NO853396L - Nye saframycin a derivater og fremgangsmaate til fremstilling derav. - Google Patents
Nye saframycin a derivater og fremgangsmaate til fremstilling derav.Info
- Publication number
- NO853396L NO853396L NO853396A NO853396A NO853396L NO 853396 L NO853396 L NO 853396L NO 853396 A NO853396 A NO 853396A NO 853396 A NO853396 A NO 853396A NO 853396 L NO853396 L NO 853396L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- saframycin
- formula
- glycine
- methionine
- tyrosine
- Prior art date
Links
- 229930190585 Saframycin Natural products 0.000 title claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 26
- JNEGMBHBUAJRSX-SHUHUVMISA-N saframycin a Chemical compound C([C@H](N1C)[C@@H]2C#N)C(C(C(C)=C(OC)C3=O)=O)=C3[C@@H]1[C@H](C1)N2[C@@H](CNC(=O)C(C)=O)C2=C1C(=O)C(C)=C(OC)C2=O JNEGMBHBUAJRSX-SHUHUVMISA-N 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 14
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 claims description 14
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims description 14
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 claims description 13
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 13
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 12
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims description 11
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 claims description 7
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 6
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 5
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 14
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- -1 alkane carboxylic acid Chemical class 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 5
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 4
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLKJKXQSKPPFSJ-UHFFFAOYSA-N Saframycin Y3 Natural products CN1C(C2C#N)CC(C(C(C)=C(OC)C3=O)=O)=C3C1C(C1)N2C(CNC(=O)C(C)N)C2=C1C(=O)C(C)=C(OC)C2=O KLKJKXQSKPPFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- KLKJKXQSKPPFSJ-XFPFBUNZSA-N saframycin y3 Chemical compound C([C@@H](N1C)C2C#N)C(C(C(C)=C(OC)C3=O)=O)=C3[C@H]1[C@H](C1)N2[C@@H](CNC(=O)[C@H](C)N)C2=C1C(=O)C(C)=C(OC)C2=O KLKJKXQSKPPFSJ-XFPFBUNZSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N Ala-Gly Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC([O-])=O CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N D-Fructose Natural products OC[C@H]1OC(O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000824435 Iridomyrmex purpureus Species 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(=N)N[N+]([O-])=O VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930189330 Streptothricin Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229950010030 dl-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- KOHPLTGVBZMVDW-BBTHKVSRSA-N saframycin b Chemical compound C([C@@H](N1C)C2)C(C(C(C)=C(OC)C3=O)=O)=C3[C@H]1[C@H](C1)N2[C@@H](CNC(=O)C(C)=O)C2=C1C(=O)C(C)=C(OC)C2=O KOHPLTGVBZMVDW-BBTHKVSRSA-N 0.000 description 1
- JIJFDUYXCLTCFT-FZLBTGRLSA-N saframycin c Chemical compound O=C1C(C)=C(OC)C(=O)C2=C1[C@H](OC)[C@H]1CN3[C@@H](CNC(=O)C(C)=O)C(C(=O)C(OC)=C(C)C4=O)=C4C[C@H]3[C@@H]2N1C JIJFDUYXCLTCFT-FZLBTGRLSA-N 0.000 description 1
- JRGSNFZUTBSLSG-ZKNHNOBHSA-N saframycin d Chemical compound C1([C@@H]([C@@H]2C3)N4C)=C(O)C(OC)=C(C)C(O)=C1C(=O)[C@@H]4CN2[C@@H](CNC(=O)C(C)=O)C1=C3C(=O)C(C)=C(OC)C1=O JRGSNFZUTBSLSG-ZKNHNOBHSA-N 0.000 description 1
- APNOKSAARSYAPV-QOTHJRBRSA-N saframycin e Chemical compound C1([C@H](O)[C@H](N2C)C3)=C(O)C(C)=C(OC)C(O)=C1[C@@H]2[C@H](C1)N3[C@@H](CNC(=O)C(C)=O)C2=C1C(=O)C(C)=C(OC)C2=O APNOKSAARSYAPV-QOTHJRBRSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- NRAUADCLPJTGSF-VLSXYIQESA-N streptothricin F Chemical compound NCCC[C@H](N)CC(=O)N[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](CO)O[C@H]1\N=C/1N[C@H](C(=O)NC[C@H]2O)[C@@H]2N\1 NRAUADCLPJTGSF-VLSXYIQESA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
- C12P17/182—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/465—Streptomyces
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/465—Streptomyces
- C12R2001/56—Streptomyces lavendulae
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/886—Streptomyces
- Y10S435/899—Streptomyces lavendulae
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye antibiotika dannet
ved fermentering, fremgangsmåter til fremstilling derav, farmasøytiske preparater som inneholder disse antibiotikaene og fremgangsmåter for anvendelse av disse antibiotikaene.
I U.S. patent nr. 4,248,863 beskrives antibiotika kalt saframycin A, B, C, D og E, disse har antibakteriell virkning og virkning mot transplanterbare tumorer. Disse antibiotikaene produseres av stammen Streptomyces lavendule nr. 314, som er isolert fra en jordprøve tatt ved Kyoto, Japan, og som 2. september 19 75 ble deponert ved Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Techno-logy, Japan, under aksesjonsnummeret FERM-P-3218.
Ifølge T. Arai etal., Tetrahedron Letters, 25, 2355-2358
(1979) og Experantia, 36, 1025-1026 (1980) er struktur-formelene av disse saframycinderivatene bestemt. Det mest aktive derivatet i saframycingruppen, saframycin A, har strukturformelen:
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er nye saframycin A derivater som har forbedret farmakologisk aktivitet, spesielt antitumor-aktivitet, sammenlignet med saframycin A selv.
Foreliggende oppfinnelse vedrører saframycin A derivater av den generelle formelen
hvor R står for hydrogen eller Cj-C^-alkyl eller et syreaddisjonssalt derav.
I sammenheng med beskrivelsen av foreliggende oppfinnelse har de generelle betegnelsene som er benyttet i det foran-stående og etterfølgende fortrinnsvis følgende betydninger: R definert som Cj-C^-alkyl er fortrinnsvis metyl, men også etyl, isopropyl, n-propyl, isobutyl, tert-butyl eller n-butyl.
R er fortrinnsvis hydrogen eller metyl.
Syreaddisjonssalter er fortrinnsvis farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter med ikke-toksiske og fysiologisk tål-
bare syrer som f.eks. fortynnede vandige mineralsyrer, som saltsyre, svovelsyre, eller fosforsyre, eller organsik syrer som lavere alkan-karboksylsyre, f.eks. eddiksyre, umettede karbonsyrer, f.eks. fumar- eller maleinsyre, hydroksy-karbonsyrer, f.eks. melkesyre, vinsyre eller sitronsyre,
eller aromatiske syrer, som f.eks. salisylsyre.
Oppfinnelsen vedrører spesielt saframycin A derivater av formel I, hvor R er hydrogen eller metyl. I beskrivelsen av foreliggende oppfinnelse betegnes saframycin A derivatene hvor R er hydrogen, saframycin Y_. og saframycin A derivatene hvor R er metyl, betegnes saframycin Saframycin A derivater av formel I, spesielt saframycin<Y>3°9 Yd-1 ' s^vel som syreaddis jonssalter derav, har verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt har de antimikrobiell og antitumor aktivitet og kan følgelig benyttes terapeutisk i form av farmasøytiske preparater til behandling av infeksjoner hos mennesker og dyr forårsaket av bakterier eller sopp og/eller, fortrinnsvis, til behandling av tumorer.
Vedrørende de antimikrobielle aktivitetene av saframycin og Y^_^, er det antibaktrielle spekteret in vitro, uttrykt ved den minimale inhiberingskonsnetrajsonen (MIC) vist i tabell 2:
Medium: A = næringsmiddelagar, B = glukose (0,5%) agar,
C = Sabouraud's glukose (2%) agar.
Alle MIC-verdiene vist i tabell 2 er oppnådd fra kulturer
på agarplater som inneholder forskjellige mengder av det undersøkte antibiotikum ved temepraturer på 3 7°C etter en inkuberingsperiode på 24 timer (bakterier), 48 timer (sopper, bortsett fra candida albicans), 37°C, 48 timer, Trichophyton mentagrophytes.
Antitumoraktivitetene for saframycin Y-. og Y, .. er bestemt
på følgende måte:
I cellekulturer av museleukemi L 1210, er ED,-q (cytotoksisk virkning) av saframycin Y^0,0016 ug/ml og av saframycin Yd-10,002 yg/ml.
I et annet forsøk ble ICR mus (10 mus pr. gruppe) inokkulert med Ehrlich bukvæske-tumorceller. 24 timer etter inokku-leringen ble en dose på 20 mikrogram/mus/dag saframycin Y^
eller 20 mikrogram/mus/dag saframycin Y,_ 1 administrert intraperitonialt. Administreringen ble fortsatt i 7 dager. Resultatet var at alle musene overlevde. Når 5 mikrogram/ mus/dag av saframycin Y^eller 4 mikrogram/mus/dag av Y, .. ble administrert overlevde 60-70% av musene i 20 dager eller mer.
I et annet forsøk ble virkningen av saframycin Y^og Y,_ 1
mot museleukemi L 1210 bestemt ved å benytte BDF^mus ifølge framgangsmåten angitt av US National Cancer Research Institute. Når den ble administrert intraperitonialt i et tidsrom på 1 uke fra 24 timer etter transplantasjon av tumoren, viste saframycin Y^ en overlevelseseffekt [T (dager, antall overlvende mus i den administrerte gruppen)/C (dager, antall overlevende mus i kontrollgruppen) x 100] på 130%
ved en dose på 10 mikrogram/mus/dag og saframycin Y, .,
viste en overlevelseseffekt [T/C x100] på 140% i den samme dosen som angitt ovenfor, dvs. at begge demonstrerte en
forlengelse av. overlevings/tiden. Begge disse verdiene overskrider det kritiske effektivitetsnivået som er fore-skrevet av det!.ovenfor nevnte forskningsinstituttet.
I et annet forsøk ble virkningen av saframycin mot metastaser av Lewis lungekreft bestemt på følgende måte: Potene på de venstre bakbena på BDF1 ' mus som hadde en kroppsvekt på 20 g .ble subkutant inokkulert med 1,5 x 10 Lewis lungekreftceller. Etter 7 dager ble bena amputert.
En fysiologisk natriumklorid-oppløsning ble administrert intraperitonialt til kontrollgruppen, mens saframycin Y^_^ble gitt i en dose på 40 mikrogram/mus/dag i 10 dager i.p. til. gruppen som skulle behandles. 7 dager etter den siste administreringen ble musene avlivet og spredningen av metastase i lungene ble sammenlignet. I kontrollgruppen ble det funnet store mengder metastaser i lungene, mens man hos den behandlede gruppen knapt fant metastase. I
et annet forsøk ble virkningen mot Lewis lungekreft vurdert ifølge retningslinjene gitt av USA Cancer Institute (R.L. Geran et al. Cancer Chemotherapy Reports, del 3, bind 3,
nr. 2 (1972)). Når saframycin ble administrert intraperitonialt i en dose på 20 mikrogram/mus/dag i 10
dager var [T/C x 100] 140% eller høyere, dette demonstrerer at saframycin har en høyere preventiv virkning mot kreft-metastase enn saframycin A.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske preparater som, som aktiv bestanddel, inneholder en forbindelse av formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, såvel som fremgangsmåter til fremstilling av disse farmasøytiske preparatene. De farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige for oral eller parenteral administrering, og de inneholder utelukkende den rene farmakologisk aktive forbindelsen (I) selv, eller denne forbindelsen sammen med egnede farmasøytisk akseptable bærere.
De farmakologisk aktive forbindelsene \ ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes fortrinnsvis i form av parenteralt,
f.eks. i.v. eller i.p. administrerbare preparater, eller i form av infusjonsoppløsninger. Slike preparater eller opp-løsninger er fortrinnsvis isotone vandige oppløsninger eller suspensjoner, som f.eks. oljeformige injeksjonssuspensjoner. Disse oppløsningene eller suspensjonene kan prepareres før bruk, f.eks. fralyofiliserte preparater som inneholder den rene aktive forbindelsen alene eller i kombinasjon med en bærer, f.eks. mannitol. De farmasøytiske preparatene er steriliserte og/eller kan inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserveringsmidler, stabilisatorer, fuktemidler og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter for regulering av det osmotiske trykket og/eller buffere.
Vandige injeksjonssuspensjoner kan fremstilles ved blanding med stoff som øker viskositeten, f.eks. natriumkarboksy-metylcellulose, sorbitol og/eller dekstran, og eventuelt stabilisatorer. Foreliggende farmasøytiske preparater som, om ønsket, i tillegg kan inneholde andre farmakologisk verdifulle forbindelser, fremstilles ved en i og for seg kjent fremgangsmåte, f.eks. ved kjente oppløsnings- eller lyofiliserings-fremgangsmåter, og inneholder fra ca. 0,1%
til 100%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50%, i tilfelle lyofilisater opp til 100%, av den aktive forbindelsen.
Egnede for enteral, f.eks. oral, administrering til mennesker eller varmblodige dyr er farmasøytiske preparater som inneholder fra ca. 10% til ca. 90%, spesielt fra 20 til 75%,
av den rene aktive forbindelsen sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer. Disse preparatene fremstilles i form av doseringsenheter, som f.eks. dragéer, tabletter, kapsler, suppositorier eller ampuller. De fremstilles ved en i og for seg kjent fremgangsmåte, f.eks. ved konvensjonelle blande-, granulerings-, beleggings-, oppløsnings- eller lyofiliserings-fremgangsmåter.
Egnede bærere for preparatene av tabletter og/eller dragéer er spesielt fyllmaterialer, som f.eks. sukker-typer som laktose, sakkarose, manitol eller sorbitol, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsiumfbsfat eller kalsiumbifosfat, videre binde-midler, som f.eks. stivelsespastaer ved bruk av f.eks. mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natrium-karboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/ eller, om ønsket, sprengmidler, som f.eks. de ovenfor nevnte stivelsene, og også karboksymetylstivelse, kryss-bundet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt derav, som f.eks. natriumalginat. Hjelpestoffer er spesielt midler til regulering av flyteevnen og smøre-midler, f.eks. silisiumoksyd, talkum, stearinsyre eller salter derav, som f.eks. magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Dragékjerner utstyres med egnet belegg som eventuelt er resistent overfor magesafter. Bl.a. anvendes konsentrerte sukkeroppløsninger som eventuelt inneholder gummi arabicum, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakk-oppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger, eller ved fremstilling av belegg som er resistent mot magesafter, oppløsninger av egnede celleulosepreparater, som f.eks. acetylcellulose-ftalat og hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Farge-stoffer eller pigmenter kan tilsettes til tablett- eller dragébeleggene, f.eks. for identifikasjon eller angivelse av forskjellige mengder av de aktive forbindelsene.
Andre farmasøytiske preparater for oral anvendelse er tørr-fylte kapsler av gelatin og myk-kapsler av gelatin og en en mykner, som f.eks. g.lyserin eller sorbitol.
Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter for anvendelse av de nye forbindelsene (I) og deres farmasøytisk akseptable syreadhesjonssalter som farmakologisk aktive forbindelser, fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater. Dosen av den aktive forbindelsen avhenger av arten, kroppsvekten, alderen og de individuelle betingelsene, og også av administreringsmåten. Gjennomsnittlig administreres en daglig dose i området fra 3 mg til 4 0 mg av den aktive forbindelsen til et menneske eller et varmblodig dyr med en kroppsvekt på ca. 70 kg.
De nye forbindelsene kan også benyttes innen veterinær-medisin .
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling ved fermentering av saframycin A derivater av formel I hvor R står for hydrogen eller C^C^-alkyl, og syreaddisjonssalter derav, som erkarakterisert vedat
a) en forkultur fremstilles ved inokkulering av et kulturmedium som inneholder en karbon- og en nitrogenkilde og
vesentlige sporelementer med en stamme av slekten streptomyces som er i stand til å produsere saframycin A, og kultivering ved en temperatur på ca. 25-35°C ved en pH-
verdi på ca. 4,0-7,5 under aerobe betingelser, biomassen som oppstår isoleres, en vandig suspensjon av denne biomassen omsettes med en aminosyre av formelen HOOC-CH(NH2)-CH2-R, hvor R står for hydrogen eller C^-C^-alkyl, og med glysin, L-tyrosin og L-metionin eller et peptid dannet ved en hvilken som helst av aminosyrene valgt fra gruppen bestående avHOOC-CH(NH2)-CH2~R, glysin, L-tyrosin, eller L-metionin, et cuanidsalt tilsettes til kulturfiltratet,
og saframycin A derivatet av formel I som er oppnådd isoleres og renses og omvandles, eventuelt, til et syreaddis jonssalt , eller
b) - for fremstilling av saframycin A derivatet av formel I hvor R står for hydrogen (saframycin Y^) - fremstilles
en kultur ved inokkulering av et kulturmedium som inne-
holder en karbon- og nitrogenkilde og viktige sporelementer
med en stamme av slekten streptomyces som er i stand til å produsere saframycin A, og kultiveres ved en temperatur på ca. 25-35°C ved en pH på ca. 4,0 til 7,5 under aerobe betingelser, og saframycin Y-. som oppnås isoleres og renses og omvandles, eventuelt, til et syreaddisjonssalt.
Fremgangsmåte a)
Karbonkilder: Karbohydrater som f.eks. D-glukose, maltose, D-fruktose, L-arabinose, eller sukkrose eller salter av organiske syrer som f.eks. natriumacetat, natriumcitrat eller natriumsuksinat.
Nitrogenkilder: Kjøttekstrakter, "Polypekton" (Wako Chemical Industries) polypepton, trypton, gluten, bomullsfrøolje, soyabønnemel, maisstivelsesvæske, tørrgjær, gjærekstrakt, urea, ammoniumsalter, f.eks. ammoniumklorid eller -sulfat, eller nitrater, f.eks. kalium- eller ammoniumnitrat.
Viktige sporelementer tilsettes til forkulturen i form av uorganiske salter. Slike salter er f.eks. vann-oppløselige halogenider, f.eks. klorider, karbonater, sulfater eller fosfater av alkalimetallene, f.eks. natrium eller kalium, jordalkalimetallene, f.eks. kalsium eller magnesium, eller overgangsmetaller, f.eks. jern, mangan, molybden, kobber eller sink.
Dersom det benyttes nitrogenkilder fra kjøtt eller planter som f.eks. kjøttekstrakter, protein-nedbrytningsprodukter eller pepton osv., er tilsatsen av viktige sporelementer fakultativ siden disse elementene kan være tilstede i de nevnte nitrogenkildene.
En stamme av slekten streptomyces som er i stand til å produsere saframycin A, er fortrinnsvis stammen Streptomyces lavendule nr. 314 omtalt ovenfor, eller en mutant avledet fra denne mikro-organismen som også er i stand til å produsere saframycin A.
Isoleringen og rensingen av Streptomyces lavendule nr. 314
fra en jordprøve fra Kyoto-området, såvel som den taksiomiske klassifiseringen av denne stammen er beskrevet i U.S. patent nr. 4,248,863.
Fra stammen Streptomyces lavendule nr. 314 kan mutanter dannes spontant (naturlige mutanter) eller kunstige mutanter kan fremstilles som, på sammen måte som de naturlige stammene, er i stand til å fremstille saframycin A i vandig oppløsning og produsere biomasse. Slike mutanter kan fremstilles ved hjelp av kjemiske fremgangsmåter, f.eks. ved behandlingen med visse guanidinderivater, f.eks. N-metyl-N'-nitro-N-nitro-soguanidin eller med et alkalinitritt, f.eks. natriumnitritt, eller ved fysiske fremgangsmåter, f.eks. ved eksponering overfor ultrafiolett-, røntgen- eller radioaktiv bestråling.
Kultivering bevirkes under aerobe betingelser, f.eks. i en atmosfære som inneholder oksygen, oksygen-anriket luft eller luft, under risting eller omrøring i risteflasker eller fermenteringsbeholdere. Neddykkede kulturer ved permanent omrøring er foretrukket.Kultiveringen kan utføres i et temperaturområde fra ca. 25° til ca. 35°C, fortrinnsvis fra ca. 27° til ca. 30°C.
Kultiveringen kan utføres porsjonsvis, f.eks. ved enkelt eller gjentatt tilsats av næringsmiddeloppløsning, eller kontinuerlig ved kontinuerlig tilsats av næringsmiddelopp-løsning .
Kultiveringen bevirkes fortrinnsvis i flere trinn, først
ved å fremstille én eller flere kulturer før forkulturen nevnt ovenfor. Den første kulturen fremstilles i et syntetisk næringsmedium, fortrinnsvis Krainsky agar kultur på skrå substrat, [Natur. Centr. Bakteriol. Parasitenk., Abt. II,
41, 649-688 (1914)] som inneholder bakto-agar (Difco), glukose, asparagin, KH-jPO^ og destillert vann. Denne kulturen
overføres til en annen kultur som inneholder karbon-•og nitrogenkildene, såvel som de viktige sporelementene nevnt ovenfor. Denne kulturen overføres så til den virkelige pre-kulturen omtalt ovenfor. Ved fremstilling av pre-kulturene opprettholdes de samme fermenteringsbetingelsene.
Forløpet av fermenteringen kan følges analyttisk ved at
det tas prøver, f.eks. ved å måle den optiske tettheten som er et mål for veksten av den spesielle stammen, såvel som ved gravimetriske analyser på basis av tørrvekten av biomassen som er dannet'.
Dersom skum dannes under fermenteringen tilsettes et anti-skummiddel som f.eks. silikon-, vegetabilsk olje- (soya-
olje) eller mineralolje-skummemiddel som f.eks. polyoksy-alkylen, "Adecanol" o.l.
Biomasse eller mycel dannes, f.eks. ved fermentering av mikro-organismene omtalt ovenfor, og er cellemateriale som er tilstede i levende tilstand, f.eks. i en tilstand av replikering eller hvile, eller er cellemateriale i en tilstand av delvis eller fullstendig celledød, eller er alle-rede i en tilstand av enzymatisk nedbrytning eller nedbrytning forårsaket av andre kulturer. Slik biomasse kan separeres fra den vandige fasen ved konvensjonelle separer-ingsfremgangsmåter, f.eks. filtrering, sentrifugering eller sedimentering.
Biomassen eller mycelen som samles fra kulturmediet re-suspenderes deretter i en vandig fase som er i stand til
å opprettholde den levende aktiviteten av mikro-organismene, fortrinnsvis i en vandig isoton natriumklorid-oppløsning eller i 0,1 N MES (2-(n-morfolino)-etan-sulfonsyremonohydrat) | buffer.
Fortrinnsvis suspenderes ca. 5 g biomasse i 100 ml vann.
Til denne suspensjonen tilsettes aminosyrene L-metionin, L-tyrosin, glysin og HOOC-CH(NH2)-CH2~R, hvor R står for hydrogen eller C^-C^-alkyl, eller et peptid dannet ved en hvilken som helst av aminosyrene valgt fra gruppen bestående av HOOC-CH(NH2)-CH2-R, glycin, L-tyrosin, eller L-metionin, fortrinnsvis dipeptid som dannes av glycin
og aminosyren HOOC-CH(NH2)-CH2~R, og reaksjonsblandingen utsettes for lufting, risting eller omrøring som angitt ovenfor. L-tyrosin, L-metionin, glycin og L-alanin tilsettes dannes saframycin Y 3 (R = H). Istedet for L-alanin kan også et overskudd av D,L-alanin tilsettes. Bare L-isomeren benyttes til fremstilling av saframycin Y^. Glycin og L-alanin kan også tilsettes som L-alanyl-glycin dipeptid. Dersom L-tyrosin, L-metionin, glycin og 2-amino-n-smørsyre tilsettes, dannes saframycin (R = CH^). Glycin og 2-amino-n-smørsyre kan tilsettes som 2-amino-n-butyryl-glycindipeptid.
Biomassen fjernes fra den vandige fasen ved konvensjonelle separasjonsteknikker, f.eks. filtrering, etter reaksjon med aminosyrene og peptidene omtalt ovenfor. Til kulturfiltratet tilsettes et overskudd av et cyanidsalt, f.eks. et alkalimetall cyanidsalt, f.eks. natrium- eller kalium-cyanid.
Produktene ifølge foreliggende oppfinnelse ekstraheres fra kulturfiltratet under svakt alkaliske betingelser med et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, f.eks. metylenklorid. oppløsningsmiddelet fjernes, f.eks. ved destillasjon under redusert trykk. Resten som oppnås oppløses i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. etylacetat, og den organiske oppløsningen surgjøres, f.eks. ved tilsats av en oppløsning av vandig eddiksyre. Det sure vandige laget som inneholder produktet gjøres svakt alkalisk, f.eks. ved tilsats av vandig ammoniakk eller en vandig natriumkarbonatoppløsning. Produktet ekstraheres igjen med et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. etylacetat. Avhengig av renhetsgraden som ønskes gjentas ekstraksjonsfremgangs-måtene. Oppløsningsmiddelet avdestilleres fra den organiske oppløsningen, resten tørkes og råproduktet som oppnås renses ved hjelp av silisiumoksyd-kolonnekromatografi.
Fremgangsmåte b)
Fremstillingen av kulturen kan utføres på samme måte som fremstillingen av prekulturen beskrevet i fremgangsmåte a).
De sammen karbonkildene (D-glukose, maltose, fruktose, osv.)
og nitrogenkildene (kjøttekstrakter, proteinnedbrytnings-produkter som f.eks. pepton osv.) anvendes og de samme fermenteringsbetingelsene (lufting av de neddykkede kulturene, temperatur 25-35°C, fortrinnsvis 27-30°). Analogt fremgangsmåte a) kan en eller flere forkulturer fremstilles før fremstilling av hovedkulturen.
Etter fermentering separeres kulturbuljongen ved konvensjonelle separasjonsteknikker, f.eks. filtrering, og kulturfiltratet underkastes ekstraksjonsprosesser. Man oppnår hovedsakelig saframycin A, og saframycin Y_ isoleres som biprodukt. Før ekstrahering innstilles filtratet til pH 8,0 ved tilsats av 10 N vandig natriumhydroksydoppløsning. Om ønsket kan filtratet på forhånd konsentreres til 1/2 eller 1/3 av det opprinnelige volumet for å øke virkningsgraden av ekstrak-sjonen med organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. kloroform eller diklormetan.
Ved denne oppløsningsmiddelekstraksjonen vil det basiske og vann-oppløselige antibiotikumet streptotricin som samtidig dannes av streptomycesstammen nevnt ovenfor forbli i filtratet, mens saframycinderivatene ekstraheres inn i det organiske oppløsningsmiddellaget. Oppløsningsmiddellaget inndampes til tørrhet under redusert trykk, og resten oppløses i en liten mengde av et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. etylacetat. Den resulterende oppløsningen ristes deretter med en vandig oppløsning av natriumkarbonat og separeres i faser, hvorved sure forbindelser overføres til den vandige.fasen. Deretter ekstraheres den organiske fasen med en syre, f.eks. 1 N saltsyre, alle de organiske ekstraktlagene gjøres igjen alkaliske, pH 8-9, med vandig ammoniakk, og ekstraheres igjen med organisk oppløsningsmiddel, f.eks. kloroform.
Etter å ha gjentatt denne fremgangsmåten flere ganger konsentreres oppløsningsmiddellaget til tørrhet under redusert trykk, derved oppnås et råprodukt som inneholder forskjellige saframycinderivater. Råproduktet renses på en kromatografisk kolonne av silikagel og elueres med en blanding av benzen og etylacetat. Det oppnås en fraksjon som i det vesentlige består av saframycin A. Denne fraksjonen opp-deles i fraksjoner av saframycin A og ved at den føres gjennom en annen kromatografisk kolonne av silikagel og elueres med metylalkohol. Disse fraksjonene renses ytterligere ved gel-filtrering, f.eks. med en "Sephadex LH-20" kolonne.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen uten å be-grense dens omfang. Temperaturene er angitt i grader Celsius.
Eksempel 1:
a) Et kulturmedium som inneholder .0,1% glukose, 1,0% stivelse, 1,0% "Polypeptone", 0,5% kjøttekstrakt, 0,3%
NaCl og 0,01% "Silicone KM72F" helles separat i 12 risteflasker (100 ml pr. flaske) og steriliseres under forhøyet trykk ved 12 0° i 15 minutter. En prøve av Streptomyces lavendule nr. 314 stammen (FERM-P 3218) underkastes Klainsky agar kultur på skråsubstrat i 2 uker, hvorfra det samles sporer. Sporene inokkuleres i flaskene i en mengde på 2 platinasløyfersporer pr. flaske. Flaskene ristes ved 27° i 30 timer. En liter av dette kulturmediet inokkuleres i en 200 liters fermenteringsbeholder som inneholder 100 1
av et kulturmedium (pH 7,0) som innbefatter 0,5% glukose, 0,5% stivelse, 1,0% "Polypeptone", 0,5% kjøttekstrakt,
0,3% NaCl og 0,02% "Adecanol LG-109" og luftes ved 27°
i 15 timer ved en luftehastighet på 100 l/min. Kulturvæsken filtreres med en filterpresse, cellene samles og vaskes med 6 0 1 isoton-natriumkloridoppløsning. De vaskede
cellene suspenderes i .3 0. 1, isoton-natriumkloridoppløsning og helles i fermenteringsbeholder som har en kapasitet på 40 1.
b) Til denne cellesuspensjonen tilsettes det 14 g glycin,
32 g DL-alanin, 24 g L-metionin og 12,5 g tyrosin. Celle-suspens jonen innstilles på pH 5,9 med 0,5 N svovelsyre og inkuberes under omrøring ved 27°C med en luftehastighet på
2.0 l/min. Etter, omsetning i 6 timer filtreres kulturvæsken, 2,5 g natriumcyanid tilsettes til filtratet og den resulterende blandingen omrøres i nok 1 time. Filtratet ekstra-
heres med 15 1 diklormetan.
c) Diklormetanekstraktlaget konsentreres under redusert trykk. Råekstraktet som slik oppnås er et mørkt brun-
farget oljeformig stoff og oppløses i ca. 300 ml etyl-
acetat. Denne oppløsningen ekstraheres i to 150 ml porsjoner av 10% vandig eddiksyre. De vandige eddiksyrelagene samles, og pH reguleres til 8-9 ved tilsats av konsentrert vandig ammoniakk eller natriumkarbonatoppløsning under avkjøling med is. Det vandige laget ekstraheres med to 200 ml porsjoner av etylacetat. Det organiske oppløsningsmiddel-laget vaskes gjentatte ganger nøytralt med vann. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat avdestilleres opp-løsningsmiddelet under redusert trykk. Saframycin opp-
nås som et gult pulver. Dette råpulveret oppløses i en liten mengde etylacetat og underkastes silikagel-kromatografi.. Ca,. 85 g silikagel (70-230 mesh) suspenderes i en
.1:1 blanding av etylacetat og benzen og pakkes i en glass-kolonne som har en indre diameter på 1,5 cm. Oppløsningen som inneholder produktet perkoleres gjennom kolonnen og elueres med ca. 200 ml av en 1:1 blanding av etylacetat og benzen, og suksessivt med 200 ml porsjoner av etyl-
acetat, etylacetat som inneholder 1% metanol, etylacetat som inneholder 5% metanol og etylacetat som inneholder 10% metanol. Det meste av saframycin Y^ elueres ved hjelp av elueringsmiddelet som består av etylacetat og etylacetat som inneholder 1% metanol. En mindre del elueres i etyl-
acetat-elueringsmiddelet som inneholder 2-5% metanol. Den rå saframycin Y_. som oppnås renses ved hjelp av silikagel tynn-sjikt ;kromatografi ("60 F 254 ", Merck). 1 Etter ut-vikling med et oppløsningsmiddelsystem som består av kloroform og etanol (10:1) ekstraheres et gult bånd som har en Rf-verdi på ca. 0,3 med etylacetat som inneholder 10%
metanol. Oppløsningsmiddelet fjernes under redusert trykk. Produktet oppløses i en liten mengde etylacetat eller
benzen, og eter tilsettes til oppløsningen under avkjøling med is. Ren saframycin Y^ oppnås som et gult pulver. Smeltepunkt 143-146°C.
Eksempel 2:
a) To fermenteringsbeholdere fylles med 6 liters porsjoner av GSB (glukose-stivelsesbuljong) medium som inneholder 0,5%
glukose, 0,5% stivelse, 1% "Polypeptone", 0,5% kjøtt-
ekstrakt, 0,3% NaCl og 0,02% "Adecanol LG-109" (pH 7,0). Streptomyces lavendule nr. 314 stamme forkultureres i det samme mediet som ovenfor ved 2 7°C i 18 timer i en Erlenmeyer-kolbe. Kulturproduktet inokkuleres i fermenteringsbe-holderne i en konsentrasjon på 10%, og fermenteres ved 27° med en luftehastighet på 10 l/min. 15 timer etter begynnelsen av kultiveringen og 1 time etter at cellene farges blå samles cellene ved sentrifugering. De samlede cellene vaskes to ganger med 0,01 M MES-buffer (pH 5,75)
og suspenderes i 12 1 0,01 M MES-buffer.
b) 20 g 2-amino-n-butyrylglucin, 16 g L-metionin og 8 g tyrosin tilsettes til cellesuspensjonen som separat helles
i 500 ml Erlenmeyer-kolber (100 ml av suspensjonen pr.
flaske) og inkuberes ved 27°C i 6 timer ved en rørehastighet på 300 o.p.m. (omdreininger pr. minutt). Deretter samles reaksjonsblandingene og filtreres for å fjerne cellene.
Etter tilsats av 1 g natriumcyanid får filtratet reagere
i ytterligere 1 time og ekstraheres deretter med 5 1 diklormetan.
c), .Diklormetanekstraktet konsentreres under redusert trykk. Råekstraktet som oppnås er et mørkt brunt oljeaktig
stoff som oppløses i ca. 100 ml etylacetat. Den resulterende oppløsningen ekstraheres med to, 50 liters porsjoner av
10% vandig eddiksyre. De vandige lagene samles og pH-verdien reguleres til 8-9 ved tilsats av konsentrert vandig ammoniakk eller natriumbikarbonatoppløsning under avkjøling med is. Det ,vandige laget.ekstraheres med to 100 ml,.porsjoner av etylacetat.. Det organiske laget vaskes gjentatte ganger nøytralt med vann. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat destilleres oppløsningsmiddelet av under redusert trykk. Saframycin Y^_^oppnås som gult pulver. Råpulveret oppløses
i en liten mengde etylacetat og underkastes silikagel-kromatografi. Ca. 50 g silikagel (70-230 mesh) suspenderes i en 1:1 blanding av etylacetat og benzen og pakkes i en glass-kolonne som har en indre diameter på 1,0 cm. Opp-løsningen som inneholder produktet perkoleres gjennom kolonnen og elueres med ca. 150 ml 2:1 blanding av etylacetat og benzen, deretter med 150 ml etylacetat, og så med 100 ml porsjoner av etylacetat som inneholder 5% metanol og etylacetat som inneholder 10% metanol. Det meste av saframycin elueres ved etylacetat-fraksjonen. Den rå saframycin Y,_-som derved oppnås renses ved silikagel tynn-sjikt kromatografi \("6 0 F 254", Merck). Etter ut-vikling med et oppløsningsmiddelsystem som består av kloroform og etanol (10:1) ekstraheres et gult bånd som har en Rf-verdi på ca. 0,4 med etylacetat som inneholder 10% metanol. Denne fremgangsmåten gjentas to ganger. Oppløsningsmiddelet fjernes under redusert trykk og produktet oppløses i en liten mengde etylacetat eller benzen. Etter tilsats av eter under isaykjøling oppnås saframycin Y,_ 1
som et gult pulver. Smeltepunkt 124-127°.
Eksempel 3: .
Ved en fremgangsmåte analog eksempel 1 a) fremstilles et kulturmedium som inneholder Streptomyces Lavendule nr. 314. Etter filtrering med en filterpresse ekstraheres filtratet med diklormetan. Diklormetan-fasen behandles ved en frem gangsmåte analog eksempel 1 c), og saframycin Y 3 oppnås som et gult pulver.
Figurene 1 og 2 viser det ultrafiolette (UV) og infrarøde (IR) absbrbsjonsspekteret for saframycin Y^ i henholdsvis metanol og kloroform, oppnådd ifølge foreliggende oppfinnelse. Figurene 3 og 4 viser det ultrafiolette og det infrarøde absorbsjonsspekteret for saframycin Y^_^i henholdsvis metanol og kloroform, fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse.
Claims (4)
1.
Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse av formelen
hvor R står for hydrogen eller Cj-C^ -a-lkyl eller et syreaddisjonssalt derav,
karakterisert ved at
a) det fremstilles en forkultur ved inokkulering av et kulturmedium som inneholder en karbon- og en nitrogenkilde og viktige sporelementer med en stamme av slekten streptomyces som er i stand til å produsere saframycin A, det kultiveres ved en temperatur på ca. 25-35°C og ved en pH på ca. 4,0-7,5 under aerobe betingelser, den fremstilte biomassen isoleres, den vandige suspensjonen av denne biomassen omsettes med en aminosyre av formelen HOOC-CH(NH2 )-CH2~ R, hvor R står for hydrogen eller C^ -C4~ alkyl, og med glycin, L-tyrosin og L-metionin eller et peptid dannet av en hvilken som helst av aminosyrene valgt fra gruppen bestående av HOOC-CH(NH2 )-CH2 -R, glycin, L-tyrosin, eller L-metionin, et cyanidsalt tilsettes til kulturfiltratet,
og saframycin A derivatet av formel I som oppnås isoleres og renses og overføres, eventuelt, til et syreaddisjonssalt, eller
b) - for fremstilling av saframycin A derivatet av formel I hvor R står for hydrogen (saframycin Y^ ) - fremstilles ved en kultur ved inokkulering av et kulturmedium som inneholder en karbon- og en nitrogenkilde og viktige sporelementer med en stamme av slekten streptomyces som er i stand til å produsere saframycin A, det kultiveres ved en temperatur på ca. 25-35°C og ved en pH-verdi på fra 4,0 til 7,5 under aerobe betingelser, og saframycin Y^ som oppnås isoleres og renses og omvandles, eventuelt, til et syreaddisjonssalt.
2.
Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse av formel I ifølge krav 1 hvor R er hydrogen, karakterisert ved at den vandige suspensjonen av biomassen som oppnås omsettes med aminosyren av formelen HOOC-CH(NH2 )-CH2~ R, hvor R står for hydrogen og med glycin, L-tyrosin og L-metionin eller med et peptid dannet av en hvilken som helst av aminosyrene valgt fra gruppen bestående av HOOC-CH(NH2 )-CH2~ R (R = H), glycin,
L-tyrosin eller L-metionin.
3.
Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse av formel I ifølge krav 1 hvor R er metyl, karakterisert ved at den vandige suspensjonen av biomassen som oppnås omsettes med aminosyren av formelen HOOC-CH(NH2 )-CH2~ R hvor R er metyl og med glycin,
L-tyrosin og L-metionin eller med et peptid dannet av en hvilken som helst av aminosyrene valgt fra gruppen bestående av HOOC-CH (NH2)-CH2-R (R = CH-j ), glycin, L-tyrosin eller L-metionin.
4 .
Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at kulturmediet inokkuleres med stammen Streptomyces lavendule nr. 314 (FERM-P 3218).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59179292A JPS6158593A (ja) | 1984-08-30 | 1984-08-30 | 新規サフラマイシンａ誘導体およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO853396L true NO853396L (no) | 1986-03-03 |
Family
ID=16063271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO853396A NO853396L (no) | 1984-08-30 | 1985-08-29 | Nye saframycin a derivater og fremgangsmaate til fremstilling derav. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4837149A (no) |
| EP (1) | EP0173649A3 (no) |
| JP (1) | JPS6158593A (no) |
| KR (1) | KR860002575A (no) |
| DD (1) | DD239611A5 (no) |
| DK (1) | DK391885A (no) |
| ES (2) | ES8701178A1 (no) |
| FI (1) | FI853282L (no) |
| GR (1) | GR852097B (no) |
| HU (1) | HUT41071A (no) |
| IL (1) | IL76242A0 (no) |
| NO (1) | NO853396L (no) |
| PT (1) | PT81037B (no) |
| ZA (1) | ZA856598B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0262085A1 (de) * | 1986-08-15 | 1988-03-30 | Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH (GBF) | Antibiotika aus Myxococcus |
| ES2135990B1 (es) | 1995-07-13 | 2000-05-01 | Klein Iberica | Estructura para el montaje de puertas correderas. |
| US6124292A (en) * | 1998-09-30 | 2000-09-26 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
| CA2447553A1 (en) | 2000-11-03 | 2002-05-23 | President And Fellows Of Harvard College | Saframycins, analogues and uses thereof |
| US6964804B2 (en) * | 2001-02-14 | 2005-11-15 | Shipley Company, L.L.C. | Micromachined structures made by combined wet and dry etching |
| US7183054B2 (en) | 2003-06-03 | 2007-02-27 | President And Fellows Of Harvard College | Assay for identifying biological targets of polynucleotide-binding compounds |
| KR100712667B1 (ko) * | 2006-04-11 | 2007-05-02 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 신규한 디아자 헤테로고리 유도체 및 그의 고체상 제조방법 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5937952B2 (ja) * | 1977-09-12 | 1984-09-12 | 正 新井 | 抗生物質サフラマイシンａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅおよびその製造法 |
| JPS56135486A (en) * | 1980-03-26 | 1981-10-22 | Tadashi Arai | Antibiotic saframycin s and its preparative method |
| JPS5942382A (ja) * | 1982-09-02 | 1984-03-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | サフラシン誘導体 |
-
1984
- 1984-08-30 JP JP59179292A patent/JPS6158593A/ja active Pending
-
1985
- 1985-08-26 EP EP85810390A patent/EP0173649A3/en not_active Withdrawn
- 1985-08-28 FI FI853282A patent/FI853282L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-08-28 IL IL76242A patent/IL76242A0/xx unknown
- 1985-08-28 PT PT81037A patent/PT81037B/pt unknown
- 1985-08-29 DK DK391885A patent/DK391885A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-08-29 ZA ZA856598A patent/ZA856598B/xx unknown
- 1985-08-29 DD DD85280121A patent/DD239611A5/de unknown
- 1985-08-29 GR GR852097A patent/GR852097B/el unknown
- 1985-08-29 NO NO853396A patent/NO853396L/no unknown
- 1985-08-29 HU HU853292A patent/HUT41071A/hu unknown
- 1985-08-30 KR KR1019850006314A patent/KR860002575A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-08-30 ES ES546574A patent/ES8701178A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-05-29 ES ES555459A patent/ES8800944A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-09-22 US US07/099,878 patent/US4837149A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT41071A (en) | 1987-03-30 |
| GR852097B (no) | 1986-01-02 |
| IL76242A0 (en) | 1986-01-31 |
| ES8800944A1 (es) | 1987-12-01 |
| JPS6158593A (ja) | 1986-03-25 |
| EP0173649A2 (en) | 1986-03-05 |
| KR860002575A (ko) | 1986-04-26 |
| PT81037B (en) | 1987-06-24 |
| US4837149A (en) | 1989-06-06 |
| FI853282A0 (fi) | 1985-08-28 |
| DK391885A (da) | 1986-03-01 |
| FI853282L (fi) | 1986-03-01 |
| ES555459A0 (es) | 1987-12-01 |
| EP0173649A3 (en) | 1987-08-12 |
| ES546574A0 (es) | 1986-11-16 |
| ZA856598B (en) | 1986-04-30 |
| PT81037A (en) | 1985-09-01 |
| ES8701178A1 (es) | 1986-11-16 |
| DD239611A5 (de) | 1986-10-01 |
| DK391885D0 (da) | 1985-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3111470B2 (ja) | 新規ポリペプチド化合物およびその製造法 | |
| NO300812B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av antitumorsubstans BE-13793C, samt biologisk ren kultur istand til å frembringe denne | |
| NO853396L (no) | Nye saframycin a derivater og fremgangsmaate til fremstilling derav. | |
| US4992425A (en) | Antibiotics BU-3608D and BU-3608E | |
| US5547934A (en) | WF11243 substance | |
| FI100112B (fi) | Menetelmä bakteerien vastaisen tiomarinolin valmistamiseksi | |
| US5854276A (en) | Substance WF16616, process for production thereof, and use thereof | |
| AU721483B2 (en) | Novel polyene antibiotics, 3874 H1 to H6, processes for their preparation and use | |
| US5023184A (en) | Antibiotics from myxococcus | |
| CA2047997C (en) | Antibiotic, balhimycin, a process for its production and its use as pharmaceutical | |
| EP0372986B1 (en) | Compound ks-505 and a process for producing the same | |
| JPH03141296A (ja) | Ｆｒ９０１３７５物質およびその製造法 | |
| EP0818464B1 (en) | Methylsulfomycin l, a process for its production and its use | |
| MXPA02000173A (es) | Nuevos alcaloides de indolocarbazola de un actinomiceto marino. | |
| US5096817A (en) | Process for producing antibiotics BU-3608 D and BU-3608 E | |
| JP2557070B2 (ja) | 新規生理活性物質プロベスチン、プロスタチン及びその製造法 | |
| ITMI950865A1 (it) | Derivati della purporogallina | |
| JPH07506332A (ja) | 医薬としての複素環化合物のリン酸エステル | |
| US4670259A (en) | Compound FR-68504, production thereof and use thereof | |
| JP2000086627A (ja) | 抗菌性物質ｂｅ−５４４７６及びその製造法 | |
| MXPA03002343A (es) | Citrulimicinas, un proceso para su produccion y su empleo como productos farmaceuticos. | |
| JP3123864B2 (ja) | 新規化合物チオマリノールｃおよびその製造法 | |
| JPH05255184A (ja) | 新規化合物イリシコリン酸ａまたはｂ | |
| EP0314401A2 (en) | New compound WF 2015 A and B, production thereof and use thereof | |
| JP2002510335A (ja) | 新規化合物ｗｆ００１４４ |