority: NO
Inventors: Alban Albert; Pierre Courbat; Andre Weith
Original assignee: Zyma Sa
Priority date: 1977-11-25
Filing date: 1978-11-24
Publication date: 1985-07-22
Also published as: EP0039844A2; NZ189011A; ATA835678A; HK15287A; IE782326L; ES480605A1; NO830800L; AT364835B; IL56030A; NO783968L; PL211196A1; EP0039844A3; US4255336A; AU4187778A; AU526985B2; DE2862384D1; YU41030B; CS228112B2; JPS5481274A; DK525778A

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til

fremstilling av terapeutisk virksomme O-substituerte derivater av (+)-cyanidan-3-oler med formel I

hvori R betyr en usubstituert eller med hydroksy, lavere-

alkanoyloksy, laverealkyloksy, laverealkanoyl, nitril,

amino, mono- eller dilaverealkyl-amino, laverealkylenamino,

oksa- eller azalaverealkylen-amino, amido, mono- eller dilaverealkyl-amino eller halogenatomer substituert alkyl-

eller alkenylrest med inntil 18 C-atomer,

en usubstituert eller med laverealkoksy,

laverealkyl, karboksy, okso, laverealkanoyl, amino, mono-

eller dilaverealkylamino eller karbolaverealkoksy substi-

tuert cykloalkylrest med 3-6 ringkarbonatomer,

en cykloalkyl-laverealkylrest som i ringen

har 3-6 karbonatomer og kan være usubstituert eller sub-

stituert med minst en laverealkylrest,

en fenyl- eller naftylrest som kan være

mono-, di- eller trisubstituert med hydroksy, laverealkoksy,

karboksy, karbolaverealkoksy, nitro, amino, mono- eller di-laverealkylamino eller halogenatomer,

en fenyl- eller naftyllaverealkyl- eller laverealkenylrest som i den aromatiske kjerne kan være mono-, di-

eller trisubstituert med hydroksy, laverealkoksy, karboksy, karbolaverealkoksy, laverealkanoyl, nitro, amino, mono-

eller dilaverealkylamino, dilaverealkylamido eller halogen-

atomer (unntatt trihydroksy),

en mettet eller umettet aza-, tia-, oksa-,

tiaza-, oksaza- eller diaza-cyklisk rest som kan være påkon-

densert en fenylkjerne og som har 2-7 karbonatomer i den

heterocykliske ring og kan være mono-, di- eller polysubsti-tuert med laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, nitro, karboksy, karbolaverealkoksy eller laverealkanoyloksy,

en heterocyklyl-laverealkylrest hvis hetero-cyklus danner en mettet eller umettet aza-, tia-, oksa-, tiaza-, oksaza- eller diazacyklus,

en rest av en alkankarboksylsyre med 3-16 karbonatomer, laverealkenkarboksylsyre, laverealkandikarbok-sylsyre eller laverealkendikarboksylsyre,

en usubstituert eller med hydroksy, laverealkoksy, karboksy, karbolaverealkoksy, laverealkyl, laverealkanoyl, okso eller hlogen substituert laverecykloalkan-karboksylsyrerest,

en benzoyl- eller naftoylrest som eventuelt kan være substituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, karboksy, karbolaverealkoksy, nitro, amino eller halogen,

en fenyl- eller naftyl-laverealkan-karbok-sylsyrerest som i den aromatiske del kan være usubstituert eller substituert med hydroksy, laverealkoksy, karboksy, karbolaverealkoksy, laverealkanoyl, laverealkanoyloksy, nitro, amino, mono- eller dilaverealkylamino eller halogen,

en rest av en aza-, tia-, oksa-, tiaza-, oksaza- eller diazacyklisk syre som kan være mettet eller umettet eller også påkondensert en fenylrest,

en laverealkoksykarbonylrest,

en fenyloksykarbonylrest,

en karbamoylrest som eventuelt kan være

mono- eller disubstituert med laverealkylrester, fenyl-eller benzylrester som eventuelt i ringen kan være substituert med hydroksy, laverealkoksy eller halogenatomer,

en rest av en laverealkyl-sulfonsyre eller fenylsulfonsyre som i ringen kan være substituert med laverealkyl, laverealkoksy eller halogenatomer, eller

resten av en usubstituert eller med 1 eller

2 laverealkyl- eller 1 eller 2 fenylrester forestret fosforsyre, samt deres salter, idet lavere betyr en rest med inntil

7 C-atomer,

Eventuelt substituert hydrokarbonrest R kan inneholde 1-24 karbonatomer. En rest acyl av en karboksylsyre kan inneholde 3-24 karbonatomer.

De her med "lavere" betegnede rester og forbindelser inneholder fortrinnsvis inntil 4 karbonatomer.

Ovenfor som nedenfor kan generellbegrepene ha følgende betydning: En alkylrest er fortrinnsvis en laverealkylrest som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, butyl, sec. eller tert. butyl, men også pentyl, isopentyl, n-heksyl, isoheksyl, n-heptyl, oktyl, nonyl, decyl, indecyl, dodecyl, tricosyl, tetracosyl og deres isomere. En alkenylrest er fortrinnsvis en laverealkenyl, f.eks. vinyl, allyl, n-propenyl, isopropenyl, 2- eller 3-metylallyl eller 3-butenyl. En alkenylrest er f.eks. propargyl eller 2-butyr-ylresten.

Acylrestene av alkankarboksylsyrer er med minst 3 karbonatomer spesielt slike av propionsyre, smørsyre, iso-smørsyre, valeriansyre og deres høyere homologe inntil stearinsyre, som av alkandikarboksylsyrene har f.eks. 2-10, fortrinnsvis 3-6 karbonatomer, og laverealkendikarboksylsyrene f.eks. 4-7 karbonatomer. Som slike skal det nevnes: 2-metyl-ravsyre, glutarsyre, 3-metyl-glutarsyre, 3-etyl-glutarsyre, adipinsyrer, pimelinsyre, suberansyre, azealin-syre eller sebazinsyre, fortrinnsvis malonsyre og ravsyre. Som acylrester av umettede alifatiske syrer er det spesielt

å nevne de av acrylsyrer, propionyl-, metacryl-, kroton-eller oljesyre, i første rekke av maleinsyre eller fumar-syre.

Acylrestene av karbocykliske syrer er i første rekke slike av cykloheksan-karboksylsyre og benzosyre, som f.eks. kan være substituert med laverealkyl, som metyl, alkoksyl, som metoksy eller etoksy eller en karboksygruppe, blant disse er det spesielt å nevne ftalsyre, isoftalsyre, tereftalsyre, kanelsyre eller toluensyre, som også 1- eller 2-naftosyre eller 1,2-cykloheksan-dikarboksylsyre. Acylrestene av heterocykliske syrer er f.eks. slike av pyran-karboksylsyre, tienylkarboksylsyre, nikotin-, isonikotin-eller pikolinsyre.

En laverealkoksykarbonylgruppe er spesielt metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propyloksykarbonyl, iso-propyloksykarbonyl, tertiobutyloksykarbonyl eller teriopentyl-oksykarbonyl.

Eventuelt N-substituerte karbamoylgrupper er f.eks. N-laverealkyl eller N,N-dilaverealkylkarbamoyl som N-metyl-, N-etyl-, N,N-dimetyl- eller N,N-dietylkarbamoyl, N-aryl-, N,N-diaryl- eller N-aryl-N-alkyl-karbamoyl, som N-fenyl-, N,N-difenyl- eller N-fenyl-N-metyl eller etyl-karbamoyl som i fenylkjernen kan være usubstituert eller substituert.

En -laverealkoksygruppe er f. eks. metoksy, etoksy, n-propyloksy, isoporpyloksy, n-butyloksy, isobutyl-oksy, sec- eller tert.-butyloksy, n-pentyloksy eller tert.-penyloksy.

Et halogen er f.eks. brom, jod og spesielt klor eller fluor.

En mono- eller dilaverealkylgruppe er f.eks. metylamino, dlmetylamino, etylamino eller dietylamino.

En laverealkylenaminogruppe som også kan være avbrutt med heteroatomer er f.eks. pyrrolidino, piperidiono, morfolino, tiamorf<q>lino eller 4-metyl-piperazino.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som innbefatter et radikal inneholdende en saltdannende gruppe, kan også være i form av salter.

Salter av forbindelser inneholden en fri karboksygruppe kan f.eks. være metallsalter, da spesielt alkalilmetallsater, f.eks. natrium- eller kaliumsalter,

så vel som jordalkalimetallsalter, f.eks. magnesium-

eller kalsiumsalter, så vel som salter av overgangsmetaller så som sink, kopper, jern, sølv eller kvikksølvsalter eller ammoniumsalter, f.eks. de av ammoniakk og organiske baser så som tri-laverealkylaminer, f.eks. trimetylamin eller trietylamin, da spesielt farmasøytiske, akseptable ikke-toksiske salter av den ovennevnte type.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som innbefatter basiske grupper kan også være i form av addisjons-salter med syrer, da spesielt i form av farmasøytisk akseptable ikke-toksiske salter, f.eks. med mineralsyre såsom saltsyre, hydrobromsyre-, svovelsyre eller fosforsyre, eller med organiske sulfoniske eller karboksyliske syrer såsom alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatiske-alifatiske, aromatiske, aralifatiske, heterocykliske eller heterocykliske-alifatiske syrer, f.eks. eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolinsyre, melkesyre, malinsyre, tartarsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, fenyleddiksyre, benzosyre, 4-aminobenzosyre, antranilinsyre, 4-hydroksybenzosyre, sålicylsyre, aminosalicylsyre, emboninsyre eller nikotinsyre, så vel som metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetan-sulfonsyre, fenylsulfon-, 4-metylfenylsulfon-, naftalensulfon-, sulfanilin- eller cykloheksylsulfaminsyrer.

Forbindelser som inneholder basiske grupper kan også være i form av sine kvaternære ammoniumforbindelser.

De nye forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper. Mer spesielt har de verdifull aktivitet ved at de hindrer hepatisk nekrose og hemmer lipoperoksydasjon. De foreliggende forbindelser er også i stand til å hemme både nedbrytningen av kollagen og aktiviteten av lysosomale enzymer ved at man øker stabiliteten på membranen i lysosomene. De foreliggende derivater er også i stand til å påvirke kar-permeabiliteten samt tonus.

Verdien av de nye forbindelser fremgår ved behandling av forskjellige leverlidelser såsom akutt hepatitt (virustypen, alkoholisk eller toksisk) steatose og kronisk hepatitt, da spesielt av alkoholisk opprinnelse. Verdien av de foreliggende forbindelser er også tydelige ved behandling av lidelser som innbefatter en nedbrytning eller svekking av det sammenbindende vev, da spesielt genetiske lidelser av kollagen såsom Ehlers-Danlos-sykdom, Marfan's syndrom, cutis laxa, osteogenetisk imperfecta, men også scoliose, osteoporose, scleroderma, parodontose, samt leging av sår, da spesielt liggesår, foruten forskjellige former av reumatisme, da spesielt artrose. Verdien av de nye forbindelser er også vist seg ved lidelser som angår sirkulasjonssystemet, og dette gjelder både vener og arterier.

Således kan f.eks. effekten på den normale eller patologiske metabolisme som man finner i hepatocyttene i levende rotter vises i rottehepatocytter isolert slik det er beskrevet av Berry og Priend-(J. Cell. Biol. 4_3, 506-520

(1969)), som ble inkubert i 2 ml fysiologisk Krebs-Ringer-oppløsning i nærvær av de nye produkter i mengder som varierte fra 0,5 til 5 mg, og til hvilken oppløsning man tilsatte forskjellige hepatotoksiske forbindelser, eller hemmingen av lipoperoksydasjon ved karbontetraklorid slik dette kan vises ved fremgangsmåten som er beskrevet av Comporti, Sacconi og Danzani (Enzymologia 28, 185-203 (1965)), og hvor intensiteten på lipoperoksydasjonen i nærvær av de nye produkter i mengder på fra 5 til 50 ug pr. 4 ml ble bedømt ved den mengde malonsyre-dialdehyd som ble dannet. Modifikasjonen av en eksperimentell hepatitis. som var indusert ved galaktosamin, karbontetraklorid eller etanol kan vises i rotter som på forhånd var behandlet oralt eller intra-peritonealt med de nye produkter i doser som varierte fra 100 til 500 mg/kg og dette gjelder både akutt eller kroniske lidelser og ved profylaktisk eller hel-bredende behandling. Ved undersøkelsen omkring akutte lidelser ble dyrene drept 24 eller 48 timer etter tilførselen av de toksiske stoffer, og leverens funksjonering ble bedømt ved følgende prøver:- BSP-fjerning, bilirubin-nivået i plasmaet, transaminase-nivået i plasmaet, totalt nivå av triglycerider og lipider i leveren samt i serum og nivået av lipoproteiner i serum. De foreliggende forbindelser er også i stand til å fremme en leverregenerering og utøver dessuten en immunostimu-lerende effekt. De nye forbindelsers evne til å beskytte det sammenbindende vev kan vises ved at de hemmer nedbrytningen av kollagen ved kollagenase i mengder av foreliggende forbindelse som varierer fra 0,1 til 5 mg pr. 2 ml, eller ved at de hemmer aktiviteten for lysosomalenzymer og øker stabiliteten på membranen i lysosoméne i mengder på fra 0,05 til 0,2 mg av de nye forbindelser pr. 1 ml slik det er beskrevet av P. Niebés og Ponard (Biochem. Pharmacol. 2_4, 905 (1975)) eller ved eksperimentell latyrisme hos rotter som var gitt toksisk amino-acetonitril per os i en dose på 100 mg/kg kroppsvekt/døgn eller iminopropionitril subkutinøst i en dose på 250 mg/kg kroppsvekt/døgn i 7 døgn eller p-aminopropionitril oralt i en dose på 600 mg/kg kroppsvekt/døgn i 3 uker og som var gitt orale doser på fra 100 til 500 mg/kg kroppsvekt/døgn av de nye produkter i 3 uker .før, under og etter forgiftningen. I doser som ble tilført parenteralt eller oralt og som varierte fra 100 til 500 mg/kg kroppsvekt, viser disse stoffene seg til å være i stand i disse dyreforsøkene til å a) redusere det eksperimentelle ødem som var indusert av galaktosaminet og dekstran, b) redusere den kapillære permeabiliteten hos rotter, målt ved diffusjonen av trypan blått (teknikk fra V.L. Beach og B.G. Steinetz, J. Pharmacol. Exp. Ther. 131, 400 (1961)) eller ved hudsår hos en hamster som var underkastet en lesjon indusert ved bradykinin, histamin eller serontonin, c) å redusere den retroaurikulære venøse strømmen i øret-hos en kanin, d) fremme vevsmelkerensningen i den iskjemiske poten hos en hund.

Aktiviteten i de foreliggende nye forbindelser

var hittil ikke kjent med hensyn til disse indikasjoner. Det er kjent for tiden at (+)-cyanidan-3-ol har en leverbeskyttende effekt, men det er overraskende at disse nye derivater har en umettet og langt bedre aktivitet enn nevnte forbindelse.

Grunnstoffet (+)-cyanidan-3-ol og noen derivater var kjent fra litteraturen (se Liebigs Anm. Chem. 714, 193-204

(1968), DE-A 2 711 927, DE-A 2 206 570, BE-A 742 074, DE-A 2 740 346 og DE-A 2 109 602). En virkningssammenligning av forbindelsene oppnådd ifølge oppfinnelsen (3-0-butyryl-(+)-cyandian-3-ol, en forbindelse i henhold til teknikkens stand (penta-0-butyryl-3,5,7,3' ,41 -(+)-cyanidan-3-ol ifølge DE-A 2 711 927), viste den ved hjelp av galaktosamin på rotter utløste hepatitis (som omtalt ovenfor) en overraskende overlegenhet av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Sammenligning av beskyttelsesvirkningen ovenfor Heptatitis

av en monoester av på den ene side og en pentaester på den andre side av (+)-cyanidan-3-ol ved den ved galaktosamin på rotter utløste Hepatitis.

Under de nedenfor omtalte prøvebetingelser er det sammenlignet virkningen av 3-0-butyryl-(+)-cyanidan-3-ol med virkningen av penta-0-butyryl-3,5,7,3',4'-(+)-cyanidan-3-ol.

Metode

For dette forsøk ble det anvendt 300 g tunge hannrotter.

Den eksperimentelle Hepatitis frembringes ved en subkutan injeksjon av 500 mg/kg galaktosamin.

Prøvestoffene ble administrert intraperitonealt i to doser, nemlig 24 timer før galaktosamin og deretter igjen til samme tid som galaktosaminet, nemlig i form av en suspesnjon i en blanding av resp. -50% polyetylenglykol og vann. For begge prøvestoffer var den administrerte dose 100 mg/kg pr. injeksjon. 24 timer senere ble dyrene avlivet, og i blodet ble-det be-stemt aktiviteten på transaminase ASAT, som er et mål for intensiteten av Hepatitis-angrepet.

Resultatene fremgår av nedenstående tabell.

n = antall rotter pr. forsøk

<*> = statistisk tydelig forskjell til forsøksrekken med galaktosamin alene.

De angitte verdier representerer det geometriske gjennomsnitt av hver forsøksrekke (i klammer: Standardavvikning fra middel-verdien) .

Konklusjon

Forsøksresultatene viser at behandlingen med mono-butyryl-(+)-cyanidan-3-ol forminsket den ved galaktosamin bevirkede fri-gjøring av transaminase i betydelig grad.

Følgelig er beskyttelsesvirkningen av mono-estrene overlegen denne for pentaesteren med hensyn til Hepatitis på overraskende måte.

Oppfinnelsen angår spesielt de nye forbindelser med formel I som er beskrevet i eksemplene.

De nye forbindelser kan fremstilles ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente. De kan således fremstilles ved at man i forbindelser med formel II

hvor R^O representerer en beskyttet hydroksygruppe som lett lar seg hydrolysere eller hydrogenere, spalter OR-^-gruppene til hydroksygrupper, og hvis ønskelig, modifiserer et radikal R i en resulterende forbindelse ved reduksjon og/eller, hvis det er ønskelig, omdanne et resulterende salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt og/eller, hvis det er ønskelig, omdanner en resulterende forbindelse hvis denne har en saltdannende gruppe til et salt.

I forbindelser med formel II kan således radikalet R^ være.et mono-, di- eller poly-substituert laverealkylradikal, et laverealkenylradikal, et aralifatisk radikal som kan^ være usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert i den aromatiske kjernen, et radikal av en alifatisk, aromatisk eller aralifatisk karboksylsyre, et radikal av en karbonsyre forestret med et laverealkylradikal, eller et radikal hvor, med oksygenatomet bundet til R^, som kan danne eller ikke danne et cyklisk acetal.

Når R^ er et laverealkylradikal, kan dette inneholde fra 1 til 4 karbonatomer og er spesielt et metyl- eller etylradikal. Disse grupper kan være substituert med lavere-alkoksygrupper, fortrinnsvis en metoksy- eller etoksygruppe eller laverealkoksyetoksygrupper, spesielt en metoksyetoksy-gruppe.

Når R1 er et laverealkenylradikal, så bør dette inneholde fra 2 til 5 karbonatomer og spesielt kan nevnes allyl, metallyl, buten-2-yl eller penten-2-yl.

Når substituenten. R er et aralifatisk radikal, da spesielt et benzylradikal, så kan dette være substituert på forskjellige måter, f.eks. med<d>en eller flere C^alkyl-radikaler, fortrinnsvis metyl, etyl, isopropyl og tert.butyl-grupper, med ett eller flere halogenatomer, fortrinnsvis klor, brom eller fluor, med en eller flere alkoksygrupper såsom metoksy eller etoksy, eller med en cyanogruppe. Disse forskjellige substituenter kan samtidig eller ikke oppta orto-

og para-stillingene, fortrinnsvis para-stillingen. Når substituenten i radikalet R^^ er av annen orden, f.eks. en nitro-gruppe, så er det foretrukket at denne bør sitte 1 meta-stillingen.

Når Rx er et alifatisk akylradikal, så bør den alifatiske delen være en C-^alkylgruppe, fortrinnsvis en metyl- eller etylgruppe eventuelt substituert 'med en alkoksy-.gruppe, såsom en metoksygruppe. Hvis R1 er et aromatisk eller aralifatisk akylradikal, så kan aryldelen være et fenylradi-kal substituert på forskjellige måter, og det alifatiske radikal kan være et C-L_2alkylradikal.

Når er et alkoksykarbonylradikal, så kan alkyldelen i seg selv være substituert med et arylradikal,

som i seg selv kan være substituert på forskjellige måter eller med halogenatomer.

Når R^ danner et acetal med oksygenatomet bundet til R , så kan dette være lineært eller cyklisk, f.eks. pyra-nylgruppen for R^.

Av de radikaler med formel R som kan nevnes

er f.eks. allyl, metylallyl, etylallyl, buten-2-yl, penten-2-yl, metoksymetyl, etoksymetyl, metoksyetoksymetyl, acetonyl, propionylmetyl, cinnamyl, fenacyl, benzyl, 2-metylbenzyl, 4-metylbenzyl, 4-tert.-butylbenzyl, 4-brombenzyl, 4-fluor-benzyl, 4-klorbenzyl, 4-metoksybenzyl, 4-etoksybenzyl, 3-nitrobenzyl, 3,5-dinitrobenzyl, 4-cyanobenzy1, 4-klor- eller

brom- eller fenylfenacyl eller metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller fenoksykarbonyl.

Gruppene OF^ kan spaltes ved hydrolyse eller ved hydrogenering.

Forbindelsene kan hydrolyseres under påvirkning av syrer, men det er alltid en viss risiko i dette tilfellet for at flavaninstrukturen kan bli forandret, og følgelig vil utbyttet bli betydelig redusert. Av egnede syrer er det foretrukket å bruke p-toluensulfonsyre, f.eks. ved å utføre reaksjonen i alkohol, da spesielt i metanol. Alt etter type av substituenter som skal hydrolyseres, kan reaksjonen skje i løpet av et par timer til flere dager, og kan skje ved romtemperatur eller kan akselereres ved oppvarming, eventuelt ved koking under tilbakeløp, dog under den risiko at man da får delvis dekomponering av de forønskede produkter.

Det;er også mulig å spalte OR -gruppene ved katalytisk hydrogenering ved hjelp av molekylært hydrogen eller ved overføring av hydrogen in situ ved hjelp av en hydrogendonor såsom -ykloheksen. Hvis forbindelsen som skal hydrogeneres, har en_saltdannende gruppe i substituenten i 3-stillingen, så kan man bruke den frie formen eller et salt av denne gruppen.

Reaksjonen bør skje i nærvær av et oppløsnings-middel såsom vann, metanol, etanol, isopropanol, tert.-butyl-alkohol, etylacetat, dioksan eller tetrahydrofuran. Hydrogenering kan utføres ved romtemperatur og under normalt trykk, men kan også skje ved forhøyede temperaturer og/eller under forhøyet trykk som reduserer varigheten av reaksjonen. Reak-sjonsbetingelsene og type av katalysator velges fortrinnsvis slik at man unngår en oppbrytning av den flavaniske hetero-cykliske kjernen og slik at man på den ene siden ikke anpjriper den aromatiske kjernen og på den annen side de forønskede substituenter R. Som egnet katalysator kan man bruke finfordelt palladium eller palladium på aktivert karbon, og reaksjonen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur og under normalt trykk.

Hydrogenerbare grupper i radikalet R kan på samme tid hydrogeneres, da spesielt hvis man bruker ekstremt reaktive katalysatorer, såsom palladium på karbon. Det er imidlertid mulig å la gruppene R forbli intakte ved å redusere aktiviteten på'disse, katalysatorer...'

Forbindelser som har et radikal inneholdende en saltdannende gruppe., f. eks. i form av fri karboksygrupper,

kan ifølge "de reaksjohsbetingelser man velger, oppnås i den frie formen eller d form av salter, og slike former er gjen-sidig overførbare i hverandre. Salter av forbindelser inneholdende en fri karboksygruppe kan f.eks. være metallsaltet,

da spesielt alkalimetallsalter, f.eks. natrium eller kaliumsalter, foruten alkali-jordmetallsalter, f.eks. magnesium eller kalsiumsalter, eller salter av ammonium, f.eks. de med ammoniakk og organiske baser såsom tri-laverealkylaminer,

f.eks. trimetylamin eller trietylamin, da spesielt ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter av den ovennevnte type. De kan f.eks. fremstilles ved å behandle de frie forbindelser med metallhydroksyder eller karbonater eller med ammoniakk eller aminer, så vel som med passende ione-utby-ttere og organometal-liske forbindelser.

Forbindelser som innbefatter basiske grupper kas også oppnås i form av syreaddisjonssalter, da spesielt i form av ikke-toksiske farmasøytisk akseptable salter f.eks. med mineralsyrer såsom saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med organiske karboksyliske eller sulfoniske syrer såsom alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatiske-alifatiske, aromatiske, aralifatiske, heterocykliske, hetero-cykliske-alifatiske syrer, f.eks. eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glycolinsyre, melkesyre-, malinsyre, tartarsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, fenyleddiksyre, benzosyre, 4-aminobenzosyre, antranilinsyre, 4-hydroksybenzosyre, sali-cylsyre, aminosalicylsyre, emboninsyre eller nikotinsyre,

så :vel som metansulfon-, etansulfon-, 2-hydroksyetansulfon-, etylensulfon-, fenylsulfon-, p-metylfenylsulfon-, naftalensulfon-, sulfanilin- eller cykloheksylsulfaminsyrer. Salter " •

av disse syrer kan f.eks. fremstilles ved å behandle de frie

.forbindelser inneholdende basiske grupper med syrer eller med egnede anionutbyttere. De nye forbindelser inneholdende basiske grupper kan omdannes til sine kvaternære ammoniumforbindelser ved behandling med alkyleringsmidler såsom laverealkylhalogenider, f.eks. metyljodid eller laverealkylsulfater eller benzylsul-fater såsom dimetylsulfater. Noen av utgangsforbindelsene for den foreliggende fremgangsmåte er kjente, men de fleste er nye. De kan fremstilles ved en fremgangsmåte som i seg selv er kjent eller mer spesielt ved en ny og fordelaktig fremgangsmåte. Således kan (+)-cyanidan-3-ol eller et av dets salter omsettes med en reaktiv ester av en alkohol med formelen

hvor R^ har samme betydning som angitt ovenfor, og hvor radikalet R innføres i hydroksygruppen i 3~stillingen ved foretring eller forestring.

En reaktiv ester er spesielt en ester med en

sterk uorganisk syre, da spesielt en hydrohalogensyre, såsom saltsyre eller hydrobromsyre eller en organisk sulfonsyre, fortrinnsvis en laverealkansulfonsyre, f.eks. metan- eller etansulfonsyre, eller en benzensulfonsyre, eventuelt substituert i benzenkjernen med metyl, klor eller brom, f.eks. p-toluensulfonsyre eller p-brombenzensulfonsyre.

Ved denne fremgangsmåten kan man fremstille derivater av (.+ )-cyanidan-3-ol og de 4-fenoliske hydroksygruppene vil da være substituerte. Av disse tetra-etre har allerede (+)-3',4',5,7_0-tetrabenzyl-cyanidan-3-ol vært fremstilt ifølge en fremgangsmåte som har vært strengt begrenset. til laboratoriet (K. Weinges og D. Seiler, Liebigs Ann. Chem.

7 14 193-204 (1968)) som anbefaler at man behandler (+)-cyani-dan-3-ol i oppløsning med aceton med benzylklorid i nærvær av kaliumjodid og kaliumkarbonat, og hvor det hele utføres under nitrogen og koking under tilbakeløp i flere, timer. Dette er den vanlige fremgangsmåte for å få utført en benzylering, og etter separasjon og utkrystallisering fra etanolResul-terer det i en blanding av +)--3 ' ,4 ' ,55 7-0-tetrabenzyl-8-benzy.l-cyanidan-3-ol. og ( + )-.3' ,^ ' > 5 ,'7-0-tetrabenzyl-cyanidan-3- ol. Den sistnevnte forbindelsen,kan så isoleres ved kolonne-kromatografi i et utbytte. på 1 til';' 2.r ^ ,.no.e..som er ekstremt lavt og gjør at denne fremgangsmåten for å fremstille _( + )-3', ,5,7-0-tetrabenzyi-cyanidan-3-ol' fullstendig uakseptabelt for kommersielle formål.

Hvis imidlertid benzylklorid erstattes med et annet halogenid valgt fra den gruppen av radikaler R, som er nevnt ovenfor, så blir denne fremgangsmåten helt akseptabel, spesielt med substituerte eller usubstituerte fenakylklorider eller bromider såsom fenakylklorid eller fenakylbromid eller 4- bromfenakyl eller bromid eller 4-fenylfenakylklorid eller bromid. Etter frafiltrering av det uoppløselige kåliumkarbo-natet og fordampning av aceton, så kan man bare oppløse residuet for utkrystallisering i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. en blanding av aceton og metanol.- Man får et godt utbytte av den tilsvarende O-tetra-eter.

I tillegg til dette har man funnet at mellomproduktene kan fremstilles i meget godt utbytte, når (+)-cyanid-3-ol omsettes et aprotisk organisk oppløsnings-middel med høy dielektrisk konstant, med et alkalisk hydrid eller et alkalisk karbonat, hvorved det tetra-alkaliske saltet av (+)-cyanidan-3-ol omsettes med en reaktiv ester av en .alkohol med formelen

idet man bruker et forhold mellom (+)-cyanidan-3-ol til nevnte alkaliske hydrid t:il den reaktive ester på 1 : . ca.. 4,25 : ca. 4,5, eller et forhold mellom (+)-cyanidan-3-ol til ■ alkalisk karbonat til reaktiv ester på 1 : ca, 8 : ca. 6.

Det alkaliske hydrid er mer spesielt natriumhydrid som brukes i form av en dispersjon i olje. Det alkaliske karbonatet er fortrinnsvis kaliumkarbonat.

Aprotiske oppløsningsmidler med høy dielektrisk konstant er fortrinnsvis amider, såsom dimetylformamid, men kan også være sulfoksyder såsom f.eks. dimetylsulfoksyd. Imidlertid er dimetylformamid det foretrukne oppløsningsmiddel, for det første av økonomiske grunner, og dessuten for at det kan innvinnes ved enkel destillasjon under normalt trykk, foruten at det er enklere å bruke enn dimetylsulfoksyd. I tillegg til dette er det viktig at reaksjonsmediet bør være så vannfritt som mulig. Hvis man derfor tørker dimetylformamidet på en molekylær sil, og så tørker oppløsningen av (+)-cyanidan-3-ol i dimetylformamid på samme måten, så hemmer man dannelsen av sekundære produkter i større grad uten at tørk-ingen svekker dannelsen av de forønskede produkter.

Reaksjonen kan finne sted i nærvær av kvarter-nære ammoniumsalter såsom tetra-n-butylammoniumbisulfat som brukes i et forhold på 0,1 til 0,5 mol pr. mol av nevnte (+)-cyanidan-3~ol, eller i en kroneeter, fortrinnsvis 18-krone-6, som brukes i et forhold på 0,5 mol pr. mol av (+)-cyahidan-3-ol.

Reaksjonen utføres ved temperaturer mellom -25°C og +50°C. Det er velkjent at dimetylformamid starter å dekom-ponere så lavt som ved romtemperatur, men ikke når det er 'i kontakt med basiske stoffer, og denne dekomponering unngås så langt som mulig ved å utføre reaksjonen i dette oppløsnings-midlet ved temperaturer mellom -25°C og +25°C, mer spesielt mellom -5°C og ca. 0°C. Det. er ingen fare for dekomponering når man bruker dimetylsulfoksyd, og reaksjonen kan da utføres ved temperaturer lavere enn 50°C, fortrinnsvis mellom +15°C

og +30°C, f.eks. ved romtemperatur.

Ifølge foreliggende oppfinnelse må man etter dannelsen av alkalisaltet av (+)-cyanidan-3-ol fordi dette saltet ikke er stabilt i dimetylformamid/natriumhydridmediumet selv ved lav temperatur, umiddelbart tilføre foretrings- eller forestringsmidlet Hvis dette ikke gjøres, vil utbyttet av reaksjonen bli redusert og man får komplikasjoner ved rensingen av de forønskede produkter. Etter at man har tilsatt foretrings- og forestringsmidlet er temperaturen lav og bør holdes i en viss periode hvoretter.man lar den langsomt stige, f.eks. til romtemperatur. På detfe 'trinn vil reaksjonen være avsluttet, og reaksjonsvæsken kåri holdes i. mer enn 15 timer i ...denne tilstand uten at dette forandrer selve rensingen e 1 ler, ■ svekker kvaliteten på det forønskede produkt.. Det er. også viktig å sikre tilstrekkelig blanding av mediet under reak- sj onen.

Utviklingen av reaksjonen kan' undersøkes ved hjelp av tynnsjiktskromatografi på silisiumdioksydgel, idet man bruker kloroform eller diklormetan som den bevegelige fase.

Etter å ha eliminert oppløsningsmidlet ved destillasjon, kan residuet oppløses i et passende oppløsningsmiddel som kan brukes for utkrystallisering av mellomproduktet. Det foreslåtte oppløsningsmiddel for utkrystalliseringen av de forønskede produkter er trikloretylen som er meget godt egnet. Dog kan man bruke andre oppløsningsmidler, såsom karbontetraklorid, toluen og eventuelt etylacetat, etanol, isopropanol eller blandinger av disse, f.eks. karbontetraklorid/n-heksan eller aceton/metanol. Imidlertid er etyleter og n-heksan mindre godt egnet, og det samme gjelder aceton, pyridin, kloroform, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran og diklormetan idet de. forønskede produkter alle er oppløse-lige i nevnte oppløsningsmidler ved romtemperatur.

Radikalet R innføres ved fremgangsmåten som i seg selv er kjente i de fremstilte mellomprodukter. Således kan f.eks. et halogenderivat med formelen

brukes ved reaksjonen. Denne utføres i nærvær av en base, f.eks. alkali, såsom natrium eller kåriumhydroksyd, sølvoksyd, natriumamid eller natrium eller kaliumhydrid. Poretringen kan utføres i nærvær av et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel såsom dioksan, tetrahydrofuran eller toluen, eller eventuelt i blandinger av disse oppløsningsmidler med hverandre eller

med vann. Reaksjonen finner sted ved romtemperatur og kan akselereres ved oppvarming, eventuelt til kokepunktet for det brukte' oppløsningsmidlet. Varigheten av reaksjonen er mellom et par minutter og flere døgn, men et par timer vil vanligvis være tilstrekkelig. Når basen er soda eller pottaske i vandig oppløsning og mellomproduktet er i et vann-ublandbart oppløsningsmiddel, så kan man bruke en faseoverføringskata-lysator, såsom tetrabutylammoniumbisulfat.

Hvis R er et hydroksyalky1 eller et aminoalkyl-radikal, så er det også mulig å fremstille derivater med formel II ved å kondensere et epoksyd eller et aziridin med mellomproduktene i en syre eller i et basisk medium.

Hvis R er et aromatisk radikal kan derivatene med formel II.fremstilles ved at man reagerer et aromatisk halogenid med mellomproduktene. Denne reaksjonen kan utføres i.et inert oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eventuelt ved romtemperatur, i nærvær av en base, såsom et tertiært amin, f.eks. trimetyl- eller trietyl-amin, eller i nærvær av et fluorid, såsom kaliumfluorid eller kvaternært ammoniumfluorid i nærvær eller fravær av en kroneeter, såsom l8-krone-6. Et alkoholat av mellomproduktene reagerer ."".eks. med et halogenid av en heterocyklisk forbindelse. Det er også mulig å bruke en aromatisk diester av fosforsyre i nærvær av katalytiske mengder av en sulfonsyre, f.eks. p-toluen-sulfonsyre.

Mellomprodukter med formel II hvor R er hydrogen, kan tilsettes olefiner inneholdende som substituenter elektron-tiltrekkende grupper såsom cyano, nitro, keton eller ester-grupper i nærvær av en base, og reagensene kan f.eks. være oppløst i et inert vann-ublandbart oppløsningsmiddel, og i

basen kan være 50% vandig natriumkarbonatoppløsning; og som faseoverføringskatalysator kan man f.eks. bruke benzyltri-metylammoniumhydroksyd.

Et derivat av en syre med formelen

såsom et syrehalogenid, akylanhydrid eller akylcyanid som kan dannes in situ, blir fortrinnsvis brukt for innføringen av radikalet R i mellomproduktene. Et basisk oppløsningsmiddel

såsom pyridin kan brukes i nærvær eller fravær av et tertiært alifatisk amin, såsom trietylamin og/eller pyridin, eller en

blanding av oppløsningsmidler hvorav, minst ett er basisk, ..eller. et. inert eller basisk oppiøsiringsmiddel, og fortrinnsvis en,'..alkali.sk'. katalysator...Denne reaksjonen gjelder også for vN-sUb;stilt.ue:rte- isocyanater...' -'7'.?.v-VV- ^:5';tr'' • Estrene av'eh-mihéralsyre'eller en "sulf onsyre med mellomproduktene kan fremstilles ved-'å reagere- sistnevnte med '•'';e'L ha logeniri av nevnte sy r e ,'.. o 1,1 c r m'e.G. c; n ::; i n oral polysyre som er ...egnet for. forestring .bg hvor en eller to hydreksygrupper : . henholdsvis er substituert ejllér blokkert, hvoretter de be-skyttende grupper kan elimineres ved hydrolyse eller hydrogenering, separat eller sammen med radikalene R, som beskytter de aromatiske hydroksygruppene på nevnte (+)-cyanidan-3-ol. Disse estre av mineralsyrer kan også fremstilles mer direkte ved hjelp av anhydridene.

Som et resultat av det nære forholdet mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter, så er det i det ovennevnte og i det etterfølgende underforstått at de frie forbindelser også innbefatter saltene, og referanser til saltene innbefatter også de frie forbindelser.

Substituentene R kan være kiraler og de nye forbindelser kan således være i form av rene stereoisomerer eller i form av blandinger av stereoisomerer. De sistnevnte kan på basis av fysiske-kjemiske forskjeller mellom bestanddelene i

blandingen oppløses på kjent måte i.rene stereoisomerer, f.eks. ved hjelp av kromatografi, f.eks. ved tynnsjiktskromatografi eller ved en annen egnet prosess. De mest aktive av stereoisomerene blir fortrinnsvis isolert.

De ovennevnte fremgangsmåter kan utføres ved hjelp av velkjente metodikk, og kan utføres i fravær av eller i nærvær av fortynningsmidler eller oppløsningsmidler, og hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming, under for-høyet trykk og/eller i inert gassformet atmosfære, såsom i nitrogenatmosfære... 0 c p V i n n cis on. ■ a ri g å r også. fremgangsmåter for . gjennomføring av prosessen hvorj.en,..forbindeIse fremstilt som et mellomprodukt på ethvert trinn, av. prosesser:, blir brukt som utgangsmateriåle og de-.gjenværende. trinn av nevnte prosess ut-føres, eller sistnevnte blir avbrutt på et av sine trinn, eller hvor utgangsforbindelsen blir dannet under reaksjons-betingelsene eller brukes i form av et reaktivt derivat. I slike tilfeller bør man fortrinnsvis bruke utgangsforbindelser som resulterer i forbindelser som er spesielt verdifulle.

De farmakologisk akseptable forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan f.eks. brukes for fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en effektiv mengde av det aktive stoff i blanding med faste eller flytende, mineralske eller organiske bærestoffer eller fortynningsmidler av den type som brukes i farmasien og som er egnet for enteral eller parenteral tilførsel. Preparatene brukes fortrinnsvis i form av tabletter eller gelatinkapsler og inneholder det aktive stoff sammen med fortynningsmidler som laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, og/eller smøremidler som silisiumdioksyd, talkum, stearinsyre eller salter av disse, såsom magnesiumstearat eller kalsium-stearat og/eller polyetylenglykol, og tablettene kan dessuten inneholde bindemidler såsom magnesiumsilikat, et aluminium-silikat, stivelse såsom maisstivelse, hvetestivelse, risstivelse eller arrow-rot, gelatin, gummi tragakant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose■og/eller polyvinylpyrrolidon, og hvis det er ønskelig, tørkemidler såsom stivelse, galaktan, algininsyre eller et salt av disse såsom natriumalginat og/ eller brusende blandinger eller adsorpsjonsmidler, fargestof-fer, smakskorrigerende tilsetninger og/eller søtningsmidler. De injiserbare preparater er fortrinnsvis vandige isotone oppløsninger eller suspensjoner, og suppositoriene er mer spesielt emulsjoner eller suspensjoner i olje. De farmasøy-tiske preparatene' kair' steriliseres og/eller inneholde hjelpe-stoffer såsom konserveringsmidler, stabiliseringsmidler-j

■ fuktemidler og/ellér 'emulgeringsmidler, oppløslighetsgjørende midler, salter for- å regulere det osmotiske trykk og/eller-buffere. De foreliggende, farmasøytiske preparater kari hvis det er ønskelig, innholde-,også andre farmakologiske verdifulle stoffer som fremstilles på en i seg selv kjent måte, f.eks. ved at man utfører vanlig blanding, granulering eller fremstiller dragerte preparater, og disse kan inneholde fra 0,1 -til 75 %, mer spesielt fra ca. 1 til ca. 50 % av det

aktive stoff.. -,, •. • '.. ;:}','

Forbindelser ifølge, -foreliggende oppfinnelse

kan tilføres i:,. dpsér. f r. i';-'til 'iOOOfng,"''-fortrinnsvis fra 1 til- 500 mg pr. enhetsdose'. ""' •< • ._• '.'«• De '->f ^^én4e?--é^^'empl é r --i-iius t re re r oppfinnelsen. •" Alle 'temperature^;«.g.p. angi-tt-i °Gv: •'• ''" . ' : ~"" "

Eksempel "' i' • • '' ' '"*"''

I en 3 liters rundkolbe plasserte man en suspensjon av .12^ g ..palladittmklorijS'') i 1800 ml metanol og

utførte deretter en hydrogenering i 2 timer ved romtemperatur, og man brukte 2400 ml hydrogen. Metanolen ble helt av, og palladiumkatalysatoren ble vasket fire ganger med 800 ml frisk metanol som eliminerer den saltsyre som var dannet, så vel som spor av oppløselig PdCl2 som ikke var omsatt. Metanolen ble så erstattet med etylacetat og vasket tre ganger med 500 ml av dette oppløsningsmiddel. Etter site vasking ble tynnsjikt av etylacetat plassert over katalysatoren for å hindre spontan antenning av dette ved kontakt med luft.

En oppløsning av 40 g (+) 3',4',5,7-0-tetra-benzyl-3-0-metyl-cyanidan-3-ol i l600 ml etylacetat ble tilsatt denne nye fremstilte suspensjon av palladium-svart,

og blandingen ble hydrogenert i 3 timer og hydrogenforbruket var 6600 ml. Nevnte katalysator ble så fjernet ved filtrering, og filtratet fordampet til tørrhet under et vakuum ved 40°C. Residuet ble oppløst i 2000 .ml vann, og vannet fordampet under et svakt vakuum ved 40°C inntil man fikk et volum på ca. 100 ml. Dette fjerner azeotropisk etylacetatet og det toluen som er dannet ved fjerning av benzylgruppene, blir gjentatt tre ganger inntil man fikk et sluttvolum på 100 ml som ble tørket ved lyofilisering. Utbyttet er kvantitativt og består av 18,5 g med (+) 3-0-metyl-cyanidan-3-ol. Smeltepunkt: 118-120°C- \ A;^, 9 +2,76 i EtOH (c = 0,5) . •

Eksempel 2

En suspensjon av 6,0 g palladiumklorid i 900 ml metanol ble hydrogenert i en 2000 ml kolbe i 1§ time ved romtemperatur, og 1100 ml hydrogen ble brukt. Etter avhelling av metanolen ble blandingen vasket tre ganger med 200 ml metanol og så tre ganger med 200 ml etylacetat.

En oppløsning av 21,2 g (+) 3',4',5,7-0-tetra-benzyl-3-0-butyl-cyanidan-3~ol i 900 ml etylacetat ble så tilsatt, og blandingen ble hydrogenert i 5 timer ved romtemperatur, og hydrogenforbruket var 3250 ml. Palladiumet .ble fjernet ved 'filtrering, og filtratet fordampet ved et middels vakuum ved 40°C. Residuet'ble oppløst i 500 ml vann og så fordampet til et volum på 50 ml. Dette ble gjentatt fire ganger for å fjerne azeotropisk etylacetatet og det toluen som ble dannet under hydrogeneringen. Etter siste fordamp-ningstrinn ble residuet tørket under 10 mm Hg ved 60°C til konstant vekt. Utbyttet av (+) 3-0-butyl-cyanidan-3-ol var kvantitativt og utgjorde 10,4 g. Smeltepunkt: 103-104°C.

Eksempel 3

Man brukte fremgangsmåten som i eksempel 2, bortsett fra at man brukte 21,6 g (+) 3',4',5,7-0-tetra-benzy1-3-0-butyry1-cyanidan-3-o1.

Etter at residuet var tørket til konstant vekt som i eksempel 2, ble det oppløst i en blanding av 5500 ml vann og 1100 ml etanol ved romtempratur og så filtrert, hvoretter filtratet ble konsentrert i et middels vakuum til 40°C til et volum på 2500 ml, og resultatet var en pastalignende olje. Oppløsningen ble helt av og hensatt ved 4°C i 3 døgn, og det hvite bunnfallet som var dannet ble frafiltrert, vasket med kaldt vann og tørket under 10 mm Hg over P2°5 ved 50°c til konstant vekt. Utbyttet av (+) 3-0-butyryl-cyanidan-3-ol er' 7,3 g, dvs. 67,6 %. Smeltepunkt: 112-113°C.

Eksempel 4

Fremgangsmåten var som i eksempel 2, bortsett fra at man brukte 22,5 g (+) 3',4',5,7"0-tetrabenzyl-3-0-(3,3-dimetylbutanoyl)-cyanidan-3_ol. Utbyttet var (+) 3-0-(3J3-dimetylbutanoyl)-cyanidan-3-ol er kvantitativt, og utgjorde 11,6 g. Smeltepunkt: ll8-120°C.

Eksempel 5

Fremgangsmåten var som i eksempel 2, bortsett fra at man brukte 22 g (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzy1-3-0-(3~ karboksyprppiony 1)-cyanidan-3_,ol. ' -., - ' ■

Etter.at. etylacetat.et og-toluene/t "var fjernet ■ a:-;efet vopi« k rr. ec vann,,, ble.-residuet- oppløs::t..^ "f ordåm^ét, .tilvdet ble--svakt- uklart (ca. 5J0. tl'r ml.), ''filtrert'',

hvoretter filtratet ble lyofilise.rt .til;,konstant ,:.v.e,kt--.':'' Ut-byttet . av .("f) '5-3-( 3-karboksypr'ppiorryi:.i-cy.ar.i can—^-ol". ev . :.;;v' praktisk talt ...kvantitativt og utgjorde • ca. ll,7"-g": Smeltepunkt:' 102-io6°C. ■.

Eksempel - 6 .... v.,•

Fremgangsmåten er som i eksempel 1, bortsett

fra at man brukte 50 °- ( + ) 3 ' , 4 ' , 5,7-6-tetrabenzyl-3-0-dekanoyl-cyanidan-3-ol.

Etter at etylacetaten var fordampet, ble residuet tørket i vakuum ved 40°C og oppløst i 300 ml etanol, og opp-løsningen ble fordampet til 50 ml, hvoretter man tilsatte 250 ml etanol og 250 nil vann. Oppløsningen ble fordampet til 50 ml, og man tilsatte 500 ml vann, hvoretter,oppløs-ningsmidlet ble drevet av under et svakt vakuum ved 40°C. Residuet ble tørket til konstant vekt under høyvakuum over P20(_. Utbyttet av ( + ) 3-0-dekanoyl-cyanidan-3-ol er 26 g, dvs. 94,3 %• Smeltepunkt: 71-74°C.

Eksempel 7

26,6 g (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-3-0-palmi-toyl-cyanidan-3-ol ble oppløst i 900 ml etylacetat (oppløs-ning ble akselerert ved oppvarming) i en 2000 ml rundkolbe. 16,0 g 10 % palladium på aktivert karbon ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenert. Palladiumet og det aktiverte karbon ble fjernet ved-filtrering, og filtratet fordampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i en masse som ble oppløst "i 400 ml varm metanol. 1500 ml vann ble tilsatt metanoloppløs-ningen under røring, og denne ble fortsatt over natten ved., romtemperatur og så i 48 timer på .et isbad. Det. dannede bunn-, fall ble frafiltrert og,.tørket under høyvakuum over P^O,^ .-'-'' ved romtemperatur-.- Utbyttet av ( + ) 3 - C - p a 1 m i t o y 1 - c y an i d ar: - 3 - ol er 12,- h g) dvs. 78,? %. Smeltepunkt: 67-.69°C. •

Eksempel 8

Fremgangsmåten var som i eksempel 2, og palladium-svart ble fremstilt ved hydrogenering av en suspensjon av 18 g palladiumklorid i 900 ml etylacetat, hvoretter 40 g av en oppløsning av (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-3-0-tetrahydro-ftalyl-cyanidan-3-ol i l800 ml etylacetat ble hydrogenert som beskrevet i eksempel 1. Etter at det organiske oppløsnings-midlet (etylacetat og toluen) var fjernet azeotropisk med vann, ble residuet tørket til konstant vekt ved romtemperatur under et høyvakuum over P205' Utbyttet av (+) 3-0-(2-karboksy-cykloheksankarbonyl)-cyanidan-3-ol er 22,2 g, dvs. kvantitativt. Smeltepunkt: 138-l40°C.

Eksempel 9

En suspensjon av 30 g palladiumklorid i 4,5 liter metanol ble hydrogenert i en 10 liters rundkolbe. Reaksjonen varer i en time og forbruker 4,92 liter hydrogen. Katalysatoren ble vasket, først fire ganger med 1 liter metanol og så fire ganger med 1 liter etylacetat. En oppløsning av 113 g (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-3-0-benzoyl-cyanidan-3-ol i 4

liter etylacetat ble tilsatt katalysatoren impregnert med etylacetat, og blandingen hydrogenert i ca. lg time. Pd-katalysatoren ble frafiltrert, vasket på filteret med 250 ml etylacetat, og all etylacetaten ble slått sammen og destillert under et svakt vakuum ved 40°C. Residuet ble oppløst i 5 liter vann, og den oppnådde suspensjonen rørt i 30 minutter ved romtemperatur hvoretter vannet ble drevet av under et middels vakuum ved 40°C til et volum på ca. 500 ml. Dette ble gjentatt to ganger, og suspensjonen ble til slutt fordampet til tørrhet. Residuet ble tørket til konstant vekt over silisiumdioksydgel over høyvakuum. Utbyttet av (+) 3~0-benzoyl-cyanidan-3-ol er kvantitativt og utgjorde 59 g. Smeltepunkt: 132-135°C (amorft produkt).

Eksempel 10

Fremgangsmåten var som i eksempel 9, bortsett

fra at man brukte 115,8 g (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-3-0-(4-fluorbenzoyl)-cyanidan-3_ol. Utbyttet er 6l,5 g av (+) 3-0-(4-fluorbenzoyl)-cyanidan-3-ol, dvs. 99,5 Smeltepunkt: 131-133°C.

Eksempel 11

Som i eksempel 9 ble palladium-svart fremstilt fra en suspensjon _ay 40 g palladiumklorid i 4,5 liter metanol, og

■ metanolen ble .erstattet med etylacetat,, hvoretter. man tilsatte

-<:>';en oppløsriing av 130 g ( + ) 3 '.,--4''^ 5, 7-0-te;trab.enzyl-3-0-( 3, 4-'/ "dibenzylp.ksy^^ , /;:';c3g blandingen "ble" hydrogener^'"'''Ét:fc-e'V'''at-i'b'.t:ylacétat og'*' toluen var . f jerne.fc..,azeo'tropisk med vann, ble residuet. oppløst, i 500 . ml .-vann og oppløsningen 1 yqfl la.i3ert''tH: konstant vekt'. Ut-byttet' av" (jj ,.3-0-protokatekyl-cyanidan-.3-ol er ..kvantitativt og"utgjør 57j5 g. "Smeltepunkt: l66-l68°C.

Eksempel 12

Fremgangsmåten er som i eksempel 2, bortsett fra at man brukte 24,5 g (+) 3',4' ,5,7-0-tetrabenzyl-3-0-(acetyl-salicylyl)-cyanidan-3-ol. Utbyttet av (+) 3~0-(acetylsali-cylyl)-cyanidan-3-ol er kvantitativt og utgjør 13,5 g. Smeltepunkt: ll8-119°C.

Eksempel 13

Fremgangsmåten er som i eksempel 1: Palladium-svart ble fremstilt fra 24 g palladiumklorid i J>, 6 liter metanol, hvoretter man hydrogenerte 64 g (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-3-0-(2-karboksybenzoyl)-cyanidan-3-ol i 3,5

liter etylacetat. Etter frafiltrering av katalysatoren og fordampning av etylacetatet og toluenet, ble residuet oppløst i 2 liter etanol og oppløsningen fordampet til ca. 100 ml. Dette ble gjentatt to ganger, hvoretter rediduet ble tørket under høyvakuum ved 40°C til konstant vekt. Utbyttet av ( + ) 3-0-(2-ka'rboksybenzoyl)-cyanidan-3-ol er kvantitativt og utgjør 35 g. Smeltepunkt: 139-l42°C.

Eksempel 14 , f

Palladium-svart ble fremstilt som i eksempel 1, hvoretter metanolen ble erstattet med etylacetat og man hydrogenerte 30,8 g (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-3-0-(N-fenylkarba-moyl)-cyanidan-3-ol i l600 ml etylacetat. Etter frafiltrering av.katalysatoren, ble etylacetatet' fordamget.., til. et .volum på ca. 5.0 ml, ,:og_ man tilsatte ,2,5P-ml.-vann og justerte pH til . 6-. ve,d hjelp ,av. en vandig oppløsning ,;av IN .NaOH. ■ .Fordampning til tørrhet ..'I vakuum ble utført ved i;0°C, hvoretter man tilsatte

500 ml vann og fordampet tre ganger, til slutt ble residuet opp-løst i 1 liter etanol som ble avdestillert, og det hele ble gjentatt. Produktet ble så oppløst i en blanding av 300 ml etanol og 300 ml vann, fordampet og så oppløst i 500 ml vann■ og-fordampet til 100- ml. Det dannede bunnfall ble frafiltrert og tørket til konstant vekt ved 40 C i vakuum.1 Utbyttet av ( + ) 3-0-(N-fenyikarbamoyD-cyanidan-3-iOl er 15,0 g, dvs.

91,6 %. Smeltepunkt: l89-200°C.

E ksempel 15

Fremgangsmåten er som i eksempel 2 bortsett fra

at man brukte 18,2 g (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzy1-3-0-metan-sulfonyl-cyanidan-3-ol og utførte hydrogenering i 600 ml etylacetat. Oppløsningsmidlene ble avdestillert ved romtemperatur, og residuet tørket ved samme under høyvakuum. Det ble så opp-løst i 500 ml etanol ved romtemperatur, og destillert til ca. 50 ml under høyvakuum ved 0°C. Det ble gjentatt to ganger og produktet ble tørket ved 35°C i 15 minutter i vakuum og residuet tørket til konstant vekt under høyvakuum ved romtemperatur. Utbyttet av (+) 3-0-metansulfonyl-cyanidan-3-ol er kvantitativt og utgjør 9,2 g. Stoffet dekomponerer langsomt selv ved romtemperatur, og det ble lagret i flere døgn i en fryser ved -30°C.

Eksempel 16

Som i eksempel 7 ble en oppløsning av 40 g (+) 3,_ 4',5,7-0-tetrabenzyI-3-0-(4-metylbenzensulfonyl)-cyanidan-3-ol i 1,8 liter etylacetat hydrogenert i en 3000 ml rundkolbe over 20 g 10% palladium på aktivert karbon. Hydrogeneringen tar 2\ time. Palladiumen og karbonet ble frafiltrert og filtratet fordampet til tørrhet i vakuum ved romtemperatur, hvoretter man tilsatte 1,7 liter etanol og utfører en destillasjon ved 0°C under høyvakuum. Da volumet var ca. 100 ml, tilsatte man 800 ml etanol og destillerte ved 0°C under høyvakuum. Residuet ble så :\ oppvarmet til 35°C i 15 minutter under Høyvakuum og holdt på romtemperatur under nevnte vakuum inntil man fikk konstant vekt . Utbyttet av- ( + ) 3_p-( 4-metylbenzens.ulf o-ny 1)-cyani'dan-3-ol er kvantitativt og utgjør .22 g.

Produktet ble lagret i en dypfryser ved -30°C

for å unngå dekomponering.

Eksempel 17

En suspensjon av 29 g palladiumklorid i 2,9 liter metanol ble hydrogenert i en 10 liters rundkolbe. Metanolen .tilsatt saltsyre ble helt avi/iog palladium-svart . bie først-vasket tre ganger med 300 -ml;metanol og så tre-gårigérl-:'ffie'd'>30€:;'-m-l etylacetat. En -o.p.Eløsnin<g.>-av' 54 ,5' g (+.).----5 (2-cyanoe'tyl)-<;>cyåni'dan-3-ol i ■ ?, 9 liter etylacetat''ble så tilsatt, og det ..hele ble hydrd--'--. gene ri Sj; -BtÆer. j «i'':ri -:ig av kat a1 y's'a.t'pr!e-r: /veSrefiltrering,. ^ble '.o.p<p>løsningsmidlet fordampet-i et middels vakuum og residuet... oppløst i -lj5 liter vann, og blandingé-n- fordampet på en roterende fordamper (Rotavapor) ved 40°C under et middels vakuum til 500 ml. Dette ble gjentatt ytterligere to ganger, og den siste fraksjon på 500 ml ble lyofilisert til konstant vekt. Nevnte (+) 3-u-(2-cyanoety1)-cyanidan-3~ol ble oppnådd i et utbytte på 25 g, dvs. 94 %.

Eksempel l8

56 g (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-3-0-(2-cyano-etyl)-cyanidan-3-ol, 4 liter absolutt etanol og 100 ml kloroform ble plassert i en 10 liters rundkolbe. Under utelukkelse av luft ble blandingen oppvarmet til 60°C inntil man får en fullstendig oppløsning, og den ble så avkjølt til romtemperatur og argon boblet gjennom den. Under, argon tilsatte man 25 g 1052 palladium på aktivert karbon og utførte en hydrogenering. 12 liter hydrogen ble brukt. Hydrogenet ble så erstattet med nitrogen, katalysatoren frafiltrert og filtratet fordampet til tørrhet i et middels vakuum. Residuet ble blandet med 1 liter etylacetat, og den resulterende suspensjonen rørt i 30 minutter ved 40°C. Oppløsningsmidlet ble så fordampet til ca. 200 ml, det hele avkjølt til 0°C, filtrert og bunnfallet vasket med etylacetat. Behandlingen med etylacetat ble gjentatt to ganger... Til slutt ble bunnfallet vasket to ganger med etylacetat, så to ganger med metylenklorid og så tørket under høyvakuum i 24 timer ved romtemperatur. Produktet ble oppløst i 2 liter vann, og oppløsningen ble fordampet til 200 ml ved destillasjon under

et'middels trykk, hvorpå man tilsatte 1,8.-liter vann og for-■': ;dampet på - salme måten til 200 ml.'. Den endelige oppløsning ble lyofilisert til konstant vekt. Klorhydratet av (+) 3-0-

(3-aminopropyl)-cyanidan-3-ol ble oppnådd i et utbytte på 21 g, dvs. 68,4 %. Smeltepunkt (med dekomponering ): 195 C.

Eksempel 19

En ca. 55 % dispersjon av 5,0 g natriumhydrid

i olje ble tilsatt en 500 ml rundkolbe utstyrt med kjøler og lukket med kalsiumkloridrør, en dråpetrakt med trykkutjevner, en dyse for tilførsel av nitrogen, et termometer og en røre-mekanisme. En sterk nitrogenstrøm ble gjennom i 5 minutter og så redusert slik at 60 ml vannfri tetrahydrofuran ble til-ført dråpevis gjennom dråpetrakten. Blandingen ble oppvarmet til ca. 40°C ved hjelp av et ytre oljebad og under røring ble 7,5 ml (17 g) nylig destillert metyljodid tilsatt dråpevis. Deretter tilsatte man dråpevis 52,0 g (+) 3',4',5,7_0-tetra-benzyl-cyanidan-3-ol i 170 ml vannfri tetrahydrofuran i løpet av en time. Blandingen ble rørt i 12 time og holdt på 40°C. Den ble så avkjølt til romtemperatur, 200 ml vann ble tilsatt og blandingen rørt i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble så filtrert og filtratet plassert i en skylletrakt inneholdende 2.00 ml toluen og 200 ml vann. Den organiske fasen ble utskilt og vasket med 50 ml vann og den vandige fase ekstrahert to ganger med 400 ml metylenklorid. De organiske fraksjoner ble slått sammen, tørket over magnesiumsulfat og fordampet under et middels vakuum ved 40°C. Residuet ble tørket over natten ved 15 mm Hg ved 45°C og veide 51 g.

Det tørre residuum ble oppløst ved 100°C i 510 ml metoksyetanol, filtrert varmt, og filtratet ble avkjølt langsomt under røring. Etter 8 timer ble det dannede bunnfall frafiltrert, vasket med 30 ml kald metoksyetanol og tørket i vakuum ved 50°C over natten. Utbyttet av (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-3-0-metyl-cyanidan-3-ol er 45,5 g, dvs. 85,5 Smeltepunkt: 124-125°C.

Eksempel 20

1,5 liter av en 50% vandig oppløsning av NaOH,

en oppløsning av 52 g (+) 3' , 4',5,7-0-tetrabenzyl-cyanidan-3~ol i 1,5 liter butylklorid og 6,8 g tetrabutylammonium-hydrogensulfat ble tilsatt en 6 liters rundkolbe-.utstyrt med mekanisk rører og- kjøler. Blandingen ble oppvarmet til 50°C og holdt på denne temperatur i 2 timer og 45 minutter under

kraftig røring. Etter avkjøling til romtemperatur ble to faser utskilt, og den organiske fase vasket tre ganger med 300 ml vann og tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering ble butylkloridet avdestillert og innvunnet. Residuet ble omkrystallisert to ganger i 3,2 liter absolutt etanol. Etter tørking ble (+) 3<1>,4',5,7-0-tetrabenzyl-3-0-butyl-cyanidan-3-ol oppnådd i et utbytte på 40,0 g, dvs. 70,8?.

Smeltepunkt: 55-56°C.

Eksempel 21

En oppløsning av 52 g (+) 3',4',5,7-0-tetra-benzyl-cyanidan-3-ol i 360 ml vannfri pyridin ble tilsatt en 500 ml 4-halset rundkolbe utstyrt med dråpetrakt med trykk-utligner, en kjøler lukket med kalsiumkloridrør, en dyse for tilførsel av nitrogen og en magnetisk rører. 17 g butyryl-klorid ble så tilsatt under nitrogen og kraftig røring. Blandingen ble reagert ved romtemperatur under røring i 5s time og så helt over i 500 ml vann inneholdende is. Blandingen ble rørt i en time og det oljeaktige lag utskilt. Dette ble blandet først med 500 ml av en vandig oppløsning av IN NaHCO-j og så to ganger med 500 ml vann. Det faste produkt

ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuum. Omkrystallisering ble utført fra 3 liter etanol og 400 ml aceton. Etter tørking fikk man ( + ) 3 ' 4 ' , 5, 7"0-tetrabenzyl-3-0-' butyryl-cyanidan-3-ol i et utbytte på 52,4 g, dvs. 91 %• Smeltepunkt: 92-93°C.

Eksempel 22

Fremgangsmåten er som i eksempel 21, men man brukte 21,5 g 3,3-dimetylbutanoylklorid. Reaksjonstiden er en time. Etter vasking med vann fikk man 56 g råprodukt, dette ble oppløst i 400 ml aceton og 3 liter etanol som ble tilsatt dråpevis og så ble oppløsningen hensatt for utkrystallisering i 6 døgn. Man fikk (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzy1-3-0-(3,3-dimetylbutanoyl)-cyanidan-3-ol i et utbytte på 50,6

g, dvs. 84,6 %. Smeltepunkt: 58°C.

Eksempel 2_ 3

52 g (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-cyanidan-3-ol, 400 ml trietylamin, 80 ml pyridin og 16 g ravsyreanhydrid ble tilført en 1 liters rundkolbe utstyrt med kjøler, lukket med kalsiumkloridrør. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i en time, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet under middels vakuum ved 40°C. Residuet ble vasket to ganger med 30'0: ral: vann, surgjort til pH- 3 med HC1, så to'ganger med ■•destillert vann. Omkrystallisering ble utført t"o "ganger med 3 liter:.," .:.. etanol. Man fikk ( + ), 3',4',5,7-0-tetrabenzy1-3-0-(^TkaTbqksy-' ; -propionyl)-cyanidan-3-ol i . et utbytte'''på 47,3' g, ^dvsv.^S''! •,8 % :. 'Smeltepunkt: 95-96°C.

Fremgangsmåten er som i eksempel 21 bortsett fra at man brukte en 1 liters rundkolbe* og 104 g-(+) 3', 4',5-7-0-tetrabenzyl-cyanidan-3~ol i 720 ml pyridin i nærvær av 6l g kaprinklorid. Blandingen ble holdt på 50°C i lg time under røring og så helt over i 3 liter av is og vann og blandet i en time. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket først to ganger med 1 liter vandig oppløsning av IN NaHCO^, og så

to ganger med 1 liter vann og tørket i vakuum ved romtemperatur over P205* Tilslutt ble blandingen omkrystallisert i 1,4 liter metoksyetanol. Man fikk (+) 3',4',5,7-0-tetra-benzyl-3-0-dekanoyl-cyanidan-3-ol i et utbytte på 121,7 g, dvs. 94,5 %. Smeltepunkt: 88-89°C.

Eksempel 25

Fremgangsmåten er som i eksempel 21 idet man brukte 44 g palmitoylklorid og holdt reaksjonsmediet på 90°C

i 2 timer. Det resulterende (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzy1-3-0-palmitoyl-cyanidan-3-ol ble renset ved oppløsning under varme i 80 ml aceton,, hvoretter 3 liter etanol ble tilsatt dråpevis til oppløsningen. Utbyttet av det forønskede stoff var 68,4 g, dvs. 96, 2%. 'Smeltepunkt: 57-59°C.

Eksempel 26

Fremgangsmåten er som i eksempel 23, men man brukte 24,5 g tetrahydroftalsyreanhydrid. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 45 minutter, og oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon under et middels vakuum ved 40°C. Residuet ble oppløst i 600 ml metylenklorid og ekstrahert .to ganger med 500 ml 2N HC.l og to ganger med 500 ml destillert' vann. Oppløsningen av mety lenklorid ble tørket over MgSO^ og oppløsningsmidlet avdampet. Residuet ble omkrystallisert i en blanding av karbontetraklorid og petroleter. Man fikk (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzy1-3-0-tetrahydroftalyl-cyanidan3-ol i et utbytte på 55,2 g, dvs. 86 %. Smeltepunkt: 67-68°C.

Eksempel 27

Fremgangsmåten er som-i eksempel.21, bortsett

fra at man brukte 22,5 g benzoylklorid, og blandingen ble holdt på 80°C i 6 timer. Det utskilte produkt ble etter vasking med NaHCO^ og vann omkrystallisert i en blanding av 7 liter etanol og 1,25 liter aceton. (+) 3',4',5,7-0-tetra-benzyl-3-0-benzoyl-cyanidan-3-ol ble oppnådd i et utbytte på 50,1 g, dvs. 83 %. Smeltepunkt: 115-ll6°C.

Eksempel 28

Fremgangsmåten er som i eksempel 21, bortsett

fra at 25,4 g 4-fluorbenzoylklorid ble brukt, og blandingen holdt på romtemperatur i 7 timer. Det ferdige produkt ble oppløst i 3,5 liter aceton under oppvarming og utfelt ved å tilsette 800 ml vann. Ved avkjøling fikk man ut felt (+)3'-4',5,7-0-tetrabenzyl-3~0-(4-fluorbenzoyl)-cyanidan-3~ol i et utbytte på 52,2 g, dvs. 84,4 %. Smeltepunkt: 154°C.

Eksempel 29

Fremgangsmåte som i eksempel 21, bortsett fra

at man brukte en oppløsning av 56,6 g 3,4-dibenzyloksybenzoyl-klorid i 130 ml pyridin. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og 45 minutter. Det endelige produkt ble omkrystallisert to ganger fra aceton. ( + ) 3' ,4',5,7-0-tetraben-syl-3-0~(3,4-dibenzyloksybenzoyl)-cyanidan-3-ol ble oppnådd i et utbytte på 56,5. g, dvs. 73 Smeltepunkt: l62-l63°C.

Eksempel 30

Fremgangsmåten er som i eksempel 21, bortsett

fra at man tilsatte en oppløsning av 32 g acetylsalicyly1-klorid i 180 ml pyridin og blandingen ble rørt i 2 timer ved

65°C. Etter vasking med NaHCO^ og vann> ble råproduktet omkrystallisert først fra 8 liter etanol og så fra en blanding av 5 liter etanol og 1,2 liter aceton. Utbyttet av- ( + ) 3',4'-5,7-0-tetrabenzy1-3-0-(acetylsalicylyl)-cyanidan^3~ol er 44,8 g, dvs. 69 %. Smeltepunkt: 136-137°C.

Eksempel 31

260 g (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-cyanidan-3-ol, 89 g ftalsyreanhydrid, 3 liter trietylamin og 1 liter pyridin

ble tilsatt en 4-halset 6 liters rundkolbe utstyrt med mekanisk rører, en kjøler lukket med kalsiumkloridrører, en dyse

for tilførsel av nitrogen samt et termometer.' Under nitrogen ble blandingen kokt under tilbakeløp (92°C). i--9 timer og så'-.. avkjølt til . romtemperatur og filtrert. Blandingen ble yfor.--. dampet til ,-tørrhet i et middels vakuum- ved ':IC°C i^rjvratesendo fordamper' (Rotavapor),'''og' det "ol j e"akt'ige' ,res'iduuffi' :bl'é";"p.ppløst

i 500 ml mety lenklorid og ekstrahert to ganger med 5.00, ml -v -..r vandig 2N HC1 -ogvhså.'to ganger.med 500 ml yanri. _ Defiprganiske

opp'løsnirig<:>"ble tørket over 'magnesiumsulfat,. filtrert og for- ., dampet til tørrhet. Råproduktet'- ble' omkrystallisert "f'ra' 2,5

liter toluen og 1,6 liter ligroin. Det utkrystalliserte produkt ble tørket -til konstant' vekt under høyvakuum -ved romtemperatur. Utbyttet av (+) 3',4',5,7~0-tetrabenzyl-3-0-(2-karboksybenzoyl)-cyanidan-3-ol er 221,6 g, dvs. 69,4 %. Smeltepunkt: 127-129°C.

Eksempel 32

Fremgangsmåte som i eksempel 21 bortsett fra at man brukte en 1 liters rundkolbe og 65 g (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-cyanidan-3-ol i 800 ml pyridin. Blandingen ble holdt på 100°C under nitrogen og man tilsatte 17,1 ml (18,7 g) N-fenylisocyanat dråpevis. Blandingen ble hensatt i en time ved i00°C, avkjølt til romtemperatur, filtrert og tilsatt 6 liter vann under kraftig røring. Det hvite bunnfallet ble vasket med 6 liter vann og tørket under et middels vakuum ved 60°C i 2 døgn. Det ble omkrystallisert fra 8 liter aceton som ga 60,7 g, og etter konsentrasjon til ca. 2 liter fikk man ytterligere 16,2 g. Utbyttet av (+) 3',4',5,7-0-tetra-benzyl-3-0-(N-fenylkarbamoyl)-cyanidan-3-ol er således 76,9 g, dvs. 100 %. Smeltepunkt: 204°C.

Eksempel 33

En oppløsning av 65 g (+) 3',4',5,7-0-tetra-benzyl-cyanidan-3-ol i 500 ml pyridin og 25 ml trietylamin ble tilsatt en 3~halset 750 ml rundkolbe utstyrt med magnetisk rører, et kalsiumkloridrør, en skilletrakt--samt. en dyse for, tilførsel av'nitrogen. En st røm-.av .nitrogen ble" ført igjennom 'kolben, og blandingen avkjølt til -15°C og så dråpevis i løpet,av 30 minutter tilsatt 23 g metansulfonylklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter ved -15°C, og så helt over i 2,5 liter isvann. Bunnfallet ble frafiltrert og blandet med 1 liter vann og så filtrert og tørket i vakuum over P2(-)5' Produktet ble omkrystallisert fra 2 liter n-butanol, filtrert og vasket med 250 ml metanol og så igjen med 500 ml metanol. Stoffet ble tørket i vakuum over P2I"15 ved romtemperatur. Utbyttet av (+)3',4',5,7-0-tetrabenzyl-3-0-metan-sulfonyl-cyanidan-3-ol er 60,5 g, dvs. 83 Smeltepunkt: 138-139°C.

Eksempel 34

158 g (+) 3',45,7-0-tetrabenzyl-cyanidan-3-ol

og 250 ml pyridin ble tilsatt en 4-halset 500 ml rundkolbe utstyrt med kjøler lukket med et kalsiumkloridrør, en dyse for tilførsel av nitrogen, et dyppetermometer og en magne-

tisk rører. Blandingen ble oppvarmet til 90°C og (+) 3',4'-5,7-0-tetrabenzyl-cyanidan-3-ol ble tilsatt oppløsningen. 67 g 4-metylbenzensulfonylklorid ble så tilsatt under oppvarming, og oppløsningen holdt på 90°C under nitrogen og røring i 4 timer. Blandingen ble så avkjølt til -30°C i 2g time og man fikk et bunnfall. 1,5 liter vann ble tiisatt,

og blandingen ble blandet og frafiltrert og vasket med en vandig IN NaHCO^ og så med vann inntil filtratet ble nøy-tralt. De utfelte stoff ble omkrystallisert fra 5 liter kloroform og 20 liter isopropanol. Utbyttet av (+) 3',4'-5,7-0-tetrabenzyI-3-O-(4-metylbenzensulfony1)-cyanidan-3-ol er 162,9 g, dvs. 84,3 %. Smeltepunkt: 173-174°C.

Eksempel 35

En oppløsning av 300 g (+) 3',4',5,7-0-tetra-benzyl-cyanidan-3-ol i 3 liter toluen ble først tilsatt, så

ble 4,5 liter av en 50 % vandig oppløsning av NaOH og så tilslutt 16 g Triton B ble under røring tilsatt en 20 liters rundkolbe utstyrt med skilletrakt og en mekanisk rører.

Under røring ble 82 g akrylonitril tilsatt dråpevis i løpet

av 45 minutter. Blandingen ble kraftig rørt i 2 timer ved romtemperatur, 30 g akrylonitril ble tilsatt og røring fortsatt over natten. En. tredje del 100 g akrylonitril ble så tilsatt reaksjonsblandingen. Røring ble fortsatt i ytterligere 2 timer, hvoretter toluenfasen ble isolert og vasket

tre ganger med 1 liter 0,1N saltsyre og så med 2 liter vann. Toluenfasen ble tørket over magnesiumsulfat og toluenen fordampet. Residuet ble oppløst i 1,8 liter aceton, og aceton-oppløsningen helt under røring over i ;5,4 liter ;kokende etaV, noi. Ved avkjøling fikk man ut fe lt ( + ] 3 , 5 , T-C-tetr-a-benzyl-3-0-( 2-cyanoetyl)-cyanidan-3-ol. ■• Den ble filtrert og tør.ket.' Utbytte": 3l8 g, 'dvs;vr9'8''^".-^me ltépunkt :\l00-101°C .5;.^^"''

Eksempel 36 .. :- ■ tf "£»v En . 5-hal set: :3Cp';'rnl rundkolbe b' e. utstyrt med en:;'. ' dyse for tilførsel av nitrogen, en-"dråpetrakt med trykkut-.jevner, et kalsiumkloridrør og en magnetisk rører. 52 g

(+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-cyanidan-3_ol, 260 ml vannfri. dioksan og 130 mg p— toluensulfonsyre ble tilsatt kolben.

26 ml (24 g) dihydropyran ble tilsatt dråpevis under røring. Røringen ble fortsatt ved romtemperatur i 2\ time, hvoretter blandingen ble filtrert og filtratet fordampet til tørrhet under et middels vakuum. Residuet ble oppløst i 500 ml kloroform, og oppløsningen ble vasket to ganger med 300 ml vandig IN NaHCO^, deretter med 300 ml destillert vann. Kloroformoppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Residuet ble tørket under høyvakuum ved romtemperatur. Nevnte (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-3-0-tetrahydropyranyl-cyanidan-3-ol ble oppnådd i form av en blanding av de<!>to diastereoisomereformer i et utbytte på 56. g, dvs. 95,3 %.

Produktet er i form av en kåket masse, så-det

er ikke mulig å bestemme smeltepunktet.

Eksempel 37

Det ble fremstilt en suspensjon i 1 liter nylig destillert dimetylformamid av 92,8 g av en 55 % dispersjon av natriumhydrid i olje (51 g NaH) under nitrogen. Suspensjonen ble avkjølt til mellom -5°C og 0°C ved hjelp av et ytre kjølebad.

En oppløsning av 145 g (+)-cyanidan-3-ol i

2 liter nylig destillert dimetylformamid ble tilsatt på en

slik måte at suspensjonen Holdt seg mellom -5 og 0°C (til-setningstid ca. en time). Hydrogen ble utviklet og fjernet med nitrogensirkulas j on .

Da tilførselen, av ( + )-cyanidan-3_ol var avsluttet, ble reaksjonen hensatt ved lav temperatur i 15 minutter og utviklingen av hydrogengass stoppet da praktisk talt opp. I løpet av lg time tilsatte man så 267,5 ml, dvs. 385 g benzyl-, bromid på en slik måte at temperaturen holdt seg i nevnte -område. Denne temperatur ble videre holdt der i 30 minutter, hvoretter man langsomt lot den heve til romtemperatur.

Dimetylformamidet ble innvunnet ved destillasjon i vakuum ved 60°C, og det oljeaktige residuum ble oppløst i 3 liter trikloretylen. Den organiske oppløsning ble vasket tre ganger med 3 liter destillert vann og så filtrert for å fjerne urenheter i suspensjonen.

Ved konsentrasjon og avkjøling til 5°C flere ganger, fikk man 159 g praktisk talt rent (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-cyanidan-3-ol som ble utkrystallisert. Utbytte: 51 %• Produktet er i form av hvite nåler.

Smeltepunkt: l44-l45°C.

Eksempel 38

Fremgangsmåten ble utført som beskrevet i eksempel 37, bortsett fra at dimetylformamidet var tørket på en molekylær sil (4 Å, 2 mm) og at oppløsningen av (+)-cyanidan-3-ol i dimetylformamid var tørket på lignende måte. Man fikk (+) 3'34',5,7_0-tetrabenzyl-cyanidan-3-ol i et utbytte på 55 %.

Eksempel 39

Fremgangsmåten var som i eksempel 37, men benzyl-bromidet ble erstattet med 2,25 mol benzylklorid. Etter at reaksjonsmediet var hevet til romtemperatur, ble denne temperatur opprettholdt i 10 timer under røring før man avdestil-lerte dimetylformamidet. Utbyttet av (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-cyanidan-3-ol er 57 %.

Eksempel 40

En oppløsning av 1,45 g (+)-cyanidan-3-ol i 20. ml nylig destillert dimetylsulfoksyd ble langsomt under røring og ved romtemperatur tilsatt en suspensjon i 10 ml nylig destillert dimetylsulfoksyd, holdt under nitrogen, bestående av 0,93 g av en 55 % dispersjon av natriumhydrid i olje (0,51 g NaH). Hydrogen ble utviklet og fjernet ved nitrogensirkulasjon. Etter røring i en time ved romtemperatur var hydrogenutviklingen stoppet opp, og natriumsaltet .av (+)-cyanidan-3-ol var delvis avsatt på veggen i kolben: ' 2;68' ml (3,85 g-) benzylbromid ble så tilsatt dråpevis.,;. og; mari fikk en svak eksotermisk reaksjori. 3P minutter senere blir blan--dingen klar-og 'blir så rørt-i en time- "ved■-.ro.mtemp.eratur'.

■Oppløsningenviblé . så dråpevis un der''røring. Helt dier i -300 ml-: - • kald 10 % vandig oppløsning av'natriumklorid. Det dannede bunnfallubile/ifraf iltrert, ..tørket i vaku';;:'. ved..:.8C°C og så om- . f'

krystallisert- fra '10 ml karbontetraklorid..-.ari^fikk 196'* £

( + ) 3 1 , 4;'.,5 ,-7-0-tet'rabenzyl-cyanidan^3-ol, -dysset utbytte på 60,3 '%.'<*>""

Eksempel 41

Fremgangsmåten som i eksempel 37, bortsett fra

at man brukte 416 g c(.-brom-o-xylen i stedet for benzylbromid. Residuet ble etter fjerning av dimetylformamidet oppløst i kloroform. Oppløsningen ble vasket med destillert vann, filtrert og fordampet. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av benzen og petroleter (6:3'volum/volum). Man fikk (+) 3',4',5,7-0-tetra-(2-metylbenzyl)-cyanidan-3-ol i et utbytte på 51 Smeltepunkt: 88-90°C.

Eksempel 42

Fremgangsmåte som i eksempel 37 bortsett fra

at man brukte 416 g ot-brom-p-xylen i stedet for benzylbromid. Residuet etter fjerning av dimetylformamidet ble oppløst i kloroform. Oppløsningen ble vasket med vann, filtrert og fordampet og så omkrystallisert fra karbontetraklorid. Man fikk (+) 3',4',5,7-0-tetra-(4-metylbenzyl)-cyanidan-3-ol i et utbytte på HO %. Smeltepunkt: 66-70°C.

Eksempel 43

Fremgangsmåte som i eksempel 37 bortsett fra

at man brukte 562 g 2-brombenzylbromid i stedet for benzylbromid. Residuet ble etter fjerning av dimetylformamidet oppløst i kloroform. Oppløsningen ble vasket med vann, filtrert og fordampet og så omkrystallisert fra en blanding åv kloroform dg karbontetraklorid (40:55 v/v). Ut-byttet av

( + ) 3' , 4 V,5 , 7-0-tetra- (2-brombenzyl)-cyanidan-3-0I var lk. %-. Smeltepunkt: 155-157°C.

Eksempel 44

Fremgangsmåten var som i eksempel 37 bortsett fra at man brukte l8l g metylklormetyleter i stedet for benzylbromid. Residuet som man fikk etter fjerning av dimetylformamidet ble oppløst i kloroform, vasket tre ganger med vann og så fordampet. Omkrystallisering ble først ut-ført fra n-heksan og så fra en blanding av metanol og vann (1:1 v/v). Man fikk (+) 3',4',5,7-0-tetra(metoksymetyl)-cyanidan-3-ol i et utbytte på 40 %.

Smeltepunkt: 92-93°C.

Eksempel 45

Fremgangsmåten er som i eksempel 37 bortsett fra at man brukte 272 g av allylbromid i stedet for benzylbromid. Den endelige oppløsningen av dimetylformamid ble helt over en blanding av vann og knust is, og det hvite bunnfallet ble utskilt ved sentrifugering og oppløst i kloroform. Kloroformoppløsningen ble vasket tre ganger med vann og så fordampet. Residuet ble omkrystallisert fra n-heksan. Ut-byttet av (+) 3',4',5,7-0-tetra-allyl-cyanidan-3-ol er 28 %. Smeltepunkt: 78,5 - 80°C.

Eksempel 46

Fremgangsmåten er som i eksempel 37 bortsett

fra at man brukte 244 g etylklorformat i stedet for benzylbromid. Destillasjonsresiduet av dimetylformamidoppløsriingen ble oppløst i kloroform og denne ble vasket flere ganger med vann og så fordampet. Residuet ble oppløst i en blanding av metanol og vann (15*5, volum/volum), og urenhetene ble utfelt. Etter henstand i flere døgn i kulden ble den overlig-gende væske avdestillert og (+) 3',4',5,7-0-tetra(etoksykarbonyl)-cyanidan-3~ol ble innvunnet i et utbytte på 52 %. Smeltepunkt: ca. 65°C;'

" Eksg' iis' pjé,, Iy^ 7 .■ .

i'f"v'v-"'-'-:: 1,4'5 g ( +)-cyanidan-3-ol ble oppløst i 50 ml vannfri aceton; Iworetter man tilsatte 6,91 g vanhfritt kaliumkarbbnatf, og blandingen ble-kokt under tilbakeløp under nitrogen. En oppløsning av 6,26 g p-bromfenakylbromid i 30 ml vannfri aceton ble så tilsatt og koking under tilbake-løp ble fortsatt under røring i 3 timer. Etter avkjøling ble

saltene frafiltrert, og oppløsningen fordampet- ti.l tørrhet og residuet oppløst i 50 ml kloroform. Klorøformoppløsningén ble vasket tre ganger med 50 ml vann og kloroformen averevet, hvorved man. =.fikk 6,23 g av et gult pulverakt". g :rgsicuum. 3ctte ble oppløst i' ca. 1000"ml eter. Den uoppløselige_.'.^e'_Ien-;.;sa."';-*.'..-<: >vel som noe.n:k kryst aller som v.ar".-dannet ved-avkj-øling :ble^^''f ra-f iltrert. "-:Eterbpp.l.øsningeri''''b'le'- så konsentré^rt.'.;,t:ii' 15,feml, og-dette ga 2,9 g av ( + ) 3 1 4'* ,''5 j 7'-0-tetra- (4-bromfenakyl) - cyanidan-3-ol..^-<;>dvs;', et "utbytte på' '53,8 , ;?roriuktet - kan ofh-krystalliseres fra'' etanol.' Smeltepunkt: i27-129°C .''''''•'''''_ ' - ": '"'

Eksempel . 48 •„<*>:■'"•

Er. 3-halset 500 ml rundkolbe ble utstyrt med en kjøler lukket med et'-kalsiumkloridrør, en .dyse for tilførsel av nitrogen som også muliggjør påsetting av et vakuum, en skilletrakt med trykkutjevner samt en magnetrører. En strøm av nitrogen ble ført gjennom, hvoretter man tilsatte 5,4 g av en 55 % suspensjon av NaH i olje. Denne ble vasket to ganger med 50 ml vannfri heksan for å fjerne oljen, og nevnte NaH ble tørket i vakuum. Deretter tilsatte man en oppløsning av 32,5 g (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-cyanidan-3-ol i 200 ml vannfri THP. Blandingen ble kokt under"tilbakeløp i 2 timer og så avkjølt på et isbad. Deretter tilsatte man en oppløs-ning av 9 g metoksymetylklorid i 40 ml vannfri THP dråpevis i løpet av 45 minutter. Blandingen ble deretter rørt over et isbad i 2\ time, og oppløsningen suget gjennom et glass-filter under nitrogen og så filtrert gjennom Cellite. Filtratet ble fordampet til tørrhet ved romtemperatur i en roterende .fordamper (Rotavapor). Residuet ble omkrystallisert to ganger fra en blanding av 200 ml aceton og 500 ml propan-2-ol. Utbytte: 25,1 g (72,3 %) av (+) 34*,5,7-0-tetra-benzy 1-3-0-metoksymetyl-cyanidan-3-ol.

Smeltepunkt: 108-110°C.

Eksempel 49

En suspensjon av 7,15 g palladiumklorid i 2,4 liter metanol ble hydrogenert i en 5 liters rundkolbe,. Hoved-mengden av metanolen ble avhelt, og-'palladiumet vasket fire

■ganger"med--4 liter metanol og fire ganger rr.ed 700 mi" etylacetat . Etter siste avhellingen ble palladiumeir, hensatt under et tynt lag av etylacetat. En oppløsning av 20 g' 3 ' , 4 ' , 5 , 7-0-tetrabenzyl - 3-0-metoksymetyl-cyanidan.-3-ol i 2,4 liter etylacetat ble så tilsatt, og hydrogeneringen forbruker 3,6 liter hydrogen og varer i 5 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket to ganger med 200 ml etylacetat.

De samlede etylacetatoppløsninger ble fordampet til tørrhet, 700 ml etanol ble tilsatt residuet og blandingen fordampet til ca. 100 ml og det hele gjentatt en gang, deretter to ganger med 700 ml vann. Residuet ble tørket til konstant vekt i vakuum ved romtemperatur. Utbyttet av (+) 3-0-metoksymetyl-cyanidan-3-ol er kvantitativt. Smeltepunkt: 10b-109°C.

Eksempel 50

42,5 g (37,9 ml) bortrifluorideterat i 50 ml diglym nylig destillert over natrium ble tilført en 3~halset rundkolbe A, utstyrt med en dyse for tilførsel av nitrogen, en dråpetrakt samt et evakueringsrør. En oppløsning av

7,65 g natriumborhydrid i 250 ml diglym ble så plassert- i dråpetrakten.

En annen rundkolbe B med fire halser ble utstyrt med en dråpetrakt, et nedadrettet filterrør forbundet med evakueringsdysen på kolbe A, en uavhengig dyse for tilførsel av nitrogen samt en kjøler, hvis øvre ende var forbundet med en vaskekolbe inneholdende aceton ved hjelp av et U-rør inneholdende blå silisiumdioksydgel. En oppløsning av 28 g

(+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-3-0-(2-cyanoetyl)-cyanidan-3-ol i 500 ml vannfritt THP nylig destillert over natrium ble så plassert i sistnevnte kolbe B. De to kolbene A og B ble utstyrt med en magnetrører, og innholdet i kolbe A ble kraftig rørt mens innholdet i kolbe B ble forsiktig rørt. En strøm av tørr nitrogen ble ført gjennom som vasker i suksesjon kolbe A, kolbe B, kjøleren i kolbe B, U-røret og vaskekolben og derfra ut i avtrekket. Oppløsningen av natriumborhydrid ble dråpevis tilsatt kolbe. A i løpet av 11 time, og ved kontakt med bortrifluoridetératet får man fremstilt borhydrid B2Hg som føres med nitrogenstrømmen og over i kolbe B hvor det reduserer 2-cyanoetylgruppen til 3-aminopropy1. Blandingen ble hensatt for reaksjon i 5§ time etter at tilførselen av jnatriumborhydrid var fullstendig. 100 ml absolutt etanol ble så tilsatt gjennom dråpetrakten i kolbe B, det utvikles gasser, men utviklingen stopper etter et par minutter. Reak-

sjonsblandingen i kolbe B ble så destillert i vakuum °i en roterende fordamper (Rotavapor) ved en temperatur under 30°C. Residuet ble oppløst i 200 ml kokende butan-2-ol og hensatt over natten ved 4°C, hvorved det dannes en olje. Butan-2-olen ble avhelt, og denne behandling med butan-2-ol ble gjentatt fire ganger...'"■"

■ De samlede butanolekstrakter ble fordampet i

en roterende fordamper, og residuet tørket under, høyvakuum. over P„0> i, 24 timer til konstant vekt. Utbyttet av ( + ) 3'-45,7_0-tetrabenzyl~3-0 - ( 3-aminopropyl) - cyanidan-3-pl er 12,9 g, dvs. 45,6 Smeltepunkt: 93-95°C. '• •

Eksempel 51

En suspensjon i 700 ml- nylig destillert dimetylformamid av 65,5 g av en 55 % dispersjon av natriumhydrid i olje (36 g NaH) ble fremstilt under nitrogen og under kraftig røring. Suspensjonen ble avkjølt til mellom -5 og 0°C ved hjelp av et-kjølebad. En oppløsning av" 650 g ( + ) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-cyanidan-3-ol i 3800 ml nylig destillert dimetylformamid ble langsomt tilsatt den avkjølte suspensjonen på en slik måte at temperaturen holdt seg innenfor nevnte område. 15 minutter etter tilførselen ble 178,5 ml, dvs. 257 g benzylbromid tilsatt i løpet av 45 minutter slik at temperaturen holdt seg under 0°C. Denne temperatur ble så holdt i ca. 30 minutter, og ble så hevet til romtemperatur under røring. Dimetylformamidet ble fjernet ved destillasjon under et middels vakuum ved' 60°C i en roterende fordamper, og residuet ble så oppløst i 3 liter kloroform ved romtemperatur, vasket tre ganger med 2 liter destillert vann, filtrert og så fordampet. Residuet ble oppløst i 1750 ml varm benzen og petroleter

(BP 30-45°C) ble langsomt tilsatt under oppvarming og røring inntil blandingen blir turbid (ca. 1 liter petroleter er nød-vendig). Praktisk talt rent (+) 3,3',4',5,7-0-pentabenzyl-cyanidan-3-ol ble oppnådd ved avkjøling i et utbytte på 710 g, dvs. 96 %. Smeltepunkt: 119-121°C.

Eksempel 52

0,96 g av en 55 % dispersjon av natriumhydrid i olje (0,53 g NaH) ble tilsatt en 3~halset 50 ml rundkolbe utstyrt med en 25 ml dråpetrakt med trykkutjevner, et nitrogen-

tilførselsrør og en kjøler lukket med et kalsiumkloridrør, og det hele tørket under oppvarming i en strøm av nitrogen.

Under avkjøling, mens man opprettholdt en svak nitrogenstrøm, ble 10 ml nylig destillert dimetylsulfoksyd tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur ved hjelp av en magnetisk rører. En oppløsning av 1,45 g (+) cyanidan-3-ol i 15 ml nylig destillert dimetylsulfoksyd ble så dråpevis tilsatt fra dråpetrakten under røring ved romtemperatur. Hydrogen ble utviklet. 30 minutter etter tilsetningen av oppløsningen, tilsatte man en oppløsning av 2,74 ml (2,99 g) metoksyetoksymetylklorid i 10 ml nylig destillert dimetylsulfoksyd, noe som skjer ved hjelp av dråpetrakten. 30 minutter etter dette blir hele oppløsningen helt over 150 ml vann mettet med natriumklorid og pH justeres til 7. Man får et brunaktig-svart kåket bunnfall, og dette ble ekstrahert tre ganger med 100 ml toluen. Toluenoppløsningen ble vasket tre ganger med 50 ml vann, hvoretter toluenen ble fordampet. Man fikk 2,88 g av et oljeaktig brunrødt residuum. Oljen ble ekstrahert ti ganger med i00 ml n-heksan under koking med tilbakeløp. De samlede n-heksanoppløsninger gir etter avkjøling 1,53 g 3',4',5,7-0-tetra(metoksyetoksymetyl)-cyanidan-3-ol- i form av en gul-aktig olje. Dekomponering ved 150°C/0,02 mm Hg.

Eksempel 53

En oppløsning av 52 g (+) 3'>4',5,7-0-tetraben-zyl-cyanidan-3-ol i 300 ml vannfri pyridin ble tilsatt en 4-halset 50 ml rundkolbe utstyrt med dråpetrakt med trykkutjevner, en kjøler lukket med et kalsiumkloridrør, en dyse for tilførsel av nitrogen og en magnetrører. Med røring under nitrogen ble 18 g etylklorformat tilsatt dråpevis gjennom dråpetrakten, og blandingen ble holdt på 60°C i 7 timer. Den ble så avkjølt og blandet med 500 ml av en blanding av vann og is. Det dannede bunnfall ble frafiltrert og blandet med 500. ml-vannfri .0 ,5N NaHCO^. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuum over natten. Det ble så oppløst i 550 ml aceton, filtrert og filtratet oppvarmet under svak koking med tilbakeløp i 3,3 liter etanol. Etter at blandingen var hensatt ved romtemperatur i 2 døgn ble bunnfallet frafiltrert og omkrystallisert fra en blanding av 250 ml aceton og 1,5 liter etanol. Etter tørking fikk man

(+) 3 ',4' , 5, 7-0-tetrabenzyl-3-0-etoksykarbonyl-cyanidan-3-ol i et utbytte på 4.2 g, dvs. 73 Smeltepunkt: 83-84°C.

Eksempel 54

En palladiumkatalysator ble fremstilt fra 4 g palladiumklorid som i eksempel 1. En oppløsning av 15 g (0,021 mol) av (+) 3',4<1>,5,7-0-tetrabenzyl-3-0-etoksykarbonyl-cyanidan-3-bl i "600 ml etylacetat ble så ,tilsatt. "Hydrogenering ble utført i 2\ time og man forbrukte .2,33. liter

hydrogen. Katalysatoren ble f raf iltrert, vasket':.fo ganger

■ med 200 ml etylacetat og de samlede etylacetatoppløsninger ble fordampet til tørrhet. 500 .ml etanol ble tilsatt residuet og fordampet til ca. 50 ml, hvoretter man tilsatte 200 ml etanol bg 250 ml vann og fordampet det hele til 50 ml og igjen tilsatte man 500 ml vann og fordampet det hele til 50 ml. Dette ble gjentatt, og bunnfallet ble frafiltrert

og tørket under høyvakuum til konstant vekt. Man oppnådde 7,4 g (97 %) av (+) 3-0-etoksykarbonyl-cyanidan-3-ol. Smeltepunkt: 123-124°C.

Eksempel 55

En oppløsning'av 65 g (+) 3',4',5,7-0-tetra-benzy l-cyanidan-3-ol i 350 ml vannfri pyridin ble tilsatt en 3-halset 750 ml rundkolbe utstyrt med dråpetrakt med trykkutjevner, en kjøler lukket med kalsiumkloridrør, en dyse for tilførsel av nitrogen og en magnetrører. Oppløsningen ble oppvarmet til 60°C og under nitrogen tilsatte man 31 g fenylacetylklorid dråpevis. Blandingen ble hensatt under samme betingelser i 6 timer og så avkjølt og helt over i. 1 kg knust is. Blandingen ble hensatt inntil isen var smeltet,

vannet ble så helt av for å isolere det kakede bunnfallet. Dette ble vasket to ganger med 1 liter vandig IN NaHCO-j og

så to ganger med 1 liter vann. Det ble tørket i vakuum over natten og produktet omkrystallisert fra 1,2 liter metoksyetanol. Etter tørking fikk man (+) 3 1 , 4 1 ,5,7~0-tetrabenzyl-3-0-fenylacetyl-cyanidan-3-ol i et utbytte på 57,4 g (75 %). Smeltepunkt: 83-85°C.

Eksempel 56

6,5 g ( + ) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-cyanidan-3-ol, 1,9 g 2,4-dinitrofluorbenzen, 3 g kaliumfluorid, 500 mg

l8-krone-6 og 100 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt en 2-halset 250 ml rundkolbe utstyrt med kjøler lukket med et kalsiumkloridrør, en dyse for tilførsel av nitrogen' og en magnetrører. Blandingen ble kokt under tilbakeløp under nitrogen i 24 timer. Etter avkjøling ble det tilsatt 250 ml toluen, og blandingen ble vasket fire ganger med 300 ml av en mettet vandig oppløsning av NaCl. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlene fjernet ved fordampning i vakuum. Residuet ble vasket to ganger med 25 ml petroleter (BP. 30-45°C), oppløst i 65 ml kloroform og så langsomt tilsatt 325 ml kokende absolutt etanol. Blandingen ble avkjølt og oljen ble avhelt ved dékantering. Den ble vasket med litt etanol og tørket under høyvakuum i 24 timer. Man fikk 5,1 g (62 %) fast (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-3-0-(2,4-dinitrofenyl)-cyanidan-3-ol. Smeltepunkt: 6l-62°C.

Eksempel 57

400 mg av en 55 % dispersjon av natriumhydrid i olje ble tilsatt en 3~halset 50 ml rundkolbe utstyrt med kjøler, lukket med kalsiumkloridrør, en dyse for tilførsel av nitrogen, en membranlukking og en magnetrører. En sterk strøm av nitrogen ble ført gjennom i 5 minutter, hvoretter nitrogentilførselen ble redusert og man tilsatte 5 ml vannfri tetrahydrofuran nylig destillert over natrium. Blandingen ble holdt på 40°C

og ved hjelp av en sprøyte ble først en oppløsning av 0,5 ml nylig destillert metyljodid i 10 ml vannfri tetrahydrofuran tilsatt, hvoretter man tilsatte en oppløsning av 2,3 g ( + ) 3',4',5,7,-0-tetrametoksymetyl-cyanidan-3-ol i 10 ml • vannfri tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt ved 40°C i en time og så filtrert. 20 ml toluen og 40 ml vann ble tilsatt,

og det hele rørt og så hensatt for utskilling av den organiske fase som igjen ble vasket med 10 ml vann. De samlede vandige faser ble ekstrahert med 30 ml metylenklorid. De samlede organiske, ekstrakter ble så tørket over magnesiumsulfat, filtrert og så fordampet i en roterende fordamper, og man fikk en olje som ikke. stivnet. Denne ble oppløst i 55 ml metanol og behandlet med aktivert karbon og etter fordampning av metanolen ble oljen ekstrahert to ganger med 25 ml petrol-

eter (BP 50-70°C) under oppvarming. De samlede petroleter-fraksjoner ble fordampet i en roterende fordamper ved rom-

temperatur, og den gjenværende olje som består av (+) 3',4'-5,7_0-tetra(metoksymetyl)-3-0-metyl-cyanidan-3-ol ble tørket under høyvakuum til konstant vekt.

IR (Nujol) S (cm<-1>): 2920, l6l5, 1590, 1507, 1494, 1440, 1400, 1260, 1220, 1155, 1070, 1000, 920, 822.

Eksempel 58

En 1 liters rundkolbe ble utstyrt :med en rører, et termometer, en kjøler lukket med et silisiumdioksy.dgel-rør, en dyse for tilfør.sel av nitrogen og en 250 ml dråpe- • trakt, og apparatet ble tørket ved 100°C i vakuum over.natten. Den ble så oppvarmet på-et termostatstyrt oljebad. 110- g '" tørr kaliumkarbonat ble så tilsatt under en svak nitrogen-strøm, deretter fulgte 250 ml tørr dimetylformamid. En opp-løsning av 29,0 g (+)-cyanidan-3-ol i 250 ml tørr dimetylformamid var tørket over natten på en molekylær sil (4 Å),

og ble så tilsatt, hvoretter man tilsatte 71,25 ml benzylbromid fortynnet i 100 ml tørr dimetylformamid. Blandingen ble holdt på 100°C i 51 time under røring og gjennomføring av nitrogen. Suspensjonen ble filtrert varm, og filtratet fordampet i vakuum i en roterende fordamper ved 80°C og deretter oppløst i 250 ml kloroform. Kloroformoppløsningen ble filtrert og overført til en 1 liters skilletrakt og der ble den vasket tre ganger med 250 ml vann og så tørket over magnesiumsulfat og fordampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i, 750 ml karbontetraklorid under koking med tilbakeløp. Det sammenkakede brune residuum bie utskilt og hensatt for utkrystallisering ved røring med normal temperatur ved avkjøling fra tid til annen i et kjøleskap. Man fikk 31,2 g av et produkt som var identisk med det som er angitt i eksempel 37. Smeltepunkt: l44-l45°C.

Eksempel 59

Palladium-svart ble fremstilt fra 15 g palladiumklorid som i eksempel 1. Man tilsatte så en oppløsning av 40 g (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-3-0-fenylacetyl-cyanidan-3-ol i 2,25 liter etylacetat. Blandingen ble hydrogenert i 3 timer og 1,25 liter hydrogen ble brukt. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket to ganger med 300 ml etylacetat, og de samlede etylacetatoppløsninger ble fordampet til tørrhet under. redusert trykk. 500 ml etanol ble tilsatt residuet og fordampet under redusert trykk til ca. 50 ml, og dette ble gjentatt en gang. 250 ml etanol og 250 ml vann .ble tilsatt og fordampet til 50 ml. 500 ml vann ble tilsatt og fordampet igjen til 50 ml, hvoretter 500 ml vann ble tilsatt igjen og fordampet under redusert trykk. Residuet ble tørket til konstant vekt under høyvakuum over natten, noe som ga (+) 3-0-fenylacetylcyanidan-3-ol. Smeltepunkt: 102-103°C.

Eksempel 60

En oppløsning av 24,8 g nikotinoylklorid i

100 ml vannfri pyridin ble tilsatt en 3-halset 250 ml rundt-kolbe utstyrt med en dråpetrakt med trykkutjevner, en kjøler lukket med et kalsiumkloridrør, en dyse for tilførsel av nitrogen og en magnetisk rører. 56 g (+) 3',4',5,7-0-tetra-benzyl-cyanidan-3-ol i fire porsjoner, en på 26 g og tre på

10 g ble tilsatt dråpevis under røring og under nitrogen,

og det var en time mellom hver tilsetning. Blandingen ble holdt på 60°C i 20 timer. Etter avkjøling ble oppløsningen helt over i 1 kg is og hensatt der inntil isen var smeltet. Væsken ble helt av og man fikk et kåket bunnfall. Dette ble vasket to ganger med vann, to ganger med IN natriumbikarbonat, og to ganger med vann. Den uoppløselige delen som enda var en slags kake, ble tørket i vakuum over natten. 120 ml aceton ble tilsatt, og blandingen rørt i 10 minutter og hensatt i 2 timer ved -30°C. Bunnfallet ble frafiltrert og igjen behandlet med aceton på samme måten. Produktet ble omkrystallisert fra 950 ml metoksyetanol, og 1,9 liter absolutt etanol. Man fikk fremstilt ( + ) 3' , 4',5,7-0-tetrabenzyl-3~0-nikotinoyl-cyanidan-3-ol. Smeltepunkt: 137-138°C.

Eksempel 6l

1,5 g ( + ) 3',4'^5,7-0-tetrabenzyl-3-0-nikotinoyl-cyanidan-3-ol ble hydrogenert i nærvær av 100 ml vannfri etanol, 300 mg trifluormetansulfonsyre og 1,0 g 10 % palladium på aktivert karbon ved 50°C. Reaksjonen varte i 5 timer og 500 ml hydrogen ble brukt. Blandingen ble avkjølt, så filtrert og filtratet fordampet til tørrhet. 100 ml destillert vann ble tilsatt og fordampet til et volum på ca. 10 ml. Dette ble gjentatt tre ganger og produktet ble slå lyofilisert. Man fikk et kvantitativt utbytte av (+) 3-0-(3-piperidylkarbonyl)-

cyanidan-3-ol-trifluormetansulfonat. (Blanding av 2 diastereo-isomerer.) Smeltepunkt: 125-130°C (ikke skarpt).

Eksempel 62

5,2 g (+) 3<1>,4',5,7-0-tetrabenzyl-cyanidan-3-ol

og 200 ml toluen ble tilsatt en 500 ml rundkolbe utstyrt med en kjøler og en rører. Blandingen ble holdt på 90°C inntil man fikk en oppløsning, hvoretter man tilsatte 200 ml av en 50 % oppløsning av natriumhydroksyd, 2,7 g tetrabutylammonium-bisulfat. og 3,0 g 2-cykloheksyletylbrpmid. Temperaturen ble' holdt på 90°C i 10 timer under kraftig røring,.hvoretter, man tilsatte 1,5 g 2-eykloheksyletylbromid. Temperaturen ble holdt på 90°C i 15 timer under røring, og blandingen ble så hensatt til avkjøling. To faser skilte seg ut, og den organiske fasen ble vasket tre ganger med 250 ml vann. Toluenen ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i 60 ml absolutt etanol på 60°C, rørt i 15 minutter og den uoppløselige delen frafiltrert i varmen. Dette bunnfall ble tørket i vakuum og så omkrystallisert fra 80 ml metoksyetanol. Man fikk fremstilt (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzy 1-3-0-(2-cykloheksyletyl)-cyanidan-3~ol.

Smeltepunkt: 110°C.

Eksempel 63

1,0 g (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-3-0-(2-cyklo-heksyletyl)-cyanidan-3-ol oppløst i 90 ml etylacetat ble hydrogenert i nærvær av 400 mg 10 % palladium på aktivert karbon. l80 ml hydrogen ble forbrukt.. Blandingen ble filtrert, og oppløsningsmidlet og toluenen ble fordampet. Det oljeaktige residuum ble oppløst i 100 ml etanol, fordampet til nesten tørrhet og 100 ml etanol igjen tilsatt og igjen fordampet. 50 ml etanol og 50 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble fordampet. Residuet ble oppløst i 150 ml vann som ble fordampet til tørrhet og residuet ble tørket over fosforpenta-oksyd under høyvakuum til konstant vekt. Man fikk et kvantitativt utbytte av (+) 3-0-(2-cykloheksyletyl)-cyanidan-3-ol. Smeltepunkt: 99-102°C.

Eksempel 64

65 g (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-cyanidan-3-ol

og 2 liter toluen ble tilsatt en 6 liters rundkolbe utstyrt med en kjøler og en mekanisk rører. Oppvarming ble utført inntil

man fikk en oppløsning/ hvoretter man tilsatte 1,5 liter

50 % natriumhydroksydoppløsning, 54 g tetrabutylammonium-bisulfat og 40 g ~ j>- feny 1-propylbromid. Blandingen ble holdt på 50°C under røring i 48 timer, og så avkjølt til romtemperatur. De to fasene ble adskilt, og den organiske fasen vasket tre ganger med 1 liter vann. Toluenfasen ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Det oljeaktige residuum ble vasket med 200 ml petroleter og så med 150 ml vannfri etanol. Produktet ble omkrystallisert fra o00 ml metoksyetanol. Man fikk fremstilt (+) 3' , 4',5,7-0-tetrabensyl-3-0-(3-fenylpropy1)-cyanidan-3-ol. Smeltepunkt: 96-97°C

Eksempel 65

40,0 g ( + ) V ,4' ,5,7-0-tetrabenzyl-3-0-(3-fenylpropyl)-cyanidan-3~ol oppløst i 3 liter etylacetat ble hydrogenert i nærvær av 16 g 10 % palladium på aktivert karbon. Reaksjonen varer i 6 timer og 6,2 liter hydrogen ble brukt. Blandingen ble filtrert og oppløsningsmidlet og toluenen fordampet. 250 ml vann ble tilsatt og blandingen ble rørt og fordampet i vakuum inntil det faste stoff koa-gulerer. Filtrering ble utført, bunnfallet vasket med vann.. Etter tørking til konstant vekt fikk man fremstilt (+) 3~0-(3~fenylpropyl)-cyanidan-3-ol. Smeltepunkt: 190-192°C.

Eksempel 66

52 g av (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzy1-cyanidan-3~ol og 500 ml toluen ble tilsatt en 3 liters rundkolbe utstyrt med en kjøler og en mekanisk rører. Blandingen ble .oppvarmet inntil man fikk oppløsningen, hvoretter man tilsatte 187 g propylklorid, 750 ml av en 50 % natriumhydroksyd-oppløsningen og 6,8 g tetrabutylammoniumbisulfat. Blandingen ble holdt på 50°C i 24 timer, så avkjølt til romtemperatur. Av de to fasene ble den organiske vasket tre ganger med 500 ml av en mettet vandig oppløsning av natriumklorid. Den ble så tørket over magnesiumsulfat inntil oppløsnings-midlet var fordampet. 100 ml karbontetraklorid ble tilsatt og det hele fordampet til tørrhet. Produktet ble omkrystallisert fra en blanding av 1,8 liter etanol og 0,3 liter aceton. Man fikk fremstilt (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzy1-3-0-propyl-cyanidan-3-ol. Smeltepunkt: 92-93°C.

Eksempel 67

Palladium-svart ble fremstilt fra 12 g palladiumklorid som beskrevet i eksempel 1. En oppløsning av 41,6 g

(+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-3-0-propyl-cyanidan-3-ol i 1,8 liter etylacetat ble så tilsatt. Hydrogenering ble så ut-.ført i 6 timer,- det ble brukt 6,25 liter hydrogen. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket to ganger med 200 ml etylacetat. De samlede organiske oppløsninger ble så fordampet til tørrhet. 500 ml vann ble tilsatt og fordampet under redusert trykk til et volum på ca. 50 ml. Dette ble gjentatt tre ganger, hvoretter produktet ble lyofilisert. Man fikk et kvantitativt utbytte av (+) 3-0-propyl-cyanidan-3-ol. Smeltepunkt: 94-96°C.

Eksempel 68

En oppløsning av 65,0 g (+) 3',4',5,7-0-tetra-benzyl-cyanidan-3-ol i 500 ml vannfri pyridin ble tilsatt en 4-halset 1 liters rundkolbe utstyrt med en kjøler lukket med et kalsiumkloridrør, en dråpetrakt med trykkutjevner, en rører samt en dyse for tilførsel av nitrogen. 34',5 g dietylklor-fosfat ble så tilsatt dråpevis under nitrogen. Blandingen ble rørt under nitrogen ved romtemperatur i 8 timer. Den ble så helt over i 1 liter isvann. Vannet ble helt av den sammenkakede massen, og denne ble vasket fem ganger med 500 ml vann hver gang og så hensatt i vakuum over natten ved 40°C hvoretter den stivnet. Produktet ble omkrystallisert fra 720 ml karbontetraklorid og 2,8 liter petroleter. Man fikk fremstilt dietylfosfat og 2R,3S 3',4',5,7-tetrabenzyloksy-flavan-3-ylfosfat etter tørking under høyvakuum til konstant vekt. Smeltepunkt: 96°C.

Eksempel 69

Palladiumkatalysatoren ble fremstilt fra 13 g palladiumklorid som beskrevet i eksempel 1. Man tilsatte deretter en oppløsning av 30,0 g dietylfosfat og 2R,3S 3',4'-5,7-tetrabenzyloksy-flavan-3-yl-fosfat i 1,3 liter etylacetat. Hydrogeneringen ble utført i 3 timer og det ble brukt 3,9 liter hydrogen. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket to ganger med 200 ml etylacetat. De samlede oppløsninger ble fordampet til tørrhet. 750 ml vann ble tilsatt residuet og fordampet under redusert trykk til ca. 100 ml. Dette ble gjentatt to ganger og produktet ble så lyofilisert. Man fikk fremstilt dietylfosfat og 2R,3S 3',4',5,7-tetrahydroksy-flavan-3-yl-fosfat. Smeltepunkt: 121-123°C.

E ksempel 70

1,30 g ( + ) 3 * , 4 ' ,5,7-0-tetrabenzyl-cyanidan-3-olj 100 ml toluen, 100 ml av en 50 % vandig natrium-hydroksydoppløsning, 500 mg dimetylsulfat og 68 mg tetrabutylammoniumbisulfat ble tilsatt en 500 nil rundkolbe utstyrt med-en kjøler og en mekanisk rører. Blandingen ble holdt på 50°C i en time ved kraftig røring og ble så avkjølt til romtemperatur og man fikk to faser. Den organiske fasen ble vasket tre ganger med 100 ml vann og så tørket over magnesiumsulfat før fordampning av oppløsningsmidlet. Residuet ble omkrystallisert fra 13 ml metoksyetanol. Man fikk fremstilt (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-3-0-metyl-cyanidan-3_ol, identisk med produktet fra eksempel 19. Smeltepunkt: 124-125°C.

E ksempel 71

500 mg palladiumkatalysator, 120 ml etanol,

650 mg (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-cyanidan-3-ol og 60 ml cykloheksen ble plassert i en 250 ml rundkolbe. Under røring ble blandingen kokt under tilbakeløp i 4 timer. Tynnsjiktskromatografi over silisiumdioksydgel Merck 60 (mobilfase: etylacetat/kloroform/maursyre 5=5:1 v/v/v) viser at fjerningen av benzylgruppen er kvantitativ. Ved romtemperatur ble palladiumkatalysatoren fjernet ved filtrering og filtratet destillert under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra vann og er (+)-cyanidan-3-ol. Smeltepunkt: 207-210°C.

Eksempel 72

En 4-halset 500 ml rundkolbe ble utstyrt med

en effektiv mekanisk rører, en 250 ml dråpetrakt, et kalsium-kloridrør og et rør for tilførsel av nitrogen. Hele apparatet ble tørket og nitrogen ble sirkulert gjennom det før man tilsatte 100 ml vannfri DMF. Denne ble avkjølt til -3°C og man tilsatte 9,28 g av en 55 % dispersjon av NaH i olje. Under røring tilsatte man så først en oppløsning av 14,5 g (+)-cyanidan-3-ol i 200 ml vannfri DMF og deretter 1,698 g tetra-n-butylammoniumbisulfat og røringen ble'fortsatt i en

time ved 0°C. I løpet av 15 minutter tilsatte man så en opp-løsning av 25,9 ml benzylklorid i 25 ml vannfri DMP, og blandingen ble rørt i 30 minutter ved 0°C, og under røring lot man temperaturen stige til romtemperatur og der ble blandingen hensatt i 24 timer under kraftig røring. Blandingen ble så filtrert, og filtratet fordampet under redusert trykk, noe som ga et residuum som ble oppløst i 250 ml kloroform. Kloroformoppløsningen ble vasket fire ganger med 250 ml destillert vann, og etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat og filtrering ble kloroformen fordampet under redusert trykk. Residuet ble vasket med 50 ml heksan og så tørket til konstant vekt. En masse på 37,4 g ble oppløst under varme i 500 ml karbontetraklorid, og oppløsningen ble filtrert i varm tilstand og avkjølt til romtemperatur og så suksessivt konsentrert til 350 og 150 ml. Man fikk fremstilt 23,6 g (+). 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-cyanidan-3~ol, identisk med produktet fra eksempel 37-

Eksempel 73

Fremgangsmåten er som i eksempel 58, bortsett fra at man etter tilsetningen av oppløsningen av (+)-cyanidan-3~ol i DMF brukte 13,22 g l8-krone-6 og erstattet benzylbromid med 69 ml benzylklorid. Blandingen ble så holdt på 60°C i 20 timer under kraftig røring.

4535 g av (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyi-cyanidan-3-ol, er identisk med produktet fra eksempel 37-

Eksempel 74

Fremgangsmåten er som i eksempel 73, bortsett fra at ,l8-krone-6 ble erstattet med 16,98 g tetra-n-butyl-ammonium-bisulfat.

Man fikk fremstilt 44,5 g (+) 34',5,7-0-tetra-benzy 1-cyanidan-3-ol, identisk med produktet fra eksempel 37-Eksempel 75

130 g (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-cyanidan-3-ol, 250 g 1-klorheptan og 25 g tetrabutylammonium-bisulfat ble tilsatt en 5 liters rundkolbe utstyrt med kjøler og en mekanisk rører. 3,75 1 av en 50 % NaOH-oppløsning ble så tilsatt, og blandingen holdt på 50°C under kraftig røring i 6 timer. Den ble avkjølt til romtemperatur, 1,25 liter diklormetan ble tilsatt og to faser ble dannet. Den organiske fase ble

vasket tre ganger med 750 ml vann, tørket over magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble avdampet. 4 liter petroleter (kokepunkt 40-60°C) ble så tilsatt residuet, og blandingen rørt over natten. Den ble så avkjølt til -20°C i \ time,

og det faste stoff ble frafiltrert og vasket med 500 ml petroleter. Etter tørking ble omkrystallisering utført to ganger fra en blanding av 1,5 liter etanol og 400 ml etylacetat. Etter tørking til konstant vekt i vakuum fikk man fremstilt 132 g (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzy1-3-0-hepty1-cyani-dan-3-ol. Smeltepunkt: 65°C.

Eksempel 76

52 g ( + ) 3 ' , 4',5,7-0-tetrabenzyl-cyanidan-3-ol

og 650 ml toluen ble tilsatt en 3_halset rundkolbe utstyrt med kjøler og en mekanisk rører. Blandingen ble oppvarmet inntil man fikk oppløsning, hvoretter man tilsatte 115 g 1-klordodekan, 27 g tetrabutylammonium-bisulfat og 750 ml av en 50 % NaOH-oppløsning. Blandingen ble holdt på 50°C

i fire døgn under kraftig røring, og ble så avkjølt til romtemperatur. Man fikk to faser, og den organiske ble vasket tre ganger med 500 ml vann. Den ble så tørket over magnesium-sulf at og oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble blandet to.ganger med 500 ml petroleter (kokepunkt 40-60°C). Etter filtrering og tørking ble produktet omkrystallisert fra 800 ml aceton og 3,2 liter etanol. Etter tørking til konstant vekt i vakuum, fikk man 54 g (+) 3',4',5,7-0-tetra-benzyl-3-0-dodekyl-cyanidan-3-ol. Smeltepunkt: 98-99°C.

Eksemp el 77

En blanding av 26 g (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-cyanidan-3-ol, 73 g 1-klorheksadekan og 5 g tetrabutylammonium-bisulfat ble tilsatt en 1 liters rundkolbe utstyrt med kjøler og mekanisk rører. 750 ml av en 50 % vandig NaOH-oppløsning ble så tilsatt, og blandingen ble holdt på 50°C med kraftig røring i 24 timer. Den ble så avkjølt til romtemperatur og 250 ml diklormetan ble tilsatt. De to fasene ble skilt, og den organiske vasket med 250 ml vann. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og man tilsatte 375 ml etanol og røring ble så ut-ført i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til -10°C, det faste bunnfall frafiltrert og vasket med 50 ml etanol og tørket i vakuum. Produktet ble omkrystallisert fra 300 ml etanol og 70 ml etylacetat og så tørket til konstant vekt i vakuum.

Man fikk ialt 30 g (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-3-0-heksa-dekyl-cyanidan-3-ol. Smeltepunkt: 88-89 C.

Eksempel 78

52 g (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-cyanidan-3-ol, 162 g 1-kloroktadekan og 10 g tetrabutylammonium-bisulfat ble tilsatt en 3 liters rundkolbe utstyrt med mekanisk rører og kjøler. Man tilsatte 1,5 liter av en 50 % NaOH-oppløsning,

og blandingen ble holdt på 50°C i 28 timer under kraftig røring. Den ble så avkjølt til romtemperatur, 500 ml diklormetan ble tilsatt og man fikk to faser. Den organiske fase ble vasket med 500 ml vann. Det dannet seg en emulsjon, og de to fasene ble skilt ved filtrering på et faseseparator-papir. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og så ble oppløsningsmidlet fordampet. 750 ml etanol ble tilsatt og røring utført i 2 timer. Det faste stoff ble frafiltrert og vasket med 100 ml etanol. Produktet ble omkrystallisert to ganger fra en blanding av 600 ml etanol og 260 ml etylacetat. Etter tørking til konstant vekt i vakuum fikk man 60 g (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-3-0-oktadekyl-cyanidan-3-ol. Smeltepunkt 86°C.

Eksempel 79

56 g (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-3-0-heptyl-cyanidan-3-ol oppløst i 2,25 liter etylacetat ble hydrogenert i en 5 liters rundkolbe i nærvær av 40 g 10 % palladium på aktivert karbon. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket to ganger med 300 ml etylacetat. De samlede oppløsninger ble fordampet til tørrhet, og residuet behandlet med 250 ml vann,

som deretter ble fordampet til ca. 50 ml. Dette ble gjentatt to ganger før fordampning til tørrhet, hvoretter residuet ble tørket til konstant vekt under høyvakuum over P-^ ,05...

Man fikk ialt 25 g (+) 3-0-heptyl-cyanidan-3-ol.

Smeltepunkt: 157-159°C.

Eksempel 80

40 g (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-3-0-dodekyl-cyanidan-3-ol oppløst i 3 liter etylacetat ble hydrogenert i en 6 liters rundkolbe i nærvær av 20 g 10 % palladium på aktivert karbon. Reaksjonen varer i 6 timer og 6,2 liter hydrogen ble forbrukt. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket to ganger med 300 ml etylacetat. De samlede oppløs-ninger ble fordampet til tørrhet, og det oljeaktige residuum oppløst i 1 liter etanol. Oppløsningsmidlet ble fordampet til ca. 50 ml, hvoretter 1 liter vann ble tilsatt og igjen fordampet til ca. 50 ml. En liter vann ble så igjen tilsatt og fordampet til ca. 100 ml, hvoretter det faste stoff ble frafiltrert og vasket med vann. Etter tørking til konstant vekt under høyvakuum over■ P2°5 fikk man 21,5 g ( + ) 3-0-dodekyl-cyanidan-3-ol. Smeltepunkt: 158-l60°C.

Eksempel 8l

26,3 g (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-3-0-heksa-dekyl-cyanidan-3-ol oppløst i 1,5 liter etylacetat ble hydrogenert i en 3 liters rundkolbe i nærvær av 16 g 10 % palladium på aktivert karbon. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket to ganger med 100 ml etylacetat. De samlede oppløs-ninger ble fordampet til tørrhet, hvoretter residuet ble behandlet med 5 g aktivert karbon i 100 ml eter i en time. Blandingen ble filtrert, og filtratet fordampet til tørrhet, hvoretter residuet ble behandlet i 60 ml vann og vannet så fordampet til ca. 10 ml. Dette ble gjentatt to ganger, hvoretter blandingen ble fordampet til tørrhet og residuet tørket til konstant vekt under høyvakuum over P20^. Man ^i^k 1°j5 g (+) 3-0-heksadekyl-cyanidan-3-ol. Smeltepunkt: 152-154°C.

Eksempel 82

83,7 g (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-3-0-okta-dekyl-cyanidan-3-ol oppløst i 4,5 liter etylacetat ble hydrogenert i en 8 liters rundkolbe i nærvær av 48 g 10 % palladium på aktivert karbon. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket to ganger med 400 ml etylacetat. De samlede oppløsninger ble fordampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra 260 ml kloroform inneholdende 4 % metanol. Det faste stoff ble behandlet i 100 ml vann, hvoretter vannet ble fordampet til ca. 25 ml. Dette ble gjentatt to ganger, og vannet ble så fordampet, og det faste stoff tørket til konstant vekt under høyvakuum over ^2^5' Man fikk 34,1 g (+) 3-0-oktadekyl-cyanidan-3-ol. Smeltepunkt: l62-l64°C.

Eksempel 83

En oppløsning av 52 g (+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-cyanidan-3-ol i 300 ml diklormetan, 150 ml 50 % vandig opp-løsning av NaOH og 6,8 g tetrabutylammonium-bisulfat ble tilsatt en 750 ml rundkolbe utstyrt med kjøler og en mekanisk rører. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 24

timer under kraftig røring, ble så avkjølt til romtemperatur og to faser ble utskilt. Den organiske fasen ble vasket tre ganger med 300 ml vann og så tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og residuet omkrystallisert fra en blanding av 2,4 liter etanol og 1,2 liter aceton.

Man fikk 39 g di(3',4',5,7~0-tetrabenzyl-cyanidan-3-yloksy)-metan. Smeltepunkt: 103-104°C.

Eksempel 84

Palladium-svart ble fremstilt fra 5 g palladiumklorid som beskrevet i eksempel 1. Man tilsatte deretter en oppløsning av 3130 g di(3',4',5,7-0-tetrabenzyl-cyanidan-3-yloksy)metan i 700 ml etylacetat. Hydrogenering ble utført

i 3 timer og 4,8 liter hydrogen ble brukt. Katalysatoren ble frafiltrert, vasket to ganger med 100 ml etylacetat,

og de samlede organiske oppløsninger ble fordampet til tørr-het. 1 liter vann ble nøytralisert til pH 7 med flere dråper pyridin ble så tilsatt residuet. Blandingen ble konsentrert til ca. 100 ml under redusert trykk. Dette ble gjentatt to ganger hvoretter 900 ml rent vann ble tilsatt og dette igjen fordampet til ca. 200 ml. Blandingen ble så lyofilisert og man fikk 12,9 g di(cyanidan-3-yloksy)metan.

Smeltepunkt: l62-l65°C.

Eksempel 85

På samme måte som beskrevet i de foregående eksem-pler ble følgende forbindelser fremstilt:

3,3',4 ' ,5, 7-0-penta-(metoksymetyl)-cyanidan-3-01,

(+) 3,3',4',5,7-0-pentaallyl-cyanidan-3-ol,

(+) 3',4',5,7-0-tetra-(trimetylsillyl)-cyanidan-3-ol,

(+) 3' ,4' ,5.,7-0-tetrabenzyl-3-0-(3-(N,N-dimetylamino)propyl) -

cyanidan-3-ol,

3-0-(3-(N,N-dimetylamino)-propyl]-cyanidan-3-ol i form av

dets hydroklorid,

3' ,4' ,5,'7-0-tetrabenzy1-3-0-(4-(4,4-etylendioksy-p-

fluorfenyl)-butyl7-cyanidan-3-ol,

(+) 3-0-4-(4,4-etylendioksy-p-fluorfenyl)-butyl -

cyanidan-3-ol,

(+) 3',4',5,7-0-tetrabenzyl-3-0-(2,3-dihydroksy-propyl)-cyanidan-3-ol og

(+) 3-0-(2,3-dihydroksypropy1)-cyanidan-3-ol.

Claims

Analogifremgangsmåte til fremstilling av

terapeutisk virksomme O-substituerte derivater av (+)-cyani-

dan-3-oler med formel I

hvori R betyr en usubstituert eller med hydroksy, lavere

alkanoyloksy, laverealkyloksy, laverealkanoyl, nitril, amino,

mono- eller dilaverealkyl-amino, laverealkylenamino, oksa-

eller azalaverealkylen-amino, amido, mono- eller dilavere

alkylamido eller halogenatomer substituert alkyl- eller

alkenylrest med inntil 18 C-atomer, en usubstituert eller med hydroksy, lavere

alkoksy, laverealkyl, karboksy, okso, laverealkanoyl, amino,

mono- eller di-laverealkylamino eller karbolaverealkoksy sub

stituert cykloalkylrest med 3-6 ringkarbonatomer, en cykloalkyl-laverealkylrest som i ringen

har 3-6 karbonatomer og kan være usubstituert eller substi

tuert med minst en laverealkylrest, en fenyl- eller naftylrest som kan være mono-, di- eller trisubstituert med hydroksy, laverealkoksy, karb

oksy, karbolaverealkoksy, nitro, amino, mono- eller dilavere

alkylamino eller halogenatomer, en fenyl- eller naftyllaverealkyl- eller

laverealkenylrest som i den aromatiske kjerne kan være mono-, di- eller trisubstituert med hydroksy, laverealkoksy,

karboksy, karbolaverealkoksy, laverealkanoyl, nitro,

amino, mono- eller dilaverealkylamino, dilaverealkylamido

eller halogenatomer (unntatt trihydroksy), en mettet eller umettet aza-, tia-, oksa-,

tiaza-, oksaza- eller diaza-cyklisk rest som kan være påkondensert en fenylkjerne og som har 2-7 karbonatomer i den hetero-cykliske ring og kan være mono-, di- eller polysub-stituert med laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, nitro, karboksy, karbolaverealkoksy eller laverealkanoyloksy,

en heterocyklyl-laverealkylrest, hvis hetero-,

cyklus danner en mettet eller umettet aza-, tia-, oksa-, tiaza-, oksaza- eller diazacyklus,

en rest av en alkankarboksylsyre med 3-16 karbonatomer, laverealkenkarboksylsyre, laverealkandikarb-oksylsyre eller laverealkendikarboksylsyre,

en usubstituert eller med hydroksy, laverealkyloksy, karboksy, karbolaverealkoksy, laverealkyl, laverealkanoyl, okso eller halogen substituert lavere-cykloalkan-karboksylsyrerest,

en benzoyl- eller naftoylrest som eventuelt kan være substituert med hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, karboksy, karbolaverealkoksy, nitro, amino eller halogen,

en fenyl- eller naftyl-laverealkan-karboksyl-syrerest som i den aromatiske del kan være usubstituert eller substituert med hydroksy, laverealkoksy, karboksy, karbolaverealkoksy, laverealkanoyl, laverealkanoyloksy, nitro, amino, mono- eller dilaverealkylamino eller halogen,

en rest av en aza-, tia-, oksa-, tiaza-, - oksaza- eller diazacyklisk syre som kan være mettet eller umettet eller også påkondensert en fenylrest,

en laverealkoksykarbonylrest,

en fenyloksykarbonylrest,

en karbamoylrest som eventuelt kan være mono-eller disubstituert med laverealkylrester, fenyl— eller benzylrester som eventuelt i ringen kan være substituert meti hydroksy, laverealkoksy eller halogenatomer,

en rest av en laverealkyl-sulfonsyre eller fenylsulfonsyre som i ringen kan være substituert med laverealkyl, laverealkoksy eller halogenatomer, eller resten av en usubstituert eller med 1 eller 2 laverealkyl- eller 1 eller 2 fenylrester forestret fosforsyre, samt deres salter, idet lavere betyr en rest med inntil 7 C-atomer,

karakterisert ved at i en forbindelse

med formel II

hvori R^O betyr en beskyttet oksogruppe som lett er hydro-lyserbar eller hydrogenolyserbar, og R har ovennevnte be

tydning, avspaltes resten R^, og hvis ønsket, omdannes en rest R i en dannet forbindelse ved reduksjon til en annen rest R^, og/eller omdannes et dannet salt til,den frie forbindelse eller en fri forbindelse med saltdannende grupper til saltet.