NO970881L - Krystallinsk D-vitaminderivat - Google Patents

Krystallinsk D-vitaminderivat

Info

Publication number
NO970881L
NO970881L NO970881A NO970881A NO970881L NO 970881 L NO970881 L NO 970881L NO 970881 A NO970881 A NO 970881A NO 970881 A NO970881 A NO 970881A NO 970881 L NO970881 L NO 970881L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
derivative
vitamin
crystalline vitamin
formula
crystalline
Prior art date
Application number
NO970881A
Other languages
English (en)
Other versions
NO970881D0 (no
Inventor
Masahiko Ikeda
Tomoko Uda
Tohru Nakamura
Original Assignee
Sumitomo Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Pharma filed Critical Sumitomo Pharma
Publication of NO970881D0 publication Critical patent/NO970881D0/no
Publication of NO970881L publication Critical patent/NO970881L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oppfinnelsens felt
Foreliggende oppfinnelse angår et krystallinsk D-vitaminderivat som er nyttig for behandling eller forhindring av en sykdom forårsaket av abnormalitet ved kalsiumabsorpsjon, -transport eller -metabolisme, tumor eller psoriasis, en fremgangsmåte for fremstilling av derivatet og en medisinsk anvendelse derav. Videre angår foreliggende oppfinnelse en stabil farmasøytisk sammensetning inneholdende D-vitaminderivatet.
Beskrivelse av kjent teknikk
Som ett av D-vitaminderivater er (5Z, 7E, 23S)-26,26,26,27,27,27-heksafluor-9.10-secokolesta-5,7,10(19)-tiren-la,3p\23,25-tetraol med formel (2):
kjent å være nyttig som en medisin for behandling eller forhindring av forskjellige bensykdommer på grunn av abnormalitet i kalsiumabsorpsjon, -transport eller -metabolisme (for eksempel engelsk syke, osteomalacia og osteoporose), tumor eller psoriasis (japansk patent KOKAI (allment tilgjengelig) nr. 63-45249 og U.S.-patent nr. 5.030.626).
Hverken japansk patent KOKAI (allment tilgjengelig) nr. 63-45249 eller U.S.-patent nr. 5.030.626 beskriver spesifikt et D-vitamindeirvathydrat, selv om de spesifikt beskriver D-vitamderivatet i form av ikke-krystall som er amorft eller ikke-krystallinsk pulver.
I mellomtiden er det kjent at et aktivert D-vitamin blir topisk administrert i form av en ekstern formulering for å behandle hudsykdommer som er vanskelige å behandle, in-kludert psoriasis (EP 129003, EP 177920, WO 86/02527 og japansk patent KOKAI (allment tilgjengelig) nr. 63-183534). D-vitaminderivatet med formel (2) er beheftet med slike problemer som dårlig lagringsstabilitet og vanskelig håndtering i fremstilling av en farmasøytisk formulering.
Generelt er aktivert D-vitamin kjemisk ustabilt, spesielt under eksponering av lys. Når det blir administrert i form av en ekstern formulering, er således det aktiverte vitamin D spesielt ustabilt under den terapeutiske anvendelsen.
Følgelig er det viktig å fremskaffe en farmasøytisk formulering inneholdende et aktivert D-vitamin hvor vitaminet D er stabilt, selv under eksponering av lys etter å ha blitt administrert utvortes.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Etter intensiv forskning for å løse problemene som angitt ovenfor, er det funnet at et monohydrat av D-vitaminderivatet med formel (2) i form av krystall, har meget god lagringsstabilitet. Videre er det funnet en stabil farmasøytisk sammensetning inneholdende D-vitaminderivatet. Med dette har foreliggende oppfinnelse blitt fullført og målene oppnådd.
Følgelig er et mål for foreliggende oppfinnelse å fremskaffe et krystallinsk D-vitaminderivat med formel (1):
Et annet mål ved foreliggende oppfinnelse er å fremskaffe en fremgangsmåte for fremstilling av et krystallinsk D-vitaminderivat med formel (1), som omfatter trinnet:
Utsette et ikke-krystallinsk D-vitaminderivat med formel (2):
for krystalliseringsbehandling i et organisk oppløsningsmiddel, til hvilket det er tilsatt vann.
Videre er et annet mål ifølge foreliggende oppfinnelse å fremskaffe et krystallinsk D-vitaminderivat med formel (1) for terapeutisk anvendelse.
Videre er enda et mål ved foreliggende oppfinnelse å fremskaffe et medikament omfattende et krystallinsk D-vitaminderivat med formel (1) som et aktivt ingrediens.
Videre er et annet mål ved foreliggende oppfinnelse å fremskaffe et medikament for behandling eller profylakse av en sykdom på grunn av abnormalitet i kalsiumabsorpsjon, -transport eller -metabolisme, tumor eller psoriasis, som omfatter et krystallinsk D-vitaminderivat med formel (1) som et aktivt ingrediens.
Videre er et annet mål ved foreliggende oppfinnelse å fremskaffe et medikament for behandling eller profylakse av psoriasis, som omfatter et krystallinsk D-vitaminderivat med formel (1) som et aktivt ingrediens.
Videre er enda et mål ved foreliggende oppfinnelse å fremskaffe en farmasøytisk sammensetning omfattende et krystallinsk D-vitaminderivat med formel (1) som aktivt ingrediens, og et farmasøytisk akseptabelt materiale.
Videre er enda et mål ved foreliggende oppfinnelse å fremskaffe en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som omfatter trinnet ved å blande et krystallinsk D-vitaminderivat med formel (1) med et farmasøytisk akseptabelt materiale.
Videre er enda et mål ved foreliggende oppfinnelse anvendelsen av et krystallinsk D-vitaminderivat med formel (1) i fremstillingen av et medikament eller farmasøytisk sammensetning for behandling eller profylakse av en sykdom som skyldes abnormalitet i kalsiumabsorpsjon, -transport eller -metabolisme, tumor eller psoriasis.
KORT BESKRIVELSE AV FIGUREN
Fig. 1 viser stabiliteten til det krystallinske D-vitaminderivatet med formel (1) i atmos-færen ved romtemperatur uten forhindring av lys, sammenlignet med det til ikke-krystallinske D-vitaminderivat med formel (2).
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer det krystallinske D-vitaminderivatet med formel (1), dvs. krystallinsk (5Z,7E,23S)-26,26,26,27,27,27-heksafluor-9,10-secokolesta-5,7,10(19)-trien-la,3p\23,25-tetraol-monohydrat. Det krystallinske D-vitaminderivatet med formel (1) er utmerket med meget god stabilitet, og er derfor anvendelig som medisin for behandling eller forhindring av bensykdommer, tumor eller psoriasis.
Det krystallinske D-vitaminderivatet med formel (1) er fortrinnsvis ett som har et pulver-røntgen-difrfaksjonsspektrum med gjennomsnittsverdier av interplanar avstand d og relativ intensitet som gitt i tabell 1 i eksempel 1, beskrevet nedenfor.
En fremgangsmåte for fremstilling av det krystallinske D-vitaminderivatet med formel (1), er beskrevet nedenfor i detalj.
Det krystallinske D-vitaminderivatet med formel (1) kan bli fremstilt ved å utsette det ikke-krystallinske D-vitaminderivatet med formel (2) for krystalliseringsbehandling i et organisk oppløsningsmiddel til hvilket det er tilsatt vann.
Det organiske oppløsningsmidlet omfatter alifatiske hydrokarboner slik som n-pentan, n-heksan og n-heptan; aromatiske hydrokarboner slik som benzen og toluen; etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran og t-butylmetyleter; ketoner slik som aceton, metyletyl-keton og metylisobutylketon; estere slik som etylacetat: og blandinger derav.
Det organiske oppløsningsmidlet er fortrinnsvis det alifatiske hydrokarbonet, det aromatiske hydrokarbonet og blanding av det alifatiske hydrokarbonet eller det aromatiske hydrokarbonet med eteren.
Krystalliseringsbehandlingen kan bli utført for eksempel ved å oppløse det ikke-krystallinske D-vitaminderivatet med formel (2) i det organiske oppløsningsmidlet ved en temperatur fra 10°C til 35°C; hvis nødvendig, delvis avdestillering av det organiske oppløs-ningsmidlet; tilsetting av vann dertil; og krystallisering av D-vitaminderivatet. D-vitaminderivatet kan bli krystallisert ved en temperatur fra 0°C til 10°C.
Det ikke-krystallinske D-vitaminderivatet blir fortrinnsvis oppløst i en blanding av det alifatiske hydrokarbonet eller aromatiske hydrokarbonet med eteren, ketonet eller esteren, som har et lavere kokepunkt enn det til det alifatiske hydrokarbonet eller aromatiske hydrokarbonet, så blir eteren, ketonet eller esteren destillert bort, fulgt av tilsetting av vann for å krystallisere D-vitaminderivatet. Det alifatiske hydrokarbonet eller aromatiske hydrokarbonet kan også bli destillert av for å øke utbyttet av det krystallinske D-vitaminderivatet.
Mengden av det organiske oppløsningsmidlet etter avdestillering kan være i området fra 5 til 200 vekt-deler, fortrinnsvis 8 til 100 vekt-deler pr. vektdel ikke-krystallinsk D-vitaminderivat.
Alternativt kan vann bli tilsatt til det organiske oppløsningsmidlet før det ikke-krystallinske D-vitaminderivatet blir oppløst i det organiske oppløsningsmidlet.
Ved krystallisering av D-vitaminderivatet, kan kimkrystaller bli tilsatt dertil.
Vann kan bli tilsatt i en mengde på minst 0,1 vektdel, fortrinnsvis 1 til 20 vektdeler pr. vektdel av det ikke-krystallinsk D-vitaminderivatet.
Tiden som er nødvendig for krystallisering av D-vitaminderivatet kan variere avhengig av krystalliseringshastigheten, men er vanligvis i området fra 30 minutter til 24 timer.
Det således oppnådde krystallinske D-vitaminderivatet med formel (1) kan bli gjenvun-net ved filtrering. Etter gjenvinning kan det krystallinske D-vitaminderivatet, hvis nød-vendig, bli vasket med det organiske oppløsningsmidlet som benyttet ved krystalliser-ingsbehandl i ngen.
Det krystallinske D-vitaminderivatet med formel (1) ifølge foreliggende oppfinnelse, kan bli utsatt for dehydrering under redusert trykk for å gi et tilsvarende krystallinsk ikke-hydrat av D-vitaminderivatet, nemlig et krystallinsk D-vitaminderivat med formel (2).
Det krystallinske D-vitaminderivatet med formel (1) har de samme farmakologiske akti-viteter som det ikke-krystallinske D-vitaminderivatet med formel (2), og er derfor anvendelig som en medisin for terapi. Mer spesifikt er det krystallinske D-vitaminderivatet med formel (1) anvendelig som en medisin for behandling eller forhindring av bensyk-dom (for eksempel engelsk syke, osteomalacia og osteoporosis) forårsaket av abnormalitet i kalsiumabsorpsjon, -transport eller -metabolisme, tumor eller psoriasis, på samme måte som det ikke-krystallinske D-vitaminderivatet med formel (2) som beskrevet i japansk patent KOKAI (allment tilgjengelig) nr. 63-45249 og U.S.-patent nr. 5.030.626. En farmasøytisk sammensetning kan bli fremstilt ved blanding av det krystallinske D-vitaminderivatet med formel (1) med et farmasøytisk akseptabelt materiale.
Den farmasøytiske sammensetningen kan være i form av en formulering for topikal eller systemisk administrasjon.
Formuleringen for topikal administrasjon kan være en ekstern formulering omfattende væsker slik som losjoner, ekstrakter, suspensjoner og emulsjoner; og halvfaste stoffer slik som oljebaserte salver, emulsjonssalver og vannoppløselige salver.
Formuleringen for utvortes bruk blir fortrinnsvis benyttet for behandling eller forhindring av psoriasis.
Formuleringen for systemisk administrasjon kan være orale preparater i form av tablet-ter, korn, væsker, kapsler eller myke kapsler eller andre preparater slik som injeksoner eller stikkpiller og nasale preparater.
Når formulert inn i en ekstern formulering, kan det krystallinske D-vitaminderivatet med formel (1) være inneholdt i en mengde fra 1 ng til 1 mg, fortrinnsvis 50 ng til 50 ug pr. vekt-enhet av den farmasøytiske sammensetningen.
Ved systemisk administrasjon kan det krystallinske D-vitaminderivatet med formel (1) bli administrert ved en dose på 3 ng til 100 ug, fortrinnsvis 10 ng til 20 ug pr. voksent menneske pr. dag.
Formuleringen kan bli fremstilt ifølge konvensjonelle fremgangsmåter.
Et farmasøytisk akseptabelt materiale for fremstilling av formuleringen for utvortes bruk, kan vanligvis omfatte basisstoffer, konserveringsmidler og antioksydanter. Slike
basisstoffer omfatter hydrokarbon slik som mineraloljer, fast paraffin, hvit myk paraffin, flytende paraffin, gelert hydrokarbon, dimetylpolysiloksan, olivenolje, sesamolje og me-diumkjedetirglyserider; alifatiske syreestere slik som isopropylmyristat, diisopropyladi-pat og dietylsebakat; høyere alkoholer slik som stearylalkohol og cetylalkohol; vann-oppløselige polyhydriske alkoholer slik som propylenglykol, polyetylenglykol og gly-serin; lavere alkoholer slik som etanol og isopropanol; overflateaktive midler slik som polyoksyetylensorbitanfettsyreestere, glyserolestere og polyoksyetylenherdet ameri-
kansk olje; og vann. Slike konserveirngsmidler omfatter 4-hydroksybenzosyreestere. Slike antioksydanter omfatter 2,6-di-t-butyl-4-metylfenol og 2-t-butyl-4-metoksyfenol.
Den farmasøytiske sammensetningen kan fortrinnsvis omfatte et ultraviolett lysabsorberende middel tilsatt dertil. Det ultraviolette lysabsorberende midlet kan omfatte benzofenoner, 4-aminobenzosyrer, cinnaminsyrer, salicylsyrer, antranilsyrer, vitamin Es, 1-(4-metoksyfenyl-3-(4-t-butylfenyl)propan-l,3-dion, urokansyrer og 1-kamfer. Slike benzofenoner omfatter 2-hydroksy-4-metoksybenzofenon, 2-hydroksy-4-metoksybenzofe-non-5-sulfonsyre, natrium-2-hydroksy-4-metoksybenzofenon-5-sulfonat, 2,2'-dihydrok-sy-4,4'-dimetoksybenzofenon, dinatrium-2,2'-dihydroksy-4,4'-dimetoksybenzofenon-5,5'-disulfonat, 2,4-dihydroksybenzofenon og 2,2'-4,4'-tetrahydroksybenzofenon. Slike 4-aminbenzosyrer omfatter 4-aminobenzosyre, etyl-4-aminobenzoat, glyserol-4-amino-benzoat, amyl-4-dimetylaminobenzoat og oktyl-4-dimetylaminobenzoat. Slike cinnaminsyrer omfatter isopropyl-4-metoksycinnamat, etyl-4-metoksycinnamat, 2-etylheksyl-4-metoksycinnamat, 2-etoksyetyl-4-metoksycinnamat, kalium-4-metoksycinnamat og natrium-4-metoksycinnamat. Slike salisylsyrer omfatter oktylsalicylat, fenylsalisylat og metylsalicylat. Slike antranilsyrer omfatter metylantranilat og homomentyl-N-acetylan-tranilat. Slikt vitamin Es omfatter naturlig vitamin E, tocoferolacetat og dl-a-tocoferol. Slike urokaninsyrer omfatter urokansyre og etylurokanat.
De ultraviolette lysabsorpsjonsmidlene kan bli benyttet alene eller i kombinasjon med hverandre.
Spesielt blir 2-etylheksyl-4-metoksycinnamat og tocoferolacetat foretrukket benyttet som ultraviolett lysabsorberende middel.
Mengden benyttet av det ultraviolette lysabsorberende midlet kan bli bestemt avhengig av basisstoffet benyttet i den farmasøytiske sammensetningen, men ligger foretrukket i området 0,01 til 2 vekt-% av vekten av den farmasøytiske sammensetningen.
Foreliggende oppfinnelse vil bli beskrevet i detalj nedenfor, med referanse til eksemp-lene, som ikke er begrensende for oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av krystallinsk D- vitaminderivat med formel ( 1)
10 mg ikke-krystallinsk D-vitaminderivat med formel (2) ble oppløst i 0,2 ml dietyleter, og 1,34 ml toluen ble tilsatt dertil. Den resulterende blandingen ble omrørt for å oppnå
en homogen oppløsning. Oppløsningen ble så konsentrert til et halvt volum under redusert trykk, og tre dråper (omkring 100 mg) renset vann ble tilsatt dertil. Oppløsningen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur i minst 15 timer. Etter avkjøling til omkring 5°C, ble de utfelte krystallene oppsamlet ved filtrering, hvorved 7 mg av det krystallinske D-vitaminderivatet med formel (1) ble oppnådd. Det således oppnådde krystallinske D-vitaminderivatet viste et pulver-røntgen-diffraksjonsspekter som gitt i den følgende tabell 1.
Eksempel 2
Fremstilling av krystallinsk D- vitaminderivat med formel (\)
10 mg av det ikke-krystallinske D-vitaminderivatet med formel (2) ble oppløst i 0,3 ml dietyleter, og 0,5 ml n-hetpan ble ytterligere tilsatt dertil. Den resulterende blandingen ble omrørt for å oppnå en homogen oppløsning. Så ble tre dråper renset vann tilsatt til oppløsningen og omrørt ved romtemperatur i minst 15 timer. De utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering, hvorved 6,5 mg av det krystallinske D-vitaminderivatet med formel (1) ble oppnådd.
Eksempel 3
Fremstilling av krystallinsk D-vitami nderivat med formel f n
10 mg av det ikke-krystallinske D-vitaminderivatet med formel (2) ble oppløst i 0,3 ml dietyleter, og 0,5 ml n-heksan ble ytterligere tilsatt dertil. Den resulterende blandingen ble omrørt for å oppnå en homogen oppløsning. Så ble tre dråper renset vann tilsatt dertil og omrørt ved romtemperatur i minst 15 timer. De utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering, hvorved 7 mg av det krystallinske D-vitaminderivatet med formel (1) ble oppnådd.
Eksempel 4
Fremstilling av krystallinsk D- vitaminderivat med formel fl)
1,56 g av det ikke-krystallinske D-vitaminderivatet med formel (2) ble oppløst i 14,4 ml dietyleter, og 15,6 ml toluen ble ytterligere tilsatt dertil. Den resulterende blandingen ble omrørt for å oppnå en homogen oppløsning. Så ble oppløsningen konsentrert til halve volumet under redusert trykk. Til oppløsningen ble det tilsatt 5,23 ml renset vann og 5 mg kimkrystaller, så omrørt ved romtemperatur i minst 15 timer. De utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 1,33 g av det krystallinske D-vitaminderivåtet med formel (1).
Eksempel 5
Fremstilling av krystallinsk D- vitaminderivat med formel f n
10 mg av det ikke-krystallinske D-vitaminderivatet med formel (2) ble oppløst i 0,5 ml aceton, og 1,0 ml toluen ble ytterligere tilsatt dertil. Den resulterende blandingen ble omrørt for å oppnå en homogen oppløsning. Så ble oppløsningen konsentrert til halve
volumet under redusert trykk, og tre dråper renset vann ble tilsatt dertil, fulgt av omrør-ing ved romtemperatur i minst 15 timer. De utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering, hvorved 7 mg av det krystallinske D-vitaminderivatet med formel (1) ble oppnådd.
Eksempel 6
Fremstilling av krystallinsk D- vitaminderivat med formel fl)
10 mg ikke-krystallinsk D-vitaminderivat med formel (2) ble oppløst i 0,2 ml etylacetat, og 1,0 ml toluen ble ytterligere tilsatt dertil. Den resulterende blandingen ble omrørt for å gi en homogen oppløsning. Så ble oppløsningen konsentrert til halve volumet under redusert trykk, og tre dråper renset vann ble tilsatt dertil, fulgt av omrøring ved romtemperatur i minst 15 timer. De utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 5 mg krystallinsk D-vitaminderivat med formel (1).
Eksempel 7
Fremstilling av kr<y>stallinsk D- vitaminderivat med formel ( 1)
10 mg ikke-krystallinsk D-vitaminderivat med formel (2) ble oppløst i 0,2 ml etylacetat, og 1,0 ml n-heksan ble ytterligere tilsatt dertil. Den resulterende blandingen ble omrørt for å gi en homogen oppløsning. Så ble oppløsningen konsentrert til halve volumet under redusert trykk, og tre dråper renset vann ble tilsatt dertil, fulgt av omrøring ved romtemperatur i minst 15 timer. De utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd det krystallinske D-vitaminderivatet med formel (1).
Eksempel 8
La grin gsstabilitet til krystallinsk D- vitaminderivat med formel Hl og ikke- krystallinsk D- vitaminderivat med formel ( 2 )
Det krystallinske D-vitaminderivat med formel (1) oppnådd i eksempel 4, og det ikke-krystallinske D-vitaminderivatet med formel (2) ble nøyaktig oppveid for å gi en mengde av hvert av derivatene i området fra 1 mg til 1,5 mg. D-vitaminderivatene ble lagret i atmosfære ved romtemperatur uten forhindring av lys i 1 til 5 uker.
Deretter ble D-vitaminderivatene analysert for gjenværende forbindelse uten dekomponering ifølge en absolutt kalibreringskurvemetode ved anvendelse av høy-ydelsesvæske-kromatografi. De oppnådde resultatene er vist i fig. 1. Resultatene indikerer at det krystallinske D-vitaminderivatet med formel (1) gjennomgikk nesten ingen dekomponering etter lagring, mens det ikke-krystallinske D-vitaminderivatet med formel (2) ble kraftig dekomponert.
Eksempel 9
Fremstilling av kremer
8,27 mg av det krystallinske D-vitaminderivatet med formel (1) oppnådd i eksempel 4, ble blandet med 0,498 g 2,6-di-t-butyl-4-metylfenol, 1 g 2-etylheksyl-4-metoksycinna-mat og 0,2 g etanol, fulgt av tilsetting av isopropylmyristat for å gi en totalmengde på 51 g. Den resulterende blandingen ble omrørt, så smeltet sammen med 949 g hvit myk paraffin ved 40°C. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur under omrøring for å gi 1000 g salve.
Eksempel 10
Fremstilling av væsker for utvortes bruk
2,07 mg krystallinsk D-vitaminderivat med formel (1) oppnådd i eksempel 4, ble blandet med 0,498 g 2,6-di-t-butyl-4-metylfenol, 1 g 2-etylheksyl-4-metoksycinnamat og 0,2 g etanol, fulgt av tilsetting av isopropylmyristat for å gi en totalmengde på 51 g. Den resulterende blandingen ble omrørt, og etanol ble tilsatt dertil for å gi totalvolumet på 1000 ml. Væske for utvortes bruk var således oppnådd.
Eksempel 11
Lagringsstahilitet til far masøytisk sammensetning
Salvene oppnådd i eksempel 9 ble fylt i aluminiumstube, så konservert ved romtemperatur i ett år.
Deretter ble salvene analysert for gjenværende krystallinsk D-vitaminderivat med formel (1) ifølge en intem standardmetode ved anvendelse av en høy-ydelsesvæske-kromatografi. Resultatene viste at 100% av det krystallinske D-vitaminderivatet med formel (1) var opprettholdt i salvene.
Som beskrevet i detlj ovenfor, har det krystallinske D-vitaminderivatet med formel (1) ifølge foreliggende oppfinnelse, mye bedre lagringsstahilitet enn det ikke-krystallinske D-vitaminderivatet med formel (2), og kan derfor enkelt bli håndtert ved fremstilling av det farmasøytiske preparatet. Det krystallinske D-vitaminderivatet ifølge foreliggende oppfinnelse, kan bli oppnådd med høy renhet ved en enkel krystalliseirngsmetode.
Videre har den farmasøytiske sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse, utmerket stabilitet. Spesielt er formulering for utvortes bruk inneholdende et ultraviolett lysabsorberende middel ekstremt stabilt, og kan konservere D-vitaminderivatet uten dekomponering over en tid som er lang nok for terapeutisk anvendelse, selv under eksponering av lys på 100 Lux.

Claims (13)

1. Krystallinsk D-vitaminderivat, karakterisert ved formelen (1):
2. Krystallinsk D-vitaminderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det har et pulver-røntgen-diffraksjonsspekter med gjennomsnittsverdier for interplanar avstand d og relativ intensitet som gitt i den følgende tabell:
3. Fremgangsmåte for fremstilling av et krystallinsk D-vitaminderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det omfatter trinnet ved å utsette et ikke-krystallinsk D-vitaminderivat med formel (2):
for krystalliseringsbehandling i et organisk oppløsningsmiddel til hvilket det er tilsatt vann.
4. Krystallinsk D-vitaminderivat for terapeutisk anvendelse, karakterisert ved at det har formel (1):
5. Medikament, karakterisert ved at det omfatter et krystallinsk D-vitaminderivat ifølge krav 1, som aktivt ingrediens.
6. Medikament for behandling eller profylakse av en sykdom som skyldes abnormalitet i kalsiumabsorpsjon, -transport eller -metabolisme, tumor eller psoriasis, karakterisert ved at det omfatter et krystallinsk D-vitaminderivat ifølge krav 1 som et aktivt ingrediens.
7. Medikament for behandling eller profylakse av psoriasis, karakterisert ved at det omfatter et krystallinsk D-vitaminderivat ifølge krav 1, som et aktivt ingrediens.
8. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter et krystallinsk D-vitaminderivat ifølge krav 1 som aktivt ingrediens og et farmasøytisk akseptabelt materiale.
9. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8, karakterisert v e d at den er i form av en formulering for utvortes bruk.
10. Farmasøytisk formulering ifølge krav 8, karakterisert v e d at den inneholder et absorpsjonsmiddel for ultraviolett lys.
11. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 10, karakterisert v e d at nevnte absorpsjonsmiddel for ultraviolett lys er valgt fra benzofenoner, 4-aminobenzosyrer, cinnaminsyrer, salicylsyrer, antranylsyrer, vitamin Es, l-(4-metoksy-fenyl)-3-(4-t-butylfenyl)propan-l,3-dion, urocansyrer og 1-kamfer.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter trinnet ved blanding av et krystallinsk D-vitaminderivat ifølge krav 1, med et farmasøytisk akseptabelt materiale.
13. Anvendelse av et krystallinsk D-vitaminderivat ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament eller farmasøytisk sammensetning for behandling eller profylakse av en sykdom som skyldes abnormalitet i kalsiumabsorpsjon, -transport eller -metabolisme, tumor eller psoriasis.
NO970881A 1996-02-28 1997-02-27 Krystallinsk D-vitaminderivat NO970881L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6946896 1996-02-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO970881D0 NO970881D0 (no) 1997-02-27
NO970881L true NO970881L (no) 1997-08-29

Family

ID=13403537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO970881A NO970881L (no) 1996-02-28 1997-02-27 Krystallinsk D-vitaminderivat

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5902806A (no)
EP (1) EP0792871A3 (no)
KR (1) KR970061838A (no)
CN (1) CN1160044A (no)
AU (1) AU710931B2 (no)
BR (1) BR9701085A (no)
CA (1) CA2198517A1 (no)
HU (1) HUP9700536A3 (no)
NO (1) NO970881L (no)
NZ (1) NZ314260A (no)
PL (1) PL318686A1 (no)
ZA (1) ZA971605B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5763429A (en) * 1993-09-10 1998-06-09 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using active vitamin D analogues
US6242434B1 (en) * 1997-08-08 2001-06-05 Bone Care International, Inc. 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof
TWI247001B (en) * 1996-07-01 2006-01-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The method for purifying vitamin d derivatives and its crystalline products
US20020128240A1 (en) * 1996-12-30 2002-09-12 Bone Care International, Inc. Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
US6566353B2 (en) * 1996-12-30 2003-05-20 Bone Care International, Inc. Method of treating malignancy associated hypercalcemia using active vitamin D analogues
US20030129194A1 (en) * 1997-02-13 2003-07-10 Bone Care International, Inc. Targeted therapeutic delivery of vitamin D compounds
US6087350A (en) * 1997-08-29 2000-07-11 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Use of pretreatment chemicals to enhance efficacy of cytotoxic agents
ES2368824T3 (es) * 1998-03-27 2011-11-22 Oregon Health & Science University Vitamina d y sus análogos en el tratamiento de tumores y otros desórdenes hiperproliferativos.
US6080879A (en) * 1998-05-19 2000-06-27 Tetrionics, Inc. Hexafluoro-vitamin synthesis and crystallization method, solvent and product
US6358939B1 (en) 1999-12-21 2002-03-19 Northern Lights Pharmaceuticals, Llc Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease
US6989377B2 (en) 1999-12-21 2006-01-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Treating vitamin D responsive diseases
IL153378A0 (en) * 2000-07-18 2003-07-06 Bone Care Internat Inc STABILIZED 1alpha-HYDROXY VITAMIN D
US7094775B2 (en) * 2004-06-30 2006-08-22 Bone Care International, Llc Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents
US20060003950A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-05 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using a combination of vitamin D analogues and other agents

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4610978A (en) * 1983-03-22 1986-09-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Compositions containing 1α-hydroxycholecalciferol for topical treatment of skin disorders and methods employing same
CA1272953A (en) * 1984-10-08 1990-08-21 Yuji Makino Pharmaceutical composition for external use containing active-type vitamin d.sub.3
US4728643A (en) * 1984-11-02 1988-03-01 The General Hospital Corporation Method of treating psoriasis
CA1314872C (en) * 1986-04-25 1993-03-23 Toshio Nishizawa Fluorine derivatives of vitamin d _and process for producing the same
JPH0764804B2 (ja) * 1986-04-25 1995-07-12 住友製薬株式会社 活性型ビタミンｄ３のフッ素誘導体
JP2522962B2 (ja) * 1986-09-19 1996-08-07 中外製薬株式会社 乾癬治療剤
EP0390930B1 (en) * 1988-09-26 1993-03-03 Teijin Limited Stable aqueous preparation of active vitamin d 3
USRE39706E1 (en) * 1993-01-15 2007-06-26 Leo Pharma A/S Crystalline form of a vitamin D analogue
JPH07126246A (ja) * 1993-10-27 1995-05-16 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ビタミンｄ誘導体の新規な製造中間体
JP2988253B2 (ja) * 1994-05-10 1999-12-13 ダイキン工業株式会社 新規な含フッ素ビタミンｄ３類縁体

Also Published As

Publication number Publication date
KR970061838A (ko) 1997-09-12
AU1471997A (en) 1997-09-11
PL318686A1 (en) 1997-09-01
EP0792871A3 (en) 1998-08-19
ZA971605B (en) 1998-06-23
CA2198517A1 (en) 1997-08-28
NZ314260A (en) 1997-07-27
HU9700536D0 (en) 1997-04-28
NO970881D0 (no) 1997-02-27
BR9701085A (pt) 1998-09-29
US5902806A (en) 1999-05-11
HUP9700536A3 (en) 1999-01-28
HUP9700536A2 (en) 1997-10-28
EP0792871A2 (en) 1997-09-03
CN1160044A (zh) 1997-09-24
AU710931B2 (en) 1999-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO970881L (no) Krystallinsk D-vitaminderivat
JP2733656B2 (ja) レチノイド型作用を有する新規ナフタレン誘導体とその製造方法ならびにこれを含有する医薬および化粧品組成物
AU607097B2 (en) Esters of 13-trans-retinoic acid
CA1256378A (fr) Composition medicamenteuse contenant a titre de principe actif au moins un derive naphtalenique
DK167925B1 (da) 9-substitueret guanin-monohydrat, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat, monohydrat til brug som terapeutisk aktivt middel, monohydrat til brug til behandling af virusinfektioner og anvendelse af et monohydrat til brug ved fremstilling af et medikament
CA1272448A (fr) Composition medicamenteuse contenant a titre de principe actif au moins un derive du benzonorbornene
EP0557404B1 (fr) UTILISATION ANTIVIRALE DE COMPOSE 2,6-DI-t-BUTYLPHENOL SUBSTITUE EN POSITION 4, NOTAMMENT VIS-A-VIS DES VIRUS DE L&#39;HERPES ET DES PAPILLOMAVIRUS
JPS62145019A (ja) 抗炎症剤
DE3323585A1 (de) Komposition zur reduktion der sebumsekretion
JPH08301760A (ja) 皮膚外用剤
CA1328465C (fr) Eicosanoides sulfures et leur application en pharmacie et en cosmetique
KR20170084107A (ko) 레바프라잔 염산염 다형체 및 그의 제조 방법
US4007268A (en) Process for alleviating proliferative skin diseases
EP0135432B1 (fr) Dérivés de l&#39;acide benzoique, procédé de préparation et application à titre de médicaments désinfectants ou de conservateurs
EP0179697A1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;acide rétinoique, leur procédé de préparation et compositions médicamenteuse et cosmétique les contenant
JP2889864B2 (ja) 結晶態のビタミンｄ誘導体
EP0010208B1 (de) Pharmazeutisches Mittel, enthaltend all-E- oder 13-Z-7,8-Dehydro-Retinsäure und Verfahren zu seiner Herstellung
KR950013763B1 (ko) 레티노산 글루쿠로나이드를 포함하는 약제학적 조성물
LU86388A1 (fr) Nouveaux derives de chromane et du thiochromane,leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
CA1325811C (fr) Derives du norbornane, leur procede de preparation et compositions cosmetique et medicamenteuse les contenant
HU180710B (en) Equipment for the isolation by extraction of natural terpenes active against psoriasis from leaves and rhizomes of fern and for preparing pharmaceutical compositions from the extract
CA1255599A (fr) Composition pharmaceutiques renfermant, a titre de produit actif, un derive substitue en 1 du methoxy- 4-trimethyl-2,3,6 benzene
JPH09328425A (ja) アポトーシス調節剤
LU85726A1 (fr) Nouveaux derives naphtaleniques du benzonorbornene,leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
EP0010209B1 (de) N-Benzoyl-retinylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und die Verwendung dieser Verbindungen bei der Therapie und Prophylaxe von Praekanzerosen und Karzinomen der Haut