DK167925B1 - 9-substitueret guanin-monohydrat, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat, monohydrat til brug som terapeutisk aktivt middel, monohydrat til brug til behandling af virusinfektioner og anvendelse af et monohydrat til brug ved fremstilling af et medikament - Google Patents
9-substitueret guanin-monohydrat, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat, monohydrat til brug som terapeutisk aktivt middel, monohydrat til brug til behandling af virusinfektioner og anvendelse af et monohydrat til brug ved fremstilling af et medikament Download PDFInfo
- Publication number
- DK167925B1 DK167925B1 DK356686A DK356686A DK167925B1 DK 167925 B1 DK167925 B1 DK 167925B1 DK 356686 A DK356686 A DK 356686A DK 356686 A DK356686 A DK 356686A DK 167925 B1 DK167925 B1 DK 167925B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- monohydrate
- compound
- treatment
- virusin
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i DK 167925 B1
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt form af et 9-substitueret guanin-monohydrat, fremgangsmåde til fremstilling heraf, farmaceutisk præparat, monohydrat til brug som terapeutisk aktivt middel, monohydrat til brug til be-5 handling af virusinfektioner og anvendelse af et monohydrat til brug ved fremstilling af et medikament.
EP-A-141927 beskriver forbindelsen med formlen (A), 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guanin </NÅ i IJ ίΙΗ2 (A) (B- I 2 CH-I 2 CH(CH2OH)2 og dets natriumsalt (i eksempel 12) og den farmaceutiske 10 anvendelse deraf i behandlingen af virusinfektioner.
Natriumsaltet af forbindelsen med formlen (A) er foretrukket til terapeutisk anvendelse, når parenteral indgift er ønskelig på grund af dets forbedrede opløselighed i forhold til den frie base.
15 Det er imidlertid vigtigt, at et fast produkt bestående af forbindelsen med formlen (A) eller dets natriumsalt er stabilt og har gode håndteringsegenskaber ved kommerciel produktion.
Et rent krystallinsk natriumsalt-monohydrat af forbindelsen 20 med formlen (A) er nu blevet udviklet, og disse hydrater har antiviral aktivitet.
Disse hydrater eksisterer i krystallinsk form og har forbedret stabilitet og håndteringsegenskaber i forhold til de vandfrie former beskrevet i EP-A-141927.
DK 167925 B1 2
Forbindelse (A) monohydratet eksisterer i en enkelt krystallinsk form, hvorimod det vandfri materiale viser sig at have to krystallinske former, som kan interkonvertere under bestemte betingelser. Dette betyder, at monohydratet har 5 håndteringsmæssige fordele og fordele med hensyn til dannelse af en stabil forbindelse.
Det vandfri natriumsalt af forbindelsen A er hygroskopisk under almindelige atmosfæriske betingelser og temperaturer, hvilket resulterer i problemer omkring håndtering og dan-10 nelse. I modsætning dertil er det fundet, at natriumsalt- monohydratet, selv om det blev udsat for en høj temperatur på 105°C i 16 timer, kun blev lidt påvirket med hensyn til vandindhold. Selv når en del af krystalvandet blev fjernet under ekstreme betingelser (105°C under vakuum), steg vand-15 indholdet til ligevægtsværdien lige over 6%, når monohydratet blev udsat for almindelige atmosfæriske forhold, hvilket tydeliggør den meget forbedrede stabilitet af hydratforbindelsen.
I overensstemmelse hermed angår den foreliggende opfindelse 20 et krystallinsk natriumsalt-monohydrat af forbindelsen med formlen (A).
Den foreliggende opfindelse angår endvidere en metode til fremstilling af det krystallinske natriumsalt-monohydrat af forbindelsen med formlen (A), ved hvilken fremgangsmåde 25 natriumsaltet af forbindelsen med formlen (A) udkrystalliseres fra et vandigt medium.
I et yderligere aspekt angår opfindelsen også en fremgangsmåde til fremstilling af natriumsalt-monohydrat af forbindelsen med formlen (A), ved hvilken fremgangsmåde forbindelsen 30 med formlen (A) opløses i vandig natriumhydroxidopløsning ved en ikke-ekstrem temperatur, vandet fjernes ved fordampning, og de således dannede krystaller isoleres.
DK 167925 B1 3
Natriuinhydroxidet foreligger normalt i en opløsning med en koncentration på 0,1-5 molær, fortrinsvis 0,5-0,6 molær.
Opløsningen lades henstå ved en temperatur på 0-30°C, normalt ved omgivelsestemperatur på 20-25°C, og lades fortrinsvis 5 henstå i omkring 1 time.
Opløsningen bliver derefter fortrinsvis filtreret, og vandet afdampes under nedsat tryk. Krystallerne kan tørres ved formaling til et fint pulver og tørring under nedsat tryk over et tørringsmiddel såsom calciumchlorid.
10 Grundstofanalyse og andre data såsom de i fig. 1, 2 og 3 viste NMR- og IR-spektre bekræfter, at den isolerede forbindelse er et monohydrat af natriumsaltet af forbindelsen med formlen (A).
Natriumsaltet af forbindelsen med formlen (A) kan fremstilles 15 som beskrevet i EP-A-141927, fortrinsvis i det væsentlige ren vandfri form.
Monohydraterne kan formuleres til anvendelse i et farmaceutisk præparat til behandling af virusinfektioner.
Opfindelsen angår endvidere et farmaceutisk præparat, som 20 omfatter natriumsalt-monohydratet af forbindelsen med formlen (A) sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer eller et tilsætningsstof.
Præparaterne kan tilpasses til indgift ad oral, parenteral eller topisk vej, idet kun den parenterale vej er velegnet 25 for natriumsalt-monohydratpræparater. Præparaterne ifølge opfindelsen kan indeholde fortyndingsmidler, bindemidler, fyldstoffer, desintegreringsmidler, glittemidler, konserveringsmidler på kendt måde.
Velegnede præparater til oral indgift kan være på flydende 30 eller fast form.
DK 167925 B1 4
Faste præparater til oral indgift kan være i form af fx en kapsel, tablet, bolsje, pastil, granulat eller pulver.
Faste orale dosisformer kan indeholde konventionelle tilsætningsstoffer såsom fortyndingsmidler, fx lactose, mikro-5 krystallinsk cellulose, dicalciumphosphat, mannitol, magne-siumcarbonat, glycin, dextrose, saccharose, stivelse, mannitol, sorbitol og calciumcarbonat; bindemidler, fx flydende glucose, sirup, acaciagummi, gelatine, gelatineret stivelse, methylcellulose, polyvinylpyrrolidon, alginater og prægelati-10 niseret stivelse; desintegreringsmidler, fx stivelse, al-gininsyre, mikrokrystallinsk cellulose, pectin, krydsbundet polyvinylpyrrolidon, natriumstivelsesglycolat og natrium-carboxymethylcellulose; flydbarhedsfremmende midler, fx talkum og siliciumdioxid; glittemidler, fx stearinsyre og 15 magnesiumstearat; konserveringsmidler, fx sorbinsyre og methyl- eller propylparahydroxybenzoat eller farmaceutisk acceptable befugtningsmidler, fx natriumlaurylsulfat.
Kapsler består af en skal, normalt af gelatine sammen med andre bestanddele, fx glycerol, sorbitol, overfladeaktive 20 stoffer, uigennemsigtige fyldstoffer, konserveringsmidler, sødemidler, aromastoffer og farver. Indholdet af kapsler kan inkludere fortyndingsmidler, glittemidler og desintegreringsmidler. Tabletter består af sammenpresset pulver eller granuler, der kan være overtrukne eller uovertrukne og kan være 25 udformet således, at de før indgift til patienten er opløst, dispergeret eller brusende, eller at de bliver opløst eller dispergeret i mave-tarmsystemet enten umiddelbart efter indtagelsen eller senere i forbindelse med tabletter med syre-uopløseligt overtræk. Tabletter indeholder normalt 30 tilsætningsstoffer såsom fortyndingsmidler, bindemidler, desintegreringsmidler, flydbarhedsfremmende midler, glitte-.midler og kan indeholde farver eller aromastoffer. Brusetabletter indeholder generelt syre sammen med carbonater og hydrogencarbonater. Tabletovertræk består af naturlig eller 35 syntetisk harpiks, gummi, uopløselige fyldstoffer, sukkere, blødgørere, polyvalente alkoholer og voks og kan også inde- DK 167925 B1 5 holde farver og aromastoffer. Bolsjer og pastiller er beregnet til at blive opløst i munden. Bolsjer kan være støbt eller komprimeret og har normalt en aromatisk basis. Pastiller er støbt på basis af gelatine og glycerol eller acacia-5 gummi og saccharose. De kan indeholde et konserveringsmiddel såvel som farver og aromastoffer.
Harpiks til filmovertræk omfatter zein, vinylpolymerer og acrylharpiks, og en overtrækssammensætning omfatter sædvanligvis blødgørere såsom ricinusolie eller glyceroltriacetat.
10 Harpiks til enteriske overtræk omfatter celluloseace-tat-phthalat og copolymerer af methacrylsyre.
Faste præparater, der egner sig til oral indgift, kan opnås ved konventionelle metoder såsom blanding, fyldning, granulering, tablettering og lignende. Gentagne blandingsopera-15 tioner kan anvendes til at fordele det aktive stof i de præparater, hvor store mængder fyldstoffer anvendes.
Flydende præparater, der egner sig til oral indgift, kan fx være i form af eliksirer, miksturer, suspensioner, emulsioner eller linctus'er. De kan fremstilles som et tørt produkt, der 20 før brug skal blandes med vand eller et andet egnet opløsningsmiddel. Sådanne flydende præparater kan indeholde konventionelle tilsætningsstoffer såsom opslæmningsmidler, fx saccharose, sorbitol, gelatine, methylcellulose, carboxymeth-ylcellulose, hydroxypropyl-methylcellulose, natriumalginat, 25 xanthangummi, acaciagummi, carageenan, kiselsyre, aluminium-stearatgel; emulgeringsmidler, fx lecithin, acaciagummi, sorbitan-monooleat; vandige eller ikke-vandige midler, som inkluderer spiseolier, olierede estere, fx estere af glycerol, ethanol, glycerol; puffere, fx citrater og phosphater 30 af alkalimetaller; konserveringsmidler, fx natriumbenzoat, sorbinsyre, methyl- eller propyl-parahydroxybenzoat; og om ønsket konventionelle aroma- og smagsstoffer.
Præparater, der egner sig til parenteral indgift, kan være i form af opløsninger, suspensioner eller emulsioner eller DK 167925 Bl 6 tørre pulvere, som skal opløses eller opslæmmes i et velegnet middel før brug.
Flydende enhedsdosisformer fremstilles ved brug af forbindelsen og en pyrogenfri steril bærer. Afhængig af bæreren og den 5 anvendte koncentration kan forbindelsen enten være opløst eller opslæmmet i bæreren. Opløsningerne kan anvendes ved alle former for parenteral indgift og anvendes specielt ved intravenøse infektioner. Ved fremstilling af opløsninger kan forbindelsen opløses i bæreren, og om nødvendigt kan opløs-10 ningen gøres isotonisk ved tilsætning af natriumchlorid og steriliseres ved filtrering gennem et sterilt filter, og aseptiske teknikker benyttes før påfyldning i velegnede sterile flasker eller ampuller og forsegling. Hvis opløsningen er tilstrækkelig stabil, kan opløsningen i den for-15 segiede beholder steriliseres ved autoklavering. Additiver såsom puffere, solubiliseringsmidler, stabilisatorer, konserveringsmidler eller bactericider, suspenderings- eller emulgeringsmidler og/eller lokalbedøvelsesmidler kan fordelagtigt opløses i bæreren.
20 Tørre pulvere, som er opløst eller suspenderet i en velegnet bærer før brug, kan fremstilles ved fyldning af forinden steriliserede medikamenter og andre bestanddele i en steril beholder, idet aseptiske teknikker anvendes under sterile betingelser. Alternativt kan medikamentet og andre bestand-25 dele opløses i et vandigt opløsningsmiddel, opløsningen steriliseres ved filtrering og fordeles i egnede beholdere, idet aseptiske teknikker anvendes under sterile betingelser. Produktet frysetørres herefter, og beholderne forsegles aseptisk.
30 Parenterale suspensioner, der egner sig til intramuskulær, subkutan eller intradermal injektion, fremstilles på stort set samme måde bortset fra, at den sterile forbindelse er opslæmmet i den sterile bærer i stedet for at være opløst, og sterilisering kan ikke finde sted ved filtrering. Forbindel-35 sen kan isoleres i steril tilstand, eller alternativt kan den DK 167925 B1 7 steriliseres efter isolering, fx ved gammastråling. Et suspenderingsmiddel, fx polyvinylpyrrolidon, kan fordelagtigt inkorporeres i præparatet for at lette en ensartet fordeling af forbindelsen.
5 Præparater til topisk anvendelse omfatter cremer, lotioner, linimenter, geler, salver, spray, imprægneret gaze ("tulles"), pastaer, pulvere, sårforbindinger og transdermale indretninger. Disse kan produceres på konventionel måde, fx som beskrevet i standardlærebøger såsom Dermatological For-10 mulations. B.W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences - Dekker) eller Harrvs Cosmeticology (Leonard Hill Books).
Præparatet kan variere fra flydende over halvflydende, halv-faste/faste til faste polymorfe forbindelser. Eksempler inkluderer salver, cremer, geler, lotioner, pastaer, pulvere, 15 linimenter til specifikke lokale indikationer, fx systemer til oftalmisk anvendelse; næsesalver; og formuleringer udviklet for at maksimere effektiviteten ved behandling af hudsygdomme og relaterede sygdomme.
Produktet kan eventuelt være steriliseret og passende konser-20 veret.
Flydende bærere kan være Vandige eller ikke-vandige. Egnede ikke-vandige bærere omfatter ethylalkohol, glycerol, pro-pylenglycol eller flydende kvaliteter af polyethylenglycol.
Olieholdige komponenter, som kan anvendes i fedtholdige 25 salvegrundlag eller ikke-fedtholdige cremer, inkluderer acceptable fikserede olier såsom jordnøddeolie, paraffin såsom flydende eller blød paraffin og animalske fedtstoffer såsom uldfedt. Sådanne præparater kan inkludere en egnet emulgator, fx polyvalente alkoholestere såsom sorbitanmonos-30 tearat, fedtsyresalte såsom natriumstearat eller fedtsyreestere såsom glycerylmonostearat, såvel som fortyknings- og viskositetsforøgende midler som beskrevet i forskellige DK 167925 B1 8 farmaceutiske lærebøger såsom Modern Pharmaceutics af Banker og Rhodes.
Præparaterne kan også indeholde andre konventionelle bestanddele såsom konserveringsmidler, antioxidanter, filmdannere, 5 stabilisatorer eller duftstoffer. Et penetreringsfremmende middel såsom propylenglycol eller dimethylisosorbid kan også inkorporeres, hvis det er ønsket, at den aktive komponent · skal trænge igennem til det systemiske system.
Hensigtsmæssigt er præparatet ifølge den foreliggende op-10 findelse i form af en enhedsdosisform eller en anden velegnet form til oral eller parenteral indgift. En velegnet dosisenhed kan indeholde fra 50 mg til 1 g aktivt stof, fx 100 til 500 mg. Sådanne doser kan indgives 1-4 gange dagligt eller mere almindeligt 2 eller 3 gange dagligt. Den effektive dosis 15 af forbindelsen vil generelt være i størrelsesordenen 1-20 mg pr. kg legemsvægt pr. dag eller mere almindeligt 2-10 mg pr. kg pr. dag. Ingen toxikologiske effekter er påvist ved doser af den før omtalte størrelsesordenen.
I et yderligere aspekt angår opfindelsen en metode til be-20 handling af virusinfektioner i et menneske eller dyr, hvilken metode omfatter, at dyret eller mennesket indgives en virksom ikke-toxisk mængde af monohydratet eller natriumsalt-mono-hydratet af forbindelsen med formlen (A); og monohydratet eller natriumsalt-monohydratet af forbindelsen med formlen 25 (A) til anvendelse som lægemiddel og specielt til brug ved behandling af virusinfektioner.
Opfindelsen belyses ved nedenstående eksempler.
DK 167925 Bl 9 EKSEMPEL 1 9-4-(Hydroxy-3-hydroxymethylbut-i-yl)guanin, natriumsa lt-monohydrat 0~Na+ -¾0 I N 2 CH_ i Δ ?2 CH(CH2OH)2 9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guanin (113,8 g) blev 5 tilsat en opløsning af natriumhydroxid (18,0 g) i vand (750 ml), og opløsningen henstod ved 20°C i 1 time. Opløsningen blev derefter filtreret, og vandet blev afdampet ved nedsat tryk (ca. 15 mm kviksølv). Den faste remanens blev formalet til et fint pulver og tørret ved nedsat tryk (ca. 15 10 mm kviksølv) over vandfrit calciumchlorid i 3 dage, hvilket gav natriumsalt-monohydrat (130,0 g).
Grundstofanalyse
Analyse:
Beregnet for C10H14N5O3Na«H2O: C 4 0,95 H 5,50 N 23,89 15 Na 7,84.
Fundet: C 40,93 H 5,27 N 23,57
Na 7,54.
Vandindhold fKF-CA021 Analyse: 20 Beregnet for C10H14N5O3Na«H2O: 6,14.
Fundet: 5,97.
Claims (7)
1. Krystallinsk natriumsalt-monohydrat af forbindelsen med 10 formlen (A): <'nA I N 2 (A) CH I 2 CH-. I 2 CH(CH20H)2
2. Fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk natriumsalt-monohydrat af forbindelsen med formlen (A) som defineret i krav 1, kendetegnet ved, at natriumsaltet af forbindelsen 15 med formlen (A) udkrystalliseres fra et vandigt medium.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2 til fremstilling af natriumsalt-monohydrat af forbindelsen med formlen (A) som defineret i krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen (A) 20 opløses i vandig natriumhydroxidopløsning ved en temperatur i DK 167925 B1 11 intervallet 0-30°C, vandet fjernes ved afdampning, og de således dannede krystaller isoleres.
4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter natrium-5 salt-monohydrat af forbindelsen med formlen (A) som defineret i krav 1 sammen med et farmaceutisk acceptabelt bære- eller tilsætningsstof.
5. Monohydrat ifølge krav 1 til brug som terapeutisk aktivt middel.
5 IR-Spektrum - se fig. 3 (KBr skive). 1H-NMR-Spektrum - se fig. 4 og 5 (opløsningsmiddel DMSO, 270 MHz) . Fig. 5 viser 1H-NMR-spektret med D20-udskiftning.
6. Monohydrat ifølge krav 1 til brug til behandling af virus infektioner.
7. Anvendelse af et monohydrat ifølge krav 1 til brug ved fremstilling af et medikament til brug ved behandling af virusinfektioner.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8519011 | 1985-07-27 | ||
GB858519011A GB8519011D0 (en) | 1985-07-27 | 1985-07-27 | Chemical compound |
GB8530491 | 1985-12-11 | ||
GB858530491A GB8530491D0 (en) | 1985-12-11 | 1985-12-11 | Chemical compound |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK356686D0 DK356686D0 (da) | 1986-07-25 |
DK356686A DK356686A (da) | 1987-01-28 |
DK167925B1 true DK167925B1 (da) | 1994-01-03 |
Family
ID=26289562
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK356686A DK167925B1 (da) | 1985-07-27 | 1986-07-25 | 9-substitueret guanin-monohydrat, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat, monohydrat til brug som terapeutisk aktivt middel, monohydrat til brug til behandling af virusinfektioner og anvendelse af et monohydrat til brug ved fremstilling af et medikament |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4942166A (da) |
EP (1) | EP0216459B1 (da) |
JP (1) | JPH0670057B2 (da) |
AU (1) | AU596366B2 (da) |
CA (1) | CA1262132A (da) |
DE (1) | DE3671227D1 (da) |
DK (1) | DK167925B1 (da) |
ES (1) | ES2000759A6 (da) |
GR (1) | GR861963B (da) |
IE (1) | IE58639B1 (da) |
MX (1) | MX165149B (da) |
NZ (1) | NZ216978A (da) |
PT (1) | PT83073B (da) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3485225D1 (de) * | 1983-08-18 | 1991-12-05 | Beecham Group Plc | Antivirale guanin-derivate. |
IL73682A (en) * | 1983-12-20 | 1991-08-16 | Medivir Ab | Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation |
US4966895A (en) * | 1989-02-02 | 1990-10-30 | Merck & Co. Inc. | Cyclic monophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides as anti-retroviral agents |
GB8904855D0 (en) * | 1989-03-03 | 1989-04-12 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
US6207650B1 (en) * | 1989-05-15 | 2001-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral, highly water soluble, stable, crystalline salts of 2′, 3′-dideoxyinosine, 2′, 3′-dideoxy-2′, 3′-didehydrothymidine and 2′, 3′-dideoxy-2′-fluoroinosine |
GB8922076D0 (en) * | 1989-09-28 | 1989-11-15 | Beecham Group Plc | Novel process |
GB9001886D0 (en) * | 1990-01-26 | 1990-03-28 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation |
US6469015B1 (en) | 1990-01-26 | 2002-10-22 | Novartis International Pharmaceutical Ltd | Pharmaceutical formulation |
US5674869A (en) * | 1990-07-07 | 1997-10-07 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
GB9015051D0 (en) * | 1990-07-07 | 1990-08-29 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
US5670506A (en) * | 1993-04-05 | 1997-09-23 | Cell Therapeutics, Inc. | Halogen, isothiocyanate or azide substituted xanthines |
GB9326177D0 (en) * | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
US6124304A (en) * | 1993-10-05 | 2000-09-26 | Smithkline Beecham Plc | Penciclovir for the treatment of zoster associated pain |
GB9323403D0 (en) * | 1993-11-12 | 1994-01-05 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
GB9323404D0 (en) * | 1993-11-12 | 1994-01-05 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
US6683084B1 (en) | 1993-11-12 | 2004-01-27 | Novartis International Pharmaceutical Ltd. | Use of 2-amino purine derivatives for the treatment and prophylaxis of human herpes virus 6 infections |
GB9504497D0 (en) | 1995-03-07 | 1995-04-26 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
ES2138535B1 (es) * | 1996-07-20 | 2000-11-16 | Smithkline Beecham Plc | Procedimiento para la preparacion de los compuestos antivirales penciclovir y famciclovir. |
GB9615276D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
GB9615253D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
US6824793B1 (en) | 1998-06-01 | 2004-11-30 | Chiron Corporation | Use of hyaluronic acid polymers for mucosal delivery of vaccine antigens and adjuvants |
US6107303A (en) * | 1999-03-15 | 2000-08-22 | Demarco; Charlene C. | Treatment of Epstein Barr infection |
AU2003268213A1 (en) * | 2002-08-26 | 2004-03-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline solid famciclovir forms i, ii, iii and preparation thereof |
AU2006230269A1 (en) | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Novartis Ag | Penciclovir or famciclovir for the treatment of recurrent genital herpes with a one-day application |
CN111377926B (zh) * | 2018-12-29 | 2024-06-07 | 凯默斯医药科技(上海)有限公司 | 一种喷昔洛韦晶型及其制备方法 |
CN110627793B (zh) * | 2019-09-10 | 2020-08-28 | 天津理工大学 | 一种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU577303B2 (en) * | 1983-08-18 | 1988-09-22 | Novartis International Pharmaceutical Ltd | 9-substituted-2-amino purines |
DE3485225D1 (de) | 1983-08-18 | 1991-12-05 | Beecham Group Plc | Antivirale guanin-derivate. |
IL73682A (en) * | 1983-12-20 | 1991-08-16 | Medivir Ab | Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation |
DE3571810D1 (en) * | 1984-01-26 | 1989-08-31 | Merck & Co Inc | Substituted butyl guanines and their utilization in antiviral compositions |
US4642346A (en) * | 1985-06-24 | 1987-02-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anhydrous crystalline 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine |
-
1986
- 1986-07-21 EP EP86305586A patent/EP0216459B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-21 DE DE8686305586T patent/DE3671227D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-24 ES ES8600604A patent/ES2000759A6/es not_active Expired
- 1986-07-25 NZ NZ216978A patent/NZ216978A/en unknown
- 1986-07-25 CA CA000514692A patent/CA1262132A/en not_active Expired
- 1986-07-25 AU AU60557/86A patent/AU596366B2/en not_active Expired
- 1986-07-25 IE IE198486A patent/IE58639B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 MX MX6889A patent/MX165149B/es unknown
- 1986-07-25 GR GR861963A patent/GR861963B/el unknown
- 1986-07-25 JP JP61175468A patent/JPH0670057B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-25 DK DK356686A patent/DK167925B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-28 PT PT83073A patent/PT83073B/pt unknown
-
1989
- 1989-06-30 US US07/374,628 patent/US4942166A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU596366B2 (en) | 1990-05-03 |
GR861963B (en) | 1986-11-26 |
JPH0670057B2 (ja) | 1994-09-07 |
ES2000759A6 (es) | 1988-03-16 |
DK356686D0 (da) | 1986-07-25 |
PT83073A (en) | 1986-08-01 |
PT83073B (pt) | 1989-02-28 |
AU6055786A (en) | 1987-01-29 |
DK356686A (da) | 1987-01-28 |
EP0216459B1 (en) | 1990-05-16 |
NZ216978A (en) | 1990-01-29 |
MX165149B (es) | 1992-10-28 |
IE861984L (en) | 1987-01-27 |
DE3671227D1 (de) | 1990-06-21 |
IE58639B1 (en) | 1993-10-20 |
US4942166A (en) | 1990-07-17 |
CA1262132A (en) | 1989-10-03 |
EP0216459A1 (en) | 1987-04-01 |
JPS6236381A (ja) | 1987-02-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK167925B1 (da) | 9-substitueret guanin-monohydrat, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutisk praeparat, monohydrat til brug som terapeutisk aktivt middel, monohydrat til brug til behandling af virusinfektioner og anvendelse af et monohydrat til brug ved fremstilling af et medikament | |
CA1108622A (en) | Metronidazole phosphate and salts | |
KR100211479B1 (ko) | 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-n-메틸-1h-인돌-5-메탄술폰아미드의 비강 투여 제제 | |
JP2003530321A (ja) | N−[4−[2−(2−アミノ−4,7−ジヒドロ−4−オキソ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)エチル]ベンゾイル]−L−グルタミン酸の新規結晶形およびその製造方法 | |
SE452322B (sv) | Kristallina 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(d-alfa-amino-alfa-fenylacetamido) penicillanat-p-toluensulfonat-hydrat och farmaceutiska kompositioner derav | |
DK169657B1 (da) | Anvendelse af visse uracilnucleosider til fremstilling af et lægemiddel mod adenovirusinfektioner samt oftalmiske præparater indeholdende sådanne uracilnucleosider | |
US5190947A (en) | Codeine salt of a substituted carboxylic acid, its use and pharmaceutical compositions thereof | |
SA01220313A (ar) | مركبات 10 - أمينو ألفاتيل- ثاني بنز [ب، و] أكسبين ذات فعالية مضادة للانحلال العصبي0. | |
EP0143658B1 (en) | Improvements in or relating to cephalosporin derivatives | |
WO2016078543A1 (zh) | 一种盐酸洛氟普啶多晶型物及其制备方法 | |
US6147079A (en) | N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamide hydrate | |
HU187644B (en) | Process for preparing 2-amino-3-/halogen-benzoyl/-methyl-phenylacetic acid, esters and salts thereof | |
EP0058079B1 (en) | 4-(1-imidazolylmethyl)cinnamic acid hydrochloride monohydrate, method of preparation thereof, and pharmaceutical composition containing same | |
HU210876A9 (en) | Arginine derivatives | |
GB2074858A (en) | Compositions containing 3-deazaaden-osine | |
EP0055593B1 (en) | Compositions comprising e-prostaglandins | |
SE452323B (sv) | Kristallint 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(d-alfa-amino-alfa-fenylacetamido) penicillanat-2-naftensulfonat och farmaceutiska kompositioner derav | |
US6784315B2 (en) | Stilbene derivative crystal and method for producing the same | |
US3253990A (en) | N-methyl glucammonium salicylate and uses therefor | |
EP2979695B1 (en) | Therapeutic agent for ocular disease | |
US4024259A (en) | 3-Anilino-2,4-diazabicyclo[3.2.1]octenes | |
JPH032183A (ja) | ビスベンジルイソキノリン誘導体 | |
HU197985B (en) | Method for producing antibacterial lyophilized preparation | |
AU2004238708A1 (en) | Crystal of benzimidazole derivative and process for producing the same | |
JPS6056974A (ja) | 環式ジチオジアセトアミドおよびその製造方法並びに薬剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PUP | Patent expired |