CN112209899B - 苯并硒唑酮类化合物及其应用和一种杀菌剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抗真菌药领域，公开了苯并硒唑酮类化合物及其应用和一种杀菌剂，所述苯并硒唑酮类化合物具有式(I)所示的结构通式。本发明提供的苯并硒唑酮类化合物能够以白色念珠菌果糖‑1,6‑二磷酸醛缩酶(Ca‑FBA‑II)为靶点而抑制其活性，并且对作用靶标为细胞色素P450的药物而产生的耐药菌具有良好的抗性效果。

Description

苯并硒唑酮类化合物及其应用和一种杀菌剂
技术领域
本发明涉及抗真菌药领域，具体涉及苯并硒唑酮类化合物及其应用和一种杀菌剂。
背景技术
真菌是一类具有细胞壁和典型细胞核结构的真核生物，可以进行无性或有性繁殖。目前已知的对人类具有致病性的真菌超过300种，不仅严重侵扰人类的健康与生活，而且对牲畜和植物等人类的食物链具有威胁。
根据真菌侵犯人体部位的不同可将其大致分为以下两类：浅部真菌感染和侵袭性真菌感染。其中，侵袭性真菌感染正逐渐推高患病率和病人的死亡率。而侵袭性真菌感染的主要病原菌是念珠菌属、曲霉菌属和隐球菌属。而由念珠菌属引起的侵袭性真菌感染占所有侵袭性真菌感染的70～90％，由白色念珠菌引起的侵袭性真菌感染是20种念珠菌中最常见的。
目前已有的抗白色念珠菌的药物根据化学结构的不同大致可分为以下几类：白霉素类、恩夫马芬金、咪唑类和三唑类。其中，最常用的为唑类药物，例如氟康唑，主要用于治疗口咽部和食道念珠菌感染等疾病。
但是，随着抗菌药物的大量使用，真菌的耐药性逐渐显现出来。目前，真菌细胞已经发展出几种对付抗真菌药物的策略，除了增加外来药物的流出之外，还可以通过修改抗真菌药物的靶点以提高耐药性。因此，随着已有的靶标逐渐失效，亟需寻找新靶标并对其进行药物设计。
果糖-1,6-二磷酸醛缩酶(FBA)是糖代谢过程中的重要调控酶，可以催化果糖-1,6-二磷酸(FBP)可逆的裂解成3-磷酸甘油醛(GAP)和磷酸二羟丙酮(DHAP)，为生物体代谢提供ATP和底物。自然界存在两种醛缩酶(FBA-I和FBA-II，FBA-I主要存在于高等生物的组织中，FBA-II要存在于真菌和细菌细胞中)。已有文献表明白色念珠菌果糖-1,6-二磷酸醛缩酶Ca-FBA-II是抑制白色念珠菌生长活性的重要靶标之一。
发明内容
本发明的目的是针对果糖-1,6-二磷酸醛缩酶靶点提供一种新的抗真菌活性的苯并硒唑酮类化合物。
为了实现上述目的，本发明的第一方面提供一种苯并硒唑酮类化合物，所述苯并硒唑酮类化合物具有式(I)所示的结构通式，
Figure BDA0002733759440000021
其中，在式(I)中，
R1选自H、C1-3的烷氧基；
L和R选自以下方式中的至少一种：
方式1：L不存在，R选自取代的苯基、取代的吡啶基、取代的噻唑基、-OH、-NH2、
Figure BDA0002733759440000022
R中任选存在的取代基各自独立地选自C4-6的烷基、
Figure BDA0002733759440000023
苯基、
Figure BDA0002733759440000024
由1-6个卤素取代的C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-CO-、氰基、卤素、NH2-CO-、苯基-CO-、(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-、(C1-6的烷基)-苯基-NH-CO-NH-和苯基-(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-中的至少一种；
方式2：L为-(CH2)m-，m为1-6的整数，R选自取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻唑基、
Figure BDA0002733759440000031
Figure BDA0002733759440000032
R中任选存在的取代基各自独立地选自C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-O-CO-、(C1-6的烷基)-O-、-COOH、-NH2、
Figure BDA0002733759440000033
苯基、
Figure BDA0002733759440000034
由1-6个卤素取代的C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-CO-、氰基、卤素、NH2-CO-、苯基-CO-、(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-、(C1-6的烷基)-苯基-NH-CO-NH-和苯基-(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-中的至少一种；
方式3：L为-CO-NH-(CH2)n-，n为0-5的整数，R选自H、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻唑基、
Figure BDA0002733759440000035
-OH、-NH2、
Figure BDA0002733759440000036
R中任选存在的取代基各自独立地选自C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-O-CO-、(C1-6的烷基)-O-、-COOH、-NH2、
Figure BDA0002733759440000037
苯基、
Figure BDA0002733759440000038
由1-6个卤素取代的C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-CO-、氰基、卤素、NH2-CO-、苯基-CO-、(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-、(C1-6的烷基)-苯基-NH-CO-NH-和苯基-(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-中的至少一种；
方式4：L为-NH-，R选自H、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻唑基、
Figure BDA0002733759440000041
-OH、-NH2、
Figure BDA0002733759440000042
Figure BDA0002733759440000043
R中任选存在的取代基各自独立地选自C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-O-CO-、(C1-6的烷基)-O-、-COOH、-NH2、
Figure BDA0002733759440000044
苯基、
Figure BDA0002733759440000045
由1-6个卤素取代的C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-CO-、氰基、卤素、NH2-CO-、苯基-CO-、(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-、(C1-6的烷基)-苯基-NH-CO-NH-和苯基-(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-中的至少一种。
本发明的第二方面提供苯并硒唑酮类化合物在抑制果糖-1,6-二磷酸醛缩酶中的应用。
本发明的第三方面提供苯并硒唑酮类化合物在抑制耐氟康唑类念珠菌中的应用。
本发明的第四方面提供一种杀菌剂，该杀菌剂由活性成分和辅料组成，所述活性成分中含有第一方面所述的应用中的苯并硒唑酮类化合物中的至少一种。
本发明提供的苯并硒唑酮类化合物能够以白色念珠菌果糖-1,6-二磷酸醛缩酶(Ca-FBA-II)为靶点而抑制其活性。并且，本发明提供的苯并硒唑酮类化合物对作用靶标为细胞色素P450的药物而产生的耐药菌具有良好的抗性效果。
并且，本发明提供的苯并硒唑酮类化合物能够抑制耐氟康唑类白色念珠菌生长活性。
本发明提供的苯并硒唑酮类化合物的Ca-FBA-II酶活体实验表明：此类化合物对Ca-FBA-II有良好的抑制效果，其IC50值最低可达13nM，活体实验结果表明本发明的化合物对耐氟康唑类白色念珠菌均具有良好的抑制活性，在三种耐氟康唑类白色念珠菌株(103、7781和904)上的MIC80值均能够达到例如8mg/L。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明中，C1-3的烷氧基，表示，碳原子总数为1、2或3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
本发明中，L不存在，表示，式(I)中的R基团直接与母核结构中的N原子连接。
本发明中，L为-CO-NH-(CH2)n-、-NH-、-(CH2)m-中的任意一种连接基团，表示，上述连接基团的两端可以任选连接R或者连接母核结构中的N原子。
本发明中，R的可选基团中的取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻唑基，可以以任意能够化学键接的位置与L或者与母核结构中的N原子连接。
本发明中，结构式或者基团中的“-----”表示键接位置。
本发明中，C1-6的烷基，表示，碳原子总数为1-6的烷基，包括直链烷基、支链烷基或者环烷基，例如可以为碳原子总数为1、2、3、4、5或6的直链烷基、支链烷基或者环烷基，例如可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、环丙基、甲基环丙基、乙基环丙基、环戊基、甲基环戊基、环己基等。
本发明中，(C1-6的烷基)-O-CO-，表示，该基团的自由端为C1-6的烷基，基团中的羰基C原子与相应的母核结构连接，针对(C1-6的烷基)-O-、(C1-6的烷基)-CO-、NH2-CO-、苯基-CO-、(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-、(C1-6的烷基)-苯基-NH-CO-NH-和苯基-(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-，均有与此类似的解释。
本发明所述卤素表示氟、氯、溴、碘中的任意一种或者多种。
如前所述，本发明的第一方面提供了一种苯并硒唑酮类化合物，所述苯并硒唑酮类化合物具有式(I)所示的结构通式，
Figure BDA0002733759440000061
其中，在式(I)中，
R1选自H、C1-3的烷氧基；
L和R选自以下方式中的至少一种：
方式1：L不存在，R选自取代的苯基、取代的吡啶基、取代的噻唑基、-OH、-NH2、
Figure BDA0002733759440000062
R中任选存在的取代基各自独立地选自C4-6的烷基、
Figure BDA0002733759440000063
苯基、
Figure BDA0002733759440000064
由1-6个卤素取代的C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-CO-、氰基、卤素、NH2-CO-、苯基-CO-、(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-、(C1-6的烷基)-苯基-NH-CO-NH-和苯基-(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-中的至少一种；
方式2：L为-(CH2)m-，m为1-6的整数，R选自取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻唑基、
Figure BDA0002733759440000071
Figure BDA0002733759440000072
R中任选存在的取代基各自独立地选自C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-O-CO-、(C1-6的烷基)-O-、-COOH、-NH2、
Figure BDA0002733759440000073
苯基、
Figure BDA0002733759440000074
由1-6个卤素取代的C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-CO-、氰基、卤素、NH2-CO-、苯基-CO-、(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-、(C1-6的烷基)-苯基-NH-CO-NH-和苯基-(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-中的至少一种；
方式3：L为-CO-NH-(CH2)n-，n为0-5的整数，R选自H、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻唑基、
Figure BDA0002733759440000075
-OH、-NH2、
Figure BDA0002733759440000076
R中任选存在的取代基各自独立地选自C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-O-CO-、(C1-6的烷基)-O-、-COOH、-NH2、
Figure BDA0002733759440000081
苯基、
Figure BDA0002733759440000082
由1-6个卤素取代的C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-CO-、氰基、卤素、NH2-CO-、苯基-CO-、(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-、(C1-6的烷基)-苯基-NH-CO-NH-和苯基-(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-中的至少一种；
方式4：L为-NH-，R选自H、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻唑基、
Figure BDA0002733759440000083
-OH、-NH2、
Figure BDA0002733759440000084
Figure BDA0002733759440000085
R中任选存在的取代基各自独立地选自C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-O-CO-、(C1-6的烷基)-O-、-COOH、-NH2、
Figure BDA0002733759440000086
苯基、
Figure BDA0002733759440000087
由1-6个卤素取代的C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-CO-、氰基、卤素、NH2-CO-、苯基-CO-、(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-、(C1-6的烷基)-苯基-NH-CO-NH-和苯基-(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-中的至少一种。
以下针对式(I)提供几种优选的具体实施方式。
具体实施方式1：
在式(I)中，
R1选自H、C1-3的烷氧基；
L不存在，R选自取代的苯基、取代的吡啶基、取代的噻唑基、-OH、-NH2、
Figure BDA0002733759440000091
R中任选存在的取代基各自独立地选自C4-6的烷基、
Figure BDA0002733759440000092
苯基、
Figure BDA0002733759440000093
由1-6个卤素取代的C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-CO-、氰基、卤素、NH2-CO-、苯基-CO-、(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-、(C1-6的烷基)-苯基-NH-CO-NH-和苯基-(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-中的至少一种。
具体实施方式2：
在式(I)中，
R1选自H、甲氧基、乙氧基、正丙氧基；
L不存在，R选自取代的苯基、
Figure BDA0002733759440000094
R中任选存在的取代基各自独立地选自C4-6的烷基、
Figure BDA0002733759440000095
苯基、
Figure BDA0002733759440000096
Figure BDA0002733759440000097
由1-3个卤素取代的C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-CO-、氰基、卤素、NH2-CO-、苯基-CO-、(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-、(C1-6的烷基)-苯基-NH-CO-NH-和苯基-(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-中的至少一种。
具体实施方式3：
在式(I)中，
R1选自H、甲氧基、乙氧基、正丙氧基；
L不存在，R选自取代的苯基、
Figure BDA0002733759440000101
R中任选存在的取代基各自独立地选自C4-6的烷基、
Figure BDA0002733759440000102
苯基、
Figure BDA0002733759440000103
Figure BDA0002733759440000104
由1-3个卤素取代的C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-CO-、氰基、卤素、NH2-CO-、苯基-CO-、(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-、(C1-6的烷基)-苯基-NH-CO-NH-和苯基-(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-中的至少一种。
具体实施方式4：
在式(I)中，
R1选自H、C1-3的烷氧基；
L为-(CH2)m-，m为1-6的整数，R选自取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻唑基、
Figure BDA0002733759440000105
R中任选存在的取代基各自独立地选自C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-O-CO-、(C1-6的烷基)-O-、-COOH、-NH2、
Figure BDA0002733759440000106
苯基、
Figure BDA0002733759440000107
由1-6个卤素取代的C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-CO-、氰基、卤素、NH2-CO-、苯基-CO-、(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-、(C1-6的烷基)-苯基-NH-CO-NH-和苯基-(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-中的至少一种。
具体实施方式5：
在式(I)中，
R1选自H、甲氧基、乙氧基、正丙氧基；
L为-(CH2)m-，m为2-4的整数，R选自取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻唑基、
Figure BDA0002733759440000111
R中任选存在的取代基各自独立地选自C1-4的烷基、(C1-6的烷基)-O-CO-、(C1-6的烷基)-O-、-COOH、-NH2、
Figure BDA0002733759440000112
苯基、
Figure BDA0002733759440000113
由1-3个卤素取代的C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-CO-、氰基、卤素、NH2-CO-、苯基-CO-、(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-、(C1-6的烷基)-苯基-NH-CO-NH-和苯基-(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-中的至少一种。
具体实施方式6：
在式(I)中，
R1选自H、甲氧基、乙氧基、正丙氧基；
L为-(CH2)m-，m为2-4的整数，R选自
Figure BDA0002733759440000114
具体实施方式7：
在式(I)中，
R1选自H、C1-3的烷氧基；
L为-CO-NH-(CH2)n-，n为0-5的整数，R选自H、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻唑基、
Figure BDA0002733759440000121
-OH、-NH2、
Figure BDA0002733759440000122
R中任选存在的取代基各自独立地选自C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-O-CO-、(C1-6的烷基)-O-、-COOH、-NH2、
Figure BDA0002733759440000123
苯基、
Figure BDA0002733759440000124
由1-6个卤素取代的C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-CO-、氰基、卤素、NH2-CO-、苯基-CO-、(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-、(C1-6的烷基)-苯基-NH-CO-NH-和苯基-(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-中的至少一种。
具体实施方式8：
在式(I)中，
R1选自H、甲氧基、乙氧基、正丙氧基；
L为-CO-NH-(CH2)n-，n为0-3的整数，R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻唑基、
Figure BDA0002733759440000125
Figure BDA0002733759440000126
R中任选存在的取代基各自独立地选自C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-O-CO-、(C1-6的烷基)-O-、
Figure BDA0002733759440000127
苯基、
Figure BDA0002733759440000128
由1-6个卤素取代的C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-CO-、氰基、卤素、NH2-CO-、苯基-CO-、(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-、(C1-6的烷基)-苯基-NH-CO-NH-和苯基-(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-中的至少一种。
具体实施方式9：
在式(I)中，
R1选自H、C1-3的烷氧基；
L为-NH-，R选自H、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻唑基、
Figure BDA0002733759440000131
-OH、-NH2、
Figure BDA0002733759440000132
Figure BDA0002733759440000133
R中任选存在的取代基各自独立地选自C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-O-CO-、(C1-6的烷基)-O-、-COOH、-NH2、
Figure BDA0002733759440000134
苯基、
Figure BDA0002733759440000135
由1-6个卤素取代的C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-CO-、氰基、卤素、NH2-CO-、苯基-CO-、(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-、(C1-6的烷基)-苯基-NH-CO-NH-和苯基-(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-中的至少一种。
具体实施方式10：
在式(I)中，
R1选自H、甲氧基、乙氧基、正丙氧基；
L为-NH-，R选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻唑基、
Figure BDA0002733759440000136
R中任选存在的取代基各自独立地选自C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-O-CO-、(C1-6的烷基)-O-、-COOH、-NH2、
Figure BDA0002733759440000141
苯基、
Figure BDA0002733759440000142
由1-6个卤素取代的C1-6的烷基、(C1-6的烷基)-CO-、氰基、卤素、NH2-CO-、苯基-CO-、(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-、(C1-6的烷基)-苯基-NH-CO-NH-和苯基-(C1-6的烷基)-NH-CO-NH-中的至少一种。
具体实施方式11：
式(I)所示的化合物选自以下中的至少一种：
Figure BDA0002733759440000143
Figure BDA0002733759440000151
如前所述，本发明的第二方面中提供了前述第一方面中所述的化合物在抑制果糖-1,6-二磷酸醛缩酶中的应用。
特别优选地，在本发明的所述应用中，所述果糖-1,6-二磷酸醛缩酶为Ca-FBA-II。
本发明提供的苯并硒唑酮类化合物对Ca-FBA-II具有良好的抑制效果，能够用于Ca-FBA-II活性的抑制。
本发明对制备所述苯并硒唑酮类化合物的方法没有特别的限制，可以根据本发明的结构式，结合本领域内常规的方法确定合适的制备方法，示例性地，本发明提供以下优选的具体实施方式所述的方法说明本发明的苯并硒唑酮类化合物的制备方法。
Figure BDA0002733759440000152
在上述合成路线中，化合物II在强碱性条件下水解再酸化得化合物III，然后在酸性介质中于冰浴条件下与NaNO2经重氮化反应得重氮盐IV的水溶液。然后将KOH水溶液与水合肼混合，加热搅拌均匀后分批加入硒粉，搅拌反应后加入前述重氮盐IV的水溶液并继续反应。反应结束后经酸化过滤得化合物V，然后与氯化亚砜经酰基化反应得化合物VI，化合物VI经重结晶后再与伯胺类化合物反应得目标化合物I(也即本发明前述式(I)所示的化合物)。
如前所述，本发明的第三方面提供了苯并硒唑酮类化合物在抑制白色念珠菌中的应用。
如前所述，本发明的第四方面提供了苯并硒唑酮类化合物在抑制耐氟康唑类念珠菌中的应用。
如前所述，本发明的第五方面提供了一种杀菌剂，该杀菌剂由活性成分和辅料组成，所述活性成分中含有第一方面所述的应用中的苯并硒唑酮类化合物中的至少一种。
优选情况下，所述活性成分的含量为0.01-99.99重量％，更优选为0.1-99.9重量％，示例性地，所述活性成分的含量为1重量％、2重量％、5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％、95重量％。
优选地，所述辅料选自促渗剂、保湿剂、溶剂、油性基质、水性基质、乳化剂、抗氧剂、防腐剂、芳香剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、增塑剂、稳定剂和包衣材料中的至少一种。
示例性地，所述促渗剂选自二甲基酰亚胺、二甲基亚砜、薄荷醇、樟脑、薄荷醇和肉豆蔻酸异丙酯中的至少一种。
示例性地，所述溶剂选自水、聚乙二醇类高分子化合物。
示例性地，所述保湿剂选自甘油、丙二醇或山梨醇中的一种或多种任意比例的混合物。
示例性地，所述油性基质选自硬脂酸、蜂蜡、凡士林、羊毛脂、植物油中的一种或者多种任意比例的混合物。
示例性地，所述水性基质选自卡波姆、纤维素衍生物、高级醇、聚乙二醇中的一种或者多种任意比例的混合物。
示例性地，所述乳化剂选自钠皂类、脂肪醇硫酸酯类、三乙醇胺皂类中的一种或者多种任意比例的混合物。
示例性地，所述抗氧剂选自丁羟基茴香醚、没食子酸丙酯、二叔丁基羟基甲苯中的一种或者多种任意比例的混合物。
示例性地，所述防腐剂包括苯甲酸及其盐、山梨酸、苯氧乙醇、苯酚、尼泊金酯及其钠盐或三氯叔丁醇中的一种或多种任意比例的混合物。
示例性地，所述芳香剂包括小茴香油、玫瑰油、玫瑰香精、柠檬油、柠檬香精、香草香精、香草醛、香蕉香精、菠萝香精、薄荷油、橙皮油、苹果香精中的一种或多种任意比例的混合物。
示例性地，所述稀释剂包括淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的一种或多种任意比例的混合物。
示例性地，粘合剂包括羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、淀粉浆、糖浆中的一种或多种任意比例的混合物。
示例性地，崩解剂包括干淀粉、羟甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、交联聚维酮中的一种或多种任意比例的混合物。
示例性地，润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、微粉硅胶中的一种或多种任意比例的混合物。
示例性地，着色剂包括二氧化钛、日落黄、亚甲蓝、药用氧化铁红、叶绿素、焦糖、偶氮染料中的一种或多种任意比例的混合物。
示例性地，增塑剂包括环氧大豆油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丁酯、蓖麻油中地一种或多种任意比例的混合物。
示例性地，稳定剂包括磷酸二氢钾、羟丙基-β-环糊精、硬脂酸钙中的一种或多种任意比例的混合物。
示例性地，包衣材料包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂IV号、聚乙烯吡咯烷酮、苯乙烯-乙烯吡啶共聚物中的一种或多种任意比例的混合物。
优选情况下，所述杀菌剂的剂型选自乳剂、膏剂、气雾剂、膜剂和外用溶液中的至少一种。
以下将通过实例对本发明进行详细描述。以下实例中，在没有特别说明的情况下，使用的各种原料均为市售品。
以下通过制备例1示例性地说明本发明的化合物的具体制备方法，其余化合物可以参照制备例1的制备方法获得，仅仅是替换相应的原料即可，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。
以下通过测试例证明本发明提供的苯并硒唑酮类化合物对白色念珠菌果糖-1,6-二磷酸醛缩酶(Ca-FBA-II)和耐氟康唑类白色念珠菌有良好的抑制作用。
以下Ca-FBA-II蛋白通过实验室自制获得，参照文献《Structure-based RationalDesign of Novel Inhibitors against Fructose-1,6-Bisphosphate Aldolase fromCandida albicans》(J.Chem.Inf.Model.2017,57,6,1426-1438)提供的方法，Ca-FBA-II蛋白的基因序列来源于NCBI(XM_717597.1)，然后经过大肠杆菌异源表达，最后经过Ni亲和层析柱纯化后得到的重组表达蛋白。
在没有特别说明的情况下，常温和室温均表示25±3℃。
制备例1：制备2-(4-三氟甲基苯基)-1,2-苯并异硒唑-3-酮
Figure BDA0002733759440000181
将10g化合物II与40ml的NaOH(2N)溶液混合，于常温下搅拌6h，经TLC监测至反应结束后再用浓盐酸酸化至pH值为4，过滤，洗涤，干燥得化合物III(8g)。
将所得化合物III(8g)溶于40mL的浓度为6mol/L的HCl溶液中，加入50g碎冰，在搅拌下滴加70mL的NaNO2溶液(1N)，滴毕继续反应1h得重氮盐IV的水溶液。
同时，在反应瓶中加入KOH(3.3g)、15ml水和1.6g的85重量％水合肼，加热搅拌均匀后分批加入4.62g硒粉，继续反应1h，然后加入上述重氮盐IV的水溶液并在60℃下继续反应2h。反应结束后降至室温，用6mol/L盐酸酸化至pH值为0.5，过滤，将所得固体用100mL的Na2CO3(1N)溶液溶解后煮沸，过滤除去不溶物，再用1mol/L盐酸酸化，过滤，洗涤得化合物V(9.5g)。
用SOCl2溶解化合物V(9.5g)，搅拌回流5h后蒸除溶剂，剩余物用二氯甲烷-石油醚(V:V＝1:10)重结晶，得化合物VI(9g)。将4-三氟甲基-苯胺(3eq)用20ml的DMSO溶解后向反应体系中滴加化合物VI(1eq)的乙酸乙酯溶液，滴毕继续反应3h。反应结束后过滤除去沉淀，将溶液加至500mL蒸馏水中，剧烈搅拌至固体析出，过滤得化合物N4的粗品，经二氯甲烷：石油醚(V:V＝1:3)重结晶得化合物N4，产物为淡黄色固体，产率约为76％。
分子式：C14H8F3NOSe
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(t,J＝6.8Hz,3H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.64(t,J＝7.5Hz,1H),7.43(t,J＝7.4Hz,1H).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ170.59,148.85,143.88,137.84,133.63,133.25,132.04,131.59,131.07,130.45,130.01,129.42.
HRMS(ESI)：[M+H]+＝343.9796.
测试例1
本实验在温度为31℃，pH值为7.8的0.05M Tris-0.1M KAc溶液中进行，设定反应体系的终体积为420μL，反应体系中Ca-FBA-II的终浓度为0.4μg/mL，NADH终浓度为0.6mM，GPDH终浓度为1.25U/mL，TPI终浓度为2.5U/mL，FBP(果糖-1，6-二磷酸)终浓度为0.5mM。
具体操作如下：取798μL的0.05M Tris-0.1M KAc缓冲溶液溶液于EP管中，向其中加入16.8μL的NADH(初浓度20mM)，4.2μL的辅酶TPI(初始浓度0.5U/μL)，4.2μL的Ca-FBA-II(蛋白初含量为0.08μg/μL)，将溶液混合均匀后，一分为二，标号1、2，1作为实验组，2作为对照组。将两管同时放入恒温水浴槽中温育3min，温育充足后使EP管中溶液也达到37℃。此时向EP管1中加入4.2μL的GPDH(初始浓度为0.0625U/μL)，4.2μL的FBP(初浓度为100mM)，开始启动反应，立刻放入恒温水浴槽中温育6min，秒表计时。向EP管2中加入DMSO 4.2μL，FBP4.2μL，作为对照组不启动反应。先取EP管2中的190μL的溶液进行点板，平行点两组。待EP管1完成6min的反应，立即取190μL的溶液进行点板，平行点两组。于BIO-TEK酶标仪上读取紫外吸收值，取两者吸收差值ΔOD340即为酶活。每组实验重复三次，取其平均值。测试结果见表1。
测试例2
1、体外抗真菌活性实验:
采用美国临床实验室标准化协会(Clinical and Laboratory StandardsInstitute,CLSI)CLSI-M27A3和M38A2文件所推荐的微量液基稀释法(BrothMicrodilution)检测待筛选化合物对白色念珠菌最低抑菌浓度(minimal inhibitoryconcentration,MIC)，进行抗真菌活性筛选。本发明的化合物对氟康唑耐药菌(103、7781和904)的抑制效果见表1。
表1
Figure BDA0002733759440000211
注：FCZ为商品化抗白念药物氟康唑，103、7781和904均为耐氟康唑白念菌株。
由上述结果可知，本发明的化合物对白色念珠菌果糖-1,6-二磷酸醛缩酶(Ca-FBA-II)及对耐氟康唑类白色念珠菌的活性有良好的抑制效果。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种苯并硒唑酮类化合物，其特征在于，所述苯并硒唑酮类化合物为：
Figure FDA0004034645840000011
2.权利要求1所述的苯并硒唑酮类化合物在制备抑制果糖-1,6-二磷酸醛缩酶的药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其中，所述果糖-1,6-二磷酸醛缩酶为白色念珠菌果糖-1,6-二磷酸醛缩酶Ca-FBA-II。
4.权利要求1所述的苯并硒唑酮类化合物在制备抑制耐氟康唑类念珠菌的药物中的应用。
5.一种杀菌剂，其特征在于，该杀菌剂由活性成分和辅料组成，所述活性成分中含有权利要求1所述的苯并硒唑酮类化合物中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的杀菌剂，其中，所述活性成分的含量为0.01-99.99重量％。
7.根据权利要求6所述的杀菌剂，其中，所述活性成分的含量为0.1-99.9重量％。
8.根据权利要求5-7中任意一项所述的杀菌剂，其中，所述杀菌剂的剂型选自乳剂、膏剂、气雾剂、膜剂和外用溶液中的至少一种。
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