NO851029L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokroman- og oksepinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokroman- og oksepinderivaterInfo
- Publication number
- NO851029L NO851029L NO851029A NO851029A NO851029L NO 851029 L NO851029 L NO 851029L NO 851029 A NO851029 A NO 851029A NO 851029 A NO851029 A NO 851029A NO 851029 L NO851029 L NO 851029L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- atoms
- hydrogen atom
- atom
- chlorine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 150000002920 oxepines Chemical class 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002511 isochromanes Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- ZHRISVATFLGLNF-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-phenylpentanenitrile Chemical compound NCCCC(C#N)C1=CC=CC=C1 ZHRISVATFLGLNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- GCSVDPNXNJYMFL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isochromene Chemical compound C1COC(CCCl)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 GCSVDPNXNJYMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSIKWHJEHLFFGZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isochromene Chemical compound C1COC(CBr)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 JSIKWHJEHLFFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBOLWYLVSBZJRN-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepine Chemical compound C1CCOC(CBr)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MBOLWYLVSBZJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/76—Benzo[c]pyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling
av nye substituerte isokromaner og oksepiner med den generelle formel (I)
og syreaddisjonssalter derav med verdifulle terapeutiske egenskaper .
I formel (I) betyr
R"<*>" et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe
med opp til 4 C-atomer,
R 2 et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe
med opp til 4 C-atomer, eller sammen med R en alkylen-
gruppe med 3 til 5 C-atomer,
R 3 et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe
med opp til 4 C-atomer,
R 4 et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe
med opp til 4 C-atomer,
R^ et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe
med 1 til 6 C-atomer eller en pyridinylgruppe,
R et hydrogenatom, et fluor-, klor- eller bromatom, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 C-atomer, en hydroksy- eller alkoksygruppe med 1 til 4 C-atomer eller en
trifluormetylgruppe,
R 7 et hydrogenatom, et fluor-, klor- eller bromatom, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 C-atomer, en hydroksy- eller alkoksygruppe med 1 til 4 C-atomer eller
sammen med R en metylendioksygruppe,
R get hydrogenatom, et fluor-, klor- eller bromatom, en hydroksy-eller alkoksygruppe med 1 til 4 C-atomer,
m tallene 1 eller 2, og
n tallene 1, 2 eller 3.
Det foretrekkes isokromaner og oksepiner med den generelle formel (Ia)
12 3
hvor R , R og R som er like eller forskjellige, betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe,
5
R betyr en isopropyl- eller pyridinylgruppe,
R betyr et hydrogen-, fluor- eller kloratom, en trifluormetyl- eller metoksygruppe,
R 7 betyr et hydrogen-, fluor- eller kloratom, en tertiær butylgruppe, en metoksygruppe eller sammen med R^ en
metylendioksygruppe,
R gbetyr et hydrogenatom eller en metoksygruppe,
m betyr tallene 1 eller 2, og
n betyr tallene 1 eller 2, og syreaddisjonssalter derav.
Særlig foretrekkes forbindelser med den generelle formel
(Ib)
hvor
R betyr et hydrogen- eller kloratom eller en metoksygruppe, R "7 betyr et fluor- eller kloratom eller en metoksygruppe, og R g betyr et hydrogenatom eller en metoksygruppe,
og syreaddisjonssalter derav.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser ved at et isokroman- eller oksepin-derivat med den generelle formel (II)
hvor
12 3
R , R , R , m og n er som ovenfor angitt, og X betyr et klor-, brom- eller jodatom eller en alkylsulfonyloksy- eller arylsulfonyloksygruppe, omsettes med et fenyl-aminopropyl-acetonitril med den generelle formel (III)
hvor
R<4>, R^, R<6>, R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt overføres den oppnådde forbindelse til et syreaddisjons-salt.
Omsetningen utføres fortrinnsvis i et aprotisk oppløsnings-middel, for eksempel toluen, eller i et aprotisk, polart opp-løsningsmiddel, for eksempel dimetylformamid, under tilsetning av et syrebindende middel, for eksempel en uorganisk base såsom natriumkarbonat eller natronlut, eller en organisk base såsom trietylamin. Reaksjonstemperaturen kan velges fra romtempera-tur til 16 0°C. Fortrinnsvis foretas omsetningen mellom 60 og 120°C.
Isokromanene og oksepinene med de generelle formler I, Ia
og Ib inneholder et asymmetrisk karbonatom og kan på kjent måte separeres i sine antipoder. Antipodene oppnår man også når man går ut fra optisk aktive utgangsstoffer.
De nye isokromaner og oksepiner med den generelle formel I
kan på vanlig måte overføres til sine syreaddisjonssalter.
Syrer som er egnet for saltdannelse, er for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, flussyre, svovelsyre, fosfor-syre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, kapron-syre, valeriansyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzoe-syre, p-hydroksybenzoesyre, p-aminobenzoesyre, ftalsyre, kanelsyre, salicylsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre, etan-fosfonsyre.
Forbindelsene med den generelle formel I har i isolerte organer og ved dyreforsøk vist verdifulle terapeutiske, særlig kalsiumantagonistiske egenskaper, som ytrer seg ved en blodtrykk-senkning, bradykardi, negativ inotropi og utvidelse av coronare og perifere kar.
De nye forbindelser kan således for eksempel anvendes for behandling eller forebyggelse av coronare hjertelidelser og høyt blodtrykk.
De forbindelser med den generelle formel I kan anvendes
alene eller i kombinasjon med andre virkestoffer. Egnede an-vendelsesformer er for eksempel tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger, safter, emulsjoner eller dispergerbare pulvere. Passende tabletter kan for eksempel fremstilles ved å blande virkestoffet eller virkestoffene med kjente hjelpestoffer, for eksempel inerte fortynningsmidler såsom kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker; sprengmidler såsom mais-stivelse, alginsyre; bindemidler såsom stivelse eller gelatin; smøremidler såsom magnesiumstearat eller talkum og/eller midler som medfører en depotvirkning såsom karboksypolymetylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinyl-acetat.
De nye forbindelser med den generelle formel I kan anvendes enteralt eller parenteralt. Ved oral administrering har det vist seg hensiktsmessig med enkeltdoseringer på 5 til 20 mg, fortrinnsvis 10 til 15 mg.
I den følgende tabell I er de nye forbindelser med den generelle formel I sammenstilt med sine fysikalske karakteristiske data.
Elueringsmiddelblandinger:
a) CH2C12/CH30H 9:1; b) CH2C12/CH30H 95:5;c)CH2C12/C<H>30H 8:2; d). CH2C<1>2/<C>H3CN/C2H50H 7:2:1
Fremstillingseksempler
Eksempel 1
6,7-dimetoksy-l-{1-[N-(4-cyano-5-metyl-4-(m^trifluormetyl-fenyl)-heksyl)-N-metyl-amino]^metyl}-isokroman
(Tabell 1, forbindelse nr. 31
2 g l-brommetyl-6,7-dimetoksy-isokroman og 2,1 g 2-isopropyl-21 -[3(N-metylaminol-propyl]-2"-(3-trifluormetylfenyl)-acetonitril oppløses i 30 ml absolutt dimetylformamid og omsettes i 15 timer ved 110°C efter tilsetning av 15 ml trietylamin. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet utrøres residuet med 50 ml 2N saltsyre og utristes derefter fraksjonert med dietyleter ved stigende pH-verdi. Eterfraksjonene med pH 6 til pH 7,5 samles. Efter tørking med natriumsulfat fjernes oppløsningsmidlet, og råproduktet separeres over silikagel (Lichroprep Si 60, kornstørrelse 15 til 25 ym; Merck) med en middeltrykk-kromatografikolonne ifølge Helmchen (G. Helmchen et al.; Angew. Chem. 91, 64 (1979)) ved 3 til 5 bar.
Man får 0,7 g av forbindelsen som en farveløs, viskøs olje.
Rf-verdi: 0,55; Elueringsmiddel: CH2C12/CH30H = 9:1
Eksempel 2
7,8-dimetoksy-l-{1-[N-(4-cyano-4-(2-fluor-3,4-dimetoksyfenyl)-5-metylheksyl)-N-metylamino]-metyl}-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzoksepin (Tabell 1, forbindelse nr. 6)
2,1 g l-brommetyl-7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzoksepin og 2,2 g 2-(3,4-dimetoksy-2-fluor-fenyl)-2<1->isopropyl-2"-[3-(N-metylamino)-propyl]-acetonitril oppløses i 30 ml absolutt dimetylformamid. Derefter tilsettes 3 g kaliumkarbonat, og det hele omrøres i 15 timer ved 110°C. Efter den i eksempel 1 beskrevne opparbeidelse foretaes kromatografisk separering.
Man får 0,2 g av forbindelsen som en gulaktig, høyviskøs ol je.
Eksempel 3
6,7-dimetoksy-4,4<1->dimetyl-l-{2-[N-(4-cyano-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-5-metylheksyl)-N-metylaminb]-etyl}-isokroman
(Tabell 1, forbindelse nr. 8)
2 g 2-brometyl-6,7-dimetoksy-4,4<1->dimetylisokroman og
2,1 g 2-isopropyl-2 ' - [3- (N-metylamino) -propyl] -2"-.(3-trif luor-metylf enyl)-acetonitril oppløses i 30 ml absolutt dimetylformamid. Derefter tilsettes 3 g kaliumkarbonat, hvor det hele omrøres i 15 timer ved 110°C. Efter den i eksempel 1 beskrevne opparbeidelse foretas kromatografisk separering.
Man oppnår 1,15 g av forbindelsen som en farveløs, høy-viskøs olje.
Eksempel 4 6,7-dimetoksy-l-{2-[N-(4-cyano-4-(4-fluorfenyl)-5-metylheksyl)-N-metylamino]-etyl}-l-metyl-isokroman (Tabell 1, forbindelse nr. 10) 8 g 6,7 dimetoksy-l-metyl-1-[2-(p-tosyloksy)etyl-isokroman og 5 g 2-(4-fluorfenyl)-2'-isopropy1-2"-[3-(N-metylamino)-propyl]-acetonitril oppløses i 50 ml toluen og omrøres i 15 timer ved 115°C efter tilsetning av 3 ml trietylamin og 3 g kaliumkarbonat. Efter inndampningen opptaes residuet i 100 ml vann og ekstraheres med 100 ml dietyleter. Efter fraskillelse av vannfasen settes 50 ml 2N saltsyre til den organiske fase. Eterfasen fraskilles, og saltsyre-fasen utristes fraksjonert med dietyleter ved stigende pH-verdi. Mellom pH 6 og 7,5 samles de fraskilte organiske faser, tørkes med natriumsulfat og inndampes derefter.
Derefter foretaes separering over silikagel (Lichroprep Sl 60, kornstørrelse 15 til 25 ym; Merck) med en middeltrykk-kromatografikolonne ifølge Helmchen (G. Helmchen et al.; Angew. Chem. 91, 64 (1979)1 ved 3 til 5 bar.
Efter kromatografisk opparbeidelse fikk man 3,8 g av forbindelsen som en seig, farveløs olje.
Eksempel 5 6,7-dimetoksy-4,4-dimetyl-l-{2-[N-(4-cyano-4-(3,4-diklorfenyl)-5-metylheksyl)-N-metylamino]-etyl}isokroman (Tabell 1, forbindelse nr. 11) 2 g 1-(2-kloretyl)-6,7-dimetoksy-4,4'-dimetyl-isokroman omrøres sammen med 2,1 g 2-(3,4-diklorfenyl)-2'-isopropyl-2"-[3-(N-metylamino)-propyl]-acetonitril i 30 ml dimetylformamid med 3 g kaliumkarbonat i 6 timer ved 100°C. Derefter inndampes reaksjonsblandingen og utristes fraksjonert analogt med eksempel 4. Efter fjernelse av eteren separeres de ønskede fraksjoner over silikagel (Lichroprep SI 60, Merck) med en middeltrykk-kromatografikolonne ifølge Helmchen ved 3 til 5 bar. Man oppnår 1,1 g rent stoff som en svakt gulaktig, høyviskøs olje. Eksempel 6 6,7-dimetoksy-l-{1-[N-(4-cyano-4-(3,4-diklorfenyl)-5-metyl-heksyl) -N-metylamino]-metyl}-isokroman (Tabell 1, forbindelse nr. 14) 2 g l-brommetyl-6,7-dimetoksy-isokroman og 2,1 g 2-(3, 4-diklorfenyl)-2'-isopropyl-2"-[3-(N-metylamino)-propyl]-acetonitril oppløses i 30 ml absolutt dimetylformamid. Efter til setning av 3 g kaliumkarbonat omrøres i 15 timer ved 110°C. Reaksjonsproduktet opparbeides analogt med eksempel 4. Man kan isolere 0,6 g av forbindelsen som en seig, farveløs olje. Rf-verdi: 0,54; Elueringsmiddel: CH2C12/CH30H = 9:1
Eksempel 7
7,8-dimetoksy-l-{1-[N-(4-(3,4-diklorfenyl)-4-cyano-5-metyl-heksyl)-N-metylamino]-metyl}-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzoksepin
(Tabell 1, forbindelse nr. 15)
2,1 g l-brommetyl-7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzoksepin og 2,1 g 2-(3,4-diklorfenyl)-2'-isopropyl-2"-[3-(N-metylamino)-propyl]-acetonitril oppløses i 30 ml dimetylformamid. Efter tilsetning av 3 g kaliumkarbonat omrøres i 15 timer ved 110°C. Reaksjonsblandingen opparbeides som beskrevet i eksempel 4.
Man får 0,3 g av forbindelsen som en gulaktig, høyviskøs olje.
Rf-verdi: 0,55; Elueringsmiddel: CH2C12/CH30H = 9:1
Eksempel 8 6,7-dimetoksy-4,4-dimetyl-l-{2-[N-(4-cyano-4-(4-fluorfenyl)-5-metylheksyl)-N-metylamino]-etyl}-isokroman (Tabell 1, forbindelse nr. 19) 2 g 1-(2-kloretyl)-6,7-dimetoksy-4,4<1->dimetyl-isokroman oppløses sammen med 1,8 g 2- (4-fluorfenyl)-2'-isopropyl-2"-[3-(N-metylamino)-propyl]-acetonitril i 30 ml dimetylformamid. Derefter tilsettes 3 g kaliumkarbonat, og det hele omrøres 6 timer ved 100°C. Efter avkjøling opptaes reaksjonsproduktet i vann og 2N saltsyre. Ved stigende pH-verdi foretaes fraksjonert utristning med dietyleter. Deønskede fraksjoner opp-
arbeides kromatografisk som beskrevet i eksempel 1.
Efter den kromatografiske separering kunne 0,8 g ren forbindelse isoleres som en farveløs olje.
Rf-verdi: 0,52; Elueringsmiddel: CH2C12/'CH30H = 8:2
Eksempel 9
6,7-dimetoksy-l-{2-[N—(4-cyano-5-metyl-4-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)heksyl)-N-metylamino]-etyl}-isokroman (Tabell 1, forbindelse nr. 26)
1,8 g 1-(2-kloretyi)-6,7-dimetoksy-isokroman og 2,1 g 2-isopropyl-2<1->[3-(N-metylamino)-propyl]-2"-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)-acetonitril oppløses i 30 ml absolutt dimetylformamid og omrøres natten over ved 100°C efter tilsetning av 10 ml trietylamin og 3 g kaliumkarbonat. Efter fjernelse av opp-løsningsmidlet i vakuum tilsettes 150 ml dietyleter og 100 ml vann og utristes. Den organiske fase utristes 3 ganger med 80 ml 2N saltsyre hver gang. De saltsure, vandige faser samles og nøytraliseres derefter med soda. Derefter ekstraheres med 100 ml dietyleter. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes deretter. Residuet separeres kromatografisk over en silikagel-kolonne (se eksempel 1).
Man får 0,9 g av forbindelsen som en gulaktig, seig olje.
Rf-verdi: 0,42; Elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3CN/C2H5OH =
7:2:1
Eksempel 10
6 , 7-dimetoksy-l-{ 2- [N- (4-cyano-5-metyl-4 (3 , 4-metylen-dioksyf enyl-)-heksyl)-N-metylamino]-etyl}-4-metyl-isokroman (Tabell 1, forbindelse nr. 28)
1,9 g 1-(2-kloroetyll-6,7-dimetoksy-4-metyl-isokroman
og 1,9 g 2-isopropy1-2'-(3,4-metylendioksyfenyl)-2"-[3-(N-metylamino)-propyl]-acetonitril oppløses i 10 ml absolutt dimetylformamid og omrøres ved 100°C i 15 timer efter til-
setning av 20 ml trietylamin og 3 g kaliumkarbonat. Derefter opparbeides som beskrevet i eksempel 9.
Man får 250 mg av forbindelsen som en seig, farveløs olje.
Rf-verdi: 0,41; Elueringsmiddel: CH2C12/CH30H = 9:1
Eksempel 11
6,7-dimetoksy-l-{2-[N-(4-cyano-5-metyl-4-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)heksyl)-N-metylamino]-metyl}-l,4,4-trimetyl-isokroman
(Tabell 1, forbindelse nr. 29)
3,4 g 1-(2-brometyl)-6,7-dimetoksy-l,4,4'-trimetyl-isokroman og 3,1 g 2-isopropyl-2'-[3-(N-metylamino)-propyl]-2"-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-acetonitril oppløses i 15 ml dimetylformamid og omrøres ved 120°C i 12 timer efter tilsetning av 30 ml trietylamin og 3 g kaliumkarbonat. Derefter utristes fraksjonert analogt med eksempel 1. De ønskede fraksjoner (pH 6 til pH 7,5) samles. Eterfasen tørkes og fjernes derefter. Råproduktet renses kromatografisk.
Efter kromatografisk opparbeidelse oppnåes 1,9 g av forbindelsen som en lyst gulaktig, seig olje.
Rf-verdi: 0,34; Elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH = 9:1
Eksempel 12
6,7-dimetoksy-l-{2-[N-(4-cyano-4-(4-fluorfenyl)-5-metylheksyl)-N-metylamino]-etyl}-l,4,4-trimetyl-isokroman (Tabell 1, forbindelse nr. 31)
3,4 g 1-(2-brometyl)-6,7-dimetoksy-l,4,4'-trimetyl)-isokroman, 2,5 g 2-(4-fluorfenyl)-2'-isopropyl-2"-[3-(N-metylamino) -propyl]-acetonitril, 20 ml trietylamin og 3 g kaliumkarbonat omsettes på samme måte i eksempel 1 og opparbeides. Efter den kromatografiske opparbeidelse kunne 1,8 g rent produkt oppnåes som en farveløs, høyviskøs olje.
Rf-verdi: 0,36; Elueringsmiddel: CH2C12/CH30H = 9:1
Eksempel 13
6,7-dimetoksy-l-{2-[N-(4-cyano-5-metyl-4-(3-trifluormetylfenyl)-heksyl)-N-metylamino]-etyl}-isokroman (Tabell 1, forbindelse nr. 33)
1,8 g 1-(2-kloretyl)-6,7-dimetoksy-isokroman, 2,1 g 2-isopropyl-2 1 - [3- (N-metylamino )_-propyl] -2"- (3-trif luorf enyl) - acetonitril, 10 ml dimetylformamid, 20 ml trietylamin og 3 g kaliumkarbonat omsettes analogt med eksempel 1 og opparbeides.
Efter kromatografisk separering kunne 0,8 g rent produkt isoleres som en farveløs, seig olje.
Rf-verdi: 0,42; Elueringsmiddel: CH2<C1>2</>CH30H = 9:1
Eksempel 14 6,7-dimetoksy-l-{2-[N-(4-cyano-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-metyl-heksyl ) -N-metylamino] -etyl }-l-metyl-isokroman (Tabell 1, forbindelse nr. 35) 4 g 6,7-dimetoksy-l-metyl-l-[2-(p-tosyloksy)-etyl]-isokroman og 2,9 g 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-2<1->isopropyl-2"-[3-(N-metylamino)-propyl]-acetonitril oppløses i 30 ml tørr toluen og 5 ml dimetylformamid og omrøres ved 100°C i 15 timer efter tilsetning av 5 ml trietylamin og 3 g kaliumkarbonat. Opp-arbeidelsen skjer analogt med eksempel 4. Efter den kromatografiske separering over silikagel får man 3,1 g av forbindelsen som en høyviskøs, farveløs olje.
Rf-verdi: 0,21; Elueringsmiddel: CH2C<l>2OCH3OH = 9:1
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte isokromaner og oksepiner med den generelle formel (I)
hvor
R er et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkyl
gruppe med opp til 4 C-atomer,
R 2 er et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkyl
gruppe med opp til 4 C-atomer eller sammen med R" <*> " en alkylen-gruppe med 3 til 5 C-atomer,
R 3 er et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkyl
gruppe med opp til 4 C-atomer,
R 4 er et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkyl
gruppe med opp til 4 C-atomer,
R 5 er et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkyl
gruppe med 1 til 6 C-atomer eller en pyridinylgruppe,
R^ er et hydrogenatom, et fluor-, klor- eller bromatom, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 C-atomer, en hydroksy- eller alkoksygruppe med 1 til 4 C-atomer eller en trifluormetylgruppe,
R 7 er et hydrogenatom, et fluor-, klor- eller bromatom, en
lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 C-atomer, en hydroksy- eller alkoksygruppe med 1 til 4 C-atomer eller sammen med R en metylendioksygruppe,
R g er et hydrogenatom, et fluor-, klor- eller bromatom, en
hydroksy- eller alkoksygruppe med 1 til 4 C-atomer,
m er tallene 1 eller 2, og
n er tallene 1, 2 eller 3, og
deres syreaddisjonssalter,
karakterisert ved at et isokroman- eller oksepinderivat med den generelle formel (II)
12 3
hvor R , R , R , m og n er som ovenfor angitt, og X betyr et klor-, brom- eller jodatom eller en alkylsulfonyloksy- eller arylsulfonyloksygruppe, omsettes med et fenyl-aminopropyl-acetonitril med den generelle formel (III)
4 5 6 7 8
hvor R , R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning,
og den fremstilte forbindelse overføres eventuelt til et syre-addis jons salt .
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med den generelle formel (Ia)
12 3
hvor R , R og R , som kan være like eller forskjellige, betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe,
R 5 betyr en isopropyl- eller pyridinylgruppe,
R^ betyr et hydrogen-, fluor- eller kloratom, en trifluor
metyl- eller metoksygruppe,
R 7 betyr et hydrogen-, fluor- eller kloratom, en tertiær
butylgruppe, en metoksygruppe eller sammen med R en metylendioksygruppe,
R gbetyr et hydrogenatom eller en metoksygruppe,
m betyr tallene 1 eller 2, og
n betyr tallene 1 eller 2.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med den generelle formel (Ib)
hvor
R <6> betyr et hydrogen- eller kloratom eller en metoksygruppe, R 7 betyr et fluor- eller kloratom eller en metoksygruppe, og R g betyr et hydrogenatom eller metoksygruppe.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19843409612 DE3409612A1 (de) | 1984-03-16 | 1984-03-16 | Neue substituierte isochromane und oxepine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO851029L true NO851029L (no) | 1985-09-17 |
Family
ID=6230653
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO851029A NO851029L (no) | 1984-03-16 | 1985-03-15 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokroman- og oksepinderivater |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0157206A3 (no) |
JP (1) | JPS60209581A (no) |
KR (1) | KR850006397A (no) |
AU (1) | AU4001785A (no) |
CS (1) | CS247196B2 (no) |
DD (1) | DD234421A5 (no) |
DE (1) | DE3409612A1 (no) |
DK (1) | DK120185A (no) |
ES (1) | ES8606324A1 (no) |
FI (1) | FI851022L (no) |
GR (1) | GR850658B (no) |
HU (1) | HUT37419A (no) |
IL (1) | IL74616A0 (no) |
NO (1) | NO851029L (no) |
PH (1) | PH20880A (no) |
PL (1) | PL252375A1 (no) |
PT (1) | PT80115B (no) |
ZA (1) | ZA851948B (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3642331A1 (de) * | 1986-12-11 | 1988-06-23 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
JPH03178952A (ja) * | 1989-06-23 | 1991-08-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | アリールアルキルアミン誘導体 |
EP0450689A1 (en) * | 1990-04-02 | 1991-10-09 | Akzo Nobel N.V. | New isochromane derivatives |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1552004A (en) * | 1976-05-26 | 1979-09-05 | Takeda Chemical Industries Ltd | Isochroman derivatives |
-
1984
- 1984-03-16 DE DE19843409612 patent/DE3409612A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-03-06 EP EP85102518A patent/EP0157206A3/de not_active Withdrawn
- 1985-03-14 CS CS851778A patent/CS247196B2/cs unknown
- 1985-03-14 FI FI851022A patent/FI851022L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-03-14 GR GR850658A patent/GR850658B/el unknown
- 1985-03-14 PL PL25237585A patent/PL252375A1/xx unknown
- 1985-03-14 DD DD85274121A patent/DD234421A5/de unknown
- 1985-03-14 KR KR1019850001630A patent/KR850006397A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-03-15 AU AU40017/85A patent/AU4001785A/en not_active Abandoned
- 1985-03-15 IL IL74616A patent/IL74616A0/xx unknown
- 1985-03-15 JP JP60050718A patent/JPS60209581A/ja active Pending
- 1985-03-15 HU HU85975A patent/HUT37419A/hu unknown
- 1985-03-15 DK DK120185A patent/DK120185A/da unknown
- 1985-03-15 ES ES541295A patent/ES8606324A1/es not_active Expired
- 1985-03-15 PT PT80115A patent/PT80115B/pt unknown
- 1985-03-15 ZA ZA851948A patent/ZA851948B/xx unknown
- 1985-03-15 NO NO851029A patent/NO851029L/no unknown
- 1985-03-18 PH PH31999A patent/PH20880A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES8606324A1 (es) | 1986-04-01 |
DK120185A (da) | 1985-09-17 |
EP0157206A2 (de) | 1985-10-09 |
KR850006397A (ko) | 1985-10-05 |
FI851022L (fi) | 1985-09-17 |
ES541295A0 (es) | 1986-04-01 |
HUT37419A (en) | 1985-12-28 |
PL252375A1 (en) | 1985-10-22 |
PH20880A (en) | 1987-05-27 |
DE3409612A1 (de) | 1985-09-19 |
JPS60209581A (ja) | 1985-10-22 |
ZA851948B (en) | 1986-11-26 |
IL74616A0 (en) | 1985-06-30 |
DK120185D0 (da) | 1985-03-15 |
AU4001785A (en) | 1985-09-19 |
EP0157206A3 (de) | 1986-06-11 |
GR850658B (no) | 1985-07-11 |
PT80115B (de) | 1987-03-24 |
PT80115A (de) | 1985-04-01 |
DD234421A5 (de) | 1986-04-02 |
FI851022A0 (fi) | 1985-03-14 |
CS247196B2 (en) | 1986-12-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103958480A (zh) | 咪唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
FR2581993A1 (fr) | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique | |
RU2091379C1 (ru) | Дифенилметилпиперазиновые производные или их фармацевтически приемлемая соль | |
US4889858A (en) | Dibenz[b,e]oxepin derivatives and pharmaceutical composition containing the same | |
US4935414A (en) | New indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds | |
NO149502B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive aminoalkoksyfenylderivater. | |
NO851029L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokroman- og oksepinderivater | |
CZ279282B6 (cs) | Způsob přípravy 1-/(diarylmethoxy)- alkyl/ pyrrolidinů a piperidinů | |
JPH01106839A (ja) | アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物 | |
US4965283A (en) | Amino acid esters, process for the preparation thereof and use thereof | |
AU733006B2 (en) | Phenylpropenone compounds and medicines containing the same | |
GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
DK167974B1 (da) | 1-(phenylalkyl)-3-(3-hydroxyphenyl)piperidin-forbindelser fremgangsmaade til fremstilling deraf og 3-(3-methoxyphenylpiperidin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende de foerstnaevnte forbindelser | |
CA1080219A (en) | Piperazine derivatives and a process for the preparation thereof | |
US4402981A (en) | N1 -Acyl-N2 -phenyl-diaminopropanols and pharmaceutical compositions thereof and processes for their preparation | |
NO820291L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater | |
EP0071175B1 (de) | Phenylalkyloxirancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und sie enthaltende Arzneimittel | |
JPH05221938A (ja) | 置換アミノプロパン、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
Albrecht et al. | Enantio-and Diastereoselective Synthesis of β, γ, γ, δ-Tetrasubstituted α-Methylene-δ-lactones | |
US3971798A (en) | Pyridine derivative, processes of preparation and pharmaceutical compositions | |
KR910006987B1 (ko) | 아미노에틸 이미다졸의 제조방법 | |
CN112209899B (zh) | 苯并硒唑酮类化合物及其应用和一种杀菌剂 | |
EP0481253B1 (de) | Neue p-Oxibenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
Chapman et al. | Synthesis and 13C NMR spectra of cis‐and trans‐{2‐(haloaryl)‐2‐[(1H‐imidazol)‐1‐yl] methyl]}‐1, 3‐dioxolane‐4‐methanols | |
CA2117075A1 (en) | Quinazoline derivatives and their preparation |