HU196600B

HU196600B - Process for producing (5r)(z)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl-methylene)-penemcarboxylic acid and its salts, and pharmaceutics comprising such compounds

Info

Publication number: HU196600B
Application number: HU862979A
Authority: HU
Inventors: Nigel J Broom; Anthony C Marshall
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1985-07-22
Filing date: 1986-07-21
Publication date: 1988-12-28
Also published as: NZ216894A; KR870001215A; PL260757A1; AU6037286A; HUT42488A; FI863007A0; JPS6236384A; AU605103B2; DK346786A; GB8518422D0; PT83018B; NO862922D0; FI863007A; ZA865413B; EP0210814A1; JO1490B1; US4774238A; GR861905B; DK346786D0; CA1265786A

Description

Szabadalmas; (73)

Bcccham Group, p.l.c. Brenlford, Middlesex, GB (54) ELJÁRÁS (5R) (Z)-6<1-METIL-1,2,3 TR!AZOL4 IL-MET1LÉN)PENEM KARBONSAV

ÉS SÓI, VALAMINT E VEGYÜLETEKET TARTALMAZÓ

GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) KIVONAT

A találmány szerint (5R) (Z)-6-(l-metD-l,2,3-tri- a sókat hidrát formában, hidratált Formában, például azol4-il-metilén)-penem-3-karbonsavat és sóit állít- előállítunk (5R) (Z)-6-(l-metiI-l ,2,3-triazol4-il-metihatjuk elő analitikailag tiszta kristályos formában és lén)-penem-3-karbonsav-nátriumsó-monohidrátot.

196 600

A találmány tárgya eljárás (5R) (Z)-6-(l-inetiI-l,2,3-triazol4-il-metilén)-penem-karbonsav és sói előállítására analitikai tisztaságban és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, amelyek βlaktamáz-gátló és antibakteriális tulajdonságokkal reu- 5 delkeznek.

A vegyületeket ezért antibakteriális humán vagy állati fertőzések kezelésére használhatjuk önmagukban vagy más antibiotikumokkal kombinálva.

A 00 41 768A. számú európai szabadalmi közre- 10 bocsátási irat, amely megfelel a 4 485 110. szánni amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásnak (A) általános képletű 6-alkilidén-2-penemeket ír le, ahol

R^a és R^b jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált szénhidrogén vagy heterociklusos csoport és

R^c jelentése szénatom vagy szerves csoport.

Ezek a vegyületek antibakteriális hatást mutatnak és a β-laktamázokat is gátolják, valamint szinergista hatást mutatnak más β-laktám-antibiotikumokkal kombinálva.

A 0 120 613A. számú európai közrebocsátási irat az (A) általános képlet alá eső vegyületek egy csoportját írja le, amely jobb hatással rendelkezik, mint az (A) általános képlet alá eső többi vegyület. Ez az alcsoport a (B) általános képletű vegyületeket jelenti, ahol

R^c jelentése hidrogénatom vagy szerves csoport, és R¹* és R^c közül az egyik hidrogénatom és a másik (C) általános képletű csoport, ahol

R^f jelentése egy szubsztituens és

X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy =NR^S csoport, ahol

R^s jelentése hidrogénatom, szénhidrogén- vagy nitrogén-védőcsoport és π értéke 0, 1,2 vagy 3.

A 0 154 132A. számú európai közzétételi iratban — melynek megjelenési időpontja 1985. 09. 11. — az (A) általános képletű vegyületek egy további alcsoportját írtuk le, amely jobb β-laktamáz-gátló hatást mutat és szinergetikus hatása is jobb, mint a csoporthoz tartozó többi vegyületé. Ez az alcsoport a (I) általános képletű vegyületeket foglalja magában, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sóit és in vivő hidrolizálható észtereit és

R¹ és R² közül az egyik hidrogén, a másik szubszlituálatlan vagy szubsztituált öttagú heteroaromás gyűrű, amely a szénatomon keresztül kapcsolódik és az egyik heteroatom lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom, továbbá 1-3 nitrogénatomot tartalmaz és

R³ jelentése hidrogénatom vagy szerves csoport.

Ezek a vegyületek előnyösen 5R-izomer formájukban fordulnak elő, a (IA) általános képlettel jellemezhetők. ,

A 0 154 132A. számú közzétett európai szaba-, dalmi bejelentésben a (IA) általános képletű vegyületek közül azt az egy speciális vegyületet írták le, ahol

R¹ jelentése 1-metil-l ,2,3-triazoI441-csoport és R² és R³ jelentése hidrogén, nevezetesen: (5R) (Z)-ó-(l-metil-l,2,3-triazol4-il-metilén)-penem-3-karbonsavat, valamint gyógyászatilag elfogadható sóit és in vivő hidrolizálható észtereit.

A vegyületet csak liofilizált nátriumsói formájában írták le, valamint kristályos szabad sav formájában, 2$ amelyet etilacetáttal szolvatáltak (kb. 10—15 %) [lásd a 0 154 132A. számú európai szabadalmi bejelentés 16(b) példáját, valamint az (1) előállítási példát]. Ez képezi a jelen találmány szerinti eljárás ki3Q indulási anyagát.

Λ inegfclelő' észterek és sók további részleteit és a vegyületek előállításának részleteit, valamint a gyógyászati készítmények kikészítésének módját és felhasználását a 0 154 132A. számú európai közrebocsá35 tási iratban megtalálhatjuk.

A vegyület biológiai hatását a következő táblázat eredményeivel mutathatjuk be. A táblázat megmutatja a vegyület (5R) antibakteriális hatását szelektált mikroorganizmusok ellen és összehasonlítási célokból 40 megadjuk ugyanezeket az adatokat amoxicillinre is; a megadott adatok MIC értékek formájában szerepelnek (minimális gátló koncentráció) Mg/ml-ben kifejezve. A táblázat a vegyület szinergetikus (β-laktarnázgátló) hatását is mutatja amoxicillinnel kombinálva 45 ugyanazon mikroorganizmusok ellen. Az adatokat a minimális gátló-koncentrációban adtuk meg az amoxicillinre Mg/ml-ben, hogyha a vegyülettel kombináljuk (5 pg/ml vegyület). Mindegyik esetben a vegyületet nátriumsója formájában használtuk.

⁵⁰

Táblázat

Antibakteriális hatás (MIC jug/ml)

Vegyület	P mirabilis C889	E coli JT410	C rrcundii Mantio	E aerogenes NI
(5R)	64	32	64	256
amoxi cillin*	>512	256	>512	512
amoxi cillin + (5R)	2	1	2	2

* — bizonyos számú tesztekből kapott tipikus MIC-értékek.

196 600

A találmány szerint (5R) (Z)-6-(l-metil-1,2,3-triazol-4-il-metilén)-penem-3-karbonsavat és sóit analitikai tisztaságú formában, azaz legalább 98 töincg%-os tisztaságban állítjuk elő, kristályos és/vagy hidratált formában,

A találmány szerint a fenti penemet kristályos formájú sói formájában állítjuk elő, beleértve a mikrokristályos formát is.

Λ találmány kiterjed továbbá a penem-sók. előállítására hidrát, különösen kristályos hidrát formájában is.

Előnyösen a fenti penem sói gyógyászatilag elfogadható sók.

A megfelelő gyógyászatilag elfogadható sók közé tartóznák a fémsók, például alumíniumsók, alkálifémsók, például nátrium- vagy káliuinsók, alkáliföldfémsók, például kalcium-, bárium- vagy magnéziumsók, ammóniumsók és szubsztituált ammóniumsók, például rövidszénláncú alkilaminokkal, például trietilaminnal, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-aminokkal, például 2-hidroxietilaminnal, di-(2-hidroxietil)-aminnal vagy tri-(2-hidroxictil)-ainiimal, cikloalkilaminokkal, például diciklohexilaminnal vagy prokainnal, valamint dibenzilaminnal, Ν,Ν-dibenziletiléndiaminnal, 1-efemaminnal, N-etil-piperidinnel, N-benzil-/J-fenetilaminnal, dehidroabietilaminnal, Ν,Ν'-biszhidrobietiletilén-diaminnal, valamint piridin típusú bázisokkal, például piridinnel, kolidinnel és kinolinnal, és más aminokkal, amelyeket penicillinsók képzésére iehet használni, képezett sók.

A penem olyan sók formájában is előfordulhat, amely nem gyógyászatilag elfogadható, azonban a gyógyászatilag elfogadható termék közbenső termékeként hasznos lehet. Ilyen lehet például a lítiurnsó.

A fenti penem előnyösen nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium-, magnézium- vagy báriumsó formájában lehet. Egy előnyös eljárási mód szerint tehát kristályos (5R) (Z)-6-(l-metil-1,2,3-triazol4-il-metilén)-penem3-karbonsav nátriumsóját állítjuk elő. Egy másik alkalmazási mód szerint (5R) (Z)-6-(l-metil-1,2,3-triazol-4-il-metilén)-penem-3-karbonsav káliumsóját állítjuk elő, továbbá kristályos (5R) (Z)-6-(l-inetil-1,2,3- triazol4-il-metilén)-penem-3-karbonsav lítiumsóját, valamint kristályos (5R) (Z)-6-(l-metil-1,2,3-triazol4- il-metilén-penem-3-karbonsav kalciumsóját, továbbá kristályos (5R) (Z)-6-(l-metil-1,2,3-triazo)4-il-metilén)-peiiem-3-karbonsav tnagnéziiimsóját és kristályos (5R) (Z)-6-(l-metil-1,2,3-triazoÍ4-il-metilén)penem-3-karbonsav báriumsóját.

A találmány egy előnyös alkalmazási módja szerint a (5R) (Z)-6-(l-nietil-l,2,3-triazol-4-il-metilén)-penem3-karbonsav nátriumsóját hidrát, különösen monohidrát és különösen előnyösen kristályos monohidrát formájában állítjuk elő, amely stabil forma.

A találmány egy előnyös alkalmazási módja szerint (5R) (Z)-6-(l -metil-1,2,3-triazol-4-il-metilén)-penem3-karbonsav káliumsóját hidrát, különösen monohidrát, különösen előnyösen kristályos monohidrát formájában állítjuk elő, amely stabil forma.

A találmány további előnyös alkalmazása szerint előállítjuk (5R) (Z)-6-(l-metil-l,2,3-triazol-4-il-metilán)-penem-3-karbonsav lítiumsójának hidrátját, különösen monohidrát formájában, különösen előnyösen kristályos monohidrát formájában, amely stabil forma.

Egy további előnyös használati mód szerint a találmány szerint előállítjuk (5R) (Z)-6-( 1-nictil-l ,2,3-triazol-4-iÍ-metilén)-penem-3-karbonsav kalciumsóját hidrát formájában, különösen tetraliidrát formájában, különösen előnyösen kristályos tetrahidrát formájábin, amely stabil forma.

Egy további előnyös használati mód szerint előállítjuk (5R) (Z)-6-(l-metil-l,2,3-triazol-4-il-metilén)penem-3-karbonsav magnéziumsóját hidrát formájában, különösen dodekahidrát formájában, különösen előnyösen kristályos dodekahidrát formájában, amely stabil forma.

A találmány egy további előnyös alkalmazási módja szerint előállítjuk (5R) (Z)-6-( 1-tnctil-1,2,3-triazol-4il metilén)-penem-3-karbonsav báriumsóját hidrát formájában, különösen kristályos hidrát formájában, amely stabil forma.

Valamennyi kristályos és/vagy hidrátsót előnyösen analitikai tisztaságú formában állítunk elő.

A találmány egy további előnyös alkalmazása szerint kristályos (5R) (Z)-6-(l-metil-1,2,3-triazol-4-ilmetilén)-penem-3-karbonsavat állítunk elő etilacetát segítségével, amellyel megszabadítjuk a szolvatált formától. Előállítjuk továbbá a kristályos (5R) (Z)-6-(lmetil - 1,2,3 - triazol - 4 - il - metilcn) - penem - 3 karbonsavat szerves oldószerrel, amely így mentes a szolvatációtól.

Előállítjuk továbbá a kristályos (5R)(Z)-6-( 1-metill,2,3-triazol-4-il-metilén)-penem-3-karbonsavat analitikai tisztaságú formában.

A találmány szerint a (5R) (Z)-6-(l -metil-1,2,3-tria7ol-4-il-inctilén)-pcnem-3-kaibonsavat vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a savat vagy sót vizes közegből kristályosítjuk.

A jelen találmány szerint továbbá (5R) (Z)-6-(lmetil - 1,2,3 - triazol - 4 - il - metilén) - penem - 3 karbonsavat vagy sóját úgy tisztítjuk, hogy a savat vagy sóját vizes közegből kristályosítjuk. Az ilyen kristályosítás segítségével analitikai tisztaságú terméket kapunk.

A sókat kristályos és/vagy hidratált formában is előállíthatjuk, továbbá a kristályos szabad sav formát is előállíthatjuk, amely szabad , a szolvatációtól etilacetáttal vagy más szerves oldószerrel,

A penem sók kristályosítását ismert módszerrel végezhetjük, például úgy, hogy a mintát szuszpendáljuk vagy nedvesítjük vizes közeggel, például vízzel szobahőmérsékleten vagy szükség esetén hűtéssel indítjuk be a kristályosítást. Egy másik módszer szerint a kristályosítást a só vizes oldatából végezhetjük hűtéssel, térfogatcsökkentéssel, például bepárlással vagy beoltással vagy két vagy több ilyen módszert kombinálhatunk.

A szuszpendálásra, nedvesítésre és/vagy a sóoldásra használt vizes közeg lehet víz’ vagy tartalmazhat szerves oldószert is. Ilyen szerves oldószer lehet például az aceton, etanol, acetonitril, aecton és dietiléter elegy és más inért, vízzel elegyedő oldószer. A víz és a szerves hígítószer aránya előnyösen 500:1-1: 500, például 100:1-1:100, 10:1-1:10 vagy 2:1-1:2.

A kristályosításhoz használt sóminta lehet amorf

196 600 minta, például liofilizált minta, amelyet a fent említett európai és amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban leírt módon állítanak elő, például az alábbi példákban közölt módszerrel.

A kristályosításhoz használt sómintát először oszlopkromatografálásnak vetjük alá, hogy legalább részben megtisztítsuk. Az oszlop megfelelő töltőanyagai a tisztításhoz lehetnek például szilíeium-dioxid, cellulóz, Blo-Gel P2 (Bio-Rad Laboratories, Richinond, California, USA), Diaion HP20SS, Sepabeads SP207 (mindkettő Mitsubishi Chemical Corp.), Fractogel SK HW-40(S), Amberlite XAD-2 és XAD-4 (E. Merck, Darmstadt, NSZK), Duoütc S861 és S862 (Rohm and Haas) és Kastel SÍ 12 („Bio-Gel”, „Diaion”, „Sepabeads”, „Fractogel”, ,Amberlite”, „Duolite” és „Kastel” védjegyek).

A kristályosításhoz használt sómintát in sitii is előállíthatjuk a penein szabad savból vagy annak más sójából ismert módszerrel.

Az in situ előállításhoz használt ismert módszer lehet a penem szabad sav semlegesítése bázissal. Bázisként alkalmazhatjuk például a kívánt kation hidroxidjait, bikarbonátjait, karbonátjait, acetátjait, formiátjait és etilhexanoátjait. Az alkálifém- és báriumsók esetében általában előnyös, ha például a megfelelő liidroxidot vagy más vízoklékony sót használunk, míg a kalcium- és magnéziumsók esetében általában a megfelelő etilhexanoátot vagy szerves oldószerben oldódó sót használhatunk.

A kívánt só in situ előállításához egy másik penem sóból a sók kationcseréjét alkalmazhatjuk. Ezt például kettős cserebomlással végezhetjük, amelynek során az eredeti penem sót közel ekvimoláris mennyiségű, kívánt kationt tartalmazó sóval reagáltatunk. Az úgynevezett kisózási módszert is alkalmazhatjuk, amelynek során az eredeti penem sót egy másik só, például a kívánt kation halogenidjének nagy feleslegével reagáltatjuk és ezáltal kiválik a kívánt penem só. Egy másik módszer szerint a kezdeti penem sót ioncserélő gyantán engedjük keresztül, amely a kívánt kationt a gyantához kötve tartalmazza és így a kívánt penem só eluál az ioncserélő oszlopról.

A só in situ előállításánál szükség esetén közvetlenül vizes közegben is végezhetjük a reakciót. Bizonyos esetekben azonban, például a kalcium- és magnéziumsók esetében előnyös lehet, ha először a kívánt sót szerves oldószerben állítjuk elő, majd átvisszük egy vizes közegbe a kristályosítás céljából. A használt szerves oldószer lehet, vagy nem feltétlenül vízzel elegyedő. Ilyen szerves oldószerek lehetnek például a metil-izobutil-keton és az accton. A só vizes közegbe történő átvitele például liofilizálással történhet, majd tovább feldolgozzuk a fent leírt módon. A vízzel nem elegyedő szerves oldószer esetén ez az átvitel például kétfázisú extrahálással történhet, vagy a vízzel elegyedő szerves oldószernél például egyszerűen vizet adunk a vizes oldathoz.

A penem szabad sav kristályosítását előnyösen úgy végezzük, hogy in situ állítjuk elő a penem szabad savat vizes közegben. A penem szabad sav csak gyengén oldódik vízben és azonnal kikristályosodik a vizes közegből. Ezt előnyösen úgy végezzük, hogy a penem só oldatát vagy szuszpenzióját, például a nátriumsóét vizes közegben megsavanyítjuk. Ebben az esetben a vizes közeg előnyösen mentes vagy lényegében mentes szerves oldószertől, azaz a vizes közeg előnyösen víz, hogy a szabad sav szolvatálását megakadályozzuk.

Azt találtuk, hogy a penem szabad sav kristályosítása ilyen módon különösen jó, egyszerű és előnyös módja a penem vagy sójának tisztításának, különösen alkalmas bizonyos vízoldékony szennyeződések eltávolítására, amelyek a szabad sav kicsapódásakor oldva maradnak a vizes közegben.

így egy különösen előnyös módszer szerint a (5R) (Z)-6-(l-metil-1.2,3-triazol-4-il-metilén)-penem3-karbonsavat vagy sóját úgy tisztítjuk, hogy a penein sóját vizes közegben megsavanyítjuk, a kapott kicsapódott penem szabad savat izoláljuk és kívánt esetben a penem szabad savat sójává alakítjuk.

A fenti módon kapott kristályosított penem szabad savat vagy sóját előnyösen leszűrhetjük, és például vízzel, előnyösen jéghideg vízzel és/vagy szerves oldószerrel, például acetonna! vagy dietiléterrel mossuk, majd szárítjuk, előnyösen szobahőmérsékleten és nyomáson. Kívánt esetben a kristályosítást hasonló módon meg lehet ismételni.

A fenti módszerekkel végzett kristályosítás hatására a fenti penem sókat hidrátok formájában állíthatjuk elő. Továbbá a fenti pcncinct és sóit analitikai tisztaságú formában kapjuk. Mint említettük, a találmány szerint előállított vegyületek 0-laktamáz-gátló hatásúak és bakteriális fertőzések kezelésére használhatók. Ennek megfelelően tehát a találmány kiterjed a találmány szerint előállított vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is, amelyek a hatóanyagot gyógyászatiig elfogadható hordozókkal összekeverve tartalmazzák. A készítmény tartalmazhat penicillint, cefalosporint vagy más 0-laktám-antibiotikumot Is.

A gyógyászati készítmények előállításának részleteit a 0 154 132A. számú európai szabadalmi bejelentésünkben részletezzük. A következő példák a találmány részleteit mutatják be. A kiindulási anyagok előállítását az (a)-(1) példák mutatják be. Az 1-7. ábrák a 3. és 9. példák szerinti termékek infravörös spektrumait mutatják. Az 1. ábra szerinti spektrumot Perkin-Elmer 197 gépen kapjuk (sebesség lassú); a 2— 7. ábrák spektrumait Perkin-Elmer 983 géppel kapjuk (letapogatási mód: 4; hangszűrő: 1, reszolválás: 3). Valamennyi színképnél Nujol mullsz.övetet alkalmazunk KBr lemezek között. Referenciaként levegőt alkalmazunk. Az ábrákon a hullámszám (4004000 cm'¹) a vízszintes tengelyen jelentkezik és a 0—100% közötti transzmiítanciát a függőleges tengely mutatja.

(a) példa l-metil-l,2,3-triazol-4-etil-karboxilát

16,2 ml etilpropiolát 50 ml hexánnal készített oldatát 30 perc alatt keverés közben hozzácsepegtetjük jég-só fürdővel hűtött metil azidhoz, amelyet úgy állítunk elő, hogy 18,9 ml dimetilszulfátot adagolunk 13 g nátriumazid 100 ml IN nátrium-hldroxíddal ké-47

196 600 szített kevert oldatához 70 °C-on 0. Dimroth: Chem. Bér,, 1905, 38, 1573 irodalmi helyen leírt módszere szerint. A kevert elegyet 2 óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékleten, majd további 20 óra hosszat állni hagyjuk. A hexán folyadékokat a kristályos termékről dekantáljuk, amelyet 3X10 ml hexánnal mosunk, vákuumban szárítunk és így 3,39 g cím szerinti észtert kapunk (1). Op. :90-91 °C (színtelen tűk formájában).

^max (CHC1₃): 1720 cm¹;

őppm (CDCI3): 1,40 (3H, t, J = 7 Hz), 4,20 (3H, s), 4,44 (2H, q, J = 7 Hz), 8,18 (1H, s);

összegképlet C₆H₉N₃O₂-re számított: C46,4%, H5,8%, N 27,1 %; talált: C46,4%, H5,8%, N 27,0%.

Az egyesített hexán-folyadékokat és a mosófolyadékot szobahőmérsékleten tartjuk további 9 napig és ekkor a cím szerinti észter második termelését kapjuk (1) 6,98g mennyiségben. Op.: 90-91 °C. Ezt az anyagot dekantálás, 3 X 20 ml hexánnal történő mosás és vákuumban történő szárítás után kapjuk.

(b) példa (3S, 4R) 3-bróm- 1-terc-buti!-dimetil-szilii4-tritil-tio-azct idiit-2-on

116 mg trietilamin Imi vízmentes dimetilformamlddal készített oldatát másfél perc alatt hozzácsepegtetjük 424 mg (3S, 4R) 3-bróm-4-tritil-tioazetidin-2-on (A. Martel et al.: Can. J. Chem., 1983, 61, 1899) és 188 mg terc-butildimetil klórszilán 4 ml vízmentes dimetil-formamiddal jégfürdő hőmérsékletén kapott kevert oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, majd 30 ml etilacetáttal hígítjuk, 2 ml 5 %-os cltromsawal, 2 ml telített sóoldattal, 2 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd ismét háromszor 2 ml telített sóoldattal mossuk. A magnéziumszulfát felett szárított szerves fázist bepároljuk és a maradékot szilikagé! oszlopon kromatografáljuk, etilacetát és hexán elegyével eluáljuk. A cím szerinti azetidinon kapjuk 471 mg mennyiségben (2) szilárd anyag formájában, amely 115—116°C-on olvad. Etilacetát és hexán elegyéveí eluáljuk: pálcika alakú kristályok kristályosítva.

|aj” = -31,8° (c = 1 CHCl₃-ban);

F_max (CHC1₃): 1755 cm¹;

Sppm(CDCl₃): 0,90 (9H, s), 4,25 (1H, s), 4,30(1H, s), 7,10-7,50 (15H,m).

Mindkét Me₃Si jelet TMS-scI elhomályosította.

C₂ a H₃₂ NBrOSSi összegképletre:

talált: C 62,6 %; H 5,9 %; N2,6%; S 5,9 %;

Brl4,7%;

számolt: C 62,4%; H 6,0%; N2,6%; S6,0%; Br 14,8 %, (c) példa (3S, 4R) 1-terc-butil-dimetil-szilil3-(1 -metií-l,2.3-triaz(>l-4-il-karboníl)4-tritil-tio-azetidin-2-on

0,595 ml 1,68 mólos n-butil-lítium hexános oldatát hozzáadjuk 538 mg (2) azetidinon 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához —76 °C-on száraz argonáramban. 10 perc múlva —76 °C-on a kevert elegyet egy részletben 155 mg (1) triazol-észterrc! kezeljük, amelyet az (a) példában állítottunk elő és 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldottunk. 10 perc múlva —76 °C-on a kevert elegyet 3 ml telített ammóniumklorid-oldattal kezeljük és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet 30 ml ctilaccláltnl hígítjuk és 3 X 5 ml telített sóoldattal mossuk. A magnéziumszulfát felett szárított szerves réteget bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, etilacetát és hexán elegyével eluáljuk. 387 mg (3) cím szerinti ketont kapunk amorf szilárd anyag formájában.

[a]” = 58,6°(c = 1 CHClí-ban);

W =(CHC1₃) 1750, 1680 cm¹;

őppm (CDC1₃): 0,92 (9H, s), 4,06 (3H, s), 4,70(1H, d, J = 2 Hz), 4,95 (1H, d, J = 2 Hz), 6,9-7,5 (15H, m), 7,83 (1H, s), mindkét Me₃Si jelet elhomályosította TMS-scI.

(d) példa (3S, 4R) 1 -terc-butil-dimetil-szilil3-[hidroxi-(l-metil-l ,2,3-triazol-4-il)-metilJ4-tritil-tio-azetidin-2-on

300 mg (c) példa szerint kapott (3) keton 3 ml tetrahidrofuránnal és 3 ml etanollal készített oldatát 5 °C-on részletekben 40 mg nátrium-bórhidriddel kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd etilacetáttal hígítjuk és 5 %-os citromsav-oldattal megsavanyítjuk. A szerves réteget elkülönítjük, telített sóoldattal, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk és etilacetát és hexán elegyéveí eluáljuk. Két frakciót kapunk. A kevésbé poláros frakció tartalmazza az A izomert, azaz 67 mg (4) azetidinont. Op.: 195— 197 °C. Tű formájában kapjuk etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítva.

Hlo =+69,00 (e= 1 CHCI, -bán);

p,_nax (CHC1₃) = 3600-3100, 1735 cm’; őppm(CDCl₃): 0,93 (9H, s), 1,84 (1H, brs, D₂O),

3,29-3,38 (1H, m), 3,88 (1H, d, J = 2 Hz), 3,95 (3H, s), 4,51 (1H, d, J = 2 Hz), 7,10-7,50 (15H, m), 7,82 (1H, s), mindkét Me₃Si jelet elhomályosította a TMS.

196 600

C₃₂H₃₈N₄O₂SSi összegképletre:

talált: C67,8%; H6,7%; N9,6%; S5,6%;

számolt: C 67,3 %; H 6,7 %: N 9,8%; S5,6%.

I

A polárosabb frakció tartalmazza a (4) transz azetidinon B izomerjét 167 mg mennyiségben. Op.: 128—130 °C. Lemezek: ctilacctát/hcxán.

[ajp = -2,5 ⁰ (c = CHCI₃-ban);

max (CHC1₃)= 3600-3100, 1730cm'¹;

8ppm (CDC1₃): 0,78 (9H, s), 2,31 (1H, brs, csere

D₂O), 3,60 (IH, dd, J = 6 és 2 Hz), 3,92 (3H, s), 4,11 (1H, d,J = 6Hz), 4,43 (1H, d, J = 2 Hz), 7,10-7,60 (16H, m), mindkét Me₃Si jelet elhomályosította TMS-sel.

Elemanalízis C₃₂ H₃₈N₄O₂SSi összegképletre:

talált: C66,8%; H6,9%; N9,8%; S5,4%;

számolt: C 67,3 %; H 6,7 %; N 9,8 %; S 5,6 %.

(e) példa (3S, 4R) 3-[hidroxi-( 1 -mctil-1,2,3-triazol4-il)-metil]-tritil-tio-azctidin-2-on

339 mg vízmentes káliumklorid 10 ml metanollal készített oldatát hozzáadjuk 3,03 g (d) példa szerint előállított (4) alkohol B izomerjének 50 ml metanollal és 10 ml diklórmetánnal készílett kevert oldatához -20 °C-on. 1,25 óra múlva az elegyet bcpároljuk és 150 ml etilacetáttal hígítjuk, majd telített sóoldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A nyersterméket vízmentes éterrel eldörzsölve 2,15 g szilárd cím szerinti azetidinont kapunk (5), amely 196—197 °C-on olvad.

= 124,7 ° (c = 1 CHCl₃-ban); ^ymax = (CHC1₃) 3600-3100, 1760 cm'¹;

δ ppm (CDC1₃): 3,64 (1H, dd, J = 5 és 2 Hz), 3,653,95 (1H, széles jel, csere D₂ 0),4,16 (3H, s), 4,33 (IH. s), 4,60 (IH, d, J ~ 2 Hz), 5,26 (IH, enyhén széles d, J = 5 Hz, élesedik csere hatására DjO), 7,19-7,42 (15H, m), 7,63 (IH, s);

Elemanalízis C_2eH₂₄N₄O₂S összegképletre:

talált: C68,3%; H5,3%; N 12,4%; S7,0%;

számolt: C68,4%; H5,3%; N 12,3%; S7,0%.

’ (jj példa (3S, 4R) 3-(acetoxi-(l-mctil-1 ,2,3-triazol-4-il)metilJ4-tritil-tio-azctidin-2-on ! 2,10 g (e) példa szerint előállított (5) azetidinon ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát 5 °C-on fokozatosan kezeljük 0.77 ml trietilaminunl. majd 56 mg 4-dlnictllamiuo-pliidlnnel, végül 0,52 ml ecetsavanhidriddel. 30 perc múlva az elegyet 5 %-os citromsavoldattal, telített sóoldattal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk és etilacetát és hexán elegyével eluáljuk. 2,29 g (6) cím szerinti acetátot kapunk szilárd anyag formájában Op.: 111-113 °C. (Rögös anyag benzol és hexán elegyéből kristályosítva.) = -97,0° (c = 1 CHClj-ban); r>,„ _ax (CHCJ₃) = 3390, 1770 cm'¹ ;

δ ppm (CDC1₃): 2,11 (3H, s), 3,84 (IH, ddd, J = 6,5, 2,6 és 1,1 Hz), 4,11 (3H, s), 4,17 (IH, brs), 4,70 (IH, d, J = 2,6 Hz),

6,17 (IH, d, J = 6,5 Hz), 7,22-7,58 (16H + közel 1 mól benzol, m).

Elemanalízis C₂₈H₂₆N₄S·C₆H₆ összegképletre:

talált: C70,8%; H5,7%;N9,6%; S5,5%;

számolt: C 70,8%; H 5,6 %; N 9,7%; S5,6%.

(g) példa (3S, 4R) 3-[acetoxi-(l-metil-l ,2,3-triazo! 4-il)metilj-1 -(ipni t robenzi! oxi karbonil1 -ti ifenil-foszforanilidén-metil)4-tritil-tio-azetidin-2-on

2,22 g (f) példa szerinti (6) acetátot és 1,1 í g pararitro-benzíl-glioxilát-monohidráíot 50 ml refluxáltasott benzolban melegítünk és a víz azeotrop eltávolítására Dean és Stark-féle készüléket használunk, amely 4A molekulaszitát tartalmaz. A melegítést 1 óra hosszat végezzük. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, 45 mg trietilaminnal kezeljük, majd 30 perc múlva az elegyet bepárolva amorf szilárd anyag formájában kapjuk a (7) nyers hidroxiésztert. p,_{n ax} (CHC1₃) = 3600-3100, 1700 széles cm'¹.

A (7) nyers hidroxiészíerek 30 ml vízmentes íetrahidrofuránnal készített oldatát lehűtjük -10'C-ra és 0,78 ml 2,6-lutidinnel és 0,49 ml tíoniikloriddíá kezeljük. 10 perc múlva az elegyet lehűtjük és bepároljuk. A maradékot toluolból kétszer átpárologtatjuk és így amorf szilárd anyag formájában kapjuk a (8) nyers klórésztcrt.

rrax (CHC1₃) = 1780 cm'¹.

-611

196 600

A (8) nyers klórésztert és 4,64 g trifcnilfoszfint 5 ml vízmentes dioxánban 10 percig keverünk. A kapott oldatot kb. felére bepároljuk és 0,62 ml 2,6lutldinnel kezeljük. Az elegyet 40°C-on 20 óra hoszszat keverjük, majd 100 ml etilacetátta! hígítjuk és 5 %-os citromsavoldattal, majd telített sóoldattal, telített nátrium-bidrogén-karbonát-oldattal és ismét telített sóoldattal mossuk, niagnézimnszulfát felett számítjuk és bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon j kromatografáljuk és etilacetát és hexán elegyével eluáljuk. A cím szerinti foszforánt kapjuk (9) 3,66 g mennyiségben.

[ajp° = -33,0° (c = 1 CHCl₃-ban);

max (CHC1₃)= 1750, 1620, 1605 sh cm¹.

(h) példa (3S, 4R) 3-[acetoxi-(l-metil-l,2,3-triazol-4-il)metilj-l -(1 -p-nitrobenzil-oxi-karbonil1 -trifenil-foszforilidén-metil)azetidin-2-on-4-ezüst-tiolát

8,7 ml 0,15 mólos nictanolos czüslnitrát-oldatot hozzáadunk 951 mg (g) példa szerint előállított (9) foszforát és 0,015 ml piridin 10 ml metanollal és 1 ml diklórmetánnal készített kevert elegyéhez. Szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd bepároljuk az elegyet. A maradék gumiszerű anyagot ismét bepároljuk 5 ml vízmentes diklórmetánból és vákuumban szárítva (10) nyers cím szerinti ezüstsót kapunk amorf Szilárd anyag formájában. Az anyag elegendő tisztaságú további szintetikus célokra.

(i) példa (5R, 6S) 6-[acetoxi-(l-metil-1,2,3-triazol4-il)-me til ]-penem-3-karbonsavp-nitrobenzilészter

A (h) példa szerint kapott (10) nyers ezüstsó 20 ml diklóretánnal készített kevert oldatát 5 °C-on argonáramban 122 mg 4-dimetilamino-piridinnel és 0,8 ml hangyasav-ecetsavanhidriddel kezeljük. A reakcióelegyet eltávolítjuk a jeges fürdőről és azonnal 1,37 g trietil-ammóniumkloriddal kezeljük. 10 percig intenzíven kezeljük, majd az elegyet 30 ml etilacetáttal hígítjuk, Kieselgubr-on keresztül leszűrjük és ctilacetáttal mossuk. A szűrletet 5 %-os citroinsav-oldaltal, telített sóoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét telített sóoldattal mossuk. A magnéziumszulfát felett szárított szerves réteget argonban 45 percig 40 °C-on melegítjük, majd bepároljuk és a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk és diklórmetán és etilacetát elegyével eluáljuk. 378 mg (11) cím szerinti penemet kapunk szilárd anyag formájában. Op.; 151-153 °C. (Hexagonális lemezek: etilacetát/hexán.) í«Jn = +24,0° (C = 1 CHCIj-ban);

J'max (2% CHC1₃ EtOH-ban) = 262 (em) 13380) és 316 nm (8889);

^max (CHC1₃) = 1795, 1740 sh, 1720 cm'¹; őppm(CDCl₃): 2,09 (3H, s), 4,09 (3H, s),4,56(lH, ddd, J = 3,4, 2,2 és 1,0 Hz), 5,25 és 5,43 (2H, ABq, .1 = 13,6 Hz), 6,20 (1H. d, .1 = 3,4 Hz). 6,23 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,67 (1H, s), 8,23 (2H, d, J = 8,7 Hz);

Elcmanalízis C|9H₁₇N_sO₇S összegképletre:

talált: C 49,7 %; H 3,7 %; N 15,2 %; S6,9%; számolt: C 49,7 %; H 3,7 %; N 15,3 %; S7,0%.

(H példa (5R) 6(1 -metil-1,2,3-triazol-4-il-mctilén)penem-3-kar bonsav-p-nitrobenzilészter

315 mg (i) példa szerinti (11) penem 5 ml vízmen(cs diklórmetánnal készített oldatát 40°C-on argonáramban 157 mg 1,8-diazo-biciklo(5.4.0)-undec-7-én 0,5 ml diklór-metánnal készített oldatával kezeljük cseppenként. 10 perc múlva az elegyet 20 ml diklórmetánnal hígítjuk és 5 %-os citromsavoldattal, telített sóoldattal, telített nátrium-hidrogcn-karbonát-oldattal és telített sóoldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk és hepároljuk. A maradékot szilíciumdioxidon kromatografáljuk és diklórmetán és etilacetát elegyével eluáljuk, így két frakciót kapunk. A kevésbé poláros frakció 243 mg cím szerinti penem (Z) izomerjét (12) kapjuk szilárd anyag formájában. Op.: 174-175°C, mikrokristályos szilárd anyag diklórmelán és hexán elegyéből kristályosítva.

[a]p° = +343,2° (c = 1 CHCl₃-ban);

W (2 % CHC1₃ EtOH-ban) = 282 nm (em 27183); '•'max (CHC1₃)= 1780, 1715 cm¹;

Sppm (CDC1₃): 4,16 (3H, s), 5,29 és 5,46 (2H, ABq,

J = 13,6 Hz), 6,68 (IH, d, J = 1,0 Hz), 7,06 (1H, d, J= 1,0 Hz), 7,39 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,73 (1H, s), 8,24 (2H, d, í = 8,9 Hz), 5,30 ppm-nél egy szingulett diklórmetán jelenlétére utal.

Talált értékek: C48,7%; H3,2%; N 16,4%; S7,5%; Cl 5,1%.

A polárosabb frakció 7 mg cím szerinti penem (E) izomerjét (13) tartalmazza szilárd formájában.

max (Nujot mullszövct) = 1750, 1710, 1685 cm¹; <5ppm (CDC1₃): 4,17 (3H, s), 5,31 és 5,47 (2H, ABq,

J = 13,6 Hz), 6,49 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,62 (2H,d,J = 8,7 Hz), 8,26 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,74 (1H,_S).

-713

196 600 (k) példa (5R) (Z)-6-(l-metil-1,2,3-triazol-4-il-metilén)pencm-3-karbonsav-nátriumsó

200 mg (j) példa szerinti (12) (Z)-penemésztert feloldunk 16 ml dioxán és 4 ml víz elegyében és 300 mg 5 %-os palládium/csontszénkatalizátoron 45 percig hidrogénezzük. 4,21 ml 1 %-os nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adunk hozzá és az elegyet Kieselguhron keresztül leszűrjük és a maradékot kevés vizes dioxánnal mossuk. Az egyesített szűrletekct bepároljuk és a maradékot Bio-Gcl P2-n kroinatografáljuk, vízzel eluáljuk. A megfelelő frakciókat (u.v. vékonyrétegkromatográfiás vagy h.p.l.c. kromatográfiás módszerrel) fagyasztva szárítjuk és így 81 mg cím szerinti nátriumsót (14) kapunk sárga fagyasztva szárított szilárd anyag formájában.

(«]g = + 400°;

X_max (H₂O) = 282 nm (em 18459) és 354 (1589);

bnax (KBr) = 3700-2750, 1760, 1680, 1600,

1555 cm ¹ ;

8(D₂O) = 4,10 (3H, s), 6,57 (1H, s), 7,02 (1H, s),

7,17 (lH,s), 8,13 (lH,s).

(1) példa

Kristályos (5R) (Z)-6-( 1 -metil-1,2,3-triazol4-il-metilén)-penem-3-karbonsav

A (k) példa szerinti 14 mg (14) penem nátriumsót ml etilacetát és 2 ml víz között kirázunk és jeges fürdőn hűtjük. Az intenzíven kevert elegy pH-ját 1 %-os citromsav segítségével 3,5-re állítjuk. A szerves réteget elkülönítjük és 3X t ml vízzel mossuk. A magnéziumszulfát felett szárított szerves réteget bepároljuk és így nyers szilárd anyagot kapunk. A nyers szilárd anyagot 20 ml etilacetátban ismét feloldjuk és Kieselguhron keresztül ismét leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és kb. így 1 ml térfogatnyi anyagot kapunk, amelyet kevés hexánnal hígítva a (15) cím szerinti penem szabad savat kapjuk sárga prizmák formájában, amelyek lassan bomlás közben olvadnak 150 °C feletti hőmérsékleten, majd végül 230°C-on olvad el.

max (Nujol) = 3400-2800, 1775, 1720, 1700 széles cm'¹ ;

«ppm [(CDjjjSO]: 4,10 (3H, s), 6,64 (1H, d, J = = 0,7 Hz), 7,32 (1H, d, J = = 0,7 Hz,), 7,57 (ÍH, s), 8,39 (111, s), 12,87 széles (111, s), a többi jel 10—15% etilacetát jelenlétére mutat.

1. példa

Kristályos (5R) (Z)-6-(l-metil-1 ,2,3-triazol4-il-inctilén) pcnciu-3-kurbonsav-nátriuinsó mg (14) fagyasztva szárított nátriumsót a (k) eljárás szerint előállítva 0,2 ml vízzel szuszpendálunk szobahőmérsékleten, ennek hatására spontán kristályosodás következik be és így kapjuk a (16) kristályos nátriumsót.

2. példa (5R) (Z)-6-(l-metil 1,2,3-triazol4-il-metilén)-penem-3-karbonsav-nátriumsómnnohidrál

550 mg (k) példa szerint előállított (14) fagyasztva szárított nátriumsót Diaion HP20SS-n keresztül engedve tisztítunk. Eluálószerként vizet használunk, és 3 írd vízzel nedvesítjük, majd beoltjuk az 1. példa szerinti mintával és jéggel és vízzel 30 percig hütjük. A kristályos szilárd anyagot szűréssel izoláljuk, jéghideg vízzel (kevesebb, mint I ml), acetonnal és éterrel mossuk és levegőn súlyállandóságig szárítjuk. 400 mg cím szerinti nátriumsó-monohidrátot kapunk (17a).

Etemanalizis a CjollqNqOqSNa összegképletre:

talált: C 39,54 %; H 2,85%; N 18,43%;

S 10,55%;

számolt: C 39.47 %; H 2,96 %; N 18,42 %;

S 10,53%.

3. példa (5R) (Z)-6-( 1 -metil-1,2,3-triazol4-il-metil én)-penem-3-karbonsavdnátriumsómonohidrát

5,5 ml vizet adunk 390 mg 2. példa szerint előállított kristályos anyaghoz és a szuszpenziót 55 °C-on addig melegítjük, amíg az egész anyag fe! nem oldódik. Az oldatot leszűrjük, majd hagyjuk lehűlni. Kis mennyiségű oltókristályt adunk hozzá, majd az oldatot jeges vízben hűtjük. Egy óra múlva a kristályos szilárd anyagot szűréssel izoláljuk, kb. 1/2 ml jéghideg vízzel, acetonnal, végül éterrel mossuk, majd súlyállandóságig szárítjuk levegőn és így 150 mg (17b) cím szerinti nátriumsó-monohidrátot kapunk lemezek formájában.

[ajp° = + 512,5 ⁰ (c = 1,0 vízben);

X_max (H_ZO) = 282 nm (em 23720), 365 (1880);

max (KBr)= 3605, 1749, 1688, 1663, 1589, 1558, 1397,1274 cnf';

Ő(D₂O) = 4,11 (3H, s), 6,57 (1H, s), 7,02 (1H, s),

7,17 (lH,s), 8,14 (lH,s);

-815

196 600

Elemanalízis a CioHgNíOíSNa összegképletre:

talált: C 39,62 %; H 2,84 %; N 18,33%;

S 10,48%;

számolt: C 39,47 %; H 2,96 %; N 18,42 %;

S 10,53%.

A termék infravörös spektrumát az I. ábra mutatja. Az anyalúgokat további acetonnal hígítjuk, majd jeges vízben hűtjük. A kristályos szilárd anyagot leszűrjük, acetonnal és éterrel mossuk, majd súlyállandóságig levegőn szárítjuk, így további 220 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

4. példa (5R) (Z)-6-{l-metil-1,2,3-triazol4-il-metilén)-penem-3-karbonsav-káliumsómonohidrát

500 mg (17a) nátriumsó-monohidrát 20 in! vízzel készített kevert oldatát cseppenként IN kénsavas oldattal kezelünk, amíg a pH értéke 2 nem lesz. A kapott kristályos sárga szilárd anyagot (lásd 5. példa) üvegszál szűrőpapíron keresztül leszűrünk, és vízzel jól átmossuk. A szilárd anyagot és a szűrőpapírt hozzáadjuk 50 ml vízhez és az elegyet intenzíven keverjük. A pH-t óvatosan 7-re állítjuk 0,1 mólos káliumhidroxid-oldattal. A bázis adagolása közben a pH értéke 7,5-öt semmikor nem haladta meg. Az oldatot ezután leszűrjük és kb. 10 ml térfogatra bepároljuk. Ezáltal kristályosodás következik be. A kristályos szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, jeges 0,5 ml jéghideg vízzel, majd acetonnal és éterrel mossuk, végül levegőn súlyállandóságig szárítjuk és így a cím szerinti káliumsó-monohidrátot (18) kapjuk 293 ing mennyiségben tűk formájában.

[αίθ⁰ = + 492,3° (c = 1 vízben);

^max (H₂O) = 282 nm (em 24,900), 368 (1,800);

Fmajc (Nujol) = 3489, 1753, 1703,1600,1561 cm¹;

8(D₂O) = 4,07 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 0,8 Hz), 6,99 (1H, s), 7,14 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,10 (lH.s);

Elemanalízis a ¢[0^^()3SK*H₂O összegképletre:

talált: C 37,65 %; H 2,79 %; N 17,45%;

S 10,18%;

számolt: C 37,49 %; H 2,83 %; N 17,48%;

S 10,01 %.

A termék infravörös fényképét a 2. ábra mutatja.

5. példa

Kristályos (5R) (Z)-6-( 1 -metil-1,2,3-triazol4 -il -me til én )-pe ne m-3 -ka r bonsa v

100 mg 84,4% cím szerinti szabad savat tartalmazó cím szerinti vegyület nátrium- és káliumsóinak liofilizált elegyét 15 ml vízben oldjuk, majd cseppenként IN kénsavas oldattal kezeljük, amíg a pH a 2-t el nem éri. A kapott kristályos sárga szilárd anyagot leszűrjük, vízzel jól mossuk, majd 0,25 ml-nél kevesebb acetonnal és éterrel mossuk és szárítás után 78 mg cím szerinti szabad savat kapunk (19) tűk formájában.

r_max (Nujol)= 3182 (széles), 1775,1720,1700, 1614 cm¹;

3(d₇-DMF) = 4,19 (3H, s), 6,68(1 H,s), 7,32 (1H, s), 7,58 (1H, s), 8,46 (lH,s);

Elcmanalízis a C₁₀H₈N₄O3S összegképletre:

talált: C 45,53 %; H 2,96 %; N21,14%;

12,11%;

számolt: C 45,45 %; H 3,03 %; N 21,21 %;

S 12,12%.

Az analitikai adatok szerint a kristályos szabad sav analitikai tisztaságú és semmilyen szerves oldószeres szolvatációt nem tartalmaz. Az infravörös fényképe a 3. ábrán látható. Az anyagot vízzel szuszpendálhatjuk és cseppenként megfelelő bázissal kezelve pH = = 7-et érünk ci. Λ kapott vizes sóoldatot ezután fagyasztva szárítva vagy vízzel nedvesítve vagy bepjSilással kristályosíthatjuk.

6. példa (5R) (Z)-6-(l-metil-1,2,3-triazol4 -il -me tilén)-pene m-3 -kar bonsa v-lítiummonohidrát

200 mg (17a) nátriumsó-monohidrát 6,5 ml vízzel készített kevert oldatát 208 mg (6,6 mmól) Htiumkloriddal kezeljük. Negyedóra múlva az oldatot 5 °Cra hűtjük. 1 óra múlva az oldatban kis mennyiségű szilárd anyag van jelen. Az elegyet ekkor szobahőmérsékleten keverjük és további 420 mg iííiumkloridot adunk hozzá. A keverést 1 óra hosszat folytatjuk, ezalatt kristályosodás indul meg. A kapott szilárd anyagot leszűrjük és 0,25 ml 1:1 térfogatarányú jéghideg víz és etanollal mossuk, majd 2 ml etanollal, végül 2 ml acetonnal és 2 ml éterrel. A szilárd anyagot ezután súlyállandóságig szárítjuk levegőn és így 158 mg lítiumsó-monohidrátot kapunk (20) tűk formájában. [a|²° = + 492,3° (c = 1 vízben);

\n_ax (H₂O) = 282 nm (em 24,950), 366 (1,950);

”max(Nujol)= 3568, 3375, 1765, 1691, 1628, 1604 cm¹;

-917

196 600

5(D₂O) = 4,14 (3H, s), 6,60 (111, ti, J= 1,0 Hz), 7,05 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 1,0 Hz),

8,17 (lH,s).

Elemanalízis a Ci₀H₇N4O₃SLi· H₂O összegképletre:

talált: C 41,55 %; H 3,01 %; N 19,65%;

S 11,52 %;

számolt: C 41,67 %; H3,13%; N19,44%;

S 11,11%.

A termék infravörös fényképét a 4. ábra mutatja.

7. példa (5R) (Z)-6-(l -metil-1,2,3-triazol-4-il-metilén)penem-3-karbonsav-kalciuinsó-tetrahidrát

300 mg (17a) nátriumsó-monohidrát 150 ml vízzel készített oldatát 150 ml mctil-izobutil-kctonnal fedjük. Az intenzíven kevert elegyet ezután cseppenként óvatosan 0,lN kénsavval kezeljük, amíg a pH 2,5 értéket el nem éri. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk. A szerves fázist ezután intenzíven keverjük és hozzáesepcglctünk 1,9 ml 0,21 mólos kulciumetilhexanoátot metil-izobutil-kctonban oldva. Pár perc múlva szilárd anyagot kapunk. 0,5 ml vizet adunk az elegyhez és még 1 percig keverjük. A szerves oldószert ledekantáljuk és további 100 ml metil-izobutil ketont adunk hozzá. Még 1 percig keverjük és az oldószert dekantáljuk. A szilárd anyagot ezután 200 ml acetonnal 30 percig keverjük. A kapott kristályos szilárd anyagot leszűrjük, acetonnal és éterrel mossuk és szárítás után 220 mg cím szerinti kalciumsót (21) kapunk tűk formájában.

[α]θ° = + 524 ° (c = 0,1 vízben);

X_max (H₂O) = 282 nm (em 49,140), 366 (3435);

max (Nujol) = 3612,3466,1757,1694,1661,1604, 1577,1566 cm'¹;

6(D₂O)= 4,16 (3H, s), 6,66 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,09 (1H, s), 7,25 (1H, d, J= 1,0 Hz), 8,19 (lH,s);

Elemanalízis a C₂oHi₄N₈Or,S₂Ca’4H₂0 összegkép-

letre:
talált:	C 37,71 %; S 10,17%:	H3,36%;	N 17,36%;
számolt:	C 37,65%; S 10,03 %.	H 3,48 %;	N 17,56%;

Az infravörös spektrumot az 5. ábra mutatja.

8. példa (5R) (Z) 6< 1 -metil-1,2,3-triazol4-il-metilén)-penem3-karbonsavmagnézium-dodekahidrát

304 mg (17a) nátriumsó-monohidrát 150 ml vízzel készített oldatát 150 ml mclii-izobutil-ketonnal fedjük. Az intenzíven kevert elegyet óvatosan kezeljük cseppenként 0,ln kénsav-oldattal, amíg a pH 2,5 értéket el nem éri. A szerves fázist elkülönítjük és vízzel mossuk. A szerves fázist ezután intenzíven keverjük és hozzácsepegtetjük 1,9 ml magnézium-héxanoát metil-izobutil-ketonnal készített 0,21 mólos oldatát. Néhány perc múlva szilárd anyagot kapunk. Az oldószert ledekantáljuk, hozzáadunk még 100 ml métilizobutil-ketont és 1 percig keverjük, majd az oldószert dekantáljuk. A szilárd anyagot ezután 200 ml acetonnal kezeljük és pár perc keverés után hozzáadunk 0,5 ml vizet és még 30 percig keverjük. A kapott oldatot leszűrjük, acetonnal és éterrel mossuk, szárítjuk. Az anyagot ezután 120 ml vízzel kezeljük és a szűrt oldatot kb. 1-2 ml-re pároljuk be. A kapott kristályos szilárd anyagot szűréssel izoláljuk és aceton és víz 1 ml-cs jéghideg 1:1 térfogatarányú clcgyével, 2 ml acetonnal és 3 ml éterre! mossuk, majd szárítás után 230 mg cím szerinti (22) magnéziumsót kapunk romboidok formájában.

[a]p = + 434 ° (c = 0,1 vízben);

\nax (H₂O) = 282 nm (em 49,740), 366 (3,983);

P.nax (Nujol)= 3190 (br), 1752, 1691, 1570,

1545 cm ¹;

6(D₂O)= 4,12 (3H, s), 6,63 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,05 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,16(!H,s);

Elemanalízis a C₂₀H]₈N₈O₆S₂Mg· 12H₂O összegképletre:

talált: C 31,29%; H4,85%; N 14,57%;

- S8,54%;

számolt: C 31.33%; H4,96%; N 14,62%;

S8,36%.

A termék infravörös spektrumát a 6. ábra mutatja.

9. példa

Kristályos (5R) (Z)-6-( 1 -metil-1,2,3-triazol4 41 -me tilén )-pene m -3 -karbonsavbáriumsó-hidrát

230 mg (19) szabad sav 30 ml '/ízzel készített szuszpenzióját 0,025 mólos báriumhidroxid vizes oldatával kezeljük cseppenként, amíg a pH a 7-et el nem éri. Az oldatot leszűrjük és kb. 20 in! térfogatra bepároljuk. Az elegyet 5 °C-on hagyjuk 16 óra alatt, majd kb. 5 ml-re bepároljuk. Ezután 10 ml acetonnal kezeljük. A szilárd anyagot leszűrjük, acetonnal és éterrel

-10¹⁹

196 600 mossuk, szárítva 84 mg kristályos cím szerinti báriumsót (23) kapunk hidrát formájában.

[aj™ = 402° (C = 0,i vízben);

k_max (H₂O) = 282 nm, 366;

c) az a) pont szerint kapott szabad savat vízben szuszpendáljuk, fémsóval kezeljük és a kapott sót kristályos formában krislályosítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemax (Nujol)= 3394, 1762, 1691,1589,1552 cm'¹;

5(D₂O)= 4,11 (3H, s), 6,61 (1H, d, 1,0 Hz), 7,04 (1H, s), 7,21 (1H, d, J= 1,0 Hz), 8,15 (lH,s);

mezve, hogy a sót a penem szabad savból vagy más penem sóból in situ képezzük.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a penem szabad savat in sitii képezzük.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jelletalált: C 30,83; H2,81%; N 14,15;

S8,47%.

A termék infravörös spektrumát a 7. ábra mutatja.

mezve, hogy vizes közegként szerves oldószermentes közeget használunk.

5. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy penem sóként alkálifém- vagy alkáliíoldfémsót használunk.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (5R) (Z)-ó-(l-metil-l ,2,3-triazol4-il20
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy sóként nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- vagy báriumsót használunk.
7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyászatiig elfogadható sót alkalmetilén)-penem-3-karbonsav vagy sója és/vagy hidrátja előállítására penem liofilizált sóból kiindulva, azzal jellemezve, hogy

a) a penem só(k) oldatát vagy szuszpenzióját meg25 mazunk.
8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lítiumsót használunk.
9. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-8. igénypontok bársavanyítjuk és a kapott szabad savat vizes közegből kristályosítjuk vagy

b) az a) pont szerint kapott szabad savat vagy sót vízben szuszpcndáljuk és vizes közegből kristályosítjuk és kívánt esetben a kristályos sót vízben oldjuk, másik fémsóval kezeljük és a kapott sót mono- vagy polihidrát formájában kristáyosítjuk, vagy melyike szerint előállított vegyületet gyógyászatiig elfogadható hordozóval és adott esetben más antibiotikummal is összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyületet penicillinnel, cefalosporinnal vagy más 0-laktám antibiotikummal is összekeverjük.

db rajz

-11196 600

Nemzetközi osztályozás: C 07 D 499/00 A 61 K 31/43 ábra

-12196 600

Nemzetközi osztályozás: C 07 D 499/00 A 61 K 31/43

CD

CD

OO (=3

CD

CM

O

CD

ÜD

CD

CD

CD

CM

CD

CD

CD m

CD c=3

S ábra

CM

-13196 600

Nemzetközi osztályozás: C 07 D 499/00 A 61 K 31/43

C3

C3

COS

C3

C3 eo '3000 2000 1600 1200 (0

L.

X3

-14196 600

Nemzetközi osztályozás: C 07 D 499/00 A 61 K 31/43 ábra

-15196 600

Nemzetközi osztályozás: C 07 D 499/00 A 61 K 31/43 ábra

-16196 600 ábra

-17196 600

Nemzetközi osztályozás: C 07 D 499/00 A61 K 31/43 ábra

-18196 600

Nemzetközi osztályozás: C 07 D 499/00

A 61 K

R¹ (A) (B)

-19Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadáséit felel: Kimer Zoltán osztályvezető Megjelent a Műszaki Könyvkiadó gondozásában COPYLUX Nyomdaipari és Sokszcnsító Kisszövetkezet