JPS60209581A - 新規置換イソクロマンおよびオキセピン化合物 - Google Patents
新規置換イソクロマンおよびオキセピン化合物Info
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- JPS60209581A JPS60209581A JP60050718A JP5071885A JPS60209581A JP S60209581 A JPS60209581 A JP S60209581A JP 60050718 A JP60050718 A JP 60050718A JP 5071885 A JP5071885 A JP 5071885A JP S60209581 A JPS60209581 A JP S60209581A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明Ｑ工、−１投式（１）
の−１１１ｊ ＋直ある冶僚性寅な有するおｒ規置鴻イ
ソクロマンおよびオキセピン、ならびにそれらのｖ ｐ
ｒ ／ＪＩ＋ ＠に関する。
ソクロマンおよびオキセピン、ならびにそれらのｖ ｐ
ｒ ／ＪＩ＋ ＠に関する。
式ｌにおいて、
Ｒ１は、水素原子、あるいは炭素原子４個までを有する
直鎖または分子鎖のアルキル基を示し、Ｒ２は、水素原
子、あるいは炭素原子４個までを有する直鎖または分枝
鎖のアルキル基を示し、あるいはＲ１と一緒で炭素原子
６から５個までを有するアルギンン基を示し、 Ｒ３は、水素原子、あるいは炭素原子４個までを有する
直鎖または分枝鎖のアルギル基を示し、Ｒ４は、水素原
子、あるｌＡは炭素原子４個までを有する直鎖または分
枝鎖のアルキル基ビ示し、Ｒ５は、水素原子、あるいは
炭素原子１から６１固までを有する直鎖または分枝鎖の
アルキル基、あるいはピリジニル基を示し、 Ｒ６は、水素原子、フッ素、塩素または臭素原子、炭素
原子１から６個までを有する直鎖または分枝鎖のアルキ
ル基、ヒドロキシまたは炭素原子１から４個までを有す
るアルコキシ基、あるいはトリ′ ンルオロメチル基を
示し、 Ｒ７は、水素原子、フッ素、塩素または臭素原子、炭素
原子１かも６個までを有する直鎖または分枝鎖のアルキ
ル基、ヒドロキシまたは炭素原子１かも４個までを有す
るアルコキシ基を示し、あるいはＲ６トー緒でメチレン
ジオキシ基を示し、Ｒ８は、水素原子、フッ素、塩素ま
たは臭素原子、あるいはヒドロキシまたは炭素原子１か
も４個までを有するアルコキシ基を示し、 ｍは、奴１直１または２を示し、 １：ｌ（工、数１直１．２または６′？：示す。
直鎖または分子鎖のアルキル基を示し、Ｒ２は、水素原
子、あるいは炭素原子４個までを有する直鎖または分枝
鎖のアルキル基を示し、あるいはＲ１と一緒で炭素原子
６から５個までを有するアルギンン基を示し、 Ｒ３は、水素原子、あるいは炭素原子４個までを有する
直鎖または分枝鎖のアルギル基を示し、Ｒ４は、水素原
子、あるｌＡは炭素原子４個までを有する直鎖または分
枝鎖のアルキル基ビ示し、Ｒ５は、水素原子、あるいは
炭素原子１から６１固までを有する直鎖または分枝鎖の
アルキル基、あるいはピリジニル基を示し、 Ｒ６は、水素原子、フッ素、塩素または臭素原子、炭素
原子１から６個までを有する直鎖または分枝鎖のアルキ
ル基、ヒドロキシまたは炭素原子１から４個までを有す
るアルコキシ基、あるいはトリ′ ンルオロメチル基を
示し、 Ｒ７は、水素原子、フッ素、塩素または臭素原子、炭素
原子１かも６個までを有する直鎖または分枝鎖のアルキ
ル基、ヒドロキシまたは炭素原子１かも４個までを有す
るアルコキシ基を示し、あるいはＲ６トー緒でメチレン
ジオキシ基を示し、Ｒ８は、水素原子、フッ素、塩素ま
たは臭素原子、あるいはヒドロキシまたは炭素原子１か
も４個までを有するアルコキシ基を示し、 ｍは、奴１直１または２を示し、 １：ｌ（工、数１直１．２または６′？：示す。
好ましい化合物は、一般式１ａ
〔式中、
等しいかまたは異った〈）のでありうるＲ”、Ｒ２およ
びＲ３は、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ５は、イ
ソプロピルまたはピリジニル基を示し、Ｒ６は、水素、
フッ素抜たは塩素原子、トリンルオロメチルオたはメト
キシ基を示し、 Ｒ７は、水素、フッ素または塩素原子、第三級ジチル基
、メトキシ基を示し、あるいはＲ６と一緒でメチレンジ
オキシ基を示し、 Ｒ８は、水素原子、またはメトキシ基を示し、ｍは、数
１ｌｆ１または２を示し、そしてｎは、数値１または２
を示すコのインクロマンおよびオキセピン、あるいはそ
れらの酸付加塩である。
びＲ３は、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ５は、イ
ソプロピルまたはピリジニル基を示し、Ｒ６は、水素、
フッ素抜たは塩素原子、トリンルオロメチルオたはメト
キシ基を示し、 Ｒ７は、水素、フッ素または塩素原子、第三級ジチル基
、メトキシ基を示し、あるいはＲ６と一緒でメチレンジ
オキシ基を示し、 Ｒ８は、水素原子、またはメトキシ基を示し、ｍは、数
１ｌｆ１または２を示し、そしてｎは、数値１または２
を示すコのインクロマンおよびオキセピン、あるいはそ
れらの酸付加塩である。
特に好ましい化合物は、一般式１ｂ
〔式中、
Ｒ６は、水素または塩素原子、あるいはメトキシ基を示
し、 妃は、フッ素または塩素原子、あるいはメトキシ基を示
し、そして、 Ｒ８は、水素原子、またはメトキシ基を示す〕の化合物
、ならびにそれらの酸付加塩である。
し、 妃は、フッ素または塩素原子、あるいはメトキシ基を示
し、そして、 Ｒ８は、水素原子、またはメトキシ基を示す〕の化合物
、ならびにそれらの酸付加塩である。
本＠明は、更に本新規化合物の製造法に関する。
製造法は、一般式■
〔式中、
Ｒ″、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは上記に限定した如（で
あり、そしてＸは塩素、臭素またはヨウ素原子、あるい
はアルキルスルホニルオキシまた＆Ｘアリールスルホニ
ルオキシ基を示す〕のイソクロマンまたはオキセピン”
ａ： −Ｉｆ 式Ｉｌｌ６ 〔式中、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上記に限定した
如くである〕のンエニルアミノグロビルアセトニトリル
と反応させ、そして生成した化合物をもしも所望ならば
数対加塩に変換することを特徴としている。
あり、そしてＸは塩素、臭素またはヨウ素原子、あるい
はアルキルスルホニルオキシまた＆Ｘアリールスルホニ
ルオキシ基を示す〕のイソクロマンまたはオキセピン”
ａ： −Ｉｆ 式Ｉｌｌ６ 〔式中、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上記に限定した
如くである〕のンエニルアミノグロビルアセトニトリル
と反応させ、そして生成した化合物をもしも所望ならば
数対加塩に変換することを特徴としている。
反応は、アプロチック俗媒たとえばトルエン中、または
アプロチック極注浴媒たとえばジメチルホルムアミド中
、酸結合剤たとえは炭ぽす） ｌ）ラムまたは水数化ナ
トリウムｍ液のようなＳ機塩基、あるいはたとえばトリ
エチルアミンのような有１機塩基の添加で好適に行われ
り。反応温度は、型温から１６０℃までの間で選択しう
る。反応は、６０から１２０°Ｃまでの間で好適に行わ
れる。
アプロチック極注浴媒たとえばジメチルホルムアミド中
、酸結合剤たとえは炭ぽす） ｌ）ラムまたは水数化ナ
トリウムｍ液のようなＳ機塩基、あるいはたとえばトリ
エチルアミンのような有１機塩基の添加で好適に行われ
り。反応温度は、型温から１６０℃までの間で選択しう
る。反応は、６０から１２０°Ｃまでの間で好適に行わ
れる。
一般式１．Ｉａおよびｌｂのインクロマンおよびオキセ
ビ／は、不パ炭素原子を有し、そして公知方法でそれら
のエナンチオマーに分離し５る。
ビ／は、不パ炭素原子を有し、そして公知方法でそれら
のエナンチオマーに分離し５る。
エナンチオマーはまた、もしも光学活性出発物質を使用
するならＺば、得られる。
するならＺば、得られる。
本発明に従う一般式Ｉのインクロマンおよびオキセピン
は、常法でそれらの酸付加頃に変換し５る。塩形成に適
当な酸は、たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酵、
フッ化水素舷、Ｉｐｆ絨、リン酸、硝酸、酢酸、グロビ
オン改、酪酸、カプロ／酸、ワレリアン酸、シュウ酸、
マロン酸、コノ１り酸、マレイン酸、フマール酸、乳酸
、１石ば、クエンば、リンゴ酸、安息香酸、ｐ−ヒドロ
キシ安息香［、ｐ−アミノ安息香酸、７タールば、クイ
皮酸、丈すチル叡、アスコルビン酸、メタンスルホン醒
およびエタンホスホン酸を包含する。
は、常法でそれらの酸付加頃に変換し５る。塩形成に適
当な酸は、たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酵、
フッ化水素舷、Ｉｐｆ絨、リン酸、硝酸、酢酸、グロビ
オン改、酪酸、カプロ／酸、ワレリアン酸、シュウ酸、
マロン酸、コノ１り酸、マレイン酸、フマール酸、乳酸
、１石ば、クエンば、リンゴ酸、安息香酸、ｐ−ヒドロ
キシ安息香［、ｐ−アミノ安息香酸、７タールば、クイ
皮酸、丈すチル叡、アスコルビン酸、メタンスルホン醒
およびエタンホスホン酸を包含する。
一般式■の化合物は、プ闇出した器ぎに対する試験およ
び動物に対づ−る実験において価値ある治療的、符にカ
ルシウム拮抗性質を示し、それら性質は血圧の減少、頻
脈、負変力性、ならびにＭ、および木梢血看の拡張とし
て明示される。
び動物に対づ−る実験において価値ある治療的、符にカ
ルシウム拮抗性質を示し、それら性質は血圧の減少、頻
脈、負変力性、ならびにＭ、および木梢血看の拡張とし
て明示される。
従って、本新規化合物は、たとえば、医療において冠疾
患および尚血圧の治療または予防に使用しうる。
患および尚血圧の治療または予防に使用しうる。
本発明に従う一般式Ｉの化合物は、単独または他の活性
物質との組合せのいずれかにおいて使用し５る。投与の
適当な形は、たとえは、錠剤、カブセル剤、平削、？ｆ
ｉ剤、シロップ剤、乳剤または分散性粉末を包含する。
物質との組合せのいずれかにおいて使用し５る。投与の
適当な形は、たとえは、錠剤、カブセル剤、平削、？ｆ
ｉ剤、シロップ剤、乳剤または分散性粉末を包含する。
対応する錠剤は、１独もしくほそれ以上の活性′吻賀を
公知の賦形渠、たとえは、不ン古注布択剤たとえば炭酸
カルシウム、リンばカルシウムまたは乳４４占；崩壊剤
たとえはコーンスクーテまたはアルギン酸；結合剤たと
えばデンプンまたはゼラチン； ７Ｗ Ｊ＜剤たとえは
ステアリン酸マグネシウムまた（・エタルク、および（
または）遅延した放出を肖るための架剤たとえはカルボ
キシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セル
ロースアセテートフクンートマたはポリビニールアセテ
ートと混合することにより製造しつる。
公知の賦形渠、たとえは、不ン古注布択剤たとえば炭酸
カルシウム、リンばカルシウムまたは乳４４占；崩壊剤
たとえはコーンスクーテまたはアルギン酸；結合剤たと
えばデンプンまたはゼラチン； ７Ｗ Ｊ＜剤たとえは
ステアリン酸マグネシウムまた（・エタルク、および（
または）遅延した放出を肖るための架剤たとえはカルボ
キシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セル
ロースアセテートフクンートマたはポリビニールアセテ
ートと混合することにより製造しつる。
−１投式１ ｄ） Ｉｊｒ規化金化合物経腸または経皮
融路により投与しつる。触口投与のためには、５から２
０ ＩＪｒ９まで、好ましくは１０から１５１１１９ま
での１回用址が適当と証明された。
融路により投与しつる。触口投与のためには、５から２
０ ＩＪｒ９まで、好ましくは１０から１５１１１９ま
での１回用址が適当と証明された。
以下の衣１は、本発明に従う一般式１の化合物をそれら
の物理的特徴と共に示す。
の物理的特徴と共に示す。
製造例
例 １
６．７−シメトキシーｆ１−［Ｎ−（４−シアノソクロ
マン（表１、化合物６） １−ブロモメチル−６，７−シメトキシーイソクロマン
２ｇおよび２−イソクロヒル−２’−［３−（Ｎ−メチ
ルアミン）−７０ロビル〕−ノ′−（５−トリフルオロ
メチルフェニル）−アセトニトリル２．１９ＹノＭ水ジ
メチルホルムアミド６０ｍｔに俗かし、そしてトリエチ
ルアミン１５ｄの測５力Ｌｌ １１７） ｉ＆、１１０
°Ｃで１５時間反応させる。浴媒を留去した後、残渣を
２Ｎ塩Ｗ ５０ ｍｌと子胤押し、ついで工冑カロづ−
るＰＨ直においてジエチルエーテルで分別抽出する。Ｐ
Ｈ６からＰＨ７，５までのエーテル画分を合わせる。Ｗ
ｆ、Ｗナトリウムで乾燥した後、浴媒を除去し、そして
粗生成物乞へルムヒエン〔ヘルムヒエン（Ｇ。
マン（表１、化合物６） １−ブロモメチル−６，７−シメトキシーイソクロマン
２ｇおよび２−イソクロヒル−２’−［３−（Ｎ−メチ
ルアミン）−７０ロビル〕−ノ′−（５−トリフルオロ
メチルフェニル）−アセトニトリル２．１９ＹノＭ水ジ
メチルホルムアミド６０ｍｔに俗かし、そしてトリエチ
ルアミン１５ｄの測５力Ｌｌ １１７） ｉ＆、１１０
°Ｃで１５時間反応させる。浴媒を留去した後、残渣を
２Ｎ塩Ｗ ５０ ｍｌと子胤押し、ついで工冑カロづ−
るＰＨ直においてジエチルエーテルで分別抽出する。Ｐ
Ｈ６からＰＨ７，５までのエーテル画分を合わせる。Ｗ
ｆ、Ｗナトリウムで乾燥した後、浴媒を除去し、そして
粗生成物乞へルムヒエン〔ヘルムヒエン（Ｇ。
Ｈｅｌｍｃｈｅｎ ） ４ ；アンケゞバンチ・ヘミ−
（Ａｎｇｅｗ。
（Ａｎｇｅｗ。
Ｃｈｅｍ、）、９１．６４（１９７９）ＩＫ従う中圧ク
ロマトグラフィカラム（ｍｅｄｉｕｍ ｐｒｅｓｓｕｒ
ｃｈｒｏ−ｍａｔｏｇｒａｐｈｙＣｏｌｕｍｎ ）で
、シリカゲル〔リクロプｖｆ （Ｌｔｃｈｒｏｐｒｅｐ
） Ｓｉ ６０、粒子サイズ１５から２５μ出、メル
ク（Ｍｅｒｃｋ ） 〕上、６かも５バールにおいて分
離する。
ロマトグラフィカラム（ｍｅｄｉｕｍ ｐｒｅｓｓｕｒ
ｃｈｒｏ−ｍａｔｏｇｒａｐｈｙＣｏｌｕｍｎ ）で
、シリカゲル〔リクロプｖｆ （Ｌｔｃｈｒｏｐｒｅｐ
） Ｓｉ ６０、粒子サイズ１５から２５μ出、メル
ク（Ｍｅｒｃｋ ） 〕上、６かも５バールにおいて分
離する。
化合物０．７Ｉが無色の粘稠な油の形で得られる。
Ｒｆｊ直： ０．５５ ；浴出剤： ＣＨ２Ｃ２２／
ＣＨ３０Ｈ＝ソ：１元素分析値： 計算ｊ直：Ｃ６６，６５Ｈ６，９９Ｎ５．５５１Ｊ１１
ｊ定イｌｊｉ ： Ｃ６６，５５Ｈ６，９６Ｎ ５％５
６例 ２ ７．８−ジメトキシ−１−＋１−［：Ｎ−（４−シーメ
チルｍｌ、３．４．５−テトラヒドロ−２ごペンゾキセ
ビン（表１ 、化合物６ ）１−ブロモメチル−７，８
−ジメトキシ−１１５，４，５−テトラヒドロ−２−ペ
ンゾキセビン２．１９および２−（５，４−ジメトキシ
−２−フルオロ−フェニル）−７−イソクロヒル−７’
−［３−（Ｎ−メチルアミノ）−ソロヒル〕−アセトニ
トリル２．２９ Ｙ、ｅＫ水ジメチルホルムアミド３０
ｄにｍか丁。ついで炭酸カリウム６ｇを力■え、そして
混合物を例１に記載した如くに処理した後、クロマトグ
ラフィにより分離する。
ＣＨ３０Ｈ＝ソ：１元素分析値： 計算ｊ直：Ｃ６６，６５Ｈ６，９９Ｎ５．５５１Ｊ１１
ｊ定イｌｊｉ ： Ｃ６６，５５Ｈ６，９６Ｎ ５％５
６例 ２ ７．８−ジメトキシ−１−＋１−［：Ｎ−（４−シーメ
チルｍｌ、３．４．５−テトラヒドロ−２ごペンゾキセ
ビン（表１ 、化合物６ ）１−ブロモメチル−７，８
−ジメトキシ−１１５，４，５−テトラヒドロ−２−ペ
ンゾキセビン２．１９および２−（５，４−ジメトキシ
−２−フルオロ−フェニル）−７−イソクロヒル−７’
−［３−（Ｎ−メチルアミノ）−ソロヒル〕−アセトニ
トリル２．２９ Ｙ、ｅＫ水ジメチルホルムアミド３０
ｄにｍか丁。ついで炭酸カリウム６ｇを力■え、そして
混合物を例１に記載した如くに処理した後、クロマトグ
ラフィにより分離する。
化合物０．２ ｇが帯黄色の市度に粘稠な油の形で得ら
れる。
れる。
Ｒｆ １１［ ： ０．６ ４ ； ｎ’ｓ出剤 ：
ＣＨ２Ｃｔ２／ＣＨ３０Ｈ−９ ＝ １元素分析領： 計算１直 ：Ｃ’６８．１６ Ｈ７．８２ Ｎ５．３０
測定値：Ｃ６７、７１ Ｈ７．６５ Ｎ５．５５例 ６ ６、７−シメトキシー４，４′−ジメチル−１−＋２−
［Ｎ−（４ − シ ア 〕 ー ４−（３−１− リ
ン ルオロメチルフェニル）−５−メテルンヘキシル
）−Ｎ−メチ古ーエチル）−インクロマン（衣１、化合
物８） ２−プロ七メチル−６、７−シメトキシー４。
ＣＨ２Ｃｔ２／ＣＨ３０Ｈ−９ ＝ １元素分析領： 計算１直 ：Ｃ’６８．１６ Ｈ７．８２ Ｎ５．３０
測定値：Ｃ６７、７１ Ｈ７．６５ Ｎ５．５５例 ６ ６、７−シメトキシー４，４′−ジメチル−１−＋２−
［Ｎ−（４ − シ ア 〕 ー ４−（３−１− リ
ン ルオロメチルフェニル）−５−メテルンヘキシル
）−Ｎ−メチ古ーエチル）−インクロマン（衣１、化合
物８） ２−プロ七メチル−６、７−シメトキシー４。
４′−ジメチルイソクロマン２ｇおよび２−イソプロピ
ル−２′−〔ろー（Ｎ−メチルアミノ）−グロビル］−
２’−（ｉＪフルオロメチルフェニル）−アセトニトリ
ル２．１ 、９ Ｙ、＋ｇ水ジメチルホルムアミド３
Ｑ ｍｌに浴か丁。ついで炭酸カリウム６ｇを〃ｕえ、
そして混合物をｉｉ口’ｃで１５時曲攪拌する。例１に
記載した如（に処理した麦、クロマトグラフィにより分
離づ一金。
ル−２′−〔ろー（Ｎ−メチルアミノ）−グロビル］−
２’−（ｉＪフルオロメチルフェニル）−アセトニトリ
ル２．１ 、９ Ｙ、＋ｇ水ジメチルホルムアミド３
Ｑ ｍｌに浴か丁。ついで炭酸カリウム６ｇを〃ｕえ、
そして混合物をｉｉ口’ｃで１５時曲攪拌する。例１に
記載した如（に処理した麦、クロマトグラフィにより分
離づ一金。
本化合物１．１５．９か無色の重度に粘稠な形で得られ
る。
る。
Ｒｆ ｊ直： ０．４ ３ ；陪出斉１ｊ：ＣＨ２Ｃｔ
２／ＣＨ３０Ｈ二９二１元系分析１直： ６十′Ｊ４ １直 ：Ｃ６８．１１ Ｈ７．５６ Ｎ５
．１２測戻１匝：Ｃ’６＋：１．０４ Ｈ７．６７ Ｎ
５．５７例 ４ ６、７−ジメトキノー１−ｆ２−［Ｎ−（４−７メチル
ーインクロマン（表１、化合物１ ０ ）６、７−シメ
トキシー１−メチル−１−（：２−（ｐ−）シルオキシ
）−エチル−イソクロマン８、９オＪ：ヒ２ − （
４−フルオロンエニル）−２’−イソプロピル−２’−
［３−（Ｎ−メチルアミン）ーブロビル〕ーアセトニト
リル５＆’Ｙ）ルエン５０ＭＫ溶かし、そしてトリエチ
ルアミン６ｍｌおよび炭酸カリウム６ｐの添加の後、１
１５°Ｃで１５時間攪拌する。蒸発の後、残渣を水１０
０ｍｌに取り、そしてジエチルエーテル１００Ｍで抽出
する。水性層を分離した後、何機層を２Ｎ−塩酸５Ｑｍ
ｌと混合する。エーテル層を分離し、そして塩酸層をジ
エチルエーテルで増力［１するｐＨｔｉにおいて分別抽
出する。Ｐｌ」６から７までの間において分離した有１
幾層を合せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、引続いて蒸発に
より諌縮づーる。
２／ＣＨ３０Ｈ二９二１元系分析１直： ６十′Ｊ４ １直 ：Ｃ６８．１１ Ｈ７．５６ Ｎ５
．１２測戻１匝：Ｃ’６＋：１．０４ Ｈ７．６７ Ｎ
５．５７例 ４ ６、７−ジメトキノー１−ｆ２−［Ｎ−（４−７メチル
ーインクロマン（表１、化合物１ ０ ）６、７−シメ
トキシー１−メチル−１−（：２−（ｐ−）シルオキシ
）−エチル−イソクロマン８、９オＪ：ヒ２ − （
４−フルオロンエニル）−２’−イソプロピル−２’−
［３−（Ｎ−メチルアミン）ーブロビル〕ーアセトニト
リル５＆’Ｙ）ルエン５０ＭＫ溶かし、そしてトリエチ
ルアミン６ｍｌおよび炭酸カリウム６ｐの添加の後、１
１５°Ｃで１５時間攪拌する。蒸発の後、残渣を水１０
０ｍｌに取り、そしてジエチルエーテル１００Ｍで抽出
する。水性層を分離した後、何機層を２Ｎ−塩酸５Ｑｍ
ｌと混合する。エーテル層を分離し、そして塩酸層をジ
エチルエーテルで増力［１するｐＨｔｉにおいて分別抽
出する。Ｐｌ」６から７までの間において分離した有１
幾層を合せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、引続いて蒸発に
より諌縮づーる。
ついで残渣ｔ７、Ｈｅｌｍｃｈｅｍ ［ Ｇ． Ｈｅｌ
ｍｃｈｅｎ 等；Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．、９１、６
４（１９７９））に従う中圧クロマトグラフィカラムを
使用し、シリカケ”ル（ Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ Ｓｉ
６ ０ 、粒子ティグ１５から２ ５ ｔｔｍ ；
Ｍｅｒｃｋ ）上、６から５バールにおいて分離する。
ｍｃｈｅｎ 等；Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．、９１、６
４（１９７９））に従う中圧クロマトグラフィカラムを
使用し、シリカケ”ル（ Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ Ｓｉ
６ ０ 、粒子ティグ１５から２ ５ ｔｔｍ ；
Ｍｅｒｃｋ ）上、６から５バールにおいて分離する。
残渣をクロマトグラフィにより処理した後、本化合物６
．８ｇが粘稠な無色の油の形で得られた。
．８ｇが粘稠な無色の油の形で得られた。
Ｒｆ値：０．３２；％ａｊ剤： ｃａ．、ｃｔＪｃＨ３
ｏＨ＝ ９ ： １元素分析領： 計算値：Ｃ７２．１７ Ｈ８．１４ Ｎ５−８０ｄ４１
１定１直：Ｃ７ １．７１ Ｈ８．０ ９ Ｎ５。５６
しｌ１５ ６、７−シメトキシー４，４−ジメチル−１−＋ ２
− Ｃ Ｎ − （ ４−シアノ−４−（３．４−ゾク
１１） １−（２−クロロエチル）−６．７−シメトキシー４，
４′−ジメチル−インクロマン２ｇを、戻緻カリウム５
ｇをｔむジメチルホルムアミド６０Ｍ中の２−１．４
−ジクロロフェニル）−クーイソプロピルーツ’−［３
−（１ｖ−メチルアミン）−７°ロビル〕−アセトニト
リル２．１ｇと、ｉｏｏ℃で６時間撹拌する。反Ｌー６
混合物をつめで蒸発により濃縮し、そして例４における
如く分別抽出１−る。
ｏＨ＝ ９ ： １元素分析領： 計算値：Ｃ７２．１７ Ｈ８．１４ Ｎ５−８０ｄ４１
１定１直：Ｃ７ １．７１ Ｈ８．０ ９ Ｎ５。５６
しｌ１５ ６、７−シメトキシー４，４−ジメチル−１−＋ ２
− Ｃ Ｎ − （ ４−シアノ−４−（３．４−ゾク
１１） １−（２−クロロエチル）−６．７−シメトキシー４，
４′−ジメチル−インクロマン２ｇを、戻緻カリウム５
ｇをｔむジメチルホルムアミド６０Ｍ中の２−１．４
−ジクロロフェニル）−クーイソプロピルーツ’−［３
−（１ｖ−メチルアミン）−７°ロビル〕−アセトニト
リル２．１ｇと、ｉｏｏ℃で６時間撹拌する。反Ｌー６
混合物をつめで蒸発により濃縮し、そして例４における
如く分別抽出１−る。
エーテルを除去した後、所望画分′ｆ！：Ｈｅ１ｍｃｈ
ｅｎに従う中圧クロマトグラフィカラムでのシリカケゞ
ル（Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ Ｓ 工６０、Ｍｅｒｃｋ
） ”７使用し、６から５バールまでにおいて分離子り
。純粋な物質ｉ、ｉ１１が僅かな帯黄色の向夏に粘稠な
油の形で得られる。
ｅｎに従う中圧クロマトグラフィカラムでのシリカケゞ
ル（Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ Ｓ 工６０、Ｍｅｒｃｋ
） ”７使用し、６から５バールまでにおいて分離子り
。純粋な物質ｉ、ｉ１１が僅かな帯黄色の向夏に粘稠な
油の形で得られる。
Ｒｆｆ直：ｏ、６ａ ； ｍ重刑： ｃＨ２ｃｚ、、／
ＣＨ３０Ｈ＝ ９ ： １元素分析値： 計算値：Ｃ６５゜８０ Ｈ７，３６Ｎ５゜１２伸」足１
直 ：Ｃ６５，４９Ｈ７，４０Ｎ５．２２ｉｌ ６ ６．７−シメトキシー１−＋１−［：Ｎ−（４−シクロ
マン（表１、化合物１４） １−ブロモメチル−６，７−シメトキシーインクロマン
２９およヒ２− （６，４−シクロｏフェニル）−７−
イソ７°ロビルーノ’−Ｃ３−（Ｎ−メチルアミノン−
７０ロビル〕−アセトニトリル２．１ｇを、無水ジメチ
ルホルムアミド３０ｄＫ浴か丁。
ＣＨ３０Ｈ＝ ９ ： １元素分析値： 計算値：Ｃ６５゜８０ Ｈ７，３６Ｎ５゜１２伸」足１
直 ：Ｃ６５，４９Ｈ７，４０Ｎ５．２２ｉｌ ６ ６．７−シメトキシー１−＋１−［：Ｎ−（４−シクロ
マン（表１、化合物１４） １−ブロモメチル−６，７−シメトキシーインクロマン
２９およヒ２− （６，４−シクロｏフェニル）−７−
イソ７°ロビルーノ’−Ｃ３−（Ｎ−メチルアミノン−
７０ロビル〕−アセトニトリル２．１ｇを、無水ジメチ
ルホルムアミド３０ｄＫ浴か丁。
炭ばカリウム６Ｉの添加の後、混合物Ｙ１１０’Ｃで１
５時間攪拌する。反応混合物を例４における妬（処理す
る。本化合物０．６ｇが粘稠な無色の油として単離され
る。
５時間攪拌する。反応混合物を例４における妬（処理す
る。本化合物０．６ｇが粘稠な無色の油として単離され
る。
Ｒｆｌ直： ０．５４ ；浴出斉Ｊ ： ＣＨ２ＣＡ２
／ＣＨ３０Ｈ”” ９ ： １元素分析値： 計算イ直 ：Ｃ６４，１５Ｈ６，７１Ｊ Ｎ５．５４測
定イ直 ：Ｃ６４，０５Ｈ６，７７Ｎ５．４４例 ７ ７．８−シ゛メトキシ−１−ｔｌ−［Ｎ−（４−３゜４
．５−テトラヒドロ−２−ペンゾキセビン（表１、化合
物１５） １−ブロモメチル−７，８−ジメトキシ−１゜３．４．
５−テトラヒドロ−２−ペンゾキセビン２．１ｇおよび
２− （５，４−ジクロロフェニル）−２′−インク０
ロビルー’；！’−Ｃ５−ＣＮ−メチルアミノ）−７’
ロビル〕−アセトニトリル２．１＆’＆、ジメチルホル
ムアミド５Ｑｍｌに浴か丁。炭ばカリウム６ｇの添力日
の後、混合物を１１０℃で１５時間攪拌する。反応混合
物を、列４に記載した如く処理する。
／ＣＨ３０Ｈ”” ９ ： １元素分析値： 計算イ直 ：Ｃ６４，１５Ｈ６，７１Ｊ Ｎ５．５４測
定イ直 ：Ｃ６４，０５Ｈ６，７７Ｎ５．４４例 ７ ７．８−シ゛メトキシ−１−ｔｌ−［Ｎ−（４−３゜４
．５−テトラヒドロ−２−ペンゾキセビン（表１、化合
物１５） １−ブロモメチル−７，８−ジメトキシ−１゜３．４．
５−テトラヒドロ−２−ペンゾキセビン２．１ｇおよび
２− （５，４−ジクロロフェニル）−２′−インク０
ロビルー’；！’−Ｃ５−ＣＮ−メチルアミノ）−７’
ロビル〕−アセトニトリル２．１＆’＆、ジメチルホル
ムアミド５Ｑｍｌに浴か丁。炭ばカリウム６ｇの添力日
の後、混合物を１１０℃で１５時間攪拌する。反応混合
物を、列４に記載した如く処理する。
本化合！＃ＪＪ５１１が、帯黄色の高度に粘稠な油の形
で得られる。
で得られる。
Ｒｆ皿： ０．５５ ；浴出溶媒： ＣＨ２ＣＡ２／Ｃ
Ｈ３０Ｈ＝ ９ ： ｉ元素分析値： 計算値：Ｃ６４，７３Ｈ６，９８Ｎ５．３９御ｊ定１直
：ｃ６Ｌ７９ Ｈ６，９８Ｎ５．１２例 ８ ６．７−シメトキシー４，４−ジメチル−１−エチル）
−イソクロマン（表１、化合物１９）１−（２−クロロ
エチル）−６，７−シメトキシー４，４′−ジメチル−
イソクロマン２９ ’ａｌ”、２−（４−フルオロフェ
ニル） −２’−イソｙｏ ｅルー２’−［３−（Ｎ−
メチルアミン）−フ０ロビル〕−アセトニトリル１．８
ｇと共に、ジメチルホルムアミド６０属に険かつ−。つ
いで炭敵カリウム６ｇを加え、そして混合物を１′００
℃で６時間攪拌する。冷却した後、混合物を水および２
Ｎ塩酸に取る。増加するｐＨ凪において、それをジエチ
ルエーテルで分別抽出する。所望の画分を、しＩＪｌに
記載した如くクロマトグラフィにより処理する。
Ｈ３０Ｈ＝ ９ ： ｉ元素分析値： 計算値：Ｃ６４，７３Ｈ６，９８Ｎ５．３９御ｊ定１直
：ｃ６Ｌ７９ Ｈ６，９８Ｎ５．１２例 ８ ６．７−シメトキシー４，４−ジメチル−１−エチル）
−イソクロマン（表１、化合物１９）１−（２−クロロ
エチル）−６，７−シメトキシー４，４′−ジメチル−
イソクロマン２９ ’ａｌ”、２−（４−フルオロフェ
ニル） −２’−イソｙｏ ｅルー２’−［３−（Ｎ−
メチルアミン）−フ０ロビル〕−アセトニトリル１．８
ｇと共に、ジメチルホルムアミド６０属に険かつ−。つ
いで炭敵カリウム６ｇを加え、そして混合物を１′００
℃で６時間攪拌する。冷却した後、混合物を水および２
Ｎ塩酸に取る。増加するｐＨ凪において、それをジエチ
ルエーテルで分別抽出する。所望の画分を、しＩＪｌに
記載した如くクロマトグラフィにより処理する。
クロマトグラフイ分離の後、純粋な化合物０．８Ｉか、
無色の油の形で４離される。
無色の油の形で４離される。
Ｒｆ ｉ直： ０．５２ ；溶出溶媒： ＣＨ２ＣＡ２
／ＣＨ３０Ｈ＝ ８： ２例 ９ ６．７−シメトキシー１−（２−［Ｎ−（４−シーイン
クロマン（表１、化合物２６） １−（２−クロロエチル）−６，７−シメトキシイソク
ロマン１．８ｇおよび２−イングロビル−２′−１：５
−（Ｎ−メチルアミノ）−グロビル〕−２’−（５，４
，５−トリメトキシフェニル）−アセトニトリル２．１
ｇを無水ジメチルホルムアミド６０ｍ１Ｋｔａかし、そ
してトリエチルアミン１０＋ｍおよび戻酸カリウム６ｇ
の添加の後に、１ＵＯ″Ｃで１夜攪拌する。溶媒を具全
中で除去した後、残Ｔｉ’ｉ ’にジエチルエーテル１
５０１１１Ｊおよび水１００ ｍｌと混合し、そして抽
出する。有機層を６回、各回２Ｎ塩酸Ｆ３ ［］ ｍｌ
ずつで抽出てる。水性塩酸層を合せ、ついで水酸化ナト
リウムで中和する。生成した混合物をついでジエチルエ
ーテルｉ、ｏｏプで抽出する。有機層を硫酸す） ＩＪ
ウム上で乾燥し、ついで蒸発によりａ縮する。残渣乞、
シリカゲルカラム上クロマトグラフィにより分離する（
例１参照）。
／ＣＨ３０Ｈ＝ ８： ２例 ９ ６．７−シメトキシー１−（２−［Ｎ−（４−シーイン
クロマン（表１、化合物２６） １−（２−クロロエチル）−６，７−シメトキシイソク
ロマン１．８ｇおよび２−イングロビル−２′−１：５
−（Ｎ−メチルアミノ）−グロビル〕−２’−（５，４
，５−トリメトキシフェニル）−アセトニトリル２．１
ｇを無水ジメチルホルムアミド６０ｍ１Ｋｔａかし、そ
してトリエチルアミン１０＋ｍおよび戻酸カリウム６ｇ
の添加の後に、１ＵＯ″Ｃで１夜攪拌する。溶媒を具全
中で除去した後、残Ｔｉ’ｉ ’にジエチルエーテル１
５０１１１Ｊおよび水１００ ｍｌと混合し、そして抽
出する。有機層を６回、各回２Ｎ塩酸Ｆ３ ［］ ｍｌ
ずつで抽出てる。水性塩酸層を合せ、ついで水酸化ナト
リウムで中和する。生成した混合物をついでジエチルエ
ーテルｉ、ｏｏプで抽出する。有機層を硫酸す） ＩＪ
ウム上で乾燥し、ついで蒸発によりａ縮する。残渣乞、
シリカゲルカラム上クロマトグラフィにより分離する（
例１参照）。
本化合物０．９ｇが、粘稠１よ蛍黄邑の油の形で得られ
る。
る。
Ｒｆ （直： ０．４２ ；酌出浴媒：ＣＨ２Ｃｔ２／
ＣＨ３ＣＮ／Ｃ２Ｈ３（川＝７：２°１ 元素分析１直： 計算１直 ：Ｃ６８，８６Ｈ８，２０Ｎ５．１８測定Ｉ
ｌｌ！ ： Ｃ６Ｂ、７１ Ｈ８，２９Ｎ ４．９６例
１０ ６．７−ジメトキシ−１−（２−［：Ｎ−（４−シアノ
−５−メチル−４−（３，４−メチレンンオキシフエニ
ル）ヘキシル） −Ｎ −ｊ ｆ？ ｘ−１−ル）−４
−メチル−イソクロマン（表１、化合物２８）１−（２
−クロロエチル）−６，７−シメトキシー４−メチル−
インクロマン１．９ｇおよび２−インゾロビル−２’−
Ｃ５，４−メチレンジオキシフエニル）−２’−［：５
−（Ｎ−メチルアミン）−プロピルクーアセトニトリル
１．９９Ｙルホルムアミド１０Ｍに酊かし、そしてトリ
エチルアミン２Ｑｍｌおよび炭酸カリウム６ｇの添加の
後、１００°Ｃで１５時ｌ１５攪拌１−る。混合物をつ
いで例９に１己載した如く処理する。
ＣＨ３ＣＮ／Ｃ２Ｈ３（川＝７：２°１ 元素分析１直： 計算１直 ：Ｃ６８，８６Ｈ８，２０Ｎ５．１８測定Ｉ
ｌｌ！ ： Ｃ６Ｂ、７１ Ｈ８，２９Ｎ ４．９６例
１０ ６．７−ジメトキシ−１−（２−［：Ｎ−（４−シアノ
−５−メチル−４−（３，４−メチレンンオキシフエニ
ル）ヘキシル） −Ｎ −ｊ ｆ？ ｘ−１−ル）−４
−メチル−イソクロマン（表１、化合物２８）１−（２
−クロロエチル）−６，７−シメトキシー４−メチル−
インクロマン１．９ｇおよび２−インゾロビル−２’−
Ｃ５，４−メチレンジオキシフエニル）−２’−［：５
−（Ｎ−メチルアミン）−プロピルクーアセトニトリル
１．９９Ｙルホルムアミド１０Ｍに酊かし、そしてトリ
エチルアミン２Ｑｍｌおよび炭酸カリウム６ｇの添加の
後、１００°Ｃで１５時ｌ１５攪拌１−る。混合物をつ
いで例９に１己載した如く処理する。
本化合物２ ５ ０ ｍ９が、粘稠な無色の油の形で得
られる。
られる。
Ｒｆ ４直： ０．４ １ ；浴出浴媒：ＣＨ２Ｃｔ２
／ＣＨ３０Ｈ−９：１元素分析１直： 計算１直： ｃ ７ ０．８ ４ Ｈ ７．９ ６Ｎ
５．５ １狽り定１直 ：Ｃ’７０．８５ Ｈ８．ＬＪ
５ Ｎ５．４２例１１ ６、７−シメトキシー１−（２−［：Ｎ−（４−シー１
，４．４−）リメチルーインクロマン（表１、化合物２
９） １−（２−ブロモエチル）−６．７−ジメトキシ−１，
４．４’−）リメチルーインクロマン６．４９および２
−イソゾロビル−２’−［：５−（Ｎ−メチルアミノ）
−アロビル−２’−１．４．５−１ーリメトキシフエニ
ル）−アセトニトリル５．１．！ｉ”＆ジメチルホルム
アミド１５ｍｇにｍかし、そしてトリエチルアミン１５
ｍ１および炭ばカリウム６ｇの添加の後、１２０”Ｃで
１２時間撹拌する。（＃．金物をついで例１における如
く分別抽出’ｆ＝ｏ所望の両分（ ｐｌｉ ６〜ＰＨ
７．５ ）を合せる。エーテル層乞乾燥し、ついで除去
丁Φ。粗生成物を、クロマトグラフィにより舖製づーる
。
／ＣＨ３０Ｈ−９：１元素分析１直： 計算１直： ｃ ７ ０．８ ４ Ｈ ７．９ ６Ｎ
５．５ １狽り定１直 ：Ｃ’７０．８５ Ｈ８．ＬＪ
５ Ｎ５．４２例１１ ６、７−シメトキシー１−（２−［：Ｎ−（４−シー１
，４．４−）リメチルーインクロマン（表１、化合物２
９） １−（２−ブロモエチル）−６．７−ジメトキシ−１，
４．４’−）リメチルーインクロマン６．４９および２
−イソゾロビル−２’−［：５−（Ｎ−メチルアミノ）
−アロビル−２’−１．４．５−１ーリメトキシフエニ
ル）−アセトニトリル５．１．！ｉ”＆ジメチルホルム
アミド１５ｍｇにｍかし、そしてトリエチルアミン１５
ｍ１および炭ばカリウム６ｇの添加の後、１２０”Ｃで
１２時間撹拌する。（＃．金物をついで例１における如
く分別抽出’ｆ＝ｏ所望の両分（ ｐｌｉ ６〜ＰＨ
７．５ ）を合せる。エーテル層乞乾燥し、ついで除去
丁Φ。粗生成物を、クロマトグラフィにより舖製づーる
。
混合物をクロマトグラフィにより処理した後、本化合物
１．９ｇか僅に螢黄色の粘稠な油の形で得られる。
１．９ｇか僅に螢黄色の粘稠な油の形で得られる。
Ｒｆ １直： ｏ．６４ ； ｍａ：１ｍ媒：ＣＨ２Ｃ
ｔ２／ＣＨ２０Ｈ−９＝１元累分析櫃： 計算値：Ｃ７０．Ｄ７ Ｈ８．６５ Ｎ４．８；測定櫃
：Ｃ６９．７Ｄ Ｈ８．９０ Ｎ４．６７例１２ ６、７−シメトキシー１ − ｆ２−［：Ｎ− （４−
シア／−４− （４−フルオロフェニル）−５−メチル
ターヘキシル）−Ｎ−メチ１〒−エチルｌ−１。
ｔ２／ＣＨ２０Ｈ−９＝１元累分析櫃： 計算値：Ｃ７０．Ｄ７ Ｈ８．６５ Ｎ４．８；測定櫃
：Ｃ６９．７Ｄ Ｈ８．９０ Ｎ４．６７例１２ ６、７−シメトキシー１ − ｆ２−［：Ｎ− （４−
シア／−４− （４−フルオロフェニル）−５−メチル
ターヘキシル）−Ｎ−メチ１〒−エチルｌ−１。
４、４−トリメチル−イソクロマン（表１、化合物６１
） １−（２−ブロモエチル） −６．７−シメトキシー１
，４．４’−トリメチル）−イソクロマン６、４ｇ、２
−（４−フルオロフェニル）−２′−イソ７０ロビルー
ノ’−［４−（Ｎ−メチル−アミノ）−グロビル〕ーア
セトニトリル２．５１１、トリエチルアミン２ ３ ｍ
ｌおよび炭酸カリウム６ｇを反応させ、そして例１に記
載した如く処理した。混合物乞クロマトグラフィにより
処理した後、純粋な生成物１．８ｇが無色の高度に粘稠
な油の形で得られる。
） １−（２−ブロモエチル） −６．７−シメトキシー１
，４．４’−トリメチル）−イソクロマン６、４ｇ、２
−（４−フルオロフェニル）−２′−イソ７０ロビルー
ノ’−［４−（Ｎ−メチル−アミノ）−グロビル〕ーア
セトニトリル２．５１１、トリエチルアミン２ ３ ｍ
ｌおよび炭酸カリウム６ｇを反応させ、そして例１に記
載した如く処理した。混合物乞クロマトグラフィにより
処理した後、純粋な生成物１．８ｇが無色の高度に粘稠
な油の形で得られる。
Ｒｆ１直： ０．５ ６ ； ％出（＠ ｄ ： ｃＨ
２ｃｔ／ｃＨ３ｏＨ＝ ９ ： １例１３ ６、７−シメトキシー１−ｉ２−［：Ｎ−（４−シアノ
−５−メチル−４−（５−１リンルオロメチ−インクロ
マン（表１、化合物６６） １−（２−クロロエチル）−６，７−ジメトキシ−イソ
クロマン１．８．９，２−インク０ロビルー２′−〔６
−（Ｎ−メチルアミン）−ゾロピル〕−２′−＜ｓ−ト
ｖンルオロンエニル）−アセトニトリル２．１！！、ジ
メチルホルムアミド１０ｍ１．トリエチルアミン２Ｑｍ
ｌおよび炭酸カリウム３ｇ’Ｙ反応させ、そして例１に
おける如（処理づ−る。
２ｃｔ／ｃＨ３ｏＨ＝ ９ ： １例１３ ６、７−シメトキシー１−ｉ２−［：Ｎ−（４−シアノ
−５−メチル−４−（５−１リンルオロメチ−インクロ
マン（表１、化合物６６） １−（２−クロロエチル）−６，７−ジメトキシ−イソ
クロマン１．８．９，２−インク０ロビルー２′−〔６
−（Ｎ−メチルアミン）−ゾロピル〕−２′−＜ｓ−ト
ｖンルオロンエニル）−アセトニトリル２．１！！、ジ
メチルホルムアミド１０ｍ１．トリエチルアミン２Ｑｍ
ｌおよび炭酸カリウム３ｇ’Ｙ反応させ、そして例１に
おける如（処理づ−る。
クロマトグラフィによる分離の後、純粋な生成物ＩＪ、
８．９が無色の粘稠な油の形で羊離される。
８．９が無色の粘稠な油の形で羊離される。
ｐ、ｒ＋ｉ ： ０．４２ ； ｆｅ出ｍ媒： ＣＨ３
Ｃｔ２／ＣＨ３０Ｈ＝ ９ ： ｉ元累分夕１１直： 計算１直 ：Ｃ６７，１６Ｈ７，１９Ｎ５．４０測定埴
：Ｃ６６，８２Ｈ７，２２Ｎ５．１５例１４ ６．７−シメトキシー１−＋２−（：Ｎ−（４−シアノ
−４−（３，４−シメトキシンエニル）−５−メチ／ｌ
ｚ ） ”、、キシル）−Ｎ−メチじヤニチル１−１−
メチル−インクロマン（表１、化合物６５）６．７−シ
メトキシー１−メチル−１−［２−（ｐ−トシルオキ７
）−エチルツーインクロマン４ｇおよび２−（５，４−
シメトキシンエニル）−ノーインプロピルーフ’−［５
−（Ｎ−メチルアミン）−フ０ロピル〕−アセトニトリ
ル２．９．９ ’＆乾燥トルエン５ Ｑ ｍｌおよびジ
メチルホルムアミド５ｍｌにＭかし、そしてトリエチル
アミン５ｍｌ：Ｍよび炭岐カリウム６ｇの添加の後、ｉ
ｏｏ”ｃで１５時間攪拌する。混合物を例４における如
く処理する。
Ｃｔ２／ＣＨ３０Ｈ＝ ９ ： ｉ元累分夕１１直： 計算１直 ：Ｃ６７，１６Ｈ７，１９Ｎ５．４０測定埴
：Ｃ６６，８２Ｈ７，２２Ｎ５．１５例１４ ６．７−シメトキシー１−＋２−（：Ｎ−（４−シアノ
−４−（３，４−シメトキシンエニル）−５−メチ／ｌ
ｚ ） ”、、キシル）−Ｎ−メチじヤニチル１−１−
メチル−インクロマン（表１、化合物６５）６．７−シ
メトキシー１−メチル−１−［２−（ｐ−トシルオキ７
）−エチルツーインクロマン４ｇおよび２−（５，４−
シメトキシンエニル）−ノーインプロピルーフ’−［５
−（Ｎ−メチルアミン）−フ０ロピル〕−アセトニトリ
ル２．９．９ ’＆乾燥トルエン５ Ｑ ｍｌおよびジ
メチルホルムアミド５ｍｌにＭかし、そしてトリエチル
アミン５ｍｌ：Ｍよび炭岐カリウム６ｇの添加の後、ｉ
ｏｏ”ｃで１５時間攪拌する。混合物を例４における如
く処理する。
ソリカケゞル上、クロマトグシノイ分離の後、本化合物
６．１ｇが商度に粘稠な無色の油の形で借られる。
６．１ｇが商度に粘稠な無色の油の形で借られる。
Ｒｆｊ直： ０．２１ ；浴出溶媒：ＣＨ２Ｃｔ２乙Ｈ
３０Ｈ＝ソ：１元素分析１直： ６十 妻表１直 ：Ｃ７０，９６Ｈ８，４５Ｎ５．５４
伸］定１直 ：Ｃ７０，４７Ｈ８，４９Ｎ５．１４医架
製剤の例 ａ）破榎需剤 １縦の核はべのものを含有Ｊ−る： 本発明に従う活性物質 ２．０１１ｖ 乳糖 ２８．５ｍ９ コーンスターチ １７．Ｏｌｌｌ？ ゼラチン ２．０ｊｎ９ ステアリンはマグネシウム Ｑ、５１１１ｙ５０、Ｏ１
＋夕 製造： ン占注′１勿買、乳儂およびコーンスターチの（昆合９
ＶＩＪを、１０％ゼラチン水浴液で、１ｍｍのメンシュ
サイズの篩に通して顆粒化し、ついで４０℃で乾燥し、
そして再び面に通す。かく得られた顆粒をステアリン殴
マグネシウムと混合し、そして圧に３′１−る。かく製
造された核を、常法において、・ショ襟、二ば化チタン
およびアラビアゴムの水注悪濁敢で通用される破膜で扱
稜づ−る。仕上った彼覆錠剤を蜜ロウでつや出しする。
３０Ｈ＝ソ：１元素分析１直： ６十 妻表１直 ：Ｃ７０，９６Ｈ８，４５Ｎ５．５４
伸］定１直 ：Ｃ７０，４７Ｈ８，４９Ｎ５．１４医架
製剤の例 ａ）破榎需剤 １縦の核はべのものを含有Ｊ−る： 本発明に従う活性物質 ２．０１１ｖ 乳糖 ２８．５ｍ９ コーンスターチ １７．Ｏｌｌｌ？ ゼラチン ２．０ｊｎ９ ステアリンはマグネシウム Ｑ、５１１１ｙ５０、Ｏ１
＋夕 製造： ン占注′１勿買、乳儂およびコーンスターチの（昆合９
ＶＩＪを、１０％ゼラチン水浴液で、１ｍｍのメンシュ
サイズの篩に通して顆粒化し、ついで４０℃で乾燥し、
そして再び面に通す。かく得られた顆粒をステアリン殴
マグネシウムと混合し、そして圧に３′１−る。かく製
造された核を、常法において、・ショ襟、二ば化チタン
およびアラビアゴムの水注悪濁敢で通用される破膜で扱
稜づ−る。仕上った彼覆錠剤を蜜ロウでつや出しする。
破覆錠剤の最後Ｍ量：１０９ ｍ９゜
ｂ）錠剤：
本発明に従う活性物質 ７．Ｑ＋ａｙ
乳楯 ５５．０ ＃ク
コーンスターチ ５８．Ｏｎ−ノ
俗性デンプン ４．０ｍ９
ステアリン咳マグネシウム ｉ、ｏ〃ｗ１００．０＃Ｉ
ｇ 製造： ｌ占！１．物質およびステアリン酸マグイ・シクムをｍ
注デンプンの水浴液で顆粒化し、顆粒を乾′媚し、そし
て顆ａを乳糖およびコーンスターチと緊督に混合する。
ｇ 製造： ｌ占！１．物質およびステアリン酸マグイ・シクムをｍ
注デンプンの水浴液で顆粒化し、顆粒を乾′媚し、そし
て顆ａを乳糖およびコーンスターチと緊督に混合する。
混合物をついで圧縮して、活性物質２ｍ９を含有する重
這ｉ ｏ ｏ ｒａｙの錠剤を形成する。
這ｉ ｏ ｏ ｒａｙの錠剤を形成する。
Ｃ）坐剤
止剤１個は犬のものを含有する：
本発明に従う泊注ｖＪ貿 ’ １．Ｑ〃夕坐止剤剤 １
６ソ９，０ＩＩ１９ 製造： 微細に粉末化した物質を、乳剤ホモゾナイず−の助けで
、４０“Ｃに冷却した熔ｔａ！Ｉｔ止剤基剤中で攪拌す
る。塊を６５”Ｃで僅かに冷却した型に注入する。
６ソ９，０ＩＩ１９ 製造： 微細に粉末化した物質を、乳剤ホモゾナイず−の助けで
、４０“Ｃに冷却した熔ｔａ！Ｉｔ止剤基剤中で攪拌す
る。塊を６５”Ｃで僅かに冷却した型に注入する。
ｄ）アンフ０ル剤
本発明に従う活性物質 ２．０ｍノ
塩化ナトリウム １８．０１夕
蒸留水 通！δ 全量 １．Ｑｍｌ
製造：
活性物質および塩化ナトリウムを水に爵かし、Ｍ液ヲｄ
畝過して懸ｌ蜀した粒子があれば除去し、そして２にア
ングル中に滅閑条件下に移す。最後に、アン７０ルをン
或菌し、蓄刺する。谷アンフ０ル（工、ｌ占注物ｌ！＜
２ ｍ９を含有する。
畝過して懸ｌ蜀した粒子があれば除去し、そして２にア
ングル中に滅閑条件下に移す。最後に、アン７０ルをン
或菌し、蓄刺する。谷アンフ０ル（工、ｌ占注物ｌ！＜
２ ｍ９を含有する。
代理人 浅 村 晧
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１１一般式ｆ 〔式中、 Ｒ１は、水素原子、あるいは炭素原子４個までを有づ−
る直鎖または分枝鎖のアルキル基を示し、Ｒ２は、水素
原子、あるいは炭素原子４個までを付する直鎖または分
枝鎖のアルキル基を示し、あるいはＲ１と一緒で炭素原
子６から５個までを有するアルキレン基を示し、 Ｒ３は、水素原子、あるいは炭素原子４個までを何す０
直鎖または分枝鎖のアルキル基を示し、Ｒ′は、水素原
子、あるいは炭素原子４個までを有する直鎖または分枝
鎖のアルキル基を示し、Ｒ５は、水素原子、あるいは炭
素原子１かも６１面までを有する直鎖または分枝鎖のア
ルキル基、あるいはピリジニル基ビ示し、 Ｒ６は、水素原子、フッ系、塩素または臭素原子、炭素
原子７かも６個までを有する直鎖または分枝腺のアルキ
ル基、ヒドロキシまたは炭素原子１かも４１固までを有
するアルコキシ基、あるいはトリフルオロメチル基ヲ示
し、 Ｒ７１１、水素原子、フッ素、塩素または臭素原子、炭
素原子１かも６藺までを何する直鎖筐たは分枝鎖のアル
キル基、ヒドロキシまたは炭素原子１かも４個までを有
するアルコキシ基な示し、あるいはＲ６と一緒でメチレ
ンジオキシ基ヲ示シ、Ｒ８は、水素原子、フッ素、塩素
または臭素原子、あるいはヒドロキシまたは炭素原子１
か６４個までを有するアルコキシ基を示し、 ｍは１または２を示し、 ｎは７．２または６を示１−〕の置換インクロマンおよ
びオキセピン化合物、ならびにそれらのば性力ロ塩。 （２）一般式１ａ 〔式中、 等しいかまたは異ったものでありうるＲ”、、Ｒ２およ
びＲ３は、水素原子またはメチル基を示し、Ｒ５は、イ
ソ２０ロビルまたはピリジニル基な示し、Ｒ６は、水素
、フッ素または塩素原子、トリフルオロメチルまたはメ
トキシ基を示し、 Ｒ７は、水素、フッ素または塩素原子、第三級ブチル基
、メトキシ基を示し、あるいはＲ６と一緒でメチレンジ
オキシ基を示し、 Ｒ８は、水素原子またはメトキシ基乞示し、ｍは、数値
１または２を示し、そして、ｎは、数値１または２を示
す〕の特許請求の範囲第１項に従う化合物、ならびにそ
れらの塩性加塩。 （３）一般式１ｂ 〔式中、 Ｒ６は、水素または塩素原子、あるいはメトキシ基を示
し、 Ｒ７は、フッ素丁ブこは塩素原子、あるいはメトキシ基
を示し、そして、 Ｒ８は、水素原子またはメトキシ基を示す〕の特許請求
の範囲第１項に従う化合物、ならびにそれらのば付加塩
。 （４）一般式■ 〔式中、 Ｒよ、Ｒ２、Ｒ３、出およびｎは上記に限定した如くで
あり、そしてＸは塩素、美素またはヨウ系原子、あるい
はアルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニル
オキシ基を示す〕のインクロマンまたはオキセピンｄ林
体Ｙ 、一般式ｌ１ｌｃ式中、 Ｒ４、：Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記に限定した
如（である〕のンエニルアミノ７ｕロビルアセトニトリ
ルと反応させ、そして生成した化合’ｌ？３’＆もしも
所望ならば酸付加塩に変ＰＡｆることを特徴とする特許
請求の範囲第１項に従う化合物の製造法。 （５） 反応を、アゲロチツク俗媒中、酸結合剤の存在
において、５０から１６’０℃までの温度で行うことを
特徴とする特許請求の範囲第４項に従う方法。 （６）１棟もしくはそれ以上の特許請求の範囲第１項に
従つ化合物を、通常の賦形築おまひ担体と一緒で含有す
ることを特徴とする、医榮製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843409612 DE3409612A1 (de) | 1984-03-16 | 1984-03-16 | Neue substituierte isochromane und oxepine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| DE3409612.4 | 1984-03-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60209581A true JPS60209581A (ja) | 1985-10-22 |
Family
ID=6230653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60050718A Pending JPS60209581A (ja) | 1984-03-16 | 1985-03-15 | 新規置換イソクロマンおよびオキセピン化合物 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0157206A3 (ja) |
| JP (1) | JPS60209581A (ja) |
| KR (1) | KR850006397A (ja) |
| AU (1) | AU4001785A (ja) |
| CS (1) | CS247196B2 (ja) |
| DD (1) | DD234421A5 (ja) |
| DE (1) | DE3409612A1 (ja) |
| DK (1) | DK120185A (ja) |
| ES (1) | ES8606324A1 (ja) |
| FI (1) | FI851022L (ja) |
| GR (1) | GR850658B (ja) |
| HU (1) | HUT37419A (ja) |
| IL (1) | IL74616A0 (ja) |
| NO (1) | NO851029L (ja) |
| PH (1) | PH20880A (ja) |
| PL (1) | PL252375A1 (ja) |
| PT (1) | PT80115B (ja) |
| ZA (1) | ZA851948B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3642331A1 (de) * | 1986-12-11 | 1988-06-23 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JPH03178952A (ja) * | 1989-06-23 | 1991-08-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | アリールアルキルアミン誘導体 |
| EP0450689A1 (en) * | 1990-04-02 | 1991-10-09 | Akzo Nobel N.V. | New isochromane derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1552004A (en) * | 1976-05-26 | 1979-09-05 | Takeda Chemical Industries Ltd | Isochroman derivatives |
-
1984
- 1984-03-16 DE DE19843409612 patent/DE3409612A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-03-06 EP EP85102518A patent/EP0157206A3/de not_active Withdrawn
- 1985-03-14 GR GR850658A patent/GR850658B/el unknown
- 1985-03-14 DD DD85274121A patent/DD234421A5/de unknown
- 1985-03-14 FI FI851022A patent/FI851022L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-03-14 CS CS851778A patent/CS247196B2/cs unknown
- 1985-03-14 PL PL25237585A patent/PL252375A1/xx unknown
- 1985-03-14 KR KR1019850001630A patent/KR850006397A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-03-15 DK DK120185A patent/DK120185A/da unknown
- 1985-03-15 HU HU85975A patent/HUT37419A/hu unknown
- 1985-03-15 NO NO851029A patent/NO851029L/no unknown
- 1985-03-15 IL IL74616A patent/IL74616A0/xx unknown
- 1985-03-15 PT PT80115A patent/PT80115B/pt unknown
- 1985-03-15 ES ES541295A patent/ES8606324A1/es not_active Expired
- 1985-03-15 AU AU40017/85A patent/AU4001785A/en not_active Abandoned
- 1985-03-15 JP JP60050718A patent/JPS60209581A/ja active Pending
- 1985-03-15 ZA ZA851948A patent/ZA851948B/xx unknown
- 1985-03-18 PH PH31999A patent/PH20880A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO851029L (no) | 1985-09-17 |
| DK120185D0 (da) | 1985-03-15 |
| DK120185A (da) | 1985-09-17 |
| AU4001785A (en) | 1985-09-19 |
| GR850658B (ja) | 1985-07-11 |
| FI851022A0 (fi) | 1985-03-14 |
| PH20880A (en) | 1987-05-27 |
| KR850006397A (ko) | 1985-10-05 |
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| PL252375A1 (en) | 1985-10-22 |
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| EP0157206A2 (de) | 1985-10-09 |
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| ES541295A0 (es) | 1986-04-01 |
| ZA851948B (en) | 1986-11-26 |
| PT80115A (de) | 1985-04-01 |
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