NO810291L

NO810291L - Fremgangsmaate for isolering av et fast salt av p-hydroksymandelsyre

Info

Publication number: NO810291L
Application number: NO810291A
Authority: NO
Inventors: John Robert Mansfield Dales
Original assignee: Beecham Group Ltd; John Robert Mansfield Dales
Priority date: 1979-08-09
Filing date: 1981-01-28
Publication date: 1981-02-19
Also published as: DE3063330D1; HU182707B; EP0024181A1; ATE3408T1; US4368334A; EP0024181B1; JPS56500964A; WO1981000404A1

Description

Oppfinnelsen vedrører en kjemisk fremgangsmåte, spesielt en fremgangsmåte for isolering av et salt av p-hydroksymandelsyre. Den vedrører også nye salter som kan isoleres ved denne fremgangsmåte.

Salter av p-hydroksymandelsyre er verdifulle mellompro-dukter, f.eks. for fremstilling av p-hydrpksyfenylglycin, som er nyttig ved fremstilling av penicillinderivatet amoxycillin.

Britisk patent nr. 1 377 243 åpenbarer i. eksempel 5b) fremstilling av én løsning av natriumsaltet av p-hydroksymandelsyre (der referert til som 4-hydroksyfenylglykolsyre), men det-te salt er ikke isolert.

En fremgangsmåte for isolering av saltet er åpenbart i belgisk patent nr. 867 287 som beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av fast natrium- eller kalium-p-hydroksymandelat-monohydrat, som omfatter å omsette ad kjent vei fenol med glyoksylsyre i nærvær av henholdsvis natrium- eller kaliumhydroksyd, fulgt av justering av løsningens pH-verdi til mellom 5 og 7 og utsalting av detønskede natrium- eller kaliumsalt med henholdsvis et natrium- eller kaliumsalt av en enkel syre.

Vi har nå funnet en fordelaktig fremgangsmåte for isolering av faste salter av p-hydroksymandelsyre fremstilt på denne måte, ved utfelling fra en organisk løsning av syren. Denne fremgangsmåte for isolering gir høyere utbytte av isolert salt enn den metode som er beskrevet.i belgisk patentskrift nr. 867 287.

Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for isolering av et fast salt av p-hydroksymandelsyre, og fremgangsmåten omfatter å omsette fenol med glyoksylsyre i nærvær av natrium- eller kaliumhydroksyd, surgjøring til en pH-verdi under 3, ekstraher ing av den resulterende løsning med et va.nn-ublandbart løsningsmiddel for tilveiebringelse av en løsning av p-hydroksymandelsyre og utfelling av saltet derfra.

Reaksjonen mellom fenol og glyoksylsyre kan utføres på hvilken som helst bekvem måte. Egnede betingelser er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 867 287 og også i eksempel 5b)

i britisk patentskrift nr. 1 377 243. Reaksjonen utføres passende ved en temperatur i området 20-100°C, passende 20-60°C, fortrinnsvis 30-40°C. Vi har funnet at det også er å foretrekke å justere fortynningen av reaksjonsløsningen slik at

konsentrasjonen av glyoksylsyre er i området 3-9 vekt/vol.%, fotrinnsvis 3,5-7, spesielt 3,5-4,5, vekt/vol.%. Reaksjonen kan med fordel utføres under nitrogen.

REaksjonen utføres normalt i et tidsrom av fra 3 til 8 timer, passende' ca. 4.timer.

Fenolen anvendes gjerne i overskudd. Fortrinnsvis er den fenolkbnsentrasjon som anvendes, i området 13-20 vekt/vol.%. Natrium- eller kaliumhydroksydet anvendes i en mengde som står

i forhold til den fenolmengde som anvendes og anvendes passende i en konsentrasjon av fra 5 til 8 vekt/vol.% i reaksjonsblandingen.

Når reaksjonen er ferdig, fjernes fenoloverskudd ved kon-vensjonelle midler med et løsningsmiddel, og reaksjonsblandingen surgjøres deretter, f.eks. med saltsyre eller svovelsyre, til en pH-verdi på under 3. pH-verdien justeres fortrinnsvis til 1-2. Denne surgjorte reaksjonsblanding ekstraheres så med et vann-ublandbart løsningsmiddel. Eksempler på egnede løs-ningsmidler inkluderer metyletylketon, metylisobutylketon, etylacetat eller metylacetat, eller blandinger av slike løs-ningsmidler. Et foretrukket løsningsmiddel er metylisobutylketon.

Denne løsningsmiddelekstraksjon kan utføres på enhver kon-vensjonell måte, fortrinnsvis ved motstrømsteknikk.

Denne ekstraksjon resulterer i at p-hydroksymandelsyre ekstraheres inn i den vann-ublandbare fase. Vannfasen for-kastes. Det krevede salt utfelles fra den vann-ublandbare løs-ning ved tilsetning av et egnet utfellingsmiddel, avhengig av det spesielle salt. For fremstilling av natriumsaltet inkluderer egnede utfellingsmidler natriumhydroksyd i vandig eller alkoholisk løsning, eller natrium-etylheksanoat i et egnet organisk løsningsmiddel. En løsning av kalium-etylheksanoat vil-le være et egnet utfellingsmiddel for fremstilling av kaliumsaltet. Ammoniumsaltet kan passende utfelles ved tilsetning av ammoniakkgass. Substituerte ammoniumsalter kan utfelles

ved tilsetning av det tilsvarende amin selv, eller en løsning derav.

Med hensyn til ammonium- og substituert-ammoniumsaltene

av p-hydroksymandelsyre så kan disse salter ikke isoleres fra en reaksjon mellom fenol og glyoksylsyre ved den utsaltings-prosess som er beskrevet i belgisk patent nr. 867 287.

Foreliggende oppfinnelse gjør det derfor mulig å isolere disse salter fra denne prosess for første gang.

Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen også, som nye forbin-delser, faste ammonium- og substituert-ammoniumsalter av p-hydroksymandelsyre.

Et foretrukket salt å utfelle ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er ammoniumsaltet, fordi det utfelles mest effektivt og tilsetningen av ammoniakkgass er lett å regu-lere.

Substituerte ammoniumsalter som kan fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen inkluderer salter med primære/sekundære eller tertiære alkylaminer, fortrinnsvis C^-Cg-alkylaminer, f.eks. trietylamin, sek.-butylamin, tert.-butylamin og cykloheksylamin.

Saltene som fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan omdannes til p-hydroksyfenylglycin ved omset-ning med ammoniakk eller et salt derav som beskrevet i belgisk patentskrift nr. 869 021. Hvis et substituert ammoniumsalt av p-hydroksymandelsyre anvendes, vil også noe N-substituert p-hydroksyfenylglycin bli fremstilt, og det foretrekkes å omsette de substituerte ammoniumsalter med det tilsvarende substituerte amin for fremstilling av et N-substituert p-hydrok-syf enylglycin .

For fremstillingen av p-hydroksyfenylglycin selv er det

å foretrekke å anvende natrium-, kalium- eller ammoniumsaltet av p-hydroksymandelsyre.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Fremstilling av ammon ium- p- hydroksymandelat

En blanding av 1098 g fenol, vandig glyoksylsyre (50 vekt% løsning, 720 ml) og 3 1 vann omrøres ved 15°C. Til denne løs-ning ble det tilsatt natriumhydroksydløsning (50 vekt%), idet temperaturen ble holdt ved 15 - 2°C inntil løsningen nådde pH 10,5. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til 35°C i løpet av 3 timer.

Løsningen ble justert til pH 7 ved tilsetning av konsentrert saltsyre, idet temperaturen ble holdt ved 35°C under tilsetningen. Blandingen ble ekstrahert ved 35°C med metyliso butylketon (2 x 1,2 1) for fjerning av fenoloverskudd.

Vannfasen ble justert til pH 2 med konsentrert saltsyre og løsningstemperaturen nedsatt til 20°C. Vannfasen som inneholdt p-hydroksymandelsyre ble kontinuerlig ekstrahert med metylisobutylketon i en motstrømsekstraktor ved en organisk-til-vandig strømningshastighet på 3:2.

Etter ekstraheringen ble ammoniakkgass ført inn i den organiske fase inntil det ikke inntraff noen ytterligere utfelling av ammonium-mandelat. Produktet ble filtrert fra og ammo-. nium-mandelatkaken ble suget av så tørr som mulig før tørking under vakuum ved 4 0°C.

Produktet veide 837,5 g, med aktivitetsutbytte på 58,1 %.

Eksempel 2

Fremstilli ng av natrium- p- hydrok symandelat

Fremgangsmåten fra eksempel 1 ble gjentatt, med unntagelse av at den organiske fase som inneholdt p-hydroksymandelsyre ble behandlet med en mol-ekvivalent av natriumhydroksyd i form av en 50 vekt% vandig løsning. Kaustikløsningen ble tilsatt

i løpet av 1 time i hvilket tidsrom metylisobutylketonløsnin-gen ble holdt på ca. 20°C under kjøling. Utfellingsproduktet av natrium-p-hydroksymandelat-monohydrat ble filtrert fra og suget så tørt som mulig før tørking under vakuum ved 4 0°C.

Produktet veide 772,8 g, aktivitetsutbytte 53,5 %.

Eksempel 3

Fremstilling av ammonium- p- hydroksymandelat

Vandig glyoksylsyre (50 vekt%, 534 g) ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter til en omrørt løsning av 1014 g fenol og 397 g natriumhydroksyd i 4,5 1 vann ved 35°C. Blandingen ble så omrørt ved 35°C i 4 timer. Løsningen ble justert til pH 7 med konsentrert saltsyre, idet temperaturen ble holdt ved 35°C under tilsetningen. Løsningen ble ekstrahert med metylisobutylketon (3 x 600 ml) ved 35°C for fjerning av fenol-overskuddet. Vannfasen ble justert til pH 2 med konsentrert saltsyre og avkjølt til 20°C. Vannfasen som inneholdt p-hydroksymandelsyre ble kontinuerlig ekstrahert med metylisobutylketon i en motstrømsekstraksjon under anvendelse av en organisk:vann-strømningshastighet på 2:1.

Etter ekstraksjonen ble ammoniakkgass ført inn i den organiske fase som inneholdt p-hydroksymandelsyren inntil det ikke inntraff ytterligere utfelling av ammonium-p-hydroksymandelat. Faststoffet ble filtrert fra og suget så tørt som mulig før tørking under vakuum ved 4 0°C.

Produkt-vekt:'578,3 g; aktivitetsutbytte: 72,7 %.

Eksempel 4

Fremstilling av natri um- p- hydroksymandelat

Natriumhydroksydløsning (50 vekt%, ca. 650 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av ca. 1 time til en omrørt blanding av 1,098 kg fenol, vandig glyoksylsyre (50 vekt% løsning, 720 ml) og 3 1 vann ved 15°C inntil en pH på 10,5 var nådd. Reaksjonsblandingen ble så omrørt og testet ved 35°C i 3 timer. Løs-ningen ble justert til pH 7 med konsentrert saltsyre og ekstrahert ved 35°C med metylisobutylketon for fjerning av fenol-overskuddet. Vannløsningen ble justert til pH 2 med konsentrert saltsyre og kontinuerlig ekstrahert i en motstrømsekstra-tor med etylacetat ved en organisk:vann-strømningshastighet på 1:1.

Etter ekstraheringen ble den organiske fase behandlet med en molekvivalent av en 50 vekt% løsning av natriumhydroksyd. Det resulterende utfellingsprodukt av natrium-p-hydroksymandelat-monohydrat ble omrørt i 30 minutter ved 20°C og deretter filtrert fra under vakuum. Produktet ble tørket under vakuum

. ved 4 0°C.

Produktvekt: 714,2 g; aktivitetsutbytte: 50 %.

Eksempel 5

.EJL^gtillina^y^rbjjtyJ.amjnsal tet av p- hydroksym andelsyre Natriumhydroksydløsning (50 vekt%, 140 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter til en omrørt løsning av

183 g fenol, vandig glyoksylsyre (50 vekt% løsning, 137 ml) og 500 ml vann ved mellom 10 og 15°C. Den resulterende blanding ble så omrørt ved 35°C i 7 timer. Løsningen ble justert til pH 7 med konsentrert saltsyre og ekstrahert ved 35°C med metylendiklorid (.1 x 200 ml og 2 x 75 ml) . Løsningen ble justert til pH 2 med konsentrert saltsyre og ekstrahert kontinuerlig i en væske/væske-ekstraktor med 2,25 1 etylacetat i 2 timer.

Den resulterende etylacetatfase ble omrørt og behandlet med et overskudd av t-butylamin (108 ml). Utfellingsproduktet ble omrørt i 30 minutter og deretter filtrert fra.Filterka-ken ble vasket med . 200 ml etylacetat, og produktet ble tørket under vakuum ved 4 0°C.

Vektutbytte av t-butylaminsalt var 166,5 g.

Eksempel 6

Fremstilli ng av t- butyl aminsaltet av p-hydroksymandelsyre

Fremgangsmåten fra eksempel 5 ble gjentatt,med unntagelse av, at metylisobutylketon ble anvendt som ekstraksjonsløsnings-middel.

Den resulterende metylisobutylketonløsning ble omrørt og behandlet med overskudd av t-butylamin.(85 ml). Utfellingsproduktet ble omrørt i 30 minutter og så filtrert fra. Filterkaken ble vasket med 200 ml MIBK, og produktet ble tørket under vakuum ved 40°C. Vektutbyttet av t-butylaminsalt var 152 g.

Eksempel 7

Fremstilling av cykloheksylam insalte t av p-hydroksymandelsyre

Ved fremgangsmåten fra eksempel 6 ble cykloheksylaminsal-tet fremstilt ved behandling av metylisobutylketonløsningen med overskudd av cykloheksylamin (92 ml). Vektutbyttet av cykloheksylaminsalt var 168 g.

Eksempel 8

Fremstilling av sek.- butylaminsalfcet av p-hydroksymandelsyre

Ved fremgangsmåten fra eksempel 6 ble sek.-butylaminsaltet fremstilt ved behandling av metylisobutylketonløsningen med overskudd av sek.-butylamin (80 ml). Vektutbyttet av sek.-butylaminsaltet var 149,5 g.

Eksem pel 9

Fremstilling av trietylaminsaltet av p-hydroksymandelsyre

Ved fremgangsmåten fra eksempel 6 ble trietylaminsaltet fremstilt ved behandling av metylisobutylketonløsningen med overskudd av trietylamin (112 ml). Løsningen ble omrørt i 30 minutter med avkjøling og så hensatt ved 3°C i 16 timer. Utfellingsproduktet ble filtrert fra og filterkaken vasket med 200 ml koldt metylisobutylketon. Produktet ble tørket under vakuum ved 40°C. Vektutbyttet av trietylaminsaltet var 138,6 g.

Eksempel 10

Fremstilling av kalium-p-hydroksymandelat

Ved fremgangsmåten fra eksempel 6 ble kaliumsaltet fremstilt ved behandling med metylisobutylketonløsningen med et overskudd av en 2N løsning av kalium-etylheksanoat i metylisobutylketon (4.00 ml) . Vektutbyttet av kalium-p-hydroksymandelat var 129 g.

Claims

1. Fremgangsmåte for isolering av et fast sålt av p-hydroksymandelsyre, karakterisert ved å omsette fenol med glyoksylsyre i nærvær av natrium- eller kaliumhydroksyd, surgjøre til pH under 3, ekstrahere den resulterende løsning med et vann-ublandbart løsningsmiddel for tilveiebringelse av en lø sning av p-hydroksymandelsyre og utfelle saltet derfra.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes en konsentrasjon av glyoksylsyre i reaksjonsløsningen i området 3,5-7 vekt/volum%.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at det anvendes en konsentrasjon av glyoksylsyre i reaksjonsløsningen i området 3,5-4,5 vekt/ volum%.

4. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kra-vene 1 tii 3, karakterisert ved at den surgjorte reaksjonsløsning ekstraheres med metyletylketon, metylisobutylketon,. etylacetat, metylacetat eller blandinger derav.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at den surgjorte reaksjonslø sning ekstraheres med metylisobutylketon.

6. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kra-, vene 1 til 5, karakterisert ved at det faste salt av p-hydroksymandelsyre er ammoniumsaltet.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert ved at ammonium-p-hydroksymandelat utfelles ved tilsetning av ammoniakkgass.

8. Fremgangsmåte som angitt i hvilket sem helst av kra-vene 1 til 5, karakterisert ved at det faste salt av p-hydroksymandelsyre er et substituert ammoniumsalt.

9. Fremgangsmåte som sngitt i krav 8, karakterisert ved at det substituerte ammoniumsalt av p-hydroksymandelsyre utfelles ved tilsetning av det tilsvarende amin eller en løsning derav.

10. Det faste ammonium- eller substituerte ammer.j umsal t av p-hydroksymandelsyre.