CN1160044A - 结晶维生素d衍生物 - Google Patents

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CN1160044A CN97102834A CN97102834A CN1160044A CN 1160044 A CN1160044 A CN 1160044A CN 97102834 A CN97102834 A CN 97102834A CN 97102834 A CN97102834 A CN 97102834A CN 1160044 A CN1160044 A CN 1160044A
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池田雅彦
宇多智子
中村徹
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Abstract

结晶(5Z，7E，23S)-26，26，26，27，27，27-六氟-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1α，3β，23，25-四醇一水合物具有极好的贮存稳定性，因此可用作治疗或预防骨骼疾病、肿瘤或者牛皮癣的药物。

Description

结晶维生素D衍生物
本发明涉及结晶维生素D衍生物，制备该衍生物的方法和其药物用途，该衍生物用于治疗或预防归因于钙吸收、转运或代谢异常的疾病，肿瘤或者牛皮癣。另外，本发明还涉及稳定的含有维生素D衍生物的药物组合物。
式(2)的(5Z，7E，23S)-26，26，26，27，27，27-六氟-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1α，3β，23，25-四醇：
Figure A9710283400061
是一种已知的维生素D衍生物，可作为药物，用于治疗或预防归因于钙吸收、转运或代谢异常的骨骼疾病(例如佝偻病、骨软化和骨质疏松)，肿瘤或者牛皮癣(日本专利公开63-45249和美国专利5030626)。
日本专利公开63-45249和美国专利5030626中虽然公开了非晶形维生素D衍生物，它们是无定形或非结晶态粉末，但均未公开维生素D衍生物水合物。
同时，活化维生素D以外用制剂形式局部给药治疗包括牛皮癣的顽固性皮肤疾病也是已知的。(EP129003，EP177920，WO86/02527和日本专利公开63-183534)。
式(2)的维生素D衍生物存在例如贮存稳定性差和药物组合物的制备中难于加工的问题。
一般说来，活化维生素D是化学不稳定的，尤其是暴露在阳光下。这样，在治疗中当以外用制剂形式给药时，活化维生素D尤其不稳定。
因此，提供一种其中维生素D在外用后，甚至暴露于阳光下也是稳定的含活化维生素D的药物组合物具有重要意义。
本发明创造性地研究解决了上述问题，发现结晶形式的式(2)维生素D衍生物的一水合物具有极好的贮存稳定性。另外，本发明者还发现了稳定的含维生素D衍生物的药物组合物。
因此，本发明的一个目的是提供式(1)的结晶维生素D衍生物：
本发明的另一个目的是提供一种式(1)结晶维生素D的制备方法，它包括如下步骤：
将式(2)的非结晶维生素D衍生物：在其中加有水的有机溶剂中进行结晶。
此外，本发明的另一个目的是提供一种用于治疗用途的式(1)结晶维生素D衍生物。
本发明的再一个目的是提供一种含有式(1)的结晶维生素D衍生物作为活性成分的药物。
本发明的另一个目的是提供一种治疗或预防归因于钙吸收、转运或代谢异常的疾病，肿瘤或者牛皮癣的药物，它含有式(1)的结晶维生素D衍生物作为活性成分。
本发明的另一个目的是提供一种治疗或预防牛皮癣的药物，它含有式(1)的结晶维生素D衍生物作为活性成分。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，它含有式(1)的结晶维生素D衍生物作为活性成分和可药用材料。
本发明的另一个目的是提供一种制备药物组合物的方法，包括将式(1)的结晶维生素D衍生物与可药用材料混合。
本发明的另一个目的是提供一种式(1)的结晶维生素D衍生物在制备药物或药物组合物中的用途，所述药物和药物组合物用于治疗或预防归因于钙吸收、转运或代谢异常的疾病，肿瘤或者牛皮癣。
附图1显示在大气中，室温而没有避免光照的情况下，与式(2)的非结晶维生素D衍生物相比，式(1)的结晶维生素D衍生物的稳定性。
本发明提供式(1)的结晶维生素D衍生物，即结晶(5Z，7E，23S)-26，26，26，27，27，27-六氟-9，10-断胆甾-5，7，10(19)-三烯-1α，3β，23，25-四醇一水合物。式(1)的结晶维生素D衍生物具有极好的稳定性，因此可用作治疗或预防骨骼疾病、肿瘤或牛皮癣的药物。
具有在下文描述的实施例1的表1给出的平均面间距d和相对强度值的粉末X-线衍射光谱的式(1)的结晶维生素D衍生物是优选的。
下面详述式(1)结晶维生素D衍生物的制备方法：
式(1)的结晶维生素D衍生物可通过将式(2)的非结晶维生素D衍生物在其中加有水的有机溶剂中进行结晶来制备。
有机溶剂包括脂族烃，如正戊烷、正己烷和正庚烷；芳烃，如苯和甲苯；醚类，如乙醚、四氢呋喃和叔丁基甲基醚；酮类，如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；酯类，如乙酸乙酯；及它们的混合物。
有机溶剂优选为脂族烃，芳烃及脂族烃或芳烃与醚的混合物。
结晶处理可通过例如在10-35℃下，将式(2)的非结晶维生素D衍生物溶于有机溶剂；如果需要，蒸除部分有机溶剂；往其中加入水；使维生素D衍生物结晶。维生素D衍生物可在0-10℃下结晶。
优选将非结晶维生素D衍生物溶于脂族烃或芳烃与沸点低于它们的醚、酮或酯的混合物中，然后蒸除醚、酮或酯，再加入水使维生素D衍生物结晶。为提高结晶维生素D衍生物的产率，也可蒸除脂族烃或芳烃。
对每重量份非结晶维生素D衍生物而言，蒸除后的有机溶剂量可以是5-200重量份，优选8-100重量份。
另外，水可在非结晶维生素D衍生物溶于有机溶剂之前加入有机溶剂中。
当维生素D衍生物结晶时，可往其中加入晶种。
对于每重量份非结晶维生素D衍生物而言，加入的水量至少是0.1重量份，优选是1-20重量份。
使维生素D衍生物结晶所需的时间取决于结晶速度，但通常是在30分钟至24小时之间。
如此获得的式(1)的结晶维生素D衍生物可采用过滤回收。回收后，如果需要，结晶维生素D衍生物可用例如在结晶处理中使用的有机溶剂洗涤。
本发明的式(1)结晶维生素D衍生物可在减压下失水形成相应结晶的非水合维生素D衍生物，即式(2)的结晶维生素D衍生物。
式(1)的结晶维生素D衍生物与式(2)的非结晶维生素D衍生物表现出相同的药理学性质，因此可用作治疗药物。更具体地说，式(1)的结晶维生素D衍生物可用作治疗或预防由于钙的吸收、转运或代谢异常引起的骨骼疾病(如佝偻病、骨软化和骨质疏松)，肿瘤或者牛皮癣的药物，这与日本专利公开63-45249和美国专利5030626描述的式(2)的非结晶维生素D衍生物相同。
药物组合物可通过将式(1)的结晶维生素D衍生物与了药用材料混合进行制备。
该药物组合物可以呈局部或系统给药制剂的形式。
局部给药制剂可以是外用制剂，包括液体，如洗剂、浸出剂、悬浮剂或乳剂；半固体，如油质软膏剂、乳质软膏剂和水溶性软膏剂。
该外用制剂优选用于治疗或预防牛皮癣。
系统给药制剂可以是片剂、颗粒剂、液体、胶囊或软胶囊形式的口服制剂或者其它制剂，例如注射剂，栓剂或鼻制剂。
当配制成外用制剂时，单位重量的药物组合物中的式(1)的结晶维生素D衍生物含量可以是1ng-1mg，优选是50ng-50μg。
当系统给药时，式(1)的结晶维生素D衍生物的给药剂量是每位成人每日2ng-100μg，优选10ng-20μg。
该制剂可按照常用方法制备。
用于制备外用制剂的可药用材料通常包括基质，防腐剂和抗氧化剂。这类基质包括烃，如矿物油，固体石蜡，白色软石蜡，液体石蜡，胶态烃，二甲基聚硅氧烷，橄榄油，芝麻油和中链三酸甘油酯；脂肪酸酯，如肉豆蔻酸异丙酯，己二酸二异丙酯和癸二酸二乙酯；高级醇，如硬脂醇和鲸蜡醇；水溶性多元醇，如丙二醇，聚乙二醇和甘油；低级醇，如乙醇和异丙醇；表面活性剂，如聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，甘油酯和聚氧乙烯-硬化蓖麻油；及水。此类防腐剂包括4-羟基苯甲酸酯。此类抗氧化剂包括2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚和2-叔丁基-4-甲氧基苯酚。
该药物组合物中优选有紫外光吸收剂加入。紫外光吸收剂可包括二苯酮类，4-氨基苯甲酸类，肉桂酸类，水杨酸类，邻氨基苯甲酸类，维生素Es，1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-叔丁基苯基)丙-1，3-二酮，尿刊酸类和1-樟脑。此类二苯酮包括2-羟基-4-甲氧基二苯酮，2-羟基-4-甲氧基二苯酮-5-磺酸，2-羟基-4-甲氧基二苯酮-5-磺酸钠，2，2’-二羟基-4，4'-二甲氧基二苯酮，2，2’-二羟基-4，4'-二甲氧基二苯酮-5，5’-二磺酸二钠，2，4-二羟基二苯酮和2，2’，4，4’-四羟基二苯酮。此类4-氨基苯甲酸包括4-氨基苯甲酸，4-氨基苯甲酸乙酯，4-氨基苯甲酸甘油酯，4-二甲氨基苯甲酸戊酯和4-二甲氨基苯甲酸辛酯，此类肉桂酸包括4-甲氧基肉桂酸异丙酯，4-甲氧基肉桂酸乙酯，2-乙基己基4-甲氧基肉桂酸酯，2-乙氧基乙基4-甲氧基肉桂酸酯，4-甲氧基肉桂酸钾和4-甲氧基肉桂酸钠。此类水杨酸包括水杨酸辛酯，水杨酸苯酯和水杨酸甲酯。此类邻氨基苯甲酸包括邻氨基苯甲酸甲酯和N-乙酰基邻氨基苯甲酸高薄荷酯(homomentyl N-acetyl-anthranilate)。此类维生素Es包括天然维生素E，生育酚醋酸酯和d1-α-生育酚。此类尿刊酸包括尿刊酸和尿刊酸乙酯。
这些紫外光吸收剂可单独或结合使用。
尤其优选将2-乙基己基4-甲氧基肉桂酸酯和生育酚醋酸酯用作紫外光吸收剂。
紫外光吸收剂的用量取决于药物组合物中所用的基质，但优选占药物组合物重量的0.01-2％。
下面将借助实施例详细说明本发明，但它们对本发明不具有限制性。实施例1式(1)的结晶维生素D衍生物的制备
将10mg式(2)的非结晶维生素D衍生物溶于0.2ml乙醚中，往其中加入1.34ml甲苯。搅拌所得混合物得到均一溶液。然后，将溶液减压浓缩至一半体积，往其中加入3滴(约100mg)纯水。再在室温搅拌该溶液至少15小时。冷却到约5℃后，过滤收集沉淀的结晶，由此获得7mg式(1)的结晶维生素D衍生物。如此获得的结晶维生素D衍生物显示出如表1所示的粉末X-线衍射光谱。
                 表1
         面间距d和相对强度的平均值
  面间距d   相对强度   面间距d   相对强度
    15.7710.809.588.377.897.466.656.345.965.795.344.884.784.544.324.234.17    100106151385131232954182529131813     3.923.773.733.673.603.553.463.313.182.962.922.762.702.662.632.542.48     7108576815876556755
实施例2式(1)的结晶维生素D衍生物的制备
将10mg式(2)的非结晶维生素D衍生物溶于0.3ml乙醚中，再往其中加入0.5ml正庚烷。搅拌所得混合物得到均一溶液。然后，往溶液中加入3滴纯水，并在室温搅拌至少15小时。过滤收集沉淀的结晶，由此获得6.5mg式(1)的结晶维生素D衍生物。实施例3式(1)的结晶维生素D衍生物的制备
将10mg式(2)的非结晶维生素D衍生物溶于0.3ml乙醚中，再往其中加入0.5ml正己烷。搅拌所得混合物得到均一溶液。然后，往溶液中加入3滴纯水，并在室温搅拌至少15小时。过滤收集沉淀的结晶，由此获得7mg式(1)的结晶维生素D衍生物。实施例4式(1)的结晶维生素D衍生物的制备
将1.56g式(2)的非结晶维生素D衍生物溶于14.4ml乙醚中，再往其中加入15.6ml甲苯。搅拌所得混合物得到均一溶液。然后，将溶液减压浓缩至一半体积，再往溶液中加入5.23ml纯水和5mg晶种，然后在室温搅拌至少15小时。过滤收集沉淀的结晶，由此获得1.33g式(1)的结晶维生素D衍生物。实施例5式(1)的结晶维生素D衍生物的制备
将10mg式(2)的非结晶维生素D衍生物溶于0.5ml丙酮中，再往其中加入1.0ml甲苯。搅拌所得混合物得到均一溶液。然后，将溶液减压浓缩至一半体积，再往溶液中加入3滴纯水，然后在室温搅拌至少15小时。过滤收集沉淀的结晶，由此获得7mg式(1)的结晶维生素D衍生物。实施例6式(1)的结晶维生素D衍生物的制备
将10mg式(2)的非结晶维生素D衍生物溶于0.2ml乙酸乙酯中，再往其中加入1.0ml甲苯。搅拌所得混合物得到均一溶液。然后，将溶液减压浓缩至一半体积，再往溶液中加入3滴纯水，然后在室温搅拌至少15小时。过滤收集沉淀的结晶，由此获得5mg式(1)的结晶维生素D衍生物。实施例7式(1)的结晶维生素D衍生物的制备
将10mg式(2)的非结晶维生素D衍生物溶于0.2ml乙酸乙酯中，再往其中加入1.0ml正己烷。搅拌所得混合物得到均一溶液。然后，将溶液减压浓缩至一半体积，再往溶液中加入3滴纯水，然后在室温搅拌至少15小时。过滤收集沉淀的结晶，由此获得式(1)的结晶维生素D衍生物。实施例8式(1)的结晶维生素D衍生物与式(2)的非结晶维生素D衍生物的贮存稳定性
分别精确称取实施例4中获得的式(1)结晶维生素D衍生物和式(2)的非结晶维生素D衍生物，得到约1mg-1.5mg量的维生素D衍生物。将维生素D衍生物在大气，室温并且无遮光的条件下贮存1-5周。
之后，使用高压液相色谱按绝对校准曲线法分析贮存维生素D衍生物的剩余的未分解化合物。附图1显示了得到的结果。结果表明式(1)的结晶维生素D衍生物在贮存后几乎没有分解，而式(2)的非结晶维生素D衍生物则明显被分解。实施例9软膏剂的制备
将实施例4中得到的8.27mg式(1)的结晶维生素D衍生物与0.498g 2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚，1g 2-乙基己基4-甲氧基肉桂酸酯和0.2g乙醇混合，然后加入肉豆蔻酸异丙酯使总量达到51g。搅拌所得混合物，然后使其与949g白色软石蜡在40℃混合。搅拌下，使混合物冷却到室温，得到1000g软膏剂。实施例10外用液的制备
将实施例4中得到的2.07mg式(1)的结晶维生素D衍生物与0.498g 2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚，1g 2-乙基己基4-甲氧基肉桂酸酯和0.2g乙醇混合，然后加入肉豆蔻酸异丙酯使总量达到51g。搅拌所得混合物，并往其中加入乙醇使总体积为1000ml。这样就得到了外用液。实施例11药物组合物的贮存稳定性
将实施例9获得的软膏剂装入铝管中，然后在室温贮存一年。
之后，使用高压液相色谱按内标法分析软膏剂中剩余的结晶维生素D衍生物。结果表明软膏剂中剩余100％的式(1)结晶维生素D衍生物。
如上文详述，本发明的式(1)的结晶维生素D衍生物比式(2)的非结晶维生素D衍生物具有更好的贮存稳定性，由此在药物组合物的制备中易于加工。通过简单的结晶方法，就可获得高纯度的本发明式(1)结晶维生素D衍生物。
另外，本发明的药物组合物具有极佳的稳定性。尤其是含紫外光吸收剂的外用制剂格外稳定，可使维生素D衍生物在治疗使用的足够长时间内，甚至在1000勒的光照下也不会分解。

Claims (13)

1.式(1)的结晶维生素D衍生物：
Figure A9710283400021
2.权利要求1的结晶维生素D衍生物，它显示的粉末X-射线衍射光谱具有下表给出了面间距d和相对强度的平均值：   面间距d   相对强度   面间距d   相对强度     15.7710.809.588.377.897.466.656.345.965.795.344.884.784.544.324.234.17    100106151385131232954182529131813     3.923.773.733.673.603.553.463.313.182.962.922.762.702.662.632.542.48     7108576815876556755
3.一种制备权利要求1的结晶维生素D衍生物的方法，它包括以下步骤：将式(2)的非结晶维生素D衍生物：
在加有水的有机溶剂中进行结晶处理。
4.供治疗使用的权利要求1的结晶维生素D衍生物。
5.一种药物，它含有权利要求1的结晶维生素D衍生物作为活性成分。
6.一种治疗或预防归因于钙吸收、转运或代谢异常的疾病，肿瘤或者牛皮癣的药物，它含有权利要求1的结晶维生素D衍生物作为活性成分。
7.一种治疗或预防牛皮癣的药物，它含有权利要求1的结晶维生素D衍生物作为活性成分。
8.一种药物组合物，它含有权利要求1的结晶维生素D衍生物作为活性成分和可药用材料。
9.权利要求8的药物组合物，它是外用制剂形式的。
10.权利要求8的药物组合物，它含有紫外光吸收剂。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述紫外光吸收剂选自二苯酮类，4-氨基苯甲酸类，肉桂酸类，水杨酸类，邻氨基苯甲酸类，维生素Es，1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-叔丁基苯基)丙-1，3-二酮，尿刊酸类和1-樟脑。
12.一种药物组合物的制备方法，包括将权利要求1的结晶维生素D衍生物与可药用材料混合。
13.权利要求1的结晶维生素D衍生物在制备治疗或预防归因于钙吸收、转运或代谢异常的疾病，肿瘤或者牛皮癣的药物或药物组合物中的用途。
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