NO823301L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye benzamider. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av nye benzamider.Info
- Publication number
- NO823301L NO823301L NO823301A NO823301A NO823301L NO 823301 L NO823301 L NO 823301L NO 823301 A NO823301 A NO 823301A NO 823301 A NO823301 A NO 823301A NO 823301 L NO823301 L NO 823301L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- azabicyclo
- methoxy
- nonyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 28
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 title description 6
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 129
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 18
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 12
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 32
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 29
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 p-methylbenzyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000006203 ethylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 5
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 8
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 8
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 3-Oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CC(O)=O OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)C=C1 HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYUQJIWMXDNLFG-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(NC(C)=O)=CC=C1C(O)=O GYUQJIWMXDNLFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBCOOGQGBVDQSB-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-5-chloro-2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(NC(C)=O)=C(Cl)C=C1C(Cl)=O YBCOOGQGBVDQSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXLHIGUTBQVOF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-bromo-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(Br)C=C1C(O)=O WHXLHIGUTBQVOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMKUSELBLNXNJE-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-methylphenyl)methyl]-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C2CCCC1CC(=O)C2 QMKUSELBLNXNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical class [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960000587 glutaral Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- UYPVPBFQQUHERE-UHFFFAOYSA-N n-nonan-3-ylidenehydroxylamine Chemical compound CCCCCCC(CC)=NO UYPVPBFQQUHERE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Forbindelser av formel (I):. hvor X er metoksy eller etoksy, Y er amino eller C1 , — 6,-alkanoylamino, Z er hydrogen, klor eller brom og er metyl, klor eller fluor, har anti-psykotisk aktivitet og er nyttige ved behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet.
Description
Oppfinnelsen vedrører nye benzamider, farmasøytiske preparater som inneholder slike, fremgangsmåter og mellomprodukter for.fremstilling av dem, samt anvendelse ved behandling av
.psykose.
Syd-Afrikansk patent nr. 54 610/80 åpenbarer blant annet forbindelser av' formel (A) og deres farmasøytisk akseptable salter:
hvor Ra er eh laverealkyl-,.trifluormetyl- eller cyanogruppe eller et.atom av klor, brom eller fluor. Slike forbindelser er beskrevet å ha . neuroleptiske egenskaper.
Europeisk patentsøknad nr. 13138 og US-patent nr. 4 273 778 åpenbarer benzamider av formel (B) og.deres farmasøytisk akseptable salter, N-oksyder og hydrater derav:
hvor:
Rk \er en (C-^_g)-alkoksygruppe;
Rcog R, er like eller forskjellige og er hydrogen, halogen, CF^, C2_y-acylamino, eller amino, aminokarbonyl eller aminosulfon som eventuelt er substituert med en eller to C^_g-alkylgrupper., C^_g-alkylsulfon eller nitro;
Rg er hydrogen eller C^_g-alkyl;
R, er C^_^-alkyl eller en gruppe~(CH2^sRg hvor S er 0 -
2 og Rg er en C^_g-cykloalkylgruppe, eller en gruppe~(CH2^tRhhvor Rt er 1 eller 2 og R^er C2_5_alkényl eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en eller to substituenter valgt blant C^_g-alkyl, C^_^-alkoksy, trifluormetyl og halogen , : og
n, p og q er, uavhengig av hverandre, 0-2. Benzamidene av formel (B) er beskrevet som dopamin-anta-gonister og er nyttige ved behandling av emesis. De er også beskrevet, avhengig av deres balanse mellom perifer og sentral innvirkning på nervesystemet,• som nyttige ved behandling av plager som vedrører forringet gastro-intestinal motilitet, f. eks', retardert gastrisk tømming, dyspepsi', flatulens, oesfa-gal réfluks og peptisk ulcer, og/eller ved behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet, f.eks. psykose.
En rekke nye benzamider er nå oppdaget som faller innenfor rammen-av ovennevnte europeiske patentsøknad og US-patent, og som har en norgranatyl-sidekjede som inneholder en p-metyl-,--p-klor- eller p-fluorbénzylsubstit.uent på brohode-nitroge.na-. tornet. Slike benzamider har spesielt fordelaktig antipsykotisk aktivitet. Dé har også et lavt nivå av. bivirkninger, såsom ekstrapyramidale effekter, og forlenget varighet av virkningen. De er derfor, potensielt nyttige- ved behandling av psykose. Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav:
hvor X.er metoksy eller etoksy, Y er amino eller C^_g-alkanoyl-amino, Z er hydrogen, klor eller brom og R^ er metyl, klor eller fluor. '
Fortrinnsvis er X metoksy.
Når Y er C^_g-alkanoylamino,■er den fortrinnsvis acetylamino. Imidlertid er Y fortrinnsvis amino.
Fortrinnsvis er Z brom eller, spesielt, klor.
Inkludert innen formel (I) er følgende forbindelser: 4-amino-5-klor-2-metoksy-N-(3'$-[9'-(4-met.ylbenzyl)-9'-azabi^cyklo-[3.3.1]-nonyl])benzamid; 4-amino-5-klor-2-metoksy-N-(3 1 - 3- [ 9 ' - (4-klorbenzyl)-9 1 -azabicyklo- [ 3 . 3.. 1 ] ^nohyl ]) benzamid;
4- .amino-5-klor-2-metoksy-N- (313~ [ 9 1 - (4—fluorbenzyl) t-9 ' -azabicyklo- [3.3.1]-nonyl])benzamid; 4-amino-5-brom-2-metoksy-N-(3 ' 3[ - 9 ' - (4-f luorbenzyl) -9.' -azabincyklo- [ 3.3.1] -nonyl ]) benzamid ; 4-acetylamino-5-klor-2-metoksy-N-(3'3-{91 -(4-fluorbenzyl) — 9'-azabicyklo[3.3.1]nonyl])benzamid; 4-acetylåmino-5-klor-2-metoksy-N-(3'g-[9'-(4-klorbenzyl)-9'-azabicyklo[3.3.1]nonyl])-benzamid; 4-acetylamino-5-klor-2-metoksy-N-(3'B-[9<1->(4-metylbenzyl) -9 ' -azabicyklo [3 . 3 . 1 ] nonyl ]) benzamid ; 4-acetylamino-2-metoksy-N-(3'3-[9'-(4-fluorbenzyl)-9'-azabicyklo[3.3.1]nonyl])-benzamid; 4-amino-2-metoksy-N-(3<1>3-[9'—(4-fluorbenzyl)-9'-azabicyklo [ 3 . 3 . 1 ] nonyl ]) -benzamid ; og deres farmasøytisk akseptable salter og solvater derav. ''
De mest foretrukne forbindelser av formel'(I) er.de forbindelser hvor er fluor og deres farmasøytisk akseptable salter og solvater..
De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen' ay formel (I) inkluderer syreaddisjonssalter med konvensjonelle far-masøytisk akseptable syrer, f.eks. saltsyre, brbmhydrogensyre,
■ fosforsyre, svovelsyre, sitrohsyre., vinsyre, melkesyre.og eddiksyre.
Solvatene av forbindelsene.av formel (I) inkluderer hydrater .
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et solvat derav,, som omfatter å omsette
en. forbindelse av formel (II) :
hvor X og Z er som definert tidligere, R2 er Y eller en beskyt-
tet aminogruppe, og er en uttredende gruppe, med en forbindelse av formel (III)<:> hvor R^ er en beskyttende gruppe eller p-metylbenzyl, p-klorbenzyl eller p-f luorb.enzyl; i det tilfelle hvor R2er en beskyttet aminogruppe, fjerning av den beskyttende gruppe; i det tilfelle hvor R^ er en beskyttende gruppe, fjerning av den be- ' skyttende- gruppe og omsetning av det sekundære amin med en forbindelse av formel (IV):
hvor Q2er en uttredende gruppe, M er CO eller CH2og R^er som tidligere definert, og når M er GO, reduksjon av den resulterende N-benzoylforbindelse slik at man får tilsvarende N-benzylfor- ■ bindelse; i det tilfelle hvor er Y,.eventuelt overføring av aminogruppen- eller C1_g-aikanoylaminogruppen til. den annen; og eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvåt derav.
Den uttredende-gruppe Q, er en gruppe som lett kan forskyves av et nukleofilt primært amin slik at en amidobinding. kan dannes mellom forbindelsene- av. formel (II) og (III) . Den kan forskyves i form av et.anion eller i form av et kondensasjons-biprddukt.
Eksempler på. den uttredende gruppe Q, inkluderer hydro.ksy, halogen, acyloksy og aktivert hydrokarbyloksy.
Når den uttredende gruppe er hydroksy, så utføres reaksjonen fortrinnsvis i et inert ikke-hydroksylisk løsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen, diklormetan, dimetylformamid eller die-'tyleter, - i' nærvær av en dehydratiseringskatalysator, f.eks..et karbodiimid, f. eks. dicykloheksylkarbodi-imid. Reaksjonen kan utføres ved enhver ikke-ekstrem temperatur, f.eks. -10 - 1'00°C, f.eks. 0 - 80°C.
Når den uttredende gruppe er halogen, f. eks. klor. eller brom, så utføres reaksjonen fortrinnsvis ved.ikke-ekstreme temperaturer i et inert ikke-hydroksylisk løsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen, diklormetan eller dietyleter. Den ut-føres fortrinnsvis også i nærvær av en•syreakseptor, f.eks. en organisk base, spesielt et tertiært amin, f.eks. trietylamin, trimetylamin, pyridin eller pikolin, idet en rekke av disse
også kan funksjonere som løsningsmiddel. Alternativt kan. sy-reakseptoren være uorganisk, f.eks. kalsiumkarbonat,.natrium-karbonat.eller kaliumkarbonat.
Når den uttredende gruppe er aceloksy, f.eks. C ' -alka- .
1-4 noyloksy, sa utføres reaksjonen fortrinnsvis .pa- alt vesentlig samme måte som hvis den uttredende gruppe var hydroksy.
Når den uttredende gruppe er' acyloksy, f. eks. C-^_^-alkoksy-karbonyloksy, så utføres reaksjonen fortrinnsvis i et inert løs-ningsmiddel/f.eks. metylenklorid, ved en ikke-ekstrem temperatur i nærvær av en syreakseptor, f.eks. trietylamin.
Når den uttredende gruppe er aktivert hydrokarbyloksy,
så utføres reaksjonen fortrinnsvis i et inert polart løsnings-middel', f.eks. dimetylformamid. Det foretrekkes også at deri aktiverte' hydrokarbyloksygruppe er en pentaklorfenylester og at reaksjonen utføres ved omgivelsestemperatur.'.
er fortrinnsvis hydroksy, klor eller, spesielt, C-]__4~
alkoksykarbdnyloksy, f.éks; etoksykarbonyloksy.
En beskyttet aminogruppe for er en aminogruppe som er substituert med en beskyttende gruppe. Eksempler på slike-beskyttende grupper inkluderer'C^_g-alkanoylgrupper, f.eks. acetyl, propionyl, n- og iso-butyryl og 2 , 2 -, -dimetylpropanoyl, ' eller benzoyl som eventuelt- er - substituert.i fenylringen med en eller to substituenter utvalgt blant C^^^-alkyl, C^_^-al-koksy, trif luormetyl og nitro-, eller C^^-alkoksykarbonyl, f. eks. tert.butoksykarbonyl..
Eksempler på beskyttende grupper for , når den er slik definert, inkluderer dem for R2, når den er beskyttet aminogruppe. I tillegg- kan R^også være en benzylgruppe som eventu-- elt er substituert som definert ovenfor for en benzoylbeskyt- .
tende gruppe.
Fjerning av den beskyttende' gruppe R^og/eller fjerning av den beskyttende gruppe fra den beskyttede aminogruppe R2oppnås i overensstemmelse med kjente metoder. Eksempelvis kan fjerning.av en ,_g-alkanoyl eller en eventuelt substituert benzoyl-beskyttende gruppe foretas ved syre- eller base-hy-drolyse, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur. Videre kan fjerning' av en C^_^-alkoksykarbonyl-beskyttende gruppe foretas med
t-rifluoreddiksyre. Fjerning av en eventuelt substituert benzyl-béskyttende gruppe kan f oretas ved hydrogenolyse', f. eks. med en overgangsmetallkatalysator, f.eks. platina eller palladium på trekull, ved eller over atmosfæretrykk i et' løsnings-middel, f.eks. etanol ved omgivelsestemperatur.
Hvis 'er "en beskyttet aminogruppe og er en beskyttende' gruppe, foretrekkes det at de beskyttende grupper er
uavhengig - fjernbare. For eksempel kan en av de beskyttende.
■grupper være en C^_^-alkanoylgruppe, f.eks. :en acetylgruppe, som er fjernbar ved syre- eller base-hydrolyse,.og den annen kan være'en benzylgruppe som er. fjernbar ved katalytisk'hydrogenolyse. R^ er gjerne benzyl og R^ er gjerne C^_^-alkanoyl-amino, f.eks. acetylamino.
Det foretrekkes også, hvis R2 er en beskyttet aminogruppe og R^er en beskyttende gruppe, at den beskyttende gruppe R^
■fjernes og det resulterende sekundære amin omsettes med en forbindelse av formel (IV) før fjerning av den beskyttende gruppe i den beskyttede aminogruppe R2 . .Den uttredende gruppe Q_2av formel (IV) er en gruppe som lett- forskyves av et nukleofilt sekundært amin slik at det dannes ét tertiært amin eller amid. Eksempler på slike uttredende grupper, når M er CH2, inkluderer klor, brom, jod, mesyloksy og tosyloksy, og., når M er CO, inkluderer .de grupper som er angitt tidligere med hensyn til den uttredende gruppe .
Spesielt foretrukne eksempler på Q2inkluderer klor, brom og j od.
Omsetningen mellom det sekundære amin og en forbindelse
av formel -.(IV) , hvor M er CH2 , kan utføres, under konvens jonelle aralkyleringsbetingelser, f.eks. i et inert løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid i nærvær av en syreakseptor, f.eks. kaliumkarbonat.■ Generelt utføres reaksjonen ved en ikke-ekstrem temperatur, f.eks. omgivelsestemperatur, eller, ved svakt'forhøyet temperatur..'Reaksjonen mellom det■sekundære amin og en forbindelse av formel (IV), hvor M er CO, kan utføres under konvensjonelle aro-
yleringsbetingelser, f. eks.- de betingelser som er beskrevet her tidligere for omsetningen mellom forbindelser av formel (II) og (III). Den resulterende N-benzoylforbindelse kan re-duseres slik at man får den tilsvareride N-benzylforbindelse i overensstemmelse med kjente reduksjonsmetoder, f.eks. ved reduksjon med litium-aluminiumhydrid eller, diboran. I denne hen-seende kan omsetningen med benzoylderivatet. av formel (IV) og den påfølgende reduksjon bekvemt utføres i en enkelt opera-sjon' med natriumcyanoborohydrid under svakt sure betingelser.
Det er imidlertid mer foretrukket at R2er en aminogruppe eller en beskyttet aminogruppe og R^ er p-metylbenzyl,. p-klorbenzyl eller,, spesielt,, p-f.luorbenzyl.. På denne måte- unngås de ytterligere trinn med å fjerne den beskyttende gruppe R^
og omsette det resulterende sekundære amin med én forbindelse av formel (IV)..
Overføring av en forbindelse av formel (I)-, hvor R2 er amino, til en tilsvarende forbindelse av formel (I) , hvor .Rj er C^_g-alkanoylamino, kan utføres i overensstemmelse med'-, kjente metoder., f .eks. ved omsetning med et acyleringsderivat, f. eks. anhydridet eller syrehalogenidet, av "den aktuelle C-^_g-alkansyre.
Det vil av det foranstående forstås at forbindelsene av formel (I).,.hvor R2er amino eller C^_g-alkanoylamino, kan funksjonere som nyttige mellomprodukter såvel som anti-psyko-tiske midler.
Forbindelsene av formel • (II) og (IV) er .kjente eller kan lages analogt med fremstillingen av kjente forbindelser.. •
Forbindelsene.av formel (III) kan fremstilles ved reduksjon av,en forbindelse av formel (V) :
hvor R-j er som definert tidligere.
I den hensikt<p>referensielt å oppnå 3-isomeren av formel (III), foretrekkes.det at reduksjonen utføres med alkalimetall, f.eks. natrium, og en C1_g-alkanol, f.eks. amylalkohol. Reduk-sjonsmidler som gir blandinger av a- og 8-.isomerer kan også anvendes da dén ønskede.3-isomér kan separeres fra blandingen
ved konvensjonelle teknikker. Imidlertid utføres en eventuell slik'separasjon fortrinnsvis senere i syntesen når isomerene er. lettere å håndtere. Det. foretrekkes spesielt at separasjo-nen utføres på produktet fra reaksjonen mellom en forbindelse av formel (II), hvor R2er en beskyttet aminogruppe, f.eks. . C^_g-alkanoylamino, f.eks. acetylamino, og en forbindelse av formel (III) .
Forbindelsene av formel (V) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (VI):
hvor ér som tidligere definert, med hydroksylamin.
Forbindelsene av formel (VI),.hvor.R^ er p-metylbenzyl, p-klorbenzyl eller p-fluorbenzyl, eller er en benzylbeskyttende gruppe.som eventuelt er: substituert.som definert tidligere, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (VII):
hvor R^ er som definert, med glutarsyredialdehyd og 1,3-acetondikarboksylsyre. På den annen side fremstilles forbindelser av formel (VI) , hvor R'^er en beskyttende' gruppe som foranlediger en karbonylfunksjon tilstøtende nitrogenatomet, f.eks. C1, —.b,-alkanoyl, benzoyl eventuelt substituert som definert tidligere, eller C-^^-alkoksykarbonyl, 'ved fjerning, av den benzyl-beskyttende gruppe som eventuelt er sub.stituert som definert tidligere, fra en forbindelse av formel (VI), hvor R^ er således definert., og deretter overføring av det sekundære amin til en forbindelse av formel (VI)., hvor R 3 er en karbonylholdig beskyttende gruppe som definert.
Forbindelsene av formel (VII) er kjente eller kan fremstilles analogt med. fremstillingen av kjente forbindelser.
Under reduksjonen av forbindelser av formel (V), når R^ er. p-klorbenzyl eller- p-f luorbenzyl, synes en viss uønsket hydroge nolysé av karbon-klor- eller kårbori-fluorbindingen å inntreffe. Når R-j er p-klorbenzyl, synes det å. inntreffe i større grad enn når R^ er p-fluorbenzyl, selv om de. ønskede produkter frem-, deles kan.oppnå, ennskjønt med lavere utbytter under anvendelse av betingelser som er gunstige for reduksjon av oksimd-dobbelt-bindin<g>en og mindre gunstige for hydrogenolysé av karbon-klor-eller karbon-fluorbindingen, såsom en kortere reaksjonstid og lavere temperatur..
På grunn av opptreden av den ovennevnte bireaksjon, tilveiebringer oppfinnelsen en alternativ prosess for fremstilling av en forbindelse av formel (III),'som.omfatter fjerning av den beskyttende gruppe.fra en forbindelse.av formel (VIII):
hvor R-j. er som definert tidligere og en av R^og R<- er enverdig beskyttende gruppe og den annen er hydrogen, eller R^og Rj- ér sammen en toverdig beskyttende gruppe.
Den bes.kytte.nde . gruppe er slik at fjerningen av den kan ut- . føres under betingelser som ikke signifikant vil' påvirke noen annen del av forbindelsen. Spesielt bør det ikke være noen signifikant fjerning av den p-substituerte benzylande!. Et
spesielt foretrukket eksempel på en enverdig beskyttende gruppe, er C^_.g-alkanoyl-, .f., eks. acetyl, som kan fjernes på den ønskede måte.med syre- eller baséhydrolyse. Et eksempel på en toverdig beskyttende gruppe er ftaloyl som kan fjernes på den øn-skedé måte ved baséhydrolyse.
Denne alternative prosess, begunstiges for fremstilling'av de forbindelser.av formel (III) hvor, R^ er klor eller fluor. Den annen prosess begunstiges for fremstilling av de forbindel-' ser av formel (III), hvor R^er annet enn p-klorbenzyl eller p-fluorbenzyl, spesielt hvor R^ er p-metylbenzyl-.
Forbindelsene av formel (VIII) kan fremstilles ved omsetning av en .forbindelse av 'formel (IX) :
hvor -R^- og R^ er som tidligere definert, med en forbindelse av formel (IV), som her definert.
Reaksjonen kan utføres under konvensjonelle aralkyleringsbetingelser, f. eks', i et inert løsningsmiddel, f. eks. dimetyl-formåmid, i nærvær av en syreakseptor, f.eks-, kaliumkarbonat.
Forbindelsene, av formel (IX) kan fremstilles ved hydrogenolyse av en forbindelse.av formel (X):
hvor R^ og R,- er som definert tidligere.
Hydrogenolysen utføres bekvemt ved romtemperatur og at-. mosfæretrykk med 10% palladium på. trekull. Forbindelsene av formel (X) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (XI):
med et reagens som vil beskytte det primære amin enverdig eller toverdig.
Forbindelsen av formel (XI') er kjent. '
Oppfinnelsen tilveiebringer en'annen fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I)., hvor Z er klor eller brom, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat. derav, som omfatter'<k>lorerin<g>eller bromering av.en forbindelse av formel (XII):.
hvor X og R2 er som definert tidligere og R^, er'hydrogen eller er som definert tidligere; i det tilfelle hvor R2 ' er en beskyttet aminogruppe, fjerning av den beskyttende gruppe; i det tilfelle hvor R^- er R^ og er.en beskyttende gruppe, fjerning
av den beskyttende gruppe slik at man får en forbindelse av formel (XII)-, hvor R^— er hydrogen; i det tilfelle hvor R^- er.
hydrogen, omsetning av det sekundære amin med en forbindelse av formel (IV) som tidligere definert,<p>g når tø er CO, reduksjon
av den resulterende N-benzoylforbindelse slik at man.-får den tilsvarende -N-benzylforbindelse; i det tilfelle hvor R2er Y,. eventuelt omdannelse av aminogruppen eller C-^_g-alkanoylamino-gruppen- til den annen; og eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Kloréringen eller- bromeringen -utføres fortrinnsvis under sure betingelser med -f. eks. edd.iksyre..
Det foretrekkes sterkt at R2i formel (XII) er en beskyttet aminogruppe, f. eks. C-^_g-alkahoylamino, siden' ellers diklo-. rering eller dibromering kunne .inntreffe.
Oppfinnelsen tilveiebringer i tillegg en fremgangsmåte for fremstilling av en forbi.ndels.e av formel (I) ,. eller-et farma-søytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som omfatter å redusere.en forbindelse av formel (XIII):
hvor X og Z og R^- er som.definert tidligere; i det tilfelle hvor R^- er R^ og er en beskyttende gruppe, fjerning av den beskyttende gruppe slik at man får en forbindelse av formel (XIII), hvor R^- er hydrogen; i det tilfelle hvor R^-ér hydrogen, omsetning av det sekundære amin'med en forbindelse av formel (IV), som tidligere definert, og når M er CO, reduksjon av den resulterende N-benzoylforbindelse slik at man får den
tilsvarende N-ben.zyl.f orbindelse; eventuelt omdannelse av den primære aminogruppe til en C^_g-alkanoylaminogruppe; og e<y>en-tuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav..
Reduksjonen kan utføres med stannoklorid og konsentrert 'saltsyre eller med hydrogen og Raney-nikkel.
Oppfirinelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse, av formel (I), eller et farma-søytisk akseptabelt salt eller solvat derav., som omfatter ut-førelse av en Hoffman-nedbrytning på en forbindelse av formel
(XIV):
hvor X. og Z og R^- er som'tidligere definert; i det tilfelle hvor R^^' er R^ og er en beskyttende gruppe, f jerning av den be-
skytténde gruppe slik at man far en forbindelse av formel (XIV), hvor R^.- er hydrogen; 1 det tilfelle hvor R^-er hydrogen, omsetning av den sekundære amin med en forbindelse av formel (IV),'' som her definert, og når M er CO, reduksjon av den resulterende N-benzoylforbindelse slik at man får den tilsvarende ■ N'-benzyl-■forbindelse; eventuelt omdannelse av den primære aminogruppe til ert C^_g-å'lkanoylaminogruppe; og eventuelt dannelse av et ■ farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav. Hoffman-rtedbrytningen utføres fortrinnsvis med et metall-hypohalogenitt,. f.eks. natriumhypokloritt.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel. (I) , -eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som omfatter metylering eller etylering av en forbindelse av formel (XV):
hvor- Z og R2og R-j~er som tidligere definert; i det tilfelle
hvor R2er en beskyttet aminogruppe, fjerning av den beskyttende gruppe; i det tilfelle hvor R^-og R^ er en beskyttende gruppe, fjerning av "den beskyttende gruppe slik at man får en forbindelse av formel (X-V) , hvor R^-er hydrogen; i det tilfelle hvor
. R^-- er hydrogen, . omsetning av det. sekundære amin med en forbindelse av formel (IV), som her definert, og når M er CO, reduksjon av den resulterende N-benzoylforbindelse slik at man får den tilsvarende N-benzylforbindelse; i det tilfelle hvor R2er
Y,-eventuelt omdannelse av • aminogruppen eller C^_gra.lkanbyl-. aminogruppen til den annen;' og eventuelt dannelse av et farma-søytisk akseptabelt salt.eller ét solvat derav.
.Alkyleringsreaksjonen kan utføres med metyl- eller etyl-jodid i aceton i nærvær.av kaiiumkarbonat eller med dimetylsul-fat i nærvær av natriumhydroksyd. Det foretrekkes .at R2 i formel (XV) er en beskyttet, aminogruppe. Det foretrekkes også
sterkt at R^- er R^og.er en C^_g-alkanoyl- eller behzoyl-beskyttende gruppe. -Forbindelser av formlene (XII), .(XIII) , (XIV) og (XV) kan.
fremstilles på analog måte med fremstillingen av forbindelser
av formel (I). Imidlertid kan det, ved fremstilling av forlø-pere av ' forbindelsene av formel (XV), være tilrådelig å beskytte hydroksyfunksjonen under k<p>blingsreaksjonen mellom forbindelser som er.analoge med dem av formlene (II) og (III) og for å be- ■ skytte den hvis forbindelsene som er analoge med dem av formel (II), -hvor er noe annet enn hydroksy, fremstilles av disse analoger, hvor Q, er hydroksy.
Eksempler på O-beskyttende grupper inkluderer dem som ér nevnt tidligere som beskyttende grupper for R2, når den er en beskyttet aminogruppe.
Det er et antall mellomprodukter for anvendelse i de fremgangsmåter som hér er beskrevet som er nye og utgjør del av foreliggende oppfinnelse.'Én klasse av mellomprodukt har formel
(XVI) :
hvor:
R^ er metoksy eller etoksy, Rg er nitro eller aminokarbo-- nyl og Rg er hydrogen, klor eller brom; eller Rj er hydroksy, Rg er amino eller C^_g-alkanoylamino, og Rg er hydrogen, klor eller brom; og
M ér CII2 eller CO; og
R^er metyl, klor eller fluor.
En annen,klasse har formel (XVII):
hvor:
V er amino eller C^g-alkanoylamino og W er hydrogen eller-V og W. er,' sammen med karbonatomet. som de er knyttet til,, en oksiminogruppe, og .R^ er som' definert tidligere.
Et annet .'nyttig, mellomprodukt er forbindelsen av formel .
(VI) hvor R^er p-fluorbenzyl. ' -
Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse er. 3-isomerer, dvs. at. der'hvor amidbindingen føyer seg til det bisykliske system, har konfigurasjonen formel (XVIII):
hvor:
X,. Y, Z og-R^.er som tidligere'definert. ■
Det foretrekkes derfor at mellomproduktforbindelséne som også kan eksistere i to isomere former anvendes i. 8-form.en også. Imidlertid kan mellomproduktforbindelséne også anvendes i blandinger av a- pg B-fbrmér og den.uønskede a-isomer separeres fra blandingen i et eller annet stadium, fortrinnsvis i det stadium som.er nevnt tidligere, på konvensjonell måte. ■ De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved enkel reaksjon mellom.ba--.seforbindeisen i henhPld til oppfinnelsen og en farmasøytisk ak-
■septabel organisk eller uorganisk syre.
De farmasøytisk akseptable solvater av forbindelsene .i henhold til oppfinnelsen fremstilles under forløpet'av fremstillingen av forbindelsen under Opparbeidelsen eller under re-krys taliiseringen. Oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat
som omfatter en forbindelse av formel (I), eller et farmasøy-■ tisk akseptabelt salt derav eller et solvat derav, og en far-masøytisk akseptabel bærer. ■
Slike preparater fremstilles ved blanding og er fortrinnsvis tilpasset for oral.eller parenteral administrering, og kan som sådanne være i form av tabletter, kapsler, orale væskepreparater, pulver,■granulat, halspastiller, rekonstituerbare pul-vere, injiserbare og- infuserbare løsninger eller suspensjoner'
eller suppositorier. Oralt administrerbare preparater foretrekkes .
Tabletter og kapsler for oral administrering presenteres vanligvis i enhetsdose og inneholder konvensjonelle eksipienter, f.eks., bindemidler, fyllstoffer, tabletteringsmidler, smøremid-•ler, smuldremidler og fuktemidler. Tablettene'kan belegges i henhold til velkjente metoder på området. Orale væskepreparater er vanligvis, i form av vandig eller oljéaktig suspensjon, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer eller presente-, res som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller annen egnet légemiddelbærer før bruk. Slike væskepreparater kan inneholde konvensjonelle additiver,, f. eks. supsenderingsmidler,
.emulgeringsmidler, vannfrie legemiddelbærere (som kan inklude-re spiselige ol j er) ■, konserveringsmidler og aromastoffer eller, farvemidler. For' parenteral administrering fremstilles fluide enhets-
dosef.ormer som inneholder en. forbindelse i henhold til oppfinnelsen og en steril légemiddelbærer.. Forbindelsen kan, avhengig av den. légemiddelbærer og konsentrasjon som anvendes, enten være
suspendert eller oppløst. Parenterale løsninger fremstilles • normalt ved å' oppløse forbindelsen i legemiddélbæreren. og fil-, ters-terilisere før fylling i en egnet glassbeholder eller am-pulle og forsegling. Fordelaktig oppløses også slike hjelpe-stoffer som et lokal-anestetikum, konserveringsmidler og puf-fringsmidler i legemiddélbæreren. .. Parenterale ' suspens joner fremstilles, på i alt vesentlig samme måte, med'unntagelse av at forbindelsen suspenderes i legemiddélbæreren istedenfor å bli oppløst og sterilisert ved eksponering for etyle-no.ksyd før suspendering, i den sterile légemiddelbærer. Fordelaktig inkluderes et overflateaktivt eller fuktemiddel i preparatet for å gjøre ensartet fordeling av forbindelsen i henhold.til oppfinnelsen lettere.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for behandling av psykose hos pattedyr, også mennesker, som omfatter administrering av en antipsykotisk effektiv mengde av én forbindelse i henhold til oppfinnelsen,, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et solvat derav', ■ eller et farmasøytisk preparat, som tidligere i denne beskrivelse definert, til pat-tedyret.'.
En mengde som er effektiv for å behandle de forstyrrelser som her er beskrevet,, er avhengig av de relative eff.ektiviteter hos forbindelsene i henhold til oppfinnelsen,, naturen og al-^
.vorligheten av' den forstyrrelse som skal behandles, . og patte-dyrets vekst. Imidlertid vil en enhetsdose- normalt inneholde fra 0,1 til 20 mg, f.eks. 0,5 - 10.mg, av forbindelsen i henhold.til oppfinnelsen. Enhetsdose vil normalt bli administrert 1, 2- eller 3 ganger pr-, dag slik at -den totale 'daglige-dose . er normalt i området 0,01 - 10 mg/kg pr. dag.' Oppfinnelsen tilveiebringer også en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt'eller et solvat derav, eller e't farmasøytisk. preparat., som her definert, for anvendelse ved behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet ..
Følgende eksempler illustrerer fremstilling av forbindelser i 'henhold til oppfinnelsen, og de følgende beskrivelser illustrerer fremstilling av- mellomprodukter..
BESKRIVELSE 1
3 g- acetylamino- 9- benzyl- azabicyklo[ 3. 3. 1] nonan ( Dl)
En løsning av 7,2 g 33-amino-9-benzyl-9-azabicyklo[3.3.1]-nonan og overskudd av eddiksyreanhydrid i etanøl (100 ml) ble omrørt ved.romtemperatur i 48 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet og resten oppløst i vann og di.klormetan. Dette, ble gjort basisk med ,kaliumkarbdnat og diklormetanet ekstrahert, separert, tørket og. inndampet slik at man fikk 3B-acetylamino-9-azabicyklo[3.3.1]nonan (6,5 g, 73%)..
BESKRIVELSE 2
3g- acetylamino- 9- azabicyklo[ 3- 3. 1] nonan ( D2)
En løsning av 6 g 38-acetylamind-9-benzyl-9-azabicyklo-: [3.3.1]nonan 1 300 ml etanol-ble hydrogenert ved romtemperatur
og atmosfæretrykk med 10% palladium på trekull..'Løsningen ble filtrert og løsningsmiddelet fordampet slik at man fikk tittelforbindelsen (4,1 g, 100%)%'
BESKRIVELSE 3.
3 g- acetyl amino- 9- ( 4- f luorbenzyl)- 9- azabicyklo - [- 3 . 3. 1] nonan ( D3)
En løsning av 3 g 33-acetylamino-9-azabicykl.o-[ 3 . 3 . ljnonan, 2,4. g 4-f luorbenzylklorid og 4 g kaliumkarbonat 1, 100 ml DMF ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Løsningen ble inndampet og. inndampningsresten oppløst i vann. Ekstraksjon -med; etylacetat fulgt av fordampning av løsningsmiddel ga 38-acétylamino-9-(4-f luorbenzyl) -9-azabicykld-[ 3.-.3.1] nonan (4,2 g, 90%).
BESKRIVELSE 4
3 g- amino- 9-( 4- fluorbenzyl)- 9- azabicyklo-[ 3. 3. 1] nonan ( D4)
En løsning av 4,2 g 38-acetylamino-9-.(4-fluorbenzyl)-9-azabicyklo-[3.3.1]nonan i 60.ml etanol pg 10 ml konsentrert saltsyre ble oppvarmet ved tilbakeløp i '24 timer. Løsningen ble inndampet og inndampningsresten oppløst i vann., gjort basisk kaliumkarbonat og ekstrahert med diklormetan. Fordampning' av løsningsmiddelet ga 38~amino-9-(4-f luorbenzyl)-9-az.abicyklo-[3.3.1]nonan (2,6 g, 72%) som ble anvendt i neste fremgangsmåte under rensning.
BEKSRIVELSE 5
9- ( 4- f luorbenzyl) - 9- azabicyklo- [ 3. 3. 1] nonan^- 3- on ( D5)
En løsning av 25 g 4-fluorbenzylamin i saltsyre (5N, 40 ml) ble satt til glutardialdehyd (50%,'48 ml) i 800 ml vann under omrøring. En løsning.av 29,2 g 1,3-acetondikarboksylsyre og 16,4 g natriumacetat. i 200 ml vann ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur'.. En. ytterligere mengde av fortynnet saltsyre (10 ml.) ble så tilsatt og, blandingen omrørt i ytterligere 48 timer.
Dette ble gjort surt, og den sure løsning ble vasket med eter. Den sure'løsning ble. så gjort basisk og ekstrahert med eter. Eterekstrakten ble vasket-med vann, tørket og inndampet slik at man fikk dét rå keton (32,5 g, 65%). Dette ble renset ved filtrering .av en løsning i etylacetat gjennom aluminiumoksyd.. ■
BESKRIVELSE 6
9-( 4- fluorbenzyl)- 9- azabicyklo-[ 3. 3. 1] nonan- 3- on- oksim ( D6)
En løsning av 32,5 g.N-(4-fluorbenzyl)-9-azabicyklo-[ 3 .-3 .1 ]nonan-3-on, 9,5 g hydroksylaminhydroklorid . og 5 ml pyridin i '500 ml etanol ble oppvarmet med tilbakeløp i 1 time. Løsningen ble inndampet og inndampningsresten oppløst i etyl-, acetat og vann-. Den ble -gjort basisk med- kaliumkarbonat, og etylacetatekstrakten ble separert, tørket og inndampet slik at man fikk det rå oksim. Rekrystallisering utfra etylacetat/lett petroleum ga oksimet • (26,7 g, 78%) .
BESKRIVELSE 7
3. 8~ amino- 9;- ( 4- f luorbenzyl) - 9- azabicyk. lo [ 3. 3. 1] - nonan ( D7)
10 g .9-(4-f luorbenzyl)-9-azab.icyklo- 3.3.1 ■-nonan-3-on-oksim ble oppløst i.150 ml amylalkohol og oppvarmet til tilba-keløp. 10 g natrium ble tilsatt porsjonsvis mens løsningen ble omrørt. Etter at alt natrium var oppløst, ble løsningen avkjølt, fortynnet med eter og surgjort med fortynnet saltsyre. Den'sure ekstrakt ble vasket med eter og deretter gjort basisk med overskudd av kaliumkarbonat. Ekstraksjon med etylacetat fulgt av fordampning av løsningsmiddel ga rått. 30-åmino-9-(4-fluor- .
benzyl)-9'^-azabicyklo [ 3 . 3 .1 ] -nonan (6,5 g, -70%) som ble anvendt inneste trinn uten rensning..
Aminet'av formel (D7) er. hovedsakelig en. isomer og har
■ 33-konf iguras jonen-.
BESKRIVELSE 8
3 g- amino- 9-( 4- klorbenzyl)- 9- azabicyklo-[ 3. 3. 1]- nonan ( D8)
Tittelforbindelsen fremstilles analogt med fremstillingen av forbindelsen i beskrivelse 4.
BESKRIVELSE 9
9- ( 4- metylbenzyl)- 9- azabicyklo-[ 3. 3. 1]- nonan- 3- on ( D9) '
En løsning av 12 g 4-metylbenzylamin i fortynnet saltsyre
(5N, 20■•ml,) ble satt til glutardialdehyd (50%, 24 ml) i 100 ml vann under omrøring. En løsning av 14,6 g 1,3-acetondikarboksylsyre og 8,2 g natriumacetat i 100 ml vann ble deretter tilsatt og .blandingen omrørt i 2 4 timer ved romtemperatur. En ytterligere mengde av fortynnet saltsyre (5 ml) ble så tilsatt og blandingen omrørt i ytterligere 48 timer.
Den ble gjort sur og den sure løsning vasket med eter. Den sure løsning ble.deretter gjort basisk og ekstrahert med eter. Eterekstrakteh ble vasket med vann, tørket og inndampet slik' at man fikk det .rå keton. Dette ble renset ved filtrering av en løsning i etylåcetat gjennom aluminiumoksyd. Utbyttet var 13,5. g. (56%) .
BESKRIVELSE 10
9-( 4- metylbenzy1)- 9- azabicyklo-[ 3. 3. 1]- nonan- 3- on- oksim ( DlO)
En. løsning av 5rg • N- (4-metylbenzyl)-9-azabdcyklo-[ 3.3.1]-nonanr-3-on, 1,5 g hydroksylaminhydroklorid og 0,75 ml pyridin i 100 ml etanol ble oppvarmet ved tilbake.løp i 1 timer. Løs-ningen ble inndampet og inndampningsresten oppløst i etylåcetat og vann. Den ble gjort basisk med kaliumkarbonat, og etylacetatekstrakten ble separert, tørket og inndampet slik at man
fikk det rå oksim; Rekrystallisering ut fra etylacetat/lett .. petroleum ga oksimet (4 g, 77%).
BESKRIVELSE 11
3R- amino- 9- ( 4- metylbenzyl) - 9- azabicyklo[ 3. 3. 1] -^ nonan ( Pil)
4 g 9-(4-metylbenzyl)-9-azabicyklo-[ 3 .'3 .1 ]-nonan-3-on-oksim ble oppløst i .100 ml amylalkohol og- oppvarmet til til-bakeløp. 2 g natrium ble tilsatt porsjonsvis mens løsningen ble omrørt. Etter at alt natrium var oppløst, ble løsningen avkjølt, fortynnet med eter og surgjort med fortynnet saltsyre. Den sure ekstrakt ble. vasket med eter og deretter gjort basisk méd overskudd av kaliumkarbonat. Ekstraksjon med etylåcetat fulgt av fordampning av løsningsmiddel ga rått 3-amino-9-^ (4-mety.lbenzyl) -9-azabicyklo-[ 3 . 3 .1 ] -nonan (3 ,6 g, 9.5%) som ble anvendt i neste prosess uten rensning.
Dette amin er hovedsakelig en isomer og har 36-konfigura-s jon.
. EKSEMPEL 1
(A) 4- acetylamino- 5- klor- 2- metoksy- N-( 3' g-[ 9'-( 4- fluorbenzyl)-9'- azabicyklo[ 3. 3. 1]- nonyl]) benzamid ( EIA)
.Til 2 , 78 ■ g 4-acetylamino-5-klor-2-metoksy-'benzoy lklorid i 50 ml diklormetan og 3 ml trietylamin ble det tilsatt 2,98 g 3 3-ajTiino-9-(4-f luorbenzyl)-9-azabicyklo-[ 3 . 3 .1 ] nonari i 50 ml diklormetan... Reaksjonsblandingen ble omrørt yéd romtemperatur i.30 min. Den ble så fortynnet méd vann, gjort basisk med kaliumkarbonat. og ekstrahert med diklormetan. Inndampning av di-klormetanekstraktén ga et råprodukt som ble kromatografert på
aluminiumoksyd (nøytralt, kvalitet II) under anvendelse av eter/etylacetat-blandinger, som elueringsmiddel slik at man fikk 4-acetylamino-5-klor-2-metoksy-N-(3'B-[9<1>-(4-fluorb<e>nzyl)-9'-azabicyklo [ 3 .3 .1 ]-nonyl ]) benzamid (3.4 g-, 6 0.%);. • (B) 4- amino- 5- klor- 2- meto. ksy- N- ( 3 ' B~[ 9 '- ( 4- f luorbenzyl) - . 9'- azabicyklo[ 3. 3. 1]- nonyl])- benzamid ( ElB) .Produktet (3,4 g) fra ovennevnte reaksjon ble oppvarmet ved tilbakeløp med 1,3 g kaliumhydroksyd i 200 ml etahol og 10 ml.vann 12 timer.'Blandingen ble så avkjølt og inndampet under redusert trykk. Inndampningsresten ble oppløst i diklormetan og.vann, Diklormetanekstrakten ble tørket og inndampet slik at man fikk et råprodukt.som ble rekrystallisert ut fra etylacetat/lett petroleum slik .at-man fikk tittelforbindelsen. (2,2 g, 71%). smp: 221 222°C. EKSEMPEL 2 (A) 4-acetylamino-5-klor-2-metoksy-N-(3'B-[9'-(4-klorbenzyl)-9'- azabicyklo[ 3. 3. 1]- nonyl])- benzamid ( E2A) Tittelfbrbindelsen ble fremstilt analbgt med fremstillingen
■ av forbindelsen i eksempel IA. . (B) 4- aminp- 5- klor- 2- metoksy- N-( 31g-[ 9'-( 4- klorbenzyl) - 9'-
azabicyklo[ 3. 3. 1]- nonyl])- benzamid ( E2B)
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt med fremstillingen-av forbindelsen .i eksempel IB (smp. 208 210°C).
EKSEMPEL 3
(A). 4- acetylamino- 5- klor- 2- metoksy- N--( 3 ' g- r [ 9 ' - ( 4- metylbenzyl) -
. 9'- azabicyklo[ 3. 3. 1]- nonyl])- benzamid ( E3A)
Til-3,86 g 4-acetylamino-5-klor-2-metoksy-benzdylklorid i 100 ml diklormetan og 3 ml ..trietylamin ble tilsatt 3.,'6 g 3g-amino-9-,(4-m<ety>lbenz<y>l)-9-azabic<y>klo-[ 3 . 3 .1 ]nonan i 100 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3.0 minutter. Den ble så fortynnet med vann, gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med diklormetan. Inndampning av diklormetanekstrakten- ga et råprodukt som ble kromatograf.ert på aluminiumoksyd (riøytralt, kvalitet II) med eter/etylacetat-blandinger som elueringsmiddel slik åt man fikk 4-acetylamino-5-klor-2-metoksy-N-(3'g-[9'-(4-metylbenzyl)-9'-azabicyklo-'
[ 3 . 3.1 ]nonyl ])-benzamid. (4,5 g, 65%..)
(B) . 4- amino- 5- klor- 2- metoksy- N-( 3'$[ 9'-( 4- metylbenzyl)-9'- azabicyklo[ 3. 3. 1]- nonyl])- benzamid ( E3B) . .Produktet (4,5 g) frå ovennevnte reaksjon ble oppvarmet ved tilbakeløp med 1,5 g kaliumhydroksyd 'i 100 ml etanol og 10 ml vann i. 2 timer. Blandingen ble deretter - avkjølt og inndampet under.redusert trykk. Inndampniirgsresten ble oppløst i diklormetan og vann. Diklormetanekstrakten ble tørket og inndampet slik at man fikk et råprodukt som ble rekrystallisert ut fra etylacetat/lett petroleum slik at man fikk tittelforbindelsen - (3, 07 g, 75%), smp. 215 216°C. EKSEMPEL 4 4- amino- 5- brom- r2- metoksy- N- ( 3 ' g-[ 9 '- ( 4- fluorbenzyl) - 9 '- azabi
cyklo [ 3. 3. 1]- nonyl]) benzamid ( E4)
Til 1,23 g 4-amino-5-brom-2-metoksybenzosyré og 0,7 ml
.trietylamin i'50 ml diklormetan ble det tilsatt 0,5 ml etylklor-formiat, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved- romtemperatur i 15 minutter. 1,24 g 3g-a'mino-9-(4 1-fluorbenzyl)-9-azabicyklo-. [3.3.1]nonan i 10 ml diklormetan ble tilsatt dråpevis i løpet av.15 minutter, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved'romtempe-råtur i l.time. 10% natriumhydroksydløsning ble deretter til-
satt, og diklormetanet ble separert og tørket. Inndampning av diklormetanekstrakten ga et råprodukt som-ble rekrystallisert ut fra etylåcetat slik at man fikk 4-amino-5-brom-2-metoksy-N-(3'3-[91 -(4-fluorbenzyl)-9'-azabicyklo[3.3.1]-nonyl])benzamid (1,4 g, 59%) smp.. 221 .- 223°C..
EKSEMPEL 5 . (A) 4- acetylamino- 2- metoksy- N-( 3' 3~[ 9'-( 4- fluorbenzyl) - 9'- -
azabicyklo-[. 3 . 3 . 1 ] - nonyl])- benzamid ( E5A),
Ved å følge den fremgangsmåte som er.beskrevet for eksempel 4, ble 1,04 g 4-acetylamino-2-metoksy-benzosyre omdannet til (4-acety.lamino-2-metoksy-N- (.3.'-8-[ 9 '- (4-f luorbenzyl j -9 '-azabicyklo- [-3 . 3.1 ] -honyl ]) -benzamid (1, 2 g, 55%) ,. smp. 187 - 189°C. Rensning'ble utført ved krbmatogråfi på aluminiumoksyd (-basisk, kvalitet II) og eluering med progressivt graderte blandinger av diklormetan og etylåcetat.
. (B) 4- amino- 2- metoksy- N- ( 3 ' 8~ [ 9 ' - ( 4- f luorbenzyl)'- 9 ' - azabicyklo-[ 3 . 3'.' 1]- nonyl]) - benzamid ( E5B)
■Ved å følge den fremgangsmåte som'er beskrevet for fremstilling av forbindelsen av formel ElB i eksempel 1, men ved å an-vende -en tilbakeløpsperiode.på 18.timer, ble forbindelsen av
formel E5A (700 mg) omdannet til tittelforbindelsen (500 mg, 79%), smp. 192 - 193°C.
EKSEMPEL 6
4- acetylamino- 5- klor- 2- metoksy- N-( 3' B-[ 9'-( 4- fluorbenzyl)- 9'-azabicyklo^[ 3. 3. 1]- nonyl3)- benzamid ( EIA)
Til 400 mg 4-acetylamino-2-metoksy-N-(3''B"[,9 ' -(4-f luorbenzyl)-9 '-azabicyklo-[ 3 . 3 .1]-nonyl ])-benzamid (E5A) i 5ml eddiksyre ble det, dråpevis under omrøring, tilsatt en.løsning av 70 mg klor i 1,5 ml eddiksyre.. Etter 30 minutter ble løsningen helt ned på is, gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med etylåcetat. ' Etylacetatekstrakten ble tørket (K-jCd-^) og inndampet slik at. man fikk et råprodukt som ble rekrystallisert ut fra etylacetat/lett' petroleum slik at- man fikk tittelforbin-deisen (270 mg, 63%),-smp. 168 169°C.
EKSEMPEL 7
4- nitro- 5- klor- 2- metoksy- N- ( 3 ' B~[ 9 ' -.( 4- f luorbenzyl) - 9 ,' - azabicyklo [ 3. 3. 1]- nonyl])- benzamid ( ElB) . 4-amino-5-klor-2-metoksy-N- (3 ' B-[ 9 ' --(4-fluorbenzyl) -9 ' - azabicyklo[3.3.1]-nonyl])-benzamid oppløses! etanol, og Raney-nikkel tilsettes. Hydrogenering fortsettes inntil det teore-tiske hydrogeir-o.pptak har .funnet sted. Katalysatoren filtreres fra og filtratet inndampes.' Inndampningsresten rekrystallise-' res ut fra etylacetat/lett petroleum slik at man får tittelforbindelsen..
FARMAKOLOGISKE DATA
Resultatene i følgende tabell er en illustrasjon for den-antipsykotiske aktivitet ved de forbindelser, som her er beskrevet, vist ved. "Inhibering av' Apomorfin-I.ndusert Klatring hos
■mus", en standard-test.
Inhibering av apomorfin- indusert klatring hos mus.
Testen er basert på det som er beskrevet av Protais, P., Cons tant.in, J. og. Schwartz J.C. (1976), Psychopharmacology, 50,
Når mus gis en dose på 1 mg/kg apomorfin og deretter plas-seres i innelukket-.mil jø, f. eks. et ståltrådbur som er satt
på hodet, kan man se dem klatre rundt veggene. Dette oppfør-selsfenomen menes å være en konsekvens av stimuleringen av post-synaptisk Dopamin (D.A.)-reseptorer i nucleus accumbens. Inhibering av apomorfin-indusert'klatring er derfor indikativ . for post-synaptisk D.A.-reseptor-blokadé i accumbens.
Grupper på 10 hann-mus CD1, som veide.2 5 - 30 g, ble forhåndsbéhandlet oralt enten med graderte doser av testforbin-délsen eller légemiddelbærer, ved passende tidsintervaller før den subkutane administrering av- en submaksimal dose.av apomorfin. (1 mg/kg). Umiddelbart etter apomorfin-injeksjonén.ble
musene anbragt i ståltråd-"klatrebur" og hvert dyr ble gitt karakter for klatreoppførsel.-lO og 20 minutter post apomorfin som følger: Fire labber på burets gulv =0
Forlabbene på burveggen Fire labber på burveggen - 2
Den totale karakter ble beregnet., for hver gruppe av mus
og uttrykt som prosent inhibering'av klatring.
% inhibering 100 - Total karakter for testforbindelse x , n' Total karakter for apomorfin-kontrbll ED50-verdi'er og tillitsfulle grenser ble kalkulert , i henhold til metoden etter Litchfield og Wilcoxon, idet ED50 var den dose som produserte 50% inhibering av apomorfin-indusert klatring
Tabellen viser dosen for 50% inhibering ved 4 timer post dosing po.
TOKSISITET
Ingen toksiske effekter ble observert i den test som. er rapportert ovenfor.
Claims (11)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav:
hvor X er metoksy eller etoksy, Y er amino eller C^ _g-alkanoyl-amino, Z er hydrogen, klor eller brom og er metyl, klor el
ler fluor, karakterisert ved å omsette en forbindelse av formel (II):
hvor X og Z er som definert ovenfor, R^ er Y som definert ovenfor eller en beskyttet aminogruppe og Q, er en uttredende gruppe, med en forbindelse av formel (III):
hvor R^ er en beskyttende gruppe eller p-metylbenzyl, p-klorbenzyl eller p-fluorbenzyl; i det tilfelle hvor R^ er en beskyttet aminogruppe, fjerning av den beskyttende gruppe; i det tilfelle hvor R^ er en beskyttende gruppe, fjerning av den beskyttende gruppe og omsetning av det sekundære amin med en.for- hvor Q_ er en uttredende gruppe, M er CO eller CH,,, og R, er som definert ovenfor, og når M er CO, reduksjon av den resulterende N-benzoylforbindelse slik åt man får den tilsvarende N-benzylforbindelse; i det tilfelle hvor R2 er Y, eventuelt omdannelse av aminogruppen eller C^ _g-alkanoylamino.gruppen til den annen; og eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I), hvor Z er klor eller brom, eller et farmasøytisk askeptabelt salt eller solvat deråv,
karakterisert ved klorering eller bromering av en forbindelse av formel (XII):
hvor X og R2 er som definert i krav 1 og R^.- er hydrogen eller R^ som definert i krav i; i det tilfelle hvor R2 er en beskyttet aminogruppe, fjerning av den beskyttende gruppe;, i det .tilfelle hvor R^- er R^ og er en beskyttende gruppe, fjerning av den beskyttende gruppe slik at mån får en forbindelse av formel (XII), hvor R^-er hydrogen; i det tilfelle hvor R-^er hydrogen, omsetning åv:det sekundære amin med en forbindelse av.formel
(IV), som definert.i krav 1; og når M er CO, reduksjon av den resulterende N-benzoylforbindelse slik at man får den tilsvarende N-benzylforbindelse; i det tilfelle hvor R2 er Y, eventuelt omdannelse av aminogruppen eller C^ _g-alkanoylaminogruppen til den annen; og eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat deråv.
3. Fremgangsmåte.for fremstilling av en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk askeptabelt salt eller solvat derav,
karakterisert ved reduksjon av en forbindelse.
av formel (XIII) :
hvor X og Z er som definert i krav 1 og R^- er som definert i krav 2; i det tilfelle hvor R^- er R^ og er en beskyttende gruppe, fjerning av den beskyttende gruppe slik at man får en
forbindelse av formel (XIII), hvor R^- er hydrogen; i det tilfelle hvor R3- er hydrogen omsetning av det sekundære amin OTed en forbindelse av formel (IV), som definert i krav 1, og når M er CO, reduksjon av den resulterende' N-benzoylforbindelse slik at man får den tilsvarende N-benzylforbindelse; eventuelt omdannelse av den primære aminogruppe til en C^ _g-alkanoylami-. nogruppe; og eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller et solvat derav.'
4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I),.eller et farmasøytisk.Uakseptabelt salt eller, solvat derav, karakterise, rt ved å utføre en Hoffman-nedbrytning på en forbindelse av formel (XIV):
hvor X og Z er som definert i krav 1, og R^, er som definert i krav 2; i det tilfelle hvor R^ - er R^ og er en beskyttende gruppe, fjerning av den beskyttende gruppe slik at man får en forbindelse av formel (XIV), hvor R^- er hydrogen; i det til felle hvor R^- er hydrogen, omsetning av det skundære amin med en forbindelse av formel (IV) som definert i krav 1, og når M er CO, reduksjon av den. resulterende N-benzbylforbindélse slik at man får den tilsvarende N-benzylforbindelse; eventuelt omdannelse av den primære aminogruppe til en C^_g-alkanoyl-aminbgruppe; og eventuelt1 dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av en.forbindelse åv formel(I),. eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, ka r ak t e r' i s e r t ved metylering eller etylering
av en forbindelse av formel (XIV):
hvor Z og R2 ér som definert i krav 1 og R^- er som definert i krav 2; i det tilfelle hvor R2 er en beskyttet aminogruppe-, fjerning åv den beskyttende gruppe; i det tilfelle hvor R^^ ér R3 og. er en beskyttende gruppe, fjerning av den beskyttende gruppe slik at man får, en forbindelse av formel (XIV) , hvor R^-er hydrogen; i det tilfelle hvor R^' er hydrogen' , omsetning av det sekundære amin med en forbindelse av formel (IV), som de-, finert i krav 1, og når M er CO, reduksjon av den resulterende N-benzoylforbindelse•slik at man får den tilsvarende N-benzylforbindelse; i det tilfelle hvor R2 er Y, eventuelt omdannelse av aminogruppen eller C-^ _g-alk ano <y> lamino <g> rup <p> en til den annen;
og eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
.6. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-5,
karakterisert ved at R^ i krav 1 og R3- i kravene 2 til 5 er •p-metylbenzyl, p-klorbenzyl eller p-fluorbenzyl.
7. Fremgangsmåte som angitt I hvilket som helst åv kravene
1-6, karakterisert ved at forbindelsen av formel (I) er 4-amino-5-klor-2-metoksy-N-(316-[9'-(4-metylbenzyl)-9'-azabicyklo-.[ 3.3.1]-nonyl])-benzamid; 4-amino-5-klor-2-metoksy-N-(3 <1> 3-[9'-(4-klorbenzyl)-9'-azabicyklo[3.3.1]-nonyl])benzamid; 4-amino-5-klor-2-metoksy-N-(31B~[9'-(4-fluorbenzyl)-9'-azabicyklo [ 3 . 3 .1 ] -nonyl ]) benzamid ; 4-amino-5-brom-2-metoksy-N-(3'B-[ 9 i _ (4-f luorbenzyl)-9 '-azabicyklo [ 3 . 3 .1 ] -nonyl].) benzamid; 4-acetylamino-5-klor-2-metoksyrN-(3' 8-[ 9'-(4-fluorbenzyl)-9'-azabicyklo [ 3 . 3 . 1 ] nonyl ]) benzamid ; 4-acetylamino-5-klor-2-metoksy-N-(3'3-[9'-(4-klorbenzyl)-9'-azabicyklo[3.3.1]-nonyl])benzamid; 4-aeetylamino-5-klor-2-metoksy-N- (3 ' $ - [.9 ' - (4-metylbenzyl) -9 ' - azabicyklo[3.3.1]nonyl])benzamid; 4-acetylamino-2-metoksy-N-(3'8-[9'-(4-fluorbenzyl)-91-azabicyklo-[3 .3.1]nonyl])benzamid; 4-amino-2^metoksy-N- (3 ' 8~t 9 '- (4-f luorbenzyl) -9 '-a.zabicyklo-[3.3.1]nonyl])benzamid; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
8. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 - 6, karakterisert ved at forbindelsen av formel (I) er 4-amino-5-klor-2-métoksy-N-(3'3~[9'-(4-fluorbenzyl) - .
9'-azabicyklo[3.3.1]- nonyl])benzamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller et solvat derav.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat, karakterisert ved at en forbindelse av formel (I) blandes med en farmasøytisk akseptabel bærer.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 9, karakterisert ved at forbindelsen av formel (I) . er 4-amino-5-klor-2-metoksy-N- (3 ' 8 - [ 9 1 - (4-metyl-ben.zyl) - 9'-azabicyklo-[3.3.1]-nonyl )benzamid; 4-amino-5-klor-2-metoksy-N- (3 ' 8-[ 9 ' - (4-klorbenzyl).-9-azabicyklo-[ 3 . 3 .1 ]-nonyl ]) benza
mid ; 4-amino-5-klor-2-metoksy-N-(3'8~[ 9'-(4-fluorbenzyl)-9'-azabicyklo-[3.3.1]-nonyl])benzamid; 4-amino-5-brom-2-metoksy-N- (3 ' 8-[ 9.' - (4-f luorbenzyl)-9 ' -azabicyklo-[ 3 . 3 . l]-nonyl]) benzamid ; 4-acetylamino-5-klor-2-metoksy-N-(3'8-[9'-(4-fluorbenzyl)-9 <1-> azabicyklo[3.3.1]nonyl])benzamid; 4-acetylamino-5-klor-2-metoksy-N- (3 ' 8~[ 9 ' -4-klorbenzyl) -9.' -azabicyklo[ 3 . 3 .1]-nonyl]) ben zamid; 4-acetylamino-5-klor-2-metoksy-N-(3 <1> g-[9'-(4-metylbenzyl) -9'-azabicyklo[3.3.1]nonyl])benzamid; 4-acetylamino-2-me-
. toksy-N- (3 1 6-[ 9 1 - (4-f luorbenzyl) -9 1 -azabicyklo-[ 3 . 3'.1]nonyl]) - benzamid.; 4-amino-2-metoksy-N- (3 ' g-[ 9 ' - (4-f luorbenzyl) -9 1 - azabicyklo[3.3.1]nonyl])benzamid; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
11. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, karakterisert ved at forbindelsen av formel (I) er .4-amino-5-klor-2-metoksy-N- (3 1 3 - [ 9 1 - (4-f luorbenzyl) - 9 <1-> azabicyklo-[3.3.1]-nonyl])benzamid; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8129717 | 1981-10-01 | ||
| GB8135970 | 1981-11-28 | ||
| GB8217835 | 1982-06-19 | ||
| GB8219721 | 1982-07-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO823301L true NO823301L (no) | 1983-04-05 |
Family
ID=27449276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO823301A NO823301L (no) | 1981-10-01 | 1982-09-30 | Fremgangsmaate for fremstilling av nye benzamider. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4472413A (no) |
| EP (1) | EP0076592B1 (no) |
| AU (1) | AU8889782A (no) |
| CA (1) | CA1196641A (no) |
| DE (1) | DE3275296D1 (no) |
| DK (1) | DK435082A (no) |
| ES (6) | ES8403122A1 (no) |
| FI (1) | FI823336L (no) |
| GB (1) | GB2111479A (no) |
| GR (1) | GR77668B (no) |
| NO (1) | NO823301L (no) |
| NZ (1) | NZ202031A (no) |
| PT (1) | PT75620B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI74707C (fi) * | 1982-06-29 | 1988-03-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror. |
| US4778931A (en) * | 1982-12-01 | 1988-10-18 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain [3-(1-hydroxy hexyl-tetrahydro)naphthalenes], the corresponding naphthalenes having anti-inflammatory and anti-allergic activity |
| FR2548666A1 (fr) * | 1983-07-08 | 1985-01-11 | Delalande Sa | Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| CH664567A5 (de) * | 1983-08-26 | 1988-03-15 | Sandoz Ag | Aromatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide. |
| GB8516371D0 (en) * | 1985-06-28 | 1985-07-31 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US5140023A (en) * | 1990-04-27 | 1992-08-18 | G. D. Searle & Co. | Azatetracycle compounds |
| US5223613A (en) * | 1990-04-27 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | Azatetracycle compounds and process of preparing same |
| US5516782A (en) * | 1991-03-07 | 1996-05-14 | G. D. Searle & Co. | New meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents |
| US5234921A (en) * | 1991-03-07 | 1993-08-10 | G. D. Searle & Co. | Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof as pharmaceuticals |
| US5219850A (en) * | 1991-03-07 | 1993-06-15 | G. D. Searle & Co. | Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof |
| US5227377A (en) * | 1991-03-07 | 1993-07-13 | G. D. Searle & Co. | Meso-azacyclic amides of certain bicyclic carboxylic acids |
| US5196547A (en) * | 1991-03-07 | 1993-03-23 | G. D. Searle & Co. | Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof |
| AU1578692A (en) * | 1991-03-07 | 1992-10-06 | G.D. Searle & Co. | New meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents |
| US5137893A (en) * | 1991-03-07 | 1992-08-11 | G. D. Searle & Co. | Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof |
| US5260303A (en) * | 1991-03-07 | 1993-11-09 | G. D. Searle & Co. | Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists |
| JP3235913B2 (ja) * | 1993-07-30 | 2001-12-04 | エーザイ株式会社 | アミノ安息香酸誘導体 |
| FR2738569B1 (fr) * | 1995-09-12 | 1997-11-28 | Pf Medicament | Nouveaux derives naphtamide de 3 beta-amino azabicyclo octane ou nonane, leur procede de preparation, leur utilisation a titre de medicament antipsychotique |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL59004A0 (en) * | 1978-12-30 | 1980-03-31 | Beecham Group Ltd | Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2476088A2 (fr) * | 1979-01-16 | 1981-08-21 | Delalande Sa | Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| IL61642A0 (en) * | 1979-12-20 | 1981-01-30 | Beecham Group Ltd | Aniline derivatives,their preparation and pharmalceutical compositions containing them |
| NZ197356A (en) * | 1980-06-18 | 1984-05-31 | Beecham Group Ltd | Ar-alkylsulphinyl-n-(azaicycloalkyl(alkyl)) benzamides |
| FR2493848B2 (fr) * | 1980-11-07 | 1986-05-16 | Delalande Sa | Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
-
1982
- 1982-09-22 EP EP82304981A patent/EP0076592B1/en not_active Expired
- 1982-09-22 GB GB08226998A patent/GB2111479A/en not_active Withdrawn
- 1982-09-22 DE DE8282304981T patent/DE3275296D1/de not_active Expired
- 1982-09-29 FI FI823336A patent/FI823336L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-09-29 CA CA000412433A patent/CA1196641A/en not_active Expired
- 1982-09-29 NZ NZ202031A patent/NZ202031A/en unknown
- 1982-09-29 GR GR69400A patent/GR77668B/el unknown
- 1982-09-29 PT PT75620A patent/PT75620B/pt unknown
- 1982-09-30 ES ES516133A patent/ES8403122A1/es not_active Expired
- 1982-09-30 US US06/432,028 patent/US4472413A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-09-30 AU AU88897/82A patent/AU8889782A/en not_active Abandoned
- 1982-09-30 DK DK435082A patent/DK435082A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-09-30 NO NO823301A patent/NO823301L/no unknown
-
1983
- 1983-06-01 ES ES522940A patent/ES8503684A1/es not_active Expired
- 1983-09-09 US US06/530,513 patent/US4560757A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-11-02 ES ES537358A patent/ES8603486A1/es not_active Expired
- 1984-11-07 ES ES537467A patent/ES537467A0/es active Granted
- 1984-11-07 ES ES537466A patent/ES8600284A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-08-22 ES ES546355A patent/ES8608518A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES546355A0 (es) | 1986-06-16 |
| ES516133A0 (es) | 1984-03-01 |
| GB2111479A (en) | 1983-07-06 |
| ES8403122A1 (es) | 1984-03-01 |
| GR77668B (no) | 1984-09-25 |
| ES522940A0 (es) | 1985-03-01 |
| EP0076592A3 (en) | 1983-08-24 |
| DE3275296D1 (en) | 1987-03-05 |
| CA1196641A (en) | 1985-11-12 |
| ES537358A0 (es) | 1985-12-16 |
| ES537466A0 (es) | 1985-09-16 |
| NZ202031A (en) | 1985-03-20 |
| FI823336A0 (fi) | 1982-09-29 |
| AU8889782A (en) | 1983-04-14 |
| EP0076592B1 (en) | 1987-01-28 |
| DK435082A (da) | 1983-04-02 |
| US4560757A (en) | 1985-12-24 |
| PT75620A (en) | 1982-10-01 |
| ES8608518A1 (es) | 1986-06-16 |
| EP0076592A2 (en) | 1983-04-13 |
| ES8503684A1 (es) | 1985-03-01 |
| PT75620B (en) | 1985-01-08 |
| FI823336L (fi) | 1983-04-02 |
| ES8600284A1 (es) | 1985-09-16 |
| ES8600285A1 (es) | 1985-09-16 |
| US4472413A (en) | 1984-09-18 |
| ES8603486A1 (es) | 1985-12-16 |
| ES537467A0 (es) | 1985-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO823301L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye benzamider. | |
| US4273778A (en) | Pharmaceutically active aza-bicyclo-benzamide derivatives | |
| AU609185B2 (en) | Improvements in or relating to specific 5-ht3 antagonists | |
| WO1984003281A1 (en) | Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives | |
| NO168422B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-substituerte benzamider | |
| EP0093488A2 (en) | Nortropyl benzopyrrolinone compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5563148A (en) | Specific 5-HT3 antagonists | |
| US3153092A (en) | 1-methyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives | |
| EP0099194A2 (en) | Novel benzamides | |
| NO161619B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 5,11-dihydro-6-dibenz(b,e)-azepin-6-on-derivater. | |
| EP0095262B1 (en) | Azabicycloalkane derivatives, their preparation and medicaments containing them | |
| NO168706B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-heterosyklisk substituerte benzamider. | |
| NO320272B1 (no) | Indolderivater, deres fremstilling og formulering i farmasoytiske preparater anvendbare for behandling av osteoporose og beslektede sykdommer | |
| DK142984B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzobicycloalkanaminer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
| NO122926B (no) | ||
| DK146718B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzobicyklononener | |
| US4559346A (en) | Certain N-octahydro-indolizinebenzamides and their use in treating psychosis, cardiac arrhythmia and hypertension | |
| US3216898A (en) | Method of producing tryptamine antagonism with 5-substituted-3-(2'-aminopropyl)indoles | |
| NO800725L (no) | Polysubstituerte diazatricycler. | |
| NO139050B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nororipavin- og tebainderivater | |
| DE2801576A1 (de) | Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung | |
| DK153843B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede 10,11-dihydro-5h-dibenzooea,daacyclohepten-5,10-iminer eller salte deraf | |
| NO763062L (no) | ||
| US3634419A (en) | 17-azasteroids |