CS247196B2 - Method of new substituted isochromates and oxopines production - Google Patents

Method of new substituted isochromates and oxopines production Download PDF

Info

Publication number
CS247196B2
CS247196B2 CS851778A CS177885A CS247196B2 CS 247196 B2 CS247196 B2 CS 247196B2 CS 851778 A CS851778 A CS 851778A CS 177885 A CS177885 A CS 177885A CS 247196 B2 CS247196 B2 CS 247196B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
oder
eine
atomen
bis
mit
Prior art date
Application number
CS851778A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Abele
Herbert Koeppe
Franz Esser
Wolfram Gaida
Wolfgang Hoefke
Ilse Streller
Richard Reichl
Werner Traunecker
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CS247196B2 publication Critical patent/CS247196B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných isochromanů a oxepinů obecného vzorce I
) a jejich adičních solí s kyselinami, kteréžto látky mají cenné terapeutické vlastnosti.
Ve shora uvedeném obecném vzorci I
r1 znamená atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku,
R2 představuje atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů u^ík^ nebo společně s R? tvoří alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,
r3 znamená atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku,
r4 představuje atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku,
r5 znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo pyridinylovou skupinu,
R6 představuje atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tifluormethylovou skupinu,
r7 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně s R° tvoří methylendioxyskupinu,
r8 představuje atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
m je číslo o hodnotě 1 nebo 2 a
n je číslo o hodnotě 1, 2 nebo 3.
Výhodné jsou isochromany a oxepiny obecného vzorce Ia
ve kterém r1,
3 , v ,
R a R mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R5 představuje isopropylovou skupinu nebo pyridinylovou skupinu, r6 znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, trifluormethylovou skupinu, skupinu nebo methoxya jejich představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru, terč.butylovou skupinu, netio společně s tvof-í methylendi.oxyskupi.nu, znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu, je číslo o hodnotě 1 nebo 2 a je číslo o hodnotě 1 nebo 2, adiční soli s kyselinami.
Nejvýhodnější jsou sloučeniny odpovídající obecnému vzorci
ve kterém
R6 znamená atom vodíku, atom chloru nebo methoxyskupinu, skupinu nebo methoxy(Ib) r7 představuje atom fluoru, atom chloru nebo methoxyskupinu a r8 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu, jakož i jejich adiční soli s kyselinami.
Jak již bylo řečeno výše, je sloučenin, vyznačující se tím, že předmětem vynálezu způsob výroby shora uvedených nových se isochromanový nebo oxepinový derivát obecného vzorce II ch3ox
CH3O
(II) ve kterém
3
R , R , R , m a n mají shora uvedený význam a představuje atom chloru, bromu či jodu, alkylsulfonyloxyskupinu nebo arylsulfonyloxyskupinu, nechá reagovat s fenyl-arninopropylacetonitrilem obecného vzorce III (III)
ve kterém r4, r5, r6, r7 a RB mají shora uvedený význam, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou.
Reakce se s výhodou provádí v aprotickém rozpouštědle, například v toluenu nebo v aprotickém polárním rozpouštědle, například v dimethylformamidu za přídavku Činidla vázajícího kyselinu, například anorganické báze, jako uhličitanu sodného, hydroxidu sodného, nebo organické báze, jako triethylaminu. Reakční teplota se může pohybovat od teploty místnosti do 160 °C. S výhodou se reakce prov^í při teplotě mezi 60 a 120 °C.
Isochromany a oxepiny obecných vzorců I, Ia a Ib obsahují asymetrický atom uhlíku a lze je o sobě známým způsobem štěpit na antipody. Antipody se získají rovněž tehdy, vyjde-li se z opticky aktivních výchozích látek.
Isochromany a oxepiny obecného vzorce I je možno obvyklým způsobem převádět na adiční soli s kyselinami. Vhodnými kyselinami k přípravě solí jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina fluorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná, kyselina kapronová, kyselina valerová, kyselina oxaiová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina benzoová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina p-aminobenzoová, kyselina ftalová, kyselina skořicová, kyselina salicylová, kyselina askorbová, kyselina methansulfonová, kyselina ethanfosfonová.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují na isolovaných orgánech a při zkouškách na zvířatech cenné terapeutické účinky, zejména vlastnosti antagonizující účinky vápníku, které se projevují snižováním krevního tlaku, bradykardií, negativní inotropií a rozšiřováním koronárních a periferních cév.
Nové sloučeniny podle vynálezu lze tedy používat například k léčbě nebo profylaxi koronárních srdečních chorob a vysokého krevního tlaku v medicíně.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je možno používat bud samotné nebo v kombinacích s jinými účinnými látkami. Vhodnými aplikačními formami jsou například tablety, kapsle, čípky, roztoky, sirupy, emulze nebo dispergovatelné prášky.
Odpovídající tablety je možno připravit smísením účinné látky nebo účinných látek se známými pomocnými látkami, například s inertními ředidly, jako uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo mléčným cukrem, látkami způsobujícími rozpad tablet, jako kukuřičným škrobem, alginovou kyselinou, pojidly, jako škrobem či želatinou, kluznými látkami, jako stearátem hořečnatým nebo mastkem, nebo/a prostředky k dosažení depotního efektu, jako karboxypolymethylenem, karboxymethylcelulosou, acetát ftalátem celulosy nebo polyvinylacetátem.
Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat enterálně nebo parenterálně. Při orální aplikaci se jako jednotlivé dávky osvědčily dávky od 5 do 20 mg, s výhodou od 10 do
V následující tabulce 1 jsou uvedeny sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu spolu se svými fyzikálními konstantami.
Tabulka 1
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu
Číslo R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 co m n Rf
1 H H H CH3 CH(CH3)2 3-OCH3 4-OCH3 H 1 1 0,47 a)
2 H H H ch3 CH(CH3}2 H 4-F H 1 1 0,48 b)
3 H H H CH3 ch(ch3)2 3 CF3 H H 1 1 0,55 a>
4 H H H CH3 CH(CH 3)2 3-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 1 1 0,48 a)
5 H H H CH3 CH(CH3)2 3-CF3 H H 2 1 0,61 a)
6 H H H CH3 ch(ch3)2 2-F з-осн3 4-OCH3 2 1 0,64 a)
7 H H H CH3 CH(CH3)2 2-F з-осн3 4-OCH3 1 1 9,51 a)
8 CH3 CH3 H CH3 CH(CH3)2 3-cf3 H H 1 2 0,43 a)
9 H H H CH3 CH(CH3)2 3-CF3 H H 1 1 0,39 a)
10 H H CH3 CH3 CH(CH3)2 H 4-F H 1 2 0,32 a)
11 CH3 CH3 H CH3 CH(CH3)2 3-C1 4-C1 H 1 2 0,38 a)
12 H H CH3 CH3 CH(CH3)2 3-C1 4-C1 H 1 2 0,22 a)
13 H H H CH3 2-C5H4N 3-OCH3 4-OCH3 H 1 1 0,38 a)
14 H H H CH3 CH(CH3)2 3-C1 4-C1 H 1 1 0,54 a)
15 H H H CH3 CH(CH3)2 3-C1 4-C1 H 2 1 0,55 a)
16 H H H CH3 2-C5H4N 3-CF3 H H 1 1 0,59 C)
17 CH3 CH3 H CH3 CH(CH3)2 H 4-C(CH3) '3 H 1 2 0,32 d)
18 H H H CH3 CH(CH3)2 H 4-C(CH3) *3 H 1 1 0,33 d)
19 CH3 CH3 H CH3 CH(CH3)2 H 4-F H 1 2 0,52 c)
20 H H CH3 CH3 CH(CH3)2 3-0CH3 4-OCH3 5-OCH3 1 2 0,27 d)
21 H H CH3 CH3 CH(CH3)2 3,4· -O-CH^O H 1 2 0,27 d)
22 CH3 CH3 H CH3 2-C5H4N H 4-F H 1 2 0,13 d>
23 CH3 CH3 CH3 CH3 CH(CH3)2 3-C1 4-C1 H 1 2 0,29 d)
24 H H H CH3 CH(CH3)2 H 4-F H 1 2 0,43 a)
pokračování tabulky 1
Číslo R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 m n R.
f
25 H H CH3 CH3 CH(CH3)2 H 4-C(CH3] '3 H 1 2 0,51 a)
26 H H H CH3 CH(CH3)2 3-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 1 2 0,42 a)
27 H H H CH3 CH(CH3)2 3-OCH3 4-OCH3 H 1 2 0,44 a)
28 CH3 H H CH3 CH(CH3)2 3,4- -O-CH2-O- H 1 2 0,41 a)
29 CH3 CH3 CH3 CH3 CH(CH3)2 3-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 1 2 0,34 a)
30 H H H CH3 CH(CH3)2 3-C1 4-C1 H 1 2 0,30 a)
31 CH3 CH3 CH3 CH3 CH(CH3)2 H 4-F H 1 2 0,36 a)
32 CH3 CH3 H CH3 CH(CH3)2 3-OCH3 4-OCH3 H 1 2 0,39 a)
33 H H H CH3 CH(CH3)2 3-CF3 H H 1 2 0,42 a)
34 CH3 CH3 H CH3 CH(CH3)2 3-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 1. 2 0,43 a)
35 H H CH3 CH3 CH(CH3)2 3-OCH3 4-OCH3 H 1 2 0,21 a)
Legenda:
eluční činidla pro chromatografií
a) dichlormethan - methanol 9:1
b) dichlormethan -methanol 95:5
c) dichlormethan - methanol 8:2
d) dichlormethan - acetonitril - ethanol 7:2:1
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
6,7-Dimethoxy-1-/1-[n-(4-kyan-5-methyl-4-)m-trifluormethylfenyl)hexyl)-N-methylamino]methyl/isochroman (tabulka 1, sloučenina č. 3)
Ve 30 ml absolutního dimethylformamidu se rozpustí 2 g l-brommethyl-6,7-dimethoxyisochromanu a 2,1 g 2-isopropyl-2-^3-(N-methylamino)propyl]-2-(3-trifluormethylfenyl)acetonitrilu a po přidání 15 ml triethylaminu se směs nechá 15 hodin reagovat při teplotě 110 °C.
Zbytek po oddestilování rozpouštědla se rozmíchá s 50 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a pak se při stoupajících hodnotách pH frakčně vytřepává diethyletherem. Etherické frakce získané při pH 6 až 7,5 se spojí, vysuší se síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se izoluje středotlakou chromatografií na sloupci silikagelu (Merck, Lichroprep Si 60, zrnění 15 až 25/im) podle Helmchena [viz G. Helmchen a spol., Angew. Chem. 91, 64 (1979)] za tlaku 0,3 až 0,5 MPa.
Získá se 0,7 g žádané sloučeniny ve formě bezbarvého viskosního oleje.
Hodnota R = 0,55; eluční činidlo: směs dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1.
Elementární analýza:
vypočteno 66,65 % C, 6,99 % H, 5,55 % N;
nalezeno 66,55 % C, 6,96 % H, 5,36 % N.
Příklad 2
7,8-Dimethoxy-l-/ 1-[n- (4-kyan-4- (2-fluor-3,4-dimethoxyfenyl)-5-methylhexyl) -N-methylamino]rnethyl/-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin (tabulka 1, sloučenina č. 6)
Ve 30 ml absolutního dimethylformamidu se rozpustí 2,1 g l-brommethyl-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepinu a 2,2 g 2-(3,4-dimethoxy-2-fluorfenyl)-2'-isopropyl-2-£3-(N-methylamino)propyl]acetonitrilu.
K roztoku se přidají 3 g uhličitanu draselného a směs se 15 hodin míchá při teplotě 110 °C. Reakční směs se zpracuje postupem popsaným v příkladu 1 a surový produkt se vyčistí chromatografií.
Získá se 0,2 g žádané sloučeniny ve formě nažloutlého velmi viskosního oleje.
Rf = 0,64; eluční činidlo: směs dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1.
Elementární analýza:
vypočteno 68,16 % C, 7,82 % H, 5,30 % N;
nalezeno 67,71 % C, 7,65 % H, 5,53 % N. '
Příklad 3
6.7- Dimethoxy-4,4'-dimethyl-l-/2-[N-(4-kyan-4-(3-trifluromethylfenyl)-5-methylhexyl)-N-methylaminoJ ethyl/isochroman (tabulka 1, sloučenina č. 8)
Ve 30 ml absolutního dimethylformamidu se rozpustí 2 g 2-brommethyl-6,7-dimethoxy-4,4--dimethylisochromanu a 2,1 g 2-isopropyl-2'-[3-(N-methylamino)propy1J-2-(3-trifluormethylfenyl)-acetonitrilu, k roztoku se přidají 3 g uhličitanu draselného a směs se 15 hodin míchá při teplotě 110 °C. Po zpracování reak^ sirési. jako v příkladu 1 se provede chromatografická izolace.
Získá se 1,15 g žádané sloučeniny ve formě bezbarvého velmi viskosního oleje.
Rf = 0,43; eluční činidlo: směs dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1.
Elementární analýza:
vypočteno 68,11 % C, 7,56 % H, 5,12 % N;
nalezeno 68,04 % C, 7,67 % H, 5,37 % N.
Příklad 4
6.7- Dimethoxy-l-/2-[N-(4-kyan-4-(4-fluorfenyl)-5-methylhexyl)-N-methylamino]ethyl/-l-
-methylisochroman .
(tabulka 1, sloučenina č. 10) g 6,7-dimethoxy-l-methyl-l-f2-(p-tosyloxy)ethyl]isochromanu a 5 g 2-( 4-tluorfeny!)-2'-isopropyl-2-[3-(N-methylamino)propyljacetonitrilu se rozpusH v 50 ml toluenu a směs se po přidání - ml triethylaminu a - g uhličitanu drase-Lného 15 hodin míchá při teplotě 115 °C.
Po odpaření rozpouštědla se zbytek vyjme 100 ml vody a extrahuje se 100 ml diethyletheru. Vodná fáze se oddělí a k organické fázi se přidá 50 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Etherická fáze se oddělí a kyselá vodná fáze se při stoupajících hodnotách pH frakčně vytřepává diethyletherem. Organické fáze získané při pH mezi 6 a 7,5 se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří se.
Izolace produktu se provádí středotlakou chromatografií na sloupci silikagelu (Merek, Lichroprep Si 60, zrnění 15 až 25yum) podle Helmchena [viz G. Helmchen a spol., Angew. Chem. 91, 64 (1979)] za tlaku 0,- až 0,5 MPa.
Po chromatografickém zpracování se získá -,8 g žádané sloučeniny ve formě viskosního bezbarvého oleje.
Rf = 0,-2; eluční činidlo: směs dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1.
Elementární analýza vypočteno 72,17 % C, 8,14 % H, 5,80 % N;
nalezeno 71,71 % C, 8,09 % H, 5,5- % N.
Příklad . 5
6.7- Dimethoxy-4,4-dimethyl-l-/2-[n-(4-kyan-4-(-,4-dichlorfenyl)-5-eethylhexyl)-N-eethy1aminoj ethyl/isochroman (tabulka 1, sloučenina č. 11) g 1-(2-chlorethyl)-6,7-dimethoxy-4,4'-dimethylisochromanu a 2,1 g 2-(3,4-dichlorfenyl)-2'-isopropyl-2 -[3-(N-methylamino) prop^^ce^n^r^lu se rozpustí ve -0 ml dieethylforeamidu, přidají se - g uhličitanu draselného a směs se 6 hodin míchá při teplotě 100 °C.
Reakční směs se odpaří a odparek se podrobí frakčnímu vytřepávání analogickým způsobem jako v příkladu 4. Z žádaných frakcí se odpaří ether a zbytek se podrobí středotlaké chromatografii na sloupci silikagelu (Merck. Lichroprep Si 60) podle Helmchena, za tlaku 0,- až 0,5 MPa.
Získá se 1,1 g čisté žádané látky ve formě slabě nažloutlého, velmi viskosního oleje.
Rj = 0,-8; eluční činidlo: směs dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1.
Elementární analýza:
vypočteno 65,80 % C, 7,-6 % H, 5,12 % N; nalezeno 65,49 % C, 7,40 % H, 5,22 % N.
Příklad 6
6.7- Diecthoxy-l-(l-[N-(4-kyan-4-(3,4-dichlorfenyl)-5-methylhexyl)-N-ecthylaeino]ecthyl/isochroman (tabulka 1, sloučenina Č. 14) g l-broIeeethyl-6,7-diecthoxyisochroeanu a 2,1 g 2-(-,4-dichlorfein/l)-2’-isopropyl-2^^^-methylaminolprop^jac^on^^lu se rozpustí ve -0 ml a^oli^ního diecthylforeaeidu a 'po přidání 3 g uhiiři-tanu drase^ého se směs směs se pak zpracuje analogickým postupem jako 15 hodin míchá při teplotě П0 °C. Reakční v příkladu 4.
Získá se 0,6 g žádaného produktu ve formě viskosního bezbarvého oleje.
- 0,54; eluční činidlo: směs dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1.
Elementární analýza:
vypočteno nalezeno
64,15 % C, 6,78 % H, 5,54 % N;
64,03 % C, 6,77 % H, 5,44 % N.
Příklad 7, ^Dirnethoxy-l-/l-£N- (4-(3 4-dichlorfinyl)-4-kyan-5-methylhixyl)-N-methylamino] methyl/ -1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxipin (tabulka 1, sloučenina č. 15)
2,1 g У-broIтоnethyl-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2-binzoxepin a 2,1 g 2-(3,4-dichlorfenyl)-2'-isorpopyl-2-£3-(N-methylamino)propyljacetonitrilu se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu a po přidání 3 g uhličitanu Reakční směs se pak zpracuje postupem draselného se směs 15 hodin popsaným v příkladu 4.
míchá při tepdotě И0 °C.
Získá se 0,3 g žádané sloučeniny ve formě nažloutlého, velmi viskosního oleje.
Rf = 0,55; eluční činidlo: směs dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1.
Elementární analýza:
vypočteno nalezeno
64,73 % C, 6,98 % H, 5,39 % N;
64,79 % C, 6,98 % H, 5,12 % N.
Příklad
6,7-Dimethoxy-4,4-dimethyl-l-/2-rN- (4-fluorfenyl)-5-methylhexyl) -N-methylaminojethyl/isochroman (tabulka 1, sloučenina č. 19) g 1-(2-chУorethyУ)-6,7-dimethoxy~4,4'-dimithylisochromanu a 1,8 g 2-(4-fluorfenyl)-2-isopropyl-2-£3-(N-methylamino)propylj acetonitrilu se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu, k roztob se přidají 3 g uhličitanu drasebého a směs se 6 hodin rnchá při teplotě 100 °C.
Po ochlazení se reakční směs vyjme vodou a 2N kyselinou chlorovodíkovou a při stoupajícím se pak chromatograficky zpracují postupH se frakčné vytřepává diethyletherem. Žádané frakce pem popsaným v příkladu 1.
Po chromatografické izolaci se získá 0,8 g čisté sloučeniny ve formě bezbarvého ok e. ея Rf = 0,52; eluční činidlo: směs dichlormethanu a methanolu v poměru 8:2.
Přík lad 9
6,7-Dj nieohoxy-1-/2-[N-(4-kyan-5-methy1-4-(3,4,5-trimethoxyfenyl)hexyl)-N-nethylamino]ethyl/isochroman (tabulka 1, sloučenina č. 26)
1.8 g 1-(2-chlorethyl)-6,7-dimethoxyisochromanu a 2,1 g 2-isopropyl-2'-[3-(N-rnethylamino) propyl] — 2(-z4z5-trirnethoxyfenyl)acetonitrilu se rozpustí ve -0 ml absolutního dimethylformamidu a po přidání 10 ml triethylaminu a - g uhličitanu draselného se směs přes noc míchá při teplotě 100 °C.
Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se k odparku přidá 150 ml diethyletheru a 100 ml vody, směs se protřepe, rozdělí a organická fáze se vytřepe třikrát vždy 80 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Kyselé vodné fáze se spojí, neutralizují se uhličitanem sodným a pak se extrahují 100 ml diethyletheru.
Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se pak podrobí chromatografii na sloupci silikagelu (viz příklad 1).
Získá se 0,9 g žádané sloučeniny ve formě nažloutlého viskosního oleje.
Rf = 0,42; eluční činidlo: směs dichlormethanu, acetonitrilu a ethanolu v poměru 7:2:1.
Elementární analýza:
vypočteno 68,86 % C, 8,20 % H, 5,18 % N;
nalezeno 68,71 % C, 8,29 % H, 4,96 % N.
Příklad 10
6.7-Dime^thoxy-l-/2--N- (^kyan^-me^yl-4- ( 3 , ^me-thy^Lendioxyfenyl^exyl-H^methy^m^o] ethyl/-4-methylisochroman (tabulka 1, sloučenina č. 28)
1.9 g 1_(2-chlorethyl)—6,7-dimethoxy-4—methylisochromanu a 1,9 g 2,—isopropyl-2'—(3,4— -methylendioxyfenyl)-2-[—-(propyljacetonitrilu se rozpustí v 10 ml absolutního dimethylformamidu a po přidání 20 ml triethylaminu a - g uhličitanu draselného se směs 15 hodin míchá při teplotě 100 °C. Reakční směs se pak zpracuje postupem popsaným v příkladu 9.
Získá se 250 mg žádané sloučeniny ve formě viskosního bezbarvého oleje.
Rf = 0,41; eluční činidlo: směs dichlormethanu a chloroformu v poměru 9:1.
Elementární analýza:
vypočteno 70,84 % C, 7,93 % H, 5,51 % N;
nalezeno 70,83 % C, 8,05 % H, 5,42 % N.
Příklad 11
6, ^D^e^oxy-l-/2“[n- (4-kyan-5-methyl-4- (3,4, 5-trimethoxyfenyl) hexyl) ^^e^y^i^no] methyl/-l,4,4-trimethylisochroman (tabulka 1, sloučenina č. 29)
3,4 g 1-(2“bromethyl)—6,7—dimethoxy-l,4,4'—trimethylisochromanu a 3,1 g 2-isopropyl-2' — -[3-(N-methylamino) propyl^^-^^S-trime^ox^en^^cetonitríl.u se rozpusH v 15 ml dimethylformamidu a po přidání 30 ml triethylaminu a 3 g uhličitanu draselného se směs 12 hodin míchá při teplotě 120 °C. ’
Zpracování reakční směsi se provádí analogicky jako v příkladu 1 frakčním vytřepáváním.
Žádané frakce (pH 6 až 7,5) se spojí, etherická fáze se vysuší a ether se odpaří. Surový produkt se čistí chromatografií.
Po chromatografickém zpracování se získá 1,9 g žádané sloučeniny ve formě lehce nažloutlého viskosního oleje.
Rf = 0,34; eluční činidlo: směs dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1.
Elementární analýza:
vypočteno nalezeno
70,07 % C, 8,65 % H, 4,81 % N;
69,70 % C, 8,90 % H, 4,67 % N.
Příklad 6.7-Dimethoxy-l-/2-[N- (4-kyan-4- H-luorfeny].) -5-methylhexyl)-N-methylamino]ethyl/- · -1,4,4-trimethylisochroman (tabulka 1, sloučenina č. 31)
3,4 g 1-(2-bromethyl)-6,7-dimethoxy-l,4,4'-trimethylisochromanu, 2,5 g 2-(4-fluorfenyl)-2'-isopropyl-2-[33(N-methylamino)propyl]acetonitrilu, 20 ml triethylaminu a 3 g uhličitanu draselného se analogickým postupem jako v příkladu 1 podrobí reakci a reakční směs se zpracuje rovněž analogickým způsobem jako v příkladu 1.
Po chromatografickém vyčištění se získá 1,8 g čistého produktu ve formě bezbarvého, vysoce viskosního oleje.
Rf = 0,36; eluční činidlo: směs dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1.
Příklad 13
6.7-Dimethoxy-l-/2 - £n- (4-kyan-5-methyl-4-(3-trifluormethylfenyl)hexyl)-N-methylamino] ethyl/isochroman (tabulka 1, sloučenina č. 33)
1,8 g 1-(2-chlorethyl)-6,7-dimethoxyisochromanu, 2,1 g 2-isorpopyl-2-[_33(N-methylamino)propyl]-2-(3-trifluorfenyl)acetonitrilu, 10 ml dimethylformamidu, 20 ml triethylaminu a 3 g uhličitanu draselného se podrobí analogické reakci jako v příkladu 1 a reakční směs se zpracuje rovněž analogickým způsobem jako v příkladu 1.
Po chromatografické izolaci se získá 0,8 g čistého produktu ve formě bezbarvého viskosního oleje.
Rf = 0,42; eluční činidlo: směs dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1.
Elementární analýza:
vypočteno 67,16 % C, 7,19 % H, 5,40 % N; nalezeno 66,82 % C, 7,22 % H, 5,15 % N.
Příklad 14
6.7-Dimethoxy-l-/2~[N- (4-kyan-4- ( 3 , 4-dimethoxyfenyl) -5-methylhexyl)-N-methylamino] ethyl/-1-methylisochroman (tabulka 1, sloučenina č. 35) g 6,7-diinethoxy-l-methyl-l-f2-(p-tosyloxy)ethylJisochromanu а 2,9 g 2~(3,4-diiuethoxyfenyl)-2'“isopropyl-2-[3-(N-methylamino)propyljacetonitrilu se rozpust ve 30 ml suchého toluenu a 5 ml dimethylformamidu a směs se po přidání 5 ml triethylaminu a 3 g uhličitanu draselného 15 hodin míchá při teplotě 1.00 °C.
Zpracování reakční směsi se provede analogickým způsobem jako v příkladu 4. Po chromatografické izolaci na silikagelu se získá 3,1 g žádané sloučeniny ve formě vysoce viskózního bezbarvého oleje.
Rf = 0,21; eluční činidlo: směs dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1.
Elementární analýza:
vypočteno 70,96 % C, 8,45 % H, 5,34 % N;
nalezeno 70,47 % C, 8,49 % H, 5,14 % N.
V následující části jsou uvedeny příklady farmaceutických prostředků obsahujících jako účinné látky sloučeniny podle vynálezu.
a) Dražé
Složení 1 jádra dražé:
účinná látka podle vynálezu 2,0 mg
mléčný cukr 28,5 mg
kukuřičný škrob 17,0 mg
želatina 2,0 mg
stearát hořečnatý 0,5 mg
50,0 mg
Příprava:
Směs účinné látky, mléčného cukru a kukuřičného škrobu se za použití 10% vodného roztoku želatiny granuluje přes síto s velikostí ok 1 111^ granulát se vysuší při teplotě 40 °C a znovu se protluče sítem.
Takto získaný granulát se smísí se stearátem hořečnatým a ze směsi se vylisují jádra dražé. Tato jádra se pak obvyklým způsobem opatří povlakem nanášeným za použití vodné suspenz cukru, oxidu titaničitého, mastku a arabské gumy. Hotová dražé se vyleští včelím voskem. Výsledná hmotnost dražé činí 100 mg.
b) Tablety .
Složení tablety:
účinná látka podle vynálezu 2,0 mg
mléčný cukr 55,0 mg
kukuřičný škrob 38,0 mg
rozpustný škrob 4,0 mg
stearát hořečnatý 1,0 mg
100,0 mg
Příprava:
Směs účinné látky a stearátu hořečnatého se granuluje za použití vodného roztoku rozpustného škrobu, granulát se vysuší a důkladně se promísí s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem. Ze směsi se pak vylisují tablety o hmotnosti 100 mg, z nichž každý obsahuje 2 mg účinné látky.
c) Cípky
Složení 1 Čípku:
účinná látka podle vynálezu 1,0 mg čípková hmota 1 699,0 mg
Příprava:
Jemně rozpráškovaná účinná látka se za pomoci ponorného homogenizátoru vmísí do roztavené a na 40 °C ochlazené Čípkové hmoty. Výsledná hmota se pak lije při teplotě 35 °C do mírně ochlazených forem.
d) Ampule
Složení obsahu 1 ampule
účinná látka podle vynálezu 2,0 mg
chlorid sodný 18,0 mg
destilovaná voda do 2,0 ml
Příprava:
Účinná látka a chlorid sodný se rozpustí ve vodě, roztok se filtrací zbaví nerozpustných částic a za aseptických podmínek se jím plní ampule o obsahu 2 ml. Ampule se pak sterilizují a uzavřou. Každá ampule obsahuje 2 mg účinné látky.

Claims (2)

1. Způsob výroby nových substituovaných isochromanů a oxepinu obecného vzorce I (I) ve kterém
R1 znamená atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku,
R představuje atom vodíku nebo přímou ci rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku, nebo společně s R tvoří alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku,
R představuje atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující do 4 atomů uhlíku,
R5 znamená atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo pyridinylovou skupinu,
R6 představuje atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu,
R7 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně s R6 tvoří methylendioxyskupinu, g
R představuje atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, m je číslo o hodnotě 1 nebo 2 a n je číslo o hodnotě 1, 2 nebo 3, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se isochromanový nebo oxepinový derivát obecného vzorce II ve kterém
12 3
R , R , R , m a n mají shora uvedený význam a
X představuje atom chloru, bromu či jodu, alkylsulfonyloxyskupinu nebo arylsulfonyloxyskupinu, nechá reagovat s fenyl-aminopropylacetonitrilem obecného vzorce III (III) ve kterém
R4, R5, R6, R7 a R8 mají shora uvedený význam, a výsledná sloučenina se popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, v aprotickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 50 do 160 °C.
CS851778A 1984-03-16 1985-03-14 Method of new substituted isochromates and oxopines production CS247196B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843409612 DE3409612A1 (de) 1984-03-16 1984-03-16 Neue substituierte isochromane und oxepine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS247196B2 true CS247196B2 (en) 1986-12-18

Family

ID=6230653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS851778A CS247196B2 (en) 1984-03-16 1985-03-14 Method of new substituted isochromates and oxopines production

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0157206A3 (cs)
JP (1) JPS60209581A (cs)
KR (1) KR850006397A (cs)
AU (1) AU4001785A (cs)
CS (1) CS247196B2 (cs)
DD (1) DD234421A5 (cs)
DE (1) DE3409612A1 (cs)
DK (1) DK120185A (cs)
ES (1) ES8606324A1 (cs)
FI (1) FI851022L (cs)
GR (1) GR850658B (cs)
HU (1) HUT37419A (cs)
IL (1) IL74616A0 (cs)
NO (1) NO851029L (cs)
PH (1) PH20880A (cs)
PL (1) PL252375A1 (cs)
PT (1) PT80115B (cs)
ZA (1) ZA851948B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3642331A1 (de) * 1986-12-11 1988-06-23 Basf Ag Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JPH03178952A (ja) * 1989-06-23 1991-08-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd アリールアルキルアミン誘導体
EP0450689A1 (en) * 1990-04-02 1991-10-09 Akzo Nobel N.V. New isochromane derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1552004A (en) * 1976-05-26 1979-09-05 Takeda Chemical Industries Ltd Isochroman derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO851029L (no) 1985-09-17
DK120185D0 (da) 1985-03-15
DK120185A (da) 1985-09-17
AU4001785A (en) 1985-09-19
GR850658B (cs) 1985-07-11
FI851022A0 (fi) 1985-03-14
PH20880A (en) 1987-05-27
KR850006397A (ko) 1985-10-05
ES8606324A1 (es) 1986-04-01
EP0157206A3 (de) 1986-06-11
PL252375A1 (en) 1985-10-22
DE3409612A1 (de) 1985-09-19
HUT37419A (en) 1985-12-28
IL74616A0 (en) 1985-06-30
FI851022L (fi) 1985-09-17
PT80115B (de) 1987-03-24
JPS60209581A (ja) 1985-10-22
EP0157206A2 (de) 1985-10-09
DD234421A5 (de) 1986-04-02
ES541295A0 (es) 1986-04-01
ZA851948B (en) 1986-11-26
PT80115A (de) 1985-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Bailey et al. 3, 4-Diphenyl-1H-pyrazole-1-propanamine antidepressants
WO1993022298A1 (en) Oxazolidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof
US4532344A (en) Fluoranthene derivatives
JPH0314574A (ja) 中枢神経系に作用する新規クロマン誘導体、その製造方法およびこれを含有する調剤組成物
KR20110067029A (ko) 안드로겐 수용체 조절제로서 신규의 이미다졸리딘 화합물
JPS60112793A (ja) ６―ビニル―フロー（３，４―ｃ）―ピリジン誘導体，その製造法及びそれを含有する利尿組成物
KR100293867B1 (ko) 아미노스틸바졸유도체및의약
EP0198456B1 (en) 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
JPH01186872A (ja) ３，６−ジヒドロ−１，５（２ｈ）−ピリミジンカルボン酸エステル類
GB2243832A (en) 2-substituted 4-acetamido-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-benzamide derivative
PT95542B (pt) Processo para a prparacao de derivados de fenetanolamina
CA1176273A (en) Substituted oxocarboxylic acids, processes for their preparation, their use and medicaments containing them
JPS62230767A (ja) アセトアミド誘導体、その製造方法およびその医薬への応用
JPS63290868A (ja) ジケトピペラジン誘導体およびその塩類
JPH01294670A (ja) ２−（ピペラジニル）−２−オキソエチレン−置換フラボノイド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物
SE429339B (sv) 3-indonyl-tert.butylaminopropanoler med terapeutiska egenskaper
EA010392B1 (ru) Производные имидазолов, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства
CN101481323A (zh) 苯并环庚烯类衍生物、其制备方法及医药用途
JPS5814435B2 (ja) プロスタグランジン「きつ」抗剤としての４↓−ピロン誘導体
EP0350878A2 (en) Conjugated gamma-oxybutenolide compounds for treating ulcer
CS247196B2 (en) Method of new substituted isochromates and oxopines production
CH663616A5 (de) 1,4-dihydropyridin-derivate und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
US3470185A (en) 2-(piperazino)methyl-2,3-dihydro-benzofurans
JPH0441149B2 (cs)
JPH03169841A (ja) アミノプロパノール誘導体およびそれを含有する薬剤組成物、ならびにそれらの製造方法