NO862922L - Nye forbindelser. - Google Patents

Nye forbindelser.

Info

Publication number
NO862922L
NO862922L NO862922A NO862922A NO862922L NO 862922 L NO862922 L NO 862922L NO 862922 A NO862922 A NO 862922A NO 862922 A NO862922 A NO 862922A NO 862922 L NO862922 L NO 862922L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
salt
penem
methyl
triazol
methylene
Prior art date
Application number
NO862922A
Other languages
English (en)
Other versions
NO862922D0 (no
Inventor
Nigel John Perryman Broom
Anthony Colin Marshall
Original Assignee
Beecham Group Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Plc filed Critical Beecham Group Plc
Publication of NO862922D0 publication Critical patent/NO862922D0/no
Publication of NO862922L publication Critical patent/NO862922L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Sub-Exchange Stations And Push- Button Telephones (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører nye Ø-laktamforbindelser og spesielt nye 6-(substituert metylen) -penemforbindelser som har j3-laktamase-inhibitive og antibakterielle egenskaper. Forbindelsene er derfor nyttige ved behandling av antibakterielle infeksjoner hos dyr eller mennesker, enten alene eller i kombinasjon med andre antibiotika.
Europeisk patentsøknad nr. EP 0 041 768 A (Beecham; publisert 16. desember 1981; tilsvarende US-patent nr. 4 485 110) åpenbarer 6-alkyliden-2-penem-forbindelser med den generelle
formel (A):
hvor
hver av Ra og R betegner hydrogen eller en eventuelt substituert hydrokarbon- eller heterocyklisk gruppe, og
R<C>betegner hydrogen eller en organisk gruppe.
Disse forbindelser er i besittelse av antibakteriell aktivitet og inhiberer også /3-laktamaser og har en synergistisk effekt i kombinasjon med andre Ø-laktam-antibiotika.
Europeisk patentsøknad nr. EP 0 120 613 A (Beecham; publisert 3. oktober 1984) beskriver en undergruppe av forbindelser innen den generelle formel (A) som har bedre aktivitet enn andre forbindelser av den generelle formel (A). Nevnte undergruppe består av forbindelser med den generelle formel (B):
hvor
Re betegner hydrogen eller en organisk gruppe;
én av R d og R e betegner hydrogen, og
den annen av Rd og Re betegner en gruppe med underformel
(C) :
hvor
R betegner en substituentgruppe;
X betegner et oksygenatom, et svovelatom eller en =NR<9->gruppe;
R^ betegner hydrogen, hydrokarbon eller en nitrogenbeskyt-tende gruppe; og
n betegner 0, 1, 2 eller 3.
Europeisk patentpublikasjon nr. EP 0 154 132 A (Beecham; publisert 11. september 1985 = norsk søknad nr. 85 0314) beskriver en ytterligere undergruppe av forbindelser innen den generelle formel (A), som oppviser forbedret ø-laktamase-inhiberende virkning og synergistisk aktivitet sammenlignet med andre forbindelser i nevnte gruppe. Nevnte undergruppe består av forbindelser med den generelle formel I:
og deres farmasøytisk akseptable salter og in vivo-hydrolyserbare estere,
hvor
1 2
én av R og R betegner hydrogen,
den annen av R 1 og R 2 betegner en usubstituert eller substituert 5-leddet hetero-aromatisk ring bundet via et karbonatom deri og som har ett hetero-atom valgt blant nitrogen, oksygen og svovel, og som i tillegg har 1-3 nitrogenatomer, og
R^betegner hydrogen eller en organisk gruppe.
Slike forbindelser er fordelaktig i form av 5R-isomeren, dvs. i form av strukturen IA:
Én forbindelse som spesifikt er beskrevet i europeisk patentpublikasjon nr. EP 0 154 132 A er forbindelsen med den generelle formel IA hvor R<1>betegner en 1-metyl-l,2,3-triazol-4-yl-2 3
gruppe og hver av R og R betegner hydrogen, nemlig:
(5R) (Z)-6-(1-metyl-l,2,3-triazol-4-yl-metylen)penem-3-karbok-sylsyre;
såvel som dens farmasøytisk akseptable salter og in vivo-hydrolyserbare estere.
Forbindelsen åpenbares i form av frysetørkete natriumsalter og også i form av den krystallinske frie syre solvatisert med etylacetat (ca. 10-15 %) (se eksempel 16(b) i EP 0 154 132 A, og også fremstilling (1) nedenunder).
Ytterligere detaljer om egnede estere og salter, og også
detaljer angående fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene og måten å sette dem sammen på til farmasøytiske preparater og anvende dem for terapeutisk behandling, er gitt i europeisk patentpublikasjon EP 0 154 132 A.
Den biologiske aktivitet for denne forbindelse kan demonstre-res ved resultatene i følgende tabell. Tabellen viser den antibakterielle aktivitet for forbindelsen alene (betegnet "(5R)") mot utvalgte mikroorganismer og gir, for sammenligningsformål, også de samme data for amoxycillin; dataene er gitt i form av
MIC-verdier (minste inhiberende konsentrasjon) iMg/ml. Tabellen viser også den synergistiske (Ø-laktamase-inhiberende) aktivitet for forbindelsen når den anvendes i tilknytning til amoxycillin mot samme mikroorganismer; dataene er gitt i form av den minste inhiberende konsentrasjon av amoxycillin i ug/ml når den anvendes i tilknytning til 5Mg/ml av forbindelsen. I alle til-feller ble forbindelsen anvendt i form av sitt natriumsalt.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer (5R) - (Z)-6- (1-metyl-1,2,3-triazol-4-yl-metylen)-penem-3-karboksylsyre (her-etter betegnet "nevnte penem") og salter derav i analytisk ren form, dvs. i en renhet av minst 98 vekt% inklusive eventuelt hydratvann.
Oppfinnelsen tilveiebringer også salter av nevnte penem
i krystallinsk form (inklusive mikrokrystallinsk form).
Oppfinnelsen tilveiebringer også salter av nevnte penem i form av et hydrat, mer spesielt i form av et krystallinsk hydrat.
Fordelaktig er saltene av nevnte penem farmasøytisk akseptable salter.
Egnede farmasøytisk akseptable salter inkluderer metallsal-ter, for eksempel aluminiumsalter, alkalimetallsalter (for eksempel natrium- eller kaliumsalter), jordalkalimetallsalter (for eksempel kalsium-, barium- eller magnesiumsalter), ammoniumsalter og substituert-ammoniumsalter, for eksempel dem med lavere alkylaminer (for eksempel trietylamin, hydroksy-lavere-alkylaminer (for eksempel 2-hydroksyetylamin), di(2-hydroksyetyl)-amin eller tri(2-hydroksyetyl)amin), cykloalkylaminer (for eksempel dicykloheksylamin), eller med prokain, og også dibenzyl-amin, N,N-dibenzyletylendiamin, 1-efenamin, N-etylpiperidin, N-benzyl-Ø-fenetylamin, dehydroabietylamin, N,N'-bishydroabietyl-etylen-diamin, baser av pyridintypen (for eksempel pyridin, kollidin og kinolin), og andre aminer som er blitt eller kan anvendes til å danne salter med penicilliner.
Alternativt kan nevnte penem være i form av et salt som ikke trenger å være farmasøytisk akseptabel, men som kan være nyttig som et mellomprodukt ved fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt produkt. Et slikt salt er for eksempel et litiumsalt.
Nevnte penem er fordelaktig i form av sitt natrium-, kalium-, litium-, kalsium-, magnesium- eller bariumsalt.
Således, i en foretrukken utførelsesform, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse krystallinske (5R)-natrium-( Z)-6-(1-metyl-1,2,3-triazol-4-ylmetylen)penem-3-karboksylat.
I en annen foretrukken utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen krystallinsk (5R)-kalium-(Z)-6-(1-metyl-l,2,3-triazol-4-ylmetylen)penem-3-karboksylat.
I enda en annen foretrukken utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen krystallinsk (5R)-litium-(Z)-6-(1-metyl-l,2,3-triazol-4-ylmetylen)-penem-3-karboksylat.
I enda en annen foretrukken utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen krystallinsk (5R)-kalsium-(Z)-6-(1-metyl-l,2,3-triazol-4-ylmetylen)-penem-3-karboksylat.
I enda en annen foretrukken utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen krystallinsk (5R)-magnesium-(Z)-6 -(1-metyl-l,2,3-triazol-4-ylmetylen)-penem-3-karboksylat.
I enda en annen foretrukken utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen krystallinsk (5R)-barium-(Z)-6 -(1-metyl-l,2,3-triazol-4-ylmetylen)-penem-3-karboksylat.
I en ytterligere foretrukken utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen (5R)-natrium-(Z)-6-(1-metyl-l,2,3-triazol-4-yl-metylen)-penem-3-karboksylat i form av et hydrat og spesielt i form av monohydratet, mer spesielt dens krystallinske monohydrat, som er en stabil form.
I en ytterligere foretrukken utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen (5R)-kalium-(Z)-6-(1-metyl-l,2,3-triazol-4-yl-metylen)penem-3-karboksylat i form av et hydrat og spesielt i form av monohydratet, mer spesielt dens krystallinske monohydrat, som er en stabil form.
I enda en ytterligere foretrukken utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen (5R)-litium-(Z)-6-(1-metyl-l,2,3-triazol-4-yl-metylen)penem-3-karboksylat i form av et hydrat, og spesielt i form av monohydratet, mer spesielt dens krystallinske monohydrat, som er en stabil form.
I en enda ytterligere foretrukken utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen (5R)-kalsium-(Z)-6-(1-metyl-l,2,3-triazol-4-yl-metylen)penem-3-karboksylat i form av et hydrat, og spesielt i form av dens tetrahydrat, mer spesielt dens krystallinske tetrahydrat, som er en stabil form.
I enda en ytterligere foretrukken utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen (5R)-magnesium-(Z)-5-(1-metyl-l,2,3-triazol-4-yl-metylen)penem-3-karboksylat i form av et hydrat,
og spesielt i form av dodecahydratet, mer spesielt dens krystallinske dodecahydrat, som er en stabil form.
I enda en ytterligere foretrukken utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen (5R)-barium-(Z)-6-(1-metyl-l,2,3-triazol-4-yl-metylen)penem-3-karboksylat i form av et hydrat, og spesielt i form av et krystallinsk hydrat, som er en stabil form.
Alle slike krystallinske og/eller hydratiserte salter tilveiebringes fordelaktig i analytisk ren form.
I henhold til enda en annen foretrukken utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen krystallinsk (5R)-(Z)-6-(1-metyl-1,2,3-triazol-4-yl-metylen)-penem-3-karboksylsyre fri for solvatering ved etylacetat.
I henhold til en annen foretrukken utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen krystallinsk (5R)-(Z)-6-(1-metyl-l,2,3-triazol-4-yl-metylen)-penem-3-karboksylsyre, fri for solvatering ved et organisk løsningsmiddel.
I henhold til en annen foretrukken utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen krystallinsk (5R)-(Z)-6-(1-metyl-l,2,3-triazol-4-yl-metylen)-penem-3-karboksylsyre i analytisk ren form.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av (5R)-(Z)-6-(1-metyl-l,2,3-triazol-4-yl-metylen)-penem-3-karboksylsyre eller et salt derav, som omfatter å krystallisere nevnte syre eller salt fra et vandig medium.
Oppfinnelsen tilveiebringer ytterligere en fremgangsmåte
for rensning av (5R)-(Z)-6-(1-metyl-l,2,3-triazol-4-yl-metylen)-penem-3-karboksylsyre eller et salt derav, som omfatter å krystallisere nevnte syre eller salt fra et vandig medium.
Slik krystallisering muliggjør oppnåelse av et analytisk rent produkt. Den muliggjør også oppnåelse av saltene i krystallinsk og/eller hydratisert form. Videre muliggjør den oppnåelse av den krystallinske frie syreform av penem-forbindelsen fri for solvatering ved etylacetat eller et annet organisk løsningsmiddel.
Krystallisering av et salt av nevnte penem kan utføres ved konvensjonelle teknikker. Krystallisering kan for eksempel bekvemt utføres ved å oppslemme eller fukte en prøve derav med et vandig medium, for eksempel vann, ved omgivelsestemperatur eller med kjøling, om nødvendig, for å initiere krystallisering. Alternativt kan krystallisering utføres fra en løsning av saltet i et vandig medium, ved avkjøling, ved volumreduksjon (for eksempel inndampning) av, eller ved å kimsette, løsningen, eller ved en kombinasjon av to eller flere slike metoder.
Det vandige medium som anvendes for oppslemming, fukting og/eller oppløsning av saltet, kan være vann eller kan også inne-holde et organisk fortynningsmiddel. Passende organiske fortynn-ingsmidler inkluderer for eksempel aceton, etanol, acetonitril, aceton/dietyleter-blandinger og andre inerte vann-blandbare løs-ningsmidler. Forholdet vann:organisk fortynningsmiddel kan passende være fra 500:1 til 1:500, for eksempel 100:1 til 1:100,
fra 10:1 til 1:10, eller fra 2:1 til 1:2.
Prøven av saltet som anvendes for krystallisering kan bekvemt være en amorf prøve derav, for eksempel en frysetørket prø-ve derav, produsert ved de metoder som er beskrevet i ovennevnte europeiske og US-patentskrifter, for eksempel ved de metoder som mer spesielt er beskrevet i fremstillingene og eksemplene nedenunder .
Prøven av saltet som anvendes for krystallisering kan passende først være blitt utsatt for kolonne-kromatografi i den hensikt å bli renset i det minste delvis. Passende kolonnepakke-materialer for slik rensing inkluderer for eksempel silisiumdioksyd, cellulose, Bio-Gel P2 (fra Bio-Rad Laboratories, Richmond, California, USA), Diaion HP20SS, Sepabeads SP207 (begge fra Mitsubishi Chemical Corp.), Fractogel SK HW-40(S), Amberlite XAD-2 og XAD-4 (alle fra E. Merck, Darmstadt, Tyskland),
Duolite S861 og S862 (fra Rohm og Haas), og Kastel S112;
("Bio-Gel", "Diaion", "Sepabeads", "Fractogel", "Amberlite", "Duolite" og "Kastel" er varemerker).
Prøven av saltet som anvendes for krystalliseringen kan,
i henhold til en annen utførelsesform av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, fremstilles in situ, fra den frie penemsyre eller et annet salt derav ved konvensjonelle teknikker.
En passende konvensjonell teknikk for en slik in situ-fremstilling av saltet innebærer nøytralisering av den frie penemsyre ved hjelp av en base. Egnede baser for å utføre en slik nøytralisering inkluderer for eksempel hydroksyder, bikarbonater, karbonater, acetater, formiater og etylheksanoater av det ønskede kation. Når det gjelder alkalimetall- og bariumsaltene er det generelt bekvemt å anvende for eksempel det tilsvarende hyd-roksyd eller et annet vannløselig salt, mens det for kalsium- og magnesiumsaltenes vedkommende generelt er bekvemt å anvende for eksempel det tilsvarende etylheksanoat eller et annet organisk-løselig salt.
Passende konvensjonelle teknikker for in situ-fremstilling av det ønskede salt fra et annet salt av penem-forbindelsen innebærer utbytting av kationene av saltene. Dette kan for eksempel utføres ved såkalt "dobbelt spaltning" hvorved utgangs-penemsaltet omsettes med en tilnærmet ekvimolar mengde av et salt som inneholder detønskede kation. Alternativt kan den for eksempel utføres ved såkalt "utsalting", hvorved utgangs-penemsaltet omsettes med stort overskudd av et annet salt, for eksempel et ha-logenid av det ønskede kation, for å bevirke at det ønskede penem-salt utfelles. En ytterligere fremgangsmåte innebærer å føre utgangs-penemsaltet gjennom en ionebytteharpiks som inneholder det ønskede kation bundet til harpiksen, slik at det ønskede penem-salt eluerer fra ionebyttekolonnen.
En slik in situ-fremstilling av saltet kan, der hvor det passer, bli utført direkte i et vandig medium. I noen tilfel-ler, for eksempel når det gjelder kalsium- og magnesiumsaltene, kan det imidlertid være bekvemt innledningsvis å fremstille detønskede salt i et organisk løsningsmiddel og etterpå overføre det til et vandig medium for krystallisasjon. Det organiske løs-ningsmiddel som anvendes for dette formål kan eller kan ikke væ-re vannblandbart, og egnede organiske løsningsmidler inkluderer for eksempel metylisobutylketon og aceton. Overføringen av saltet til det vandige medium kan for eksempel utføres ved fry-setørking fulgt av ytterligere forarbeidelse som omtalt tidligere. Når det gjelder et vann-ublandbart organisk løsningsmiddel, kan overføringen for eksempel bli utført ved tofase-ekstraksjon, eller, når det gjelder et vann-blandbart organisk løsningsmiddel, kan den for eksempel bli utført ganske enkelt ved tilsetning av vann til den vandige løsning.
Krystallisering av den frie penemsyre kan passende utføres ved å produsere den frie penemsyre in situ i et vandig medium. Den frie penemsyre er bare sparsomt løselig i vann og krystalli-serer umiddelbart ut fra det vandige medium. Dette kan bekvemt utføres ved å surgjøre en løsning eller oppslemming av et salt av penemforbindelsen, for eksempel natriumsaltet, i et vandig medium. I dette tilfelle er det vandige medium fortrinnsvis fritt, eller i det vesentlige fritt, for organisk løsningsmiddel (dvs. at det vandige medium fortrinnsvis er vann) i den hensikt å unngå enhver solvatisering av den frie penemsyre.
Det er funnet at krystallisering av den frie penemsyre på denne måte tilveiebringer en spesielt god, enkel og bekvem måte å rense penemforbindelsen eller saltet på og, spesielt, fjerne visse vannløselige forurensninger som forblir oppløst i det vandige medium når den frie syre felles ut.
Derfor, i henhold til en spesielt foretrukken utførelses-form, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for rensing av (5R)-(Z)-6-(1-metyl-l,2,3-triazol-4-yl-metylen)-penem-3-karboksylsyre eller et salt derav, som omfatter å sur-gjøre et salt av nevnte penemforbindelse i et vandig medium, og isolere den resulterende utfelte frie penemsyre og, om ønsket, etterpå å omdanne den frie penemsyre til et salt derav.
Den krystalliserte frie penemsyre eller et salt oppnådd i henhold til hvilken som helst av de ovenfor beskrevne teknikker, kan passende bli filtrert fra og vasket med for eksempel vann (fortrinnsvis iskaldt vann) og/eller et organisk fortynningsmiddel, for eksempel aceton eller dietyleter, og kan deretter bli tillatt å tørke, passende ved omgivelsestemperatur og -trykk.
Om ønsket kan krystallisering gjentas på samme måte.
Etter krystallisering ved de metoder som er beskrevet ovenfor, kan saltene av nevnte penem bli produsert i form av hydrater.
Videre kan nevnte penem og saltene bli produsert i analytisk
ren form.
Som antydet tidligere, har forbindelsene i henhold til oppfinnelsen Ø-laktamase-inhiberende aktivitet og er nyttige ved behandling av bakterieinfeksjoner.
Følgelig, i henhold til et ytterligere aspekt, tilveiebringer oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, i blanding eller tilknytning til en farmasøytisk akseptabel bærer. Preparatet kan også omfatte et penicillin, cefalosporin eller annet ø-laktam-antibiotikum.
Detaljer med hensyn til sammensetning av slike preparater
og anvendelse av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen er gitt i vår ovennevnte publikasjon EP 0 154 132 A, hvis innhold herved inkorporeres ved referanse.
De følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse. Fremstilling av utgangsmaterialet for eksemplene er beskrevet under fremstillinger (a) til (1). De ledsagende figurer 1 til 7 viser infrarød-spektra for produktene som er produsert i eksemplene 3 til 9, respektive. Spektret for figur 1 blir kjørt på et Perkin-Elmer 197 instrument (hastighet: lav); spektrene for figurene 2-7 ble kjørt på et Perkin-Elmer 983 instrument (sveipemåte: 4; støyfilter: 1; resolusjon: 3). Alle spektrene ble kjørt under anvendelse av Nujol-moll mellom KBr-plater, mot luft som referanse. I figurene er bølgetall (400-4000 cm 1) vist på den hori-sontale akse og transmittans (0-100 %) vist på den vertikale akse.
Fremstilling ( a)
Etyl- l- metyl- 1, 2, 3- triazol- 4- karboksylat
En løsning av 16,2 ml etylpropiolat i 50 ml heksan ble tilsatt, dråpevis i løpet av 30 minutter under røring, til is/ saltbad-avkjølt metylazid [fremstilt ved tilsetning av 18,9 ml dimetylsulfat til en omrørt løsning av 13 g natriumazid i 100 ml IN natriumhydroksyd ved 70°C ifølge metoden til 0. Dimroth,
Chem. Ber., 1905, 38.'1573]. Den omrørte blanding ble tillatt
å nå romtemperatur i løpet av 2 timer og henstod i ytterligere 20 timer. Heksanvæskene ble dekantert fra det krystallinske produkt som ble vasket med heksan (3 x 10 ml) og tørket under vakuum slik at man fikk tittelesteren (1) (3,39 g) smp. 90-91°C (farve-løse nåler), vmax(CHClj) 1720 cm"<1>; 6ppm (CDCl3) 1,40
(3H, t, J7Hz), 4,20 (3H,s), 4,44 (2H, q, J7Hz), 8,18
(lH,s). (Funnet: C, 46,4; H, 5,8; N, 27,0, CgHgN^
krever: C, 46,4; H, 5,8; N, 27,1 %).
De kombinerte heksanvæsker og vaskevann ble holdt ved romtemperatur i ytterligere 9 dager, og da ble det oppnådd et ekst-ra utbytte av tittelesteren (1) (6,98 g), smp. 90-91°C, etter dekantering, vasket med heksan (3 x 20 ml) og tørking under vakuum.
Fremstilling ( b)
( 3S, 4R)- 3- brom- l- t- butyldimetylsilyl- 4- trityltio-
azetidin- 2- on
En løsning av 116 mg trietylamin i 1 ml dimetylformamid ble tilsatt, dråpevis i løpet av 1,5 minutter, til en omrørt løsning av 424 mg (3S, 4R)-3-brom~4-trityltioazetidin-2-on (A. Martel et al-, Can. J. Chem. , 1983, 6JL, 1899) og 188 mg t-butyldimetyl-klorsilan i 4 ml tørt dimetylformamid ved isbadtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, fortynnet med 30 ml etylacetat og vasket med 2 ml av 5-%ig sitronsyre, 2 ml salt-løsning, 2 ml mettet natriumbikarbonatløsning og saltløsning (3x2 ml). Det tørkede (MgS04) organiske sjikt ble inndampet og resten kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat/ heksanblandinger slik at man fikk tittel-azetidinonet (2)
(471 mg), et fast stoff, smp. 115-116°C (staver ut fra etylacetat/heksan); [a]D22-31,8° (eli CHC13);
vm (CHCl,,) 1755 cm"<1>; 6ppm (CDC1,,) 0,90 (9H, s), 4,25
(lH,s), 4,30 (1H, s), 7,10-7,50 (15H, m), begge Me3Si-
signaler ble formørket av TMS.
Funnet: C, 6 2,6; H, 5,9; N, 2,6; S, 5,9; Br, 14,7 C28H32NBrOSSi krever: S, 62,4; H, 6,0; N, 2,6; S, 6,0; Br, 14,8 %).
Fremstilling ( c)
( 3S, 4R)- l- t- butyldimetylsilyl- 3-( 1- metyl- l, 2, 3-triazol- 4- ylkarbonyl)- 4- trityltioazetidin- 2- on
En løsning av n-butyl-litium (1,68M i heksan, 0,595 ml) ble satt til en omrørt løsning av azetidinonet (2) (538 mg) fra fremstilling (b) i 10 ml tørt THF ved -76°C under tørr argon.
Etter 10 minutter ved -76°C ble den omrørte blanding behandlet,
i én porsjon, med en løsning av triazolesteren (1) (155 mg) fra fremstilling (a) i 3 ml tørt THF. Etter 10 minutter ved -76°C ble den omrørte blanding behandlet med 3 ml mettet ammonium-kloridløsning og fikk henstå for oppnåelse av romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med 30 ml etylacetat og ble vasket med saltløsning (3 x 5 ml). Det tørkede (MgSO^) organiske sjikt ble inndampet og inndampningsresten kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat/heksanblandinger slik at man fikk tittel-ketonet (3) (387 mg) i form av et amorft fast stoff, [a]D2 2 58,6° (eli CHCl-.); (CHCl,) 1750, 1680 cm"<1>; 6ppm (CDC1-.) 0.92 (9H, s), 4,06 (3H, s), 4,70 (1H, d, J2Hz), 4,95
(1H, d, J2Hz), 6,9-7,5 (15H, m), 7,83 (1H, s), begge Me3Si-signaler formørket av TMS.
Fremstilling ( d)
( 3S, 4R)- l- t- butyldimetylsilyl- 3-[ 3- hydroksy( 1- metyl- l, 2, 3-triazol- 4- yl) metyl] 4- trityltioazetidin- 2- on
En løsning av ketonet (3) (300 mg) fra fremstilling (c) i
3 ml THF og 3 ml etanol ved 5°C ble behandlet, porsjonsvis, med 40 mg natriumborhydrid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter fortynnet med etylacetat og surgjort med 5-%ig sitronsyreløsning. Det organiske sjikt ble separert, vasket med saltløsning, mettet natriumbikarbonatløsning og saltløs-ning, deretter tørket (MgSO^) og inndampet. Inndampningsresten ble kromatografert på silisiumdioksyd under eluering med etylacetat/heksanblandinger slik at man fikk to fraksjoner. Den mindre polare fraksjon inneholdt en isomer (Isomer A) av tittel-trans-azetidinonet (4) (67 mg) smp. 195-197°C (nåler ut fra etylacetat/heksan); [a]D<22>+ 69,00 (eli CHCl3); vmaks(CHC13) 3600-3100, 1735 cm"<1>, 6ppm (CDClg) (0,93 (9H, s), 1,84 (1H,
blir bredere, utbytter D20), 3,29-3,38 (1H, m), 3,88 (1H, d, J2Hz), 3,95 (3H, s), 4,51 (1H, d, J2Hz), 7,10-7,50 (15H, m), 7,82 (1H, s), begge Me3Si-signaler formørket av TMS.
(Funnet: C, 67,8; H, 6,7; N, 9,6; S, 5,6. C^H^N^SSi krever: C, 6 7,3; H, 6,7; N, 9,8; S, 5,6%). Den mer polare fraksjon inneholdt den annen isomer (Isomer B) av trans-azetidinonet (4) (167 mg) smp. 128-130°C (plater fra etylacetat/heksan);
[6]D<22->2,5° (eli CHC1-); v (CHC1-.) 3600-3100, 1730 cm"<1>;
O ItlciX j
6ppm (CDC13) 0,78 (9H, s), 2,31 (1H, blir bredere, utbytter D20); 3,60 (1H, dd, J6 og 2Hz), 3,92 (3H, s), 4,11 (1H, d, J6Hz), 4,43 (1H, d, J2Hz), 7,10-7,60 (16H, m), begge Me3Si-signaler ble for-mørket av TMS.
(Funnet: C, 66,8; H, 6,9; N, 9,8; S, 5,4. C^H^N^SSi krever C, 67,3; H, 6,7; N, 9,8; S, 5,6%).
Fremstilling ( e)
( 3S, 4R)- 3-[ hydroksy( 1- metyl- l, 2, 3- triazol- 4- yl) metyl]-trityltioazetidin- 2- on
En løsning av 339 mg vannfritt kaliumfluorid i 10 ml metanol ble satt til en omrørt løsning av alkoholen (4) (Isomer B)
(3,03 g) fra fremstilling (d) i 50ml metanol og 10 ml diklormetan ved -20°C. Etter 1,25 timer ble blandingen inndampet til lite volum, fortynnet med 150 ml etylacetat og vasket med salt-løsning, deretter tørket (MgSO^) og inndampet. Råproduktet ble triturert med tørr eter slik at man fikk tittel-azetidinonet (5)
(2,15 g) i form av et fast stoff, smp. 196-197°C (klumper fra etylacetat/heksan); -, [a]D<22->124,7°(c"1i CHC1o _); v ins x (CHC1o-J 3600-3100, 1760 cm" ; 6ppm (CDC13) 3,64 (1H, dd, J5 og 2Hz), 3,65-3,95 (1H, br. signal, utbytter D20), 4,16 (3H, s), 4,33 (1H, s), 4,60 (1H, d, J2Hz), 5,20 (1H, svakt utvidet d, J5Hz, blir skarpere ved utbytting av D20, 7 ,19-7,42 (15H, m) , 7,63 (1H, s) .
(Funnet. C, 68,3; H, 5,3; N, 12,4; S, 7,<0.><C>26H24<N>4°2<S>krever : C, 68,4; H, 5,3; N, 12,3; S, 7,0%).
Fremstilling ( f)
( 3S, 4R)- 3-[ acetoksy-( 1- metyl- l, 2, 3- triazol- 4- yl)-metyl]- 4- trityltioazetidin- 2- on
En løsning av azetidinonet (5) (2,10 g) fra fremstilling (e)
i 40 ml tørt diklormetan ved 5°C ble sekvensielt behandlet med0,77 ml trietylamin, 56 mg 4-dimetylaminopyridin og 0,52 ml eddiksyreanhydrid. Etter 30 minutter ble blandingen vasket med 5-%ig sitronsyreløsning, saltløsning, natriumbikarbonatløsning og saltløsning, deretter tørket (MgSO^) og inndampet. Inndampningsresten ble kromatografert på silisiumdioksyd under eluering med etylacetat/heksanblandinger slik at man fikk tittelacetatet
(6) (2,29 g) i form av et fast stoff, smp. 111-113 C (klumper
21
fra benzen/heksan) ; [a]D - 97,0 (eli CHCl-.; v
_ I j ITlciX
(CHC13) 3390, 1770 cm ; 6ppm (CDCl3) 2,11 (3H, s),
3,84 (1H, ddd, J6,5, 2,6 og 1,1Hz); 4,11 (3H, s), 4,17
(1H, blir bredere), 4,70 (1H, d, J2,6Hz), 6,17 (1H, d, J6,5 Hz), 7,22-7,58 (16H + tilnærmet 1 mol benzen, m).
(Funnet: C, 70,8; H, 5,7; N, 9,6; S, 5,5. CjgH^NjS.CgHg krever: C, 70,8; H, 5,6; N, 9,7; S, 5,6%).
Fremstilling ( g)
( 3S, 4R)- 3-[ acetoksy-( 1- metyl- l, 2, 3- triazol- 4- yl)-metyl]- 1-( 1- p- nitrobenzyloksykarbonyl- l- trifenyl-fosforanylidenmetyl)- 4- trityltioazetidin- 2- on
Acetatet (6) (2,22 g) fra fremstilling (f) og 1,11 g p-nitrobenzylglyoksylat-monohydrat ble oppvarmet i 50 ml benzen under tilbakeløp med kompensering for azeotropisk fjerning av vann (Dean/Stark-apparat inneholdende molekylsikter 4A) i 1 time. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og behandlet med
4 5 mg trietylamin. Etter 30 minutter ble blandingen inndampet slik at man fikk de rå hydroksyestere (7) i form av et amorft faststoff; vIU3.X(CHCl-,) 3600-3100, 1770 blir bredere, cm<-1>. En løsning av de rå hydroksyestere (7) i 30 ml tørt THF ble avkjølt til -10°C og behandlet med 0,78 ml 2,6-lutidin og 0,49 ml tionyl-klorid. Etter 10 minutter ble blandingen filtrert og inndampet.Inndampningsresten ble igjen inndampet to ganger ut fra toluen og gav den rå klorester (8) i form av et amorft faststoff; v ^ _, max (CHC13) 1780 cm . Den rå klorester (8) og 4,67 g trifenylfosfin ble omrørt i 5 ml tørt dioksan i 10 minutter. Den resulterende løsning ble inndampet til tilnærmet det halve volum og behandlet med 0,62 ml 2,6-lutidin. Blandingen ble omrørt ved 40°C i 20 timer, deretter fortynnet med 100 ml etylacetat og vasket med 5-%ig sitronsyreløsning, saltløsning, mettet natriumbikarbonat-løsning og saltløsning, deretter tørket (MgSO^) og inndampet.Inndampningsresten ble kromatografert på silisiumdioksyd under eluering med etylacetat/heksanblandinger slik at man fikk tittel-
fosforanet (9) (3,66 g), [a]d<20>-33,0 (eli CHCl-); vm=v
-.oUla. X
(CHC13) 1750, 1620, 1605 sh cm" .
Fremstilling ( h)
( 3S, 4R)- sølv- 3-[ acetoksy-( 1- metyl- l, 2, 3-triazol- 4- yl)- metyl]- 1-( 1- p- nitrobenzyloksykarbonyl-1- trifenylfosforylidenmetyl)- azetidin- 2-
on- 4- tiolat
Sølvnitrat (8,7 ml av en 0,15M løsning i metanol) ble satt til en omrørt blanding av fosforanet (9) (951 mg) fra fremstilling (g) og 0,015 ml pyridin i 10 ml metanol og 1 ml diklormetan. Etter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter ble blandingen inndampet. Den resterende gummi ble gjeninndampet ut fra 5 ml tørt diklormetan og tørket under vakuum slik at man fikk det rå tittel-sølvsalt (10) som et amorft faststoff. Materialet hadde en tilstrekkelig renhet til ytterligere syntesearbeid.
Fremstilling ( i)
( 5R, 6S)- p- nitrobenzyl- 6- [ acetoksy( 1- metyl- l, 2, 3-triazol- 4- yl) metyl] penem- 3- karboksylat
En omrørt løsning av det rå sølvsalt (10) fra fremstilling (h) i 20 ml diklormetan ved 5°C under argon ble behandlet med 122 mg 4-dimetylaminopyridin og 0,8 ml maureddiksyreanhydrid. Reaksjonsblandingen ble fjernet fra isbadet og umiddelbart behandlet med 1,3 7 g trietylammoniumklorid. Etter kraftig røring i 10 minutter ble blandingen fortynnet med 30 ml etylacetat og filtrert gjennom kiselgur, vaskepute med etylacetat. Filtratet ble vasket med 5-%ig sitronløsning, saltløsning, mettet natriumbikar-bonatløsning og saltløsning. Det tørkede (MgS04) organiske sjikt ble oppvarmet under argon i 4 5 minutter ved 40°C, inndampet og inndampningsresten kromatografert på silisiumdioksyd under eluering med diklormetan/etylacetatblandinger slik at man fikk tittel-penemforbindelsen (11) (378 rag) i form av et fast stoff,
smp. 151-153°C (heksagonale plater fra etylacetat/heksan);
[a]D<20>+ 24,0° (eli CHCl-,); X„ (2 % CHCl-, i EtOH) 262
(em 13380) og 316 nm (8889); vm (CHCl,) 1795, 1740 sh, 1720
1 ITlciX J
cm ; 6ppm (CDC13) 2,09 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,56 (1H, ddd, J3,4, 2,2 og 1,0 Hz), 5,25 og 5,43 (2H, ABq, Jl3,6Hz), 6,20 (1H, d, J3,4Hz), 6,23 (1H, d, J2,2Hz), 7,36 (1H, d, Jl,0Hz), 7,60
(2H, d, J8,7Hz), 7,67 (1H, s), 8,23 (2H, d, J8,7Hz).
(Funnet: C, 49,7; H, 3,7; N, 15,2; S, 6,9. ci9<H>i7<N>5°7<S>krever: C, 49,7; H, 3,7; N, 15,3; S, 7,0
Fremstilling ( j)
( 5R)- p- nitrobenzy1- 6-( 1- metyl- l, 2, 3- triazol- 4- yl-metylen) penem- 3- karboksylat
En løsning av penemforbindelsen (11) (315 mg) fra fremstilling (i) i 13 ml tørt diklormetan ved -40°C under argon ble behandlet dråpevis med en løsning av 157 mg 1,8-diazobicyklo-[5,4,0]undec-7-en i 0,5 ml diklormetan. Etter 10 minutter ble blandingen fortynnet med 20 ml diklormetan og vasket med 5-%ig sitronsyreløsning, saltløsning, mettet natriumbikarbonatløsning og saltløsning, deretter tørket (MgS04) og inndampet. Inndampningsresten ble kromatografert på silisiumdioksyd under eluering med diklormetan/etylacetatblandinger slik at man fikk to fraksjoner. Den mindre polare fraksjon inneholdt (Z)-isomeren (12)
(243 mg) av tittel-penemforbindelsen, et fast stoff, smp. 174-175°C (mikrokrystallinsk fast stoff fra diklormetan/heksan); [cc]D20 + 343 ,2° (eli CHCl,); (2 % CHCl, i EtOH) 282 nm (em 27183);IUclX(CHClj ,) 1780, 1715 cm" ; 6ppm (CDC1j,)4,16 (3H, s), 5,29 og 5,46 (2H, ABq, J13,6Hz), 6,68 (1H, d, Jl,0Hz),
7,06 (1H, d, Jl,0Hz), 7,39 (1H, s), 7,62 (2H, d, J8,9Hz), 7,73 (1H, s), 8,24 (2H, d, J8,9Hz), en singlett ved 5,30 ppm indikerte nærvær av diklormetan.
(Funnet: C, 48,7; H, 3,2; N, 16,4; S, 7,5; Cl, 5,1%).
Den mer polare fraksjon inneholdt (E)-isomeren (13) (7 mg) av tittel-penemforbindelsen/ et fast stoff, v (Nujol-mdll)
1 ITlciX
1750, 1710, 1685 cm ; 6ppm (CDCl3) 4,17 (3H, s), 5,31 og 5,47 (2H, ABq, Jl3,6Hz), 6,49 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,62 (2H, d, J,8,7Hz), 8,26 (2H, d, J8,7Hz), 8,74 (1H, s).
Fremstilling ( k)
( 5R)- natrium-( Z)- 6-( l- metyl- 1, 2, 3- triazol- 4- yl-metylen) penem- 3- karboksylat
(Z)-penem-esteren (12) (200 mg) fra fremstilling (j) ble oppløst i en blanding av 16 ml dioksan og 4 ml vann og hydroge-nert over 5 % palladium/trekull-katalysator (300 mg) ved S.T.P.
i 45 min. 4,21 ml av en l-%ig natriumbikarbonatløsning ble tilsatt, og blandingen ble filtrert gjennom kiselgur, resten ble vasket med litt vandig dioksan. De kombinerte filtrater ble inndampet og resten kromatografert på Bio-Gel P2 under eluering med vann. De passende fraksjoner (ved u.v., t.l.c. eller h.p.l.c.) ble frysetørket slik at man fikk tittel-natriumsaltet (14) (81 mg) i form av et gult, frysetørket faststoff, [a]D 18 +
400°; X (H,0) 282 nm ( em 18459) og 354 (1589); v „ (KBr)
Illa. X ^ _ IUcLX 3700-2750, 1760, 1680, 1600, 1555 cm ; 6 (D20) 4,10 (3H, s), 6,57 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,17 (1H, s), 8,13 (1H, s).
Fremstilling ( 1)
Krystallinsk ( 5R)-( Z)- 6-( 1- metyl- l, 2, 3- triazol- 4-ylmetylen)- penem- 3- karboksylsyre
Penem-natriumsaltet (14) (14 mg) fra fremstilling (k) ble fordelt mellom 10 ml etylacetat og 2 ml vann og avkjølt i et is-bad. pH-verdien til den kraftig omrørte blanding ble justert til 3,5 med l-%ig sitronsyre. Det organiske sjikt ble separert og vasket med vann (3 x 1 ml). Det tørkede (MgS04) organiske sjikt ble inndampet slik at man fikk et rått faststoff. Det rå faststoff ble gjenoppløst i 20 ml etylacetat og filtrert gjennom kiselgur. Filtratet ble inndampet til et lite volum (tilnærmet 1 ml) og fortynnet med litt heksan slik at man fikk den frie syre av tittel-penemforbindelsen (15) som gule klaser av prismer, langsom spaltning >150°C endelig smeltende ved tilnærmet 230°C;Vrogx(Nujol) 3400-2800, 1775, 1720, 1700 br. cm"<1>; 6ppm
[(CD3)2SO] 4,10 (3H,s), 6,64 (1H, d, J 0,7 Hz), 7,32 (1H, d, J 0,7 Hz), 7,57 (lH,s), 8,39 (lH,s), 12,87 blir bredere (lH,s), andre signaler indikerte nærvær av 10-15 % etylacetat.
Eksempel 1
Krystallinsk natrium-( 5R)-( Z)- 6-( 1- metyl- l, 2, 3- triazol- 4-yl- metylen)- penem- 3- karboksylat
Det frysetørkede natriumsalt (14) (20 mg) fra fremstilling (k) ble oppslemmet med 0,2 ml vann ved omgivelsestemperatur, hvoretter krystallisering inntraff spontant slik at man fikk det krystallinske natriumsalt (16).
Eksempel 2
Natrium-( 5R)( Z)- 6-( 1- metyl- l, 2, 3- triazol- 4- ylmetylen)-penem- 3- karboksylat- monohydrat
Frysetørket natriumsalt (14) (550 mg) fra fremstilling (k), renset ved passasje gjennom Diaion HP20SS med vann som eluant, ble fuktet med 3,0 ml vann, kimsatt og avkjølt i is og vann i 30 minutter. Det krystallinske faststoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med iskaldt vann (<1 ml), aceton og eter og fikk lufttørke til konstant vekt for tilveiebringelse av tittel-natriumsalt-monohydratet (17a) (400 mg).
(Funnet: C, 3 9 ,54; H, 2,85; N, 18,4 3; S, 10,55. C-^HgN^SNa krever: C, 39,47; H, 2,96; N, 18,42; S, 10,53%).
Eksempel 3
Natrium-( 5R) ( Z)- 6- ( 1- metyl- l, 2, 3- triazol- 4- ylmetylen)-penem- 3- karboksylat- monohydrat
5,5 ml vann ble satt til det krystallinske materiale (390 mg) oppnådd i eksempel 2, og suspensjonen ble oppvarmet ved 55°C inn-til alt materialet var i løsning. Løsningen ble filtrert og så tillatt å avkjøle seg. En liten mengde av kimkrystaller ble tilsatt, og så ble løsningen avkjølt i isvann. Etter 1 time ble det krystallinske faststoff oppsamlet ved filtrering, vasket med iskaldt vann (ca. 0,5 ml), aceton og til slutt eter, deretter lufttørket til konstant vekt for tilveiebringelse av tittel-natriumsalt-monohydratet (17b) (150 mg) i form av plater; [a]<20>
(c 1,0 i vann) +512,5°; X (HO) 282 nm (em 23720), 365 (1880); v (KBr) 3605, 1749, 1688, 1663, 1589, 1558, 1397, 1274 cm" ,
max
6 (D20) 4,11 (3H, s), 6,57 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,17 (1H, s), 8,14 (1H, s);
(Funnet: C, 39 ,62; H, 2,84; N, 18,33; S, 10,48. C-^HgN^SNa krever:'jC, 39,47; H, 2,96; N, 18,42; S, 10,53%). Infrarød-spektret til produktet er vist i den ledsagende figur 1. Morvæskene ble fortynnet videre med aceton og så avkjølt i isvann. Det krystallinske faststoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og eter, deretter lufttørket til konstant vekt for tilveiebringelse av en ytterligere mengde (220 mg) av tittel-forbindelsen.
Eksempel 4
Kalium-( 5R)-( Z)- 6-( 1- metyl- l, 2, 3- triazol- 4-yImetylen) penem- 3- karbok sylat- monohydrat
En omrørt løsning av natriumsalt-monohydratet (17a) (500 mg) i 20 ml vann ble behandlet dråpevis med IN svovelsyreløsning inn-til oppnåelse av en pH-verdi på 2. Det resulterende krystallinske gule faststoff (se eksempel 5) ble filtrert på et glassfiber-filterpapir og vasket godt med vann- Faststoffet og filterpapir-et ble så satt til 50 ml vann, og blandingen ble kraftig omrørt. pH-verdien ble omhyggelig justert til 7 med 0,1N kaliumhydroksyd-løsning. (Under tilsetning av basen ble en pH-verdi på 7,5 ikke overskredet på noe tidspunkt). Løsningen ble deretter filtrert og inndampet til lite volum (tilnærmet 10 ml), hvoretter krystallisering inntraff. Det krystallinske faststoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 0,5 ml iskaldt vann, aceton og eter og tillatt å lufttørke til konstant vekt for tilveiebringelse av tittel-kaliumsalt-monohydratet (18) (293 mg) i form av nåler; [Q]D<20>(eli vann) + 492,3°; X (H„0) 282 nm (e 24900), 368 (1800);
max2. m_,
v ITlciX (nujol)3489, 1753, 1703, 1600, 1561 cm ; 6(D^90)4,07
(3H, s), 6,54 (1H, d, J 0,8Hz), 6,99 (1H, s), 7,14 (1H, d, J 0,8Hz), 8,10 (1H, s);
(Funnet: C, 37,65; H, 2,79; N, 17,45; S, 10,18. ClQH7N403SK.H20 krever: C, 37,49; H, 2,83; N, 17,48; S, 10,01%). Infrarød-spektret av produktet er vist i den ledsagende figur 2.
Eksempel 5
Krystallinsk ( 5R)-( Z)- 6 -( 1- metyl- l, 2, 3-triazol- 4- ylmetylen) penem- 3- karboksylsyre
En frysetørket blanding av natrium- og kaliumsalter av tittel-forbindelsen (analysert som 84,4 % av den frie tittelsyre)
(100 mg) ble oppløst i 15 ml vann og behandlet dråpevis med IN svovelsyreløsning til pH 2 var oppnådd. Det resulterende krystallinske gule faststoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket godt med vann, deretter aceton (<0,25 ml) og eter og tørket for tilveiebringelse av den frie tittelsyre (19) (78 mg) som nåler;
v max (nujol) 3182(br), 1775, 1720, 1700, 1614 era"1; 6(d i-DMF
4,19 (3H, s), 6,68 (1H, s), 6,52 (1H, s), 7,58 (1H, s),
8,46 (1H, s).
(Funnet: C, 45,53; H, 2,96; N, 21,14; S, 12,11. C^HgN^S krever : C, 45,45; H, 3,03; N, 21,21; S, 12,12%).
De analytiske data viser at den krystallinske frie syre er analytisk ren og fri for solvatering av ethvert organisk løsnings-middel. Dens infrarød-spektrum er vist i den ledsagende figur 3. Dette materiale kan oppslemmes med vann og behandles dråpevis med en passende base til oppnåelse av pH 7. Den resulterende vandige løsning av saltet av tLttelpenemforbindelsen kan deretter bli krystallisert enten ved frysetørking og deretter fukting med vann eller ved å redusere volumet ved inndamping.
Eksempel 6
Litium-( 5R)-( Z)- 6-( 1- metyl- l, 2, 3- triazol- 4- yl-me tylen) penem- 3- karboksylat- monohydrat
En omrørt løsning av natriumsalt-monohydratet (17a) (200 mg) 1 6,5 ml vann ble behandlet med litiumklorid (280 mg), 6,6 mmol). Etter 0,25 time ble løsningen avkjølt til 5°C. Etter 1 time var en liten mengde faststoff til stede i løsningen. Blandingen ble så omrørt ved romtemperatur, og en ytterligere mengde (4 20 mg)
av litiumklorid ble tilsatt. Røringen ble fortsatt 1 time, og i dette tidsrom inntraff krystallisering. Det resulterende faststoff ble filtrert fra og vasket med iskaldt vann/etanol (1:1, v/v) (0,25 ml), deretter 2 ml etanol, så 2 ml aceton og til slutt 2 ml eter. Faststoffet ble så lufttørket til konstant vekt for tilveiebringelse av tittel-litiumsalt-monohydratet (20) (158 mg) i form av nåler; [a]n<2>° (eli vann) + 492,3°; X (H00) 282 nm
D ITlciX ^
(e 24 950), 366 (1950); v (nujol) 3568, 3375, 1765, 1691,
m _i max
1628, 1604 cm ; 6(D20) 4,14 (3H, s), 6,60 (1H, d, J 1,0Hz), 7,05 (1H, s), 7,20 (1H, d, J 1,0 Hz), 8,17 (1H, s) ;
(Funnet: C, 41,55; H, 3,01; N, 19,65; S, 11,52. Cl0H7N403SLi.H20 krever : C, 41,67; H, 3,13; N, 19,44; S, 11,11%). Infrarød-spektret for produktet er vist i den ledsagende figur 4.
Eksempel 7
Kalsium-( 5R)-( Z)- 6-( 1- metyl- l, 2, 3- triazol- 4-yImetylen) penem- 3- karboksylat- tetrahydrat.
En løsning av natriumsalt-monohydratet (17a) (300 mg) i
150ml vann ble dekket med 150 ml metylisobutylketon. Den kraftig omrørte blanding ble omhyggelig behandlet dråpevis med 0,1N svovelsyreløsning til oppnåelse av pH 2,5. Den organiske fase ble separert og vasket med vann. Den organiske fase ble deretter kraftig omrørt og behandlet dråpevis med en løsning av kalisum-metylheksanoat i metylisobutylketon (0,21M, 1,9 ml). I løpet av noen få minutter ble det oppnådd et fast stoff. 0,5 ml vann ble satt til blandingen, og røringen ble fortsatt i 1 minutt til.
Det organiske løsningsmiddel ble dekantert fra, og en ytterligere mengde (100 ml) metylisobutylketon ble tilsatt. Etter røring i 1 minutt til ble løsningsmidlet dekantert av. Faststoffet ble så omrørt med 200 ml aceton i 30minutter. Det resulterende krystallinske faststoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og eter og tørket for tilveiebringelse av tittel-kalsiumsaltet (21) (220 mg) i form av nåler; [a]D<2>° (c 0,1 i vann) + 524°; Amax (<H>2<0>) 282 nm (em 49 140) ' 366 (3435); v (nujol) 3612, 3466 , 1757, 1694, 1661, 1604, 1577, 1566 cm"<1>; 6(D20) 4,16 (3H, s), 6,66 (1H, d, J, 1,0 Hz), 7,09 (1H, s), 7,25 (1H, d, J 1,0 Hz), 8,19 (1H, s);
(Funnet: C 37,71; H, 3,36; N, 17,36; N, 17,34, S, 10,17.<C>20<H>14<N>8°6<S>2Ca-4H2°
krever; C 37,65, H, 3,48; N, 17,56; S, 10,03%).
Dets infrarødspektrum er vist i den ledsagende figur 5.
Eksempel 8
Magnesium-( 5R)-( Z)- 6-( 1- metyl- l, 2, 3- triazol- 4-ylmetylen) penem- 3- karboksylat- dodekahydrat
En løsning av natriumsalt-monohydratet (17a) (304 mg)
i 150 ml vann ble dekket med 150 ml metylisobutylketon. Den kraftig omrørte blanding ble omhyggelig behandlet dråpevis med 0,1N svovelsyreløsning til oppnåelse av pH 2,5. Den organiske fase ble separert og vasket med vann. Den organiske fase ble deretter omrørt kraftig og behandlet dråpevis med en løsning av mag-nesiumetylheksanoat i metylisobutylketon (0,21M, 1,9 ml). I løpet av noen få minutter ble det oppnådd et fast stoff. Løs-ningsmidlet ble dekantert fra, mer metylisobutylketon (100 ml) ble tilsatt, og etter røring i 1 minutt ble løsningsmidlet dekantert fra. Faststoffet ble deretter behandlet med 200 ml aceton, og etter røring i noen få minutter ble 0,5 ml vann tilsatt og
røringen fortsatt i ytterligere 30 minutter. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og eter og tørket. Dette materiale ble deretter behandlet med 120 ml vann, og den filtrerte løsning ble deretter inndampet til lite volum (tilnærmet 1-2 ml). Det resulterende krystallinske faststoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med en 1:1 (v/v) is-kald blanding av aceton og vann (1 ml), 2 ml aceton og 3 ml eter og tørket for tilveiebringelse av tittel-magnesiumsaltet (22)
(230 mg) i form av romboider; [a]D<20>(c 0,1 i vann) +434°;
Amax (Ho0) 282 nm (e 49 740), 366 (3983);v v (nujol) 3190 (br)
z m -. max
1752, 1693, 1570, 1545 cm ; 6(D20) 4,12 (3H, s), 6,63 (1H, d, J 1,0 Hz), 7,05 (1H, s), 7,22 (1H, d, J 1,0 Hz), 8,16 (1H, s); (Funnet; C, 31,29; H, 4,85; N, 14,57; S, 8,54, C^H^NgO^Mg. 12 H20 krever C,31,33;H, 4,96; N, 14,62; S, 8,36%).
Dets infrarød-spektrum er vist i den ledsagende figur 6.
Eksempel 9
Krystallinsk barium-( 5R)-( Z)- 6-( 1- metyl- l, 2, 3- triazol-4- yl- metylen)- penem- 3- karboksylat- hydrat
En suspensjon av den frie syre (19) (230 mg) i 30 ml vann ble behandlet dråpevis med en filtrert vandig løsning av bariumhydrok-syd (0,025M) til oppnåelse av pH 7. Løsningen ble filtrert og inndampet til tilnærmet 20 ml i volum. Blandingen ble hensatt ved 5°C i 16 timer, deretter inndampet til lite volum (tilnærmet 5 ml) og behandlet med aceton (tilnærmet 10 ml). Det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og eter og tørket for oppnåelse av det krystallinske tittel-bariumsalt (23) i form av et hydrat; [al 20 (c 0,1 i vann) 402°; Xm=v (H„0) 282 nm,
L) max z,f>(d O)
366; v (nujol) 3394, 1762, 1691, 1589, 1552 cm ; VU2U'
4,11 (?H<*>s), 6,61 (1H, d, 1,0 Hz), 7,04 (1H, s), 7,21 (1H, d,
J 1,0 Hz), 8,15 (1H, s): (Funnet: S, 30,83; H, 2,81; N, 14,15; S, 8,47).
Dets infrarøde spektrum er vist i den ledsagende figur 7.

Claims (15)

1. Fremgangsmåte for rensning av (5R)-(Z)-6-(1-metyl-1,2,3-triazol-4-yl-metylen)-penem-3-karboksylsyre eller et salt derav, karakterisert ved å krystallisere nevnte syre eller salt ut fra et vandig medium.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av (5R)-(Z)-6-(1-metyl-1,2,3-triazol-4-yl-metylen)-penem-3-karboksylsyre eller et salt derav i analytisk ren form, karakterisert ved å krystallisere nevnte syre eller salt ut fra et vandig medium.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av et salt av (5R)-(Z)-6-(1-metyl-l,2,3-triazol-4-yl-metylen)-penem-3-karboksylsyre i krystallinsk form, karakterisert ved å krystallisere nevnte salt ut fra et vandig medium.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av et salt av (5R)-(Z)-6-(1-metyl-l,2,3-triazol-4-yl-metylen)-penem-3-karboksylsyre i form av et hydrat, karakterisert ved å krystallisere nevnte salt ut fra et vandig medium.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av et salt av (5R)-(Z)-6-(1-metyl-l,2,3-triazol-4-yl-metylen)-penem-3-karboksylsyre i form av et krystallinsk hydrat, karakterisert ved å krystallisere nevnte salt ut fra et vandig medium.
6. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at saltet dannes in situ fra den frie penemsyre eller fra et annet salt av penemforbindelsen.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at den frie penemsyre dannes in situ.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av (5R) -(Z)-6-(1-metyl-1,2,3-triazol-4-yl-metylen)-penem-3-karboksylsyre, karakterisert ved å surgjøre en løsning eller oppslemming av et salt av penemforbindelsen i et vandig medium.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, karakterisert ved at det vandige medium er i det vesentlige fritt for organisk løsningsmiddel.
10. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 6 , karakterisert ved at saltet er et alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt.
11. Fremgangsmåte som angitt i krav 10, karakterisert ved at saltet er et natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- eller bariumsalt.
12. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at saltet er et farmasøytisk akseptabelt salt.
13. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at saltet er et litiumsalt.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat, karakterisert ved å bringe en forbindelse fremstilt i henhold til hvilket som helst av kravene 1 til 12, i blanding med eller tilknytning til en farmasøytisk akseptabel bærer.
15. Fremgangsmåte som angitt i krav 14, karakterisert ved at nevnte forbindelse i tillegg bringes i blanding med eller tilknytning til et penicillin, cefalosporin eller annet Ø-laktam-antibiotikum.
NO862922A 1985-07-22 1986-07-21 Nye forbindelser. NO862922L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858518422A GB8518422D0 (en) 1985-07-22 1985-07-22 Compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO862922D0 NO862922D0 (no) 1986-07-21
NO862922L true NO862922L (no) 1987-01-23

Family

ID=10582645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO862922A NO862922L (no) 1985-07-22 1986-07-21 Nye forbindelser.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4774238A (no)
EP (1) EP0210814A1 (no)
JP (1) JPS6236384A (no)
KR (1) KR870001215A (no)
AU (1) AU605103B2 (no)
CA (1) CA1265786A (no)
DK (1) DK346786A (no)
ES (1) ES2000536A6 (no)
FI (1) FI863007A (no)
GB (1) GB8518422D0 (no)
GR (1) GR861905B (no)
HU (1) HU196600B (no)
JO (1) JO1490B1 (no)
MA (1) MA20743A1 (no)
NO (1) NO862922L (no)
NZ (1) NZ216894A (no)
PL (1) PL152381B1 (no)
PT (1) PT83018B (no)
ZA (1) ZA865413B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3752124T2 (de) * 1986-01-17 1998-03-26 Beecham Group Plc Verfahren zur Herstellung von Penem Derivaten und Zwischenprodukte zu dieser Herstellung
GB8711391D0 (en) * 1987-05-14 1987-06-17 Beecham Group Plc Process
GB8729613D0 (en) * 1987-12-18 1988-02-03 Beecham Group Plc Novel compounds
JP2602685B2 (ja) * 1988-03-01 1997-04-23 大鵬薬品工業株式会社 ２α−メチル−２β―（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸誘導体の製造法
GB8816944D0 (en) * 1988-07-15 1988-08-17 Sobio Lab Compounds
EP0714400B1 (en) * 1993-08-19 1999-12-15 Merck & Co. Inc. THERMODYNAMICALLY STABLE CRYSTAL FORM OF 4"-DEOXY-4"-(EPI)-METHYLAMINO AVERMECTIN B1a/B1b BENZOIC ACID SALT AND PROCESSES FOR ITS PREPARATION
AU679800B2 (en) * 1993-11-06 1997-07-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Crystalline penicillin derivative, and its production and use
US6472383B1 (en) 1994-04-25 2002-10-29 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical formulations
CZ286898B6 (en) * 1994-04-25 2000-07-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical preparation
CN1109688C (zh) * 1999-01-12 2003-05-28 中国药品生物制品检定所 他唑巴坦半水合物的制备与应用
AR039475A1 (es) 2002-05-01 2005-02-23 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems triciclicos como inhibidores de beta-lactamasa
AR039774A1 (es) 2002-05-01 2005-03-02 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas
FR2844807B1 (fr) * 2002-09-23 2005-11-11 Rambach Alain Procede de detection de microorganismes resistants a la meticilline

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3176517D1 (en) * 1980-04-24 1987-12-17 Beecham Group Plc Beta-lactam compounds, their preparation and use
EP0120613A1 (en) * 1983-03-02 1984-10-03 Beecham Group Plc Penem derivatives and precursors
FI82471C (fi) * 1984-01-26 1991-03-11 Beecham Group Plc Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6-metylenpenemderivater.

Also Published As

Publication number Publication date
NZ216894A (en) 1989-09-27
KR870001215A (ko) 1987-03-12
PL260757A1 (en) 1988-06-09
AU6037286A (en) 1987-01-29
HUT42488A (en) 1987-07-28
FI863007A0 (fi) 1986-07-21
JPS6236384A (ja) 1987-02-17
AU605103B2 (en) 1991-01-10
DK346786A (da) 1987-01-23
GB8518422D0 (en) 1985-08-29
PT83018B (pt) 1988-11-30
NO862922D0 (no) 1986-07-21
FI863007A (fi) 1987-01-23
ZA865413B (en) 1987-06-24
EP0210814A1 (en) 1987-02-04
JO1490B1 (en) 1988-03-10
US4774238A (en) 1988-09-27
GR861905B (en) 1986-11-24
DK346786D0 (da) 1986-07-21
CA1265786A (en) 1990-02-13
PT83018A (en) 1986-08-01
MA20743A1 (fr) 1987-04-01
ES2000536A6 (es) 1988-03-01
PL152381B1 (en) 1990-12-31
HU196600B (en) 1988-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO862922L (no) Nye forbindelser.
FI82471B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 6-metylenpenemderivater.
JPH02286680A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JPH0564151B2 (no)
US4670431A (en) Beta-lactam antibacterial agents
FR2524889A1 (fr) Derives penem substitues, procede pour les preparer, medicaments pharmaceutiques ou veterinaires les contenant
JPH02121995A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
US5158946A (en) Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions
US4247548A (en) 7α-Methoxycephalosporin derivatives and their pharmaceutical compositions having antibacterial activity
JP3121903B2 (ja) デアセチルセファロスポラン酸のカルバモイル化方法
JP2851429B2 (ja) セファロスポリン誘導体およびそれらの同族体
JPS6135994B2 (no)
NO800618L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av penicillansyre-1,1-dioksyd og estere derav
JPH07503460A (ja) ２−イソセフェムおよびオキサセファム誘導体，それらの製法，その中間体および抗菌剤としての使用
JP2579472B2 (ja) ペネム化合物
JPS6324515B2 (no)
US4923856A (en) Penem compounds
JPS61243088A (ja) ヘテロシクリル−ペネム化合物
JPS6118760A (ja) 抗細菌性７‐オキソ‐４‐チア‐１‐アザ　ビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ‐２‐エン誘導体
JPS588085A (ja) 光学活性トランス−６−置換−５（ｒ）−２−ペネム−３−カルボン酸誘導体の製造法及びこうして得られた化合物
NO841788L (no) Heterocyklyl-lavalkyl-penem-forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater, inneholdende disse forbindelser og anvendelse av sistnevnte
JPS6145993B2 (no)
FR2549835A1 (fr) Acides peneme-carboxyliques, leur preparation et leur utilisation therapeutique, notamment en tant qu&#39;agents antibacteriens
US6194568B1 (en) Process for synthesizing carbapenem intermediates
FR2587704A1 (fr) Antibiotiques a base de carbapenem