NO793759L

NO793759L - Vandig blanding.

Info

Publication number: NO793759L
Application number: NO793759A
Authority: NO
Inventors: Dieter Schmidt
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1978-11-21
Filing date: 1979-11-20
Publication date: 1980-05-22
Also published as: KR850000584B1; IE48659B1; US4271196A; IE792216L; CA1136988A; AR225294A1; MC1297A1; FI793461A; HU180792B; EP0011745B1; ES8101855A1; JPS5572111A; PT70478A; IL58723A0; ATE501T1; ES486157A0; DK494079A; JPH0122243B2; EP0011745A1; ZA796116B

Description

Vandig blanding.

Foreliggende oppfinnelse vedrører kolloide vandige blandinger samt fremgangsmåter til fremstilling av disse.

I DOS 2 730 570 er det beskrevet injeksjonsløsninger på vandig basis som inneholder micelledannere, lipoide substanser samt farmasøytika som er tungt løselig eller uløselig i vann. Gallesyrederivatene som er angitt som micelledannere kan likevel ha en choleretisk virkning som ved visse anvendelsesformer kunne opptre på uønsket måte.

Kortkjedede lecitiner, dvs. sådanne med lavere acylrester slik som diheksanoyllecitin løser seg til klare miceller i vann, og de er også i stand til å solubilisere en viss, men i mange til-feller for liten del av et farmasøytisk virkestoff som er lite løselig eller uløselig i vann. Dessuten kan rene diheksanoyllecitin-miceller også ha hemolytiske egenskaper.

Oppgaven for foreliggende oppfinnelse lå i å fremskaffe hjelpe-midler for solubilisering av farmasøytiske virkestoffer som var tungtløselige eller uløselige i vann, samt av deres derav fremstillbare kolloide, vandige, spesielt parenteralt eller lokalt administrerbare blandinger som ikke har ovenfor nevnte ulemper.

Selv om det fremgår av litteraturen at forskjellige langkjedede lecitiner bare er godt innbyrdes blandbare når de har minst mulig forskjell i C-atomtallet, har man forsøkt å fremstille blandingsmiceller av det ovenfor nevnte kortkjedede lecitin, dvs. diheksanoyllecitinet, og et langkjedet lecitin som f.eks. naturlig eggelecitin, eller soyalecitin. Derunder fant man nå på overraskende måte at man derved fikk stabile blandingsmiceller som ikke bare ikke virket hemolytisk men også er i stand] til å solubilisere betraktelig større, dvs. brukbare mengder av et virkestoff som er tungtløselig eller uløselig i vann. . Det ble videre konstatert at dette ikke bare gjelder ved de ovenfor nevnte langkjedede lecitiner, men også for lipider generelt.

Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse en kolloid vandig blanding som inneholder diheksanoyllecitin og et ikke-hemolytisk virksomt lipid og likeledes ett eller flere virkestoffer som er tungtløselige eller uløselige i vann og eventuelt far-masøytiske virkestoffer og/eller farmasøytiske hjelpestoffer som er. løselige i vann.

Som ikke-hemolytisk virksomme lipider kommer fremfor' alt fos-. fatider eller glyserider på tale. Eksempler på fosfatider er eggelecitin, soyalecitin, dipalmitoyllecitin, dimyristoyllecitin eller fosfatidylinositol. Eksempler på glyserider er monoolein og monolinolein. Særlig foretrukket er eggelecitin og soyalecitin.

Disse lipider tilsettes i alminnelighet i det minste i en slik mengde som er tilstrekkelig til å undertrykke den iboende hemolytiske virkning i rent diheksanoyllecitin. Den øvre grense for tilsetningen av det ikke-hemolytisk virksomme lipidet er gitt gjennom solubiliseringsevnen til diheksanoyllecitin. Det foretrekkes et molforhold lipid : diheksanoyllecitin i området fra 1:3 til 1:1, spesielt fra 1:2 til 1:1.

Innholdet av diheksanoyllecitin pluss ikke-hemolytisk virksomt lipid i sammensetningen kan variere innenfor vide grenser og kan j:. eks. være 50-200 mg/ml.

Den ifølge oppfinnelsen kolloide vandige blanding kan ytterligere inneholde ett eller flere i vann . tungtløselige eller uløse-ligefarmasøytiske virkestoffer og.eventuelt vanriløselige farma-søytiske virkestoffer og/eller farmasøytiske hjelpestoffer.

Som tungt- eller uløselige farmasøytiske virkestoffer i vann kom-j mer spesielt benzodiacepiner og fettløselige vitaminer på tale.|

j

'videre kommer tungtløselige eller uløselige neuroleptika, anti-| depressiva, anti-infektiva og steroider i betraktning.

Eksempler på benzodiacepiner er diazepam, klonazepam, flunitraze-pam, medazepam og bromazepam. Særlig foretrukket er diazepam.

Eksempler på fettløselige vitaminer innenfor rammen av oppfinnelsen er vitaminene A, D, E og K og derivater derav. Foretrukket er vitamin E-acetat- og vitamin .

Eksempler på vannløselige farmasøytiske virkestoffer er vannløse-lige vitaminer som f.eks. vitamin , vitamin Bg , vitamin B^ og blandinger av to eller flere av de nevnte vitaminer.

Eksempler på farmasøytiske hjelpestoffer er antioksydanter som natriumhydrogensulfitt, natriumpyrosulfitt eller vitamin E-ace-tåt.

De ifølge oppfinnelsen kolloide, vandige blandinger kan ytterligere inneholde isotoniserende tilsetninger som f.eks. koksalt eller glukoseløsning, tris-puffer, fosfatpuffer, citratpuffer, glycinpuffer, citratfosfat-blandingspuffer osv.

Som ytterligere komponenter kan man også anvende et vannløse-lig, ikke-etoksisk organisk løsningsmiddel så som etanol i blandingen, hvis mengde for parenterale applikasjonsformål kan være opptil 6%, og for lokale applikasjonsformål opptil.ca. 40%.

Videre kan en del av diheksanoyllecitinene i blandingen ifølge oppfinnelsen være erstattet med mer enn den ekvivalente mengde dibatyryllecitin.

De kolloide, vandige blandinger som ifølge oppfinnelsen inneholder de i vann tungtløselige eller uløselige farmasøytiske virkestoffer egner seg f.eks. for parenteral eller lokal admini-strering.

Andelen av det i vann tungtløselige eller uløselige farmasøy-tiske virkestoff i den kolloide, vandige blanding kan variere innen vide grenser og kan være f.eks. 0,1 - 20 mg/ml løsning.

Det osmotiske trykk av injeksjons- hhv. infusjonsløsninger kan likeledes variere innen visse grenser og tilsvarer med fordel omtrent blodets.

De kolloide blandinger ifølge oppfinnelsen kan fremstilles

ved ren blanding av de enkelte komponenter. Denne fremstil-lingsmetoden kommer spesielt i betraktning ved et lavere molforhold av ikke-hemolytisk virksomt lipid til diheksanoyllecitin (f.eks. 1:3 til 1:2),'og den nødvendige tid for å oppnå homogen blanding lar seg forkorte ved oppvarming.

En foretrukken utførelsesform ved fremstilling av blandinger ifølge oppfinnelsen består i å løse diheksanoyllecitinet, det ikke-hemolytisk virksomme lipidet og eventuelt ett eller flere i vann tungtløselige eller uløselige farmasøytiske virkestoffer i et organisk løsningsmiddel hvori komponentene er tilstrekkelig løselige, "derpå avdampe det organiske løsningsmiddel og så tilsette vann eller pufferløsning.

Ved en videre foretrukket utførelsesform røres diheksanoyllecitinet, opptil ca. 1 molekvivalent ikke-hemolytisk virksomt lipid og ca. 100 til 200 molekvivalenter vann og eventuelt ett eller flere i vann tungtløselige eller uløselige farmasøytiske virkestoffer kraftig inntil blandingen virker homogen, hvorpå ytterligere vann eller pufferløsning tilsettes inntil den ønskede fortynningen hhv. konsentrasjonen er oppnådd.

Tiden som er nødvendig for å få den. ovenfor nevnte blanding til å virke homogen etter røririg,. kan som regel forkortes ved kort-varig oppvarming eller ved tilsetning av et organisk løsnings-middel så som etanol.

Ved ca. ekvimolare forhold av ikke-hemolytisk virksomt lipid: diheksanoyllecitin (f.eks. mellom 0,9:1 og 1:1) løser man gjerne diheksanoyllecitin og det ytterligere lipidet i et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks. en alkohol så som etanol, fordamper løsningsmidlet og tilsetter et mol diheksanoyllecitin ca. 100 j i i ■'til 200 mol vann. Denne fasen blir under oppvarming til ca. i 80°C i løpet av ca. 15 min. homogen, hvorpå man med vann eller pufferløsning kan fortynne til den ønskede konsentrasjon.

Det er også mulig å fremstille hjelpemidlet på vandig basis

som ovenfor beskrevet og derpå innføre den hhv. de i vann tungtløselige eller uløselige farmasøytiske virkestoffer i den kolloide, vandige blanding. Denne varianten kan spesielt anvendes ved solubilisering av benzodiazepiner.

De etterfølgende eksempler belyser oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1 1 1,36 mmol (620 mg) diheksanoyllecitin og 1>22 mmol (939 mg) eggelecitin [isolert ifølge Singleton et al., J. Am. Oil. Chem. Soc. 4_2 53 (1965)] oppløses i ca. 30 ml etanol. Ved rask fordampning i våkum ved ca. 3 0°C får man av denne løsningen en film i en kolbe. Denne oppløses med 1/15 mol fosfatpufferløs-ning til 10 ml av en klar vandig blanding.

EKSEMPEL 2

1 mmol (453 mg) diheksanoyllecitin og 500 umol (445 mg) soyalecitin sammenblandes godt med.2 ml 1/15 M fosfatpuffer (pH 7) ved hjelp av en homogenisator. Etter flere timers henstand ved romtemperatur danner det seg derav en klar viskøs fase som oppløses med 1/15 M fosfatpufferløsning til 10 ml av en vandig blanding.

EKSEMPEL 3

Man arbeider som i eksempel 2, men dannelsen av den viskøse

fasen gjennom oppvarming til ca. 80°C skjer på ca. 15 min.

EKSEMPEL 4

1 mmol (453 mg) diheksanoyllecitin og 500 umol (445 mg) soyalecitin blandes med 10 ml i en 1/15 M fosfatpufferløsning.

Man rører ca. 18 timer ved romtemperatur hvoretter man får en klar vandig blanding.

EKSEMPEL 5

Man arbeider som i eksempel 4, men solubiliseringeri skjer gjennom røring ved ca.. 80°C i ca. 1 time.

EKSEMPEL ' 6

.1 mmol (453 mg) diheksanoyllecitin og 1 mmol (890 mg) eggelecitin oppløses i ca. 3 0 ml etanol. Ved rask fordampning i våkum ved ca. 30°C får man en film av denne løsningen i en kolbe. Denne blandes godt med ca. 3 ml 1/15 M fosfatpufferløsning. Etter ca. 1 times henstand ved romtemperatur danner det seg en klar viskøs fase som man med ytterligere fosfatpufferløsning fortynner til 10 ml sluttvolum.

EKSEMPEL 7

1,36 mmol (620 mg) diheksanoyllecitin og 1,22 mmol (939 mg) eggelecitin oppløses sammen med 3 3 mg diazepam i 30 ml etanol. Ved rask fordampning i våkum ved ca. 30°C får man en film av denne løsningen i en kolbe. Denne oppløses med 1/15 M fosfat-pufferløsning til 10 ml av en klar blanding.

EKSEMPEL 8

Man arbeider som i eksempel 7, men tilsetningen av diazepamet til hjelpemidlet skjer til slutt.

EKSEMPEL 9

650^umol (295 mg) diheksanoyllecitin og 4 00Jamol (308 mg) eggelecitin oppløses sammen med 100 mg vitamin K^i 30 ml etanol. Gjennom rask fordampning i våkum ved ca. 30°C av denne løsning-en ' i en kolbe får man en film. Denne blandes først med 1 ml 1/15 M fosfatpufferløsning. Etter 2 timers oppvarming ved ca.'80°C får man derav en klar gul fase som oppløses med ytterligere fosfatpufferløsning til 10 ml av en klar blanding.

EKSEMPEL 10

1 mmol (453 mg) diheksanoyllecitin, 500 ,umol (445 mg) soyalecitin og 25 mg diazepam blandes godt sammen med 2 ml 1/15 M fos-fatpufferløsning og står flere timer ved romtemperatur inntil det har dannet seg en klar viskøs fase. Den oppløses med ytterligere fosfatpufferløsning til 10 ml av en klar blanding.

EKSEMPEL 11

1 mmol (453 mg) diheksanoyllecitin, 500 umol (445 mg) soyalecitin og 100 mg vitamin K^ blandés godt med 2 ml 1/15 M fosfatpuffer (pH 7) bg oppvarmes så 2 timer ved ca. 80°C. Derav opp-står en klar fase som er noe viskøs. Ved fortynning med ytterligere fosfatpufferløsning får man derav 10 ml av en vandig blanding..

EKSEMPEL 12

Man går frem som i eksempel 11, men anvender i. stedet for vitamin K^100 mg vitamin E-acetat.

■I

EKSEMPEL 13 ' * j 5,6 mmol (2,54 g) diheksanoyllecitin, 4,2 mmol (3,23 g) eggelecitin og 115,5 mgdiazepam oppløses i ca. 100 ml etanol. Ved rask fordampning i våkum ved ca. 3 0°C får man av denne løs-ningen i en kolbe en film. Denne oppløses med 1/15 M fosfat-pufferløsning som forut er mettet med nitrogen til 3 5 ml av en klar vandig blanding. Den vandige blandingen sterilfiltreres deretter under laminære strømningsbetingelser og fylles i nitrogenholdige 3 ml ampuller. Disse tilsmeltes. Under hele forløp-et unngås luftkontakt for å få en surstoffri løsning i ampullen.

EKSEMPEL 14

2,1 mmol (951 mg) diheksanoyllectin, 1,4 mmol (1078 mg) eggelecitin og 350 mg vitamin K^oppløses i ca. 100 ml etanol. Ved rask fordampning i våkum ved ca. 30°C får man ut av denne løs-ningen i en kolbe en film. Denne blandes med ca. 3,5 ml 1/15

M fosfatpufferløsning og ca. 0,7 ml etanol kraftig. Etter 4 dagers henstand ved romtemperatur danner det seg av dette en klar viskøs fase som med ytterligere 1/15 M fosfatpufferløsning som er mettet med nitrogen fortynnes til 35 ml av en klar, gul vandig blanding. Under laminære betingelser sterilfiltreres den vandige blandingen og fylles i nitrogenholdige 1 ml ampuller. Under hele forløpet unngås kontakt med luft for å oppnå surstoff-fri ampuller.

EKSEMPEL 15

3,6 mmol (1430 mg) dibutyryllecitin, 0,6 mmol (272 mg) diheksanoyllecitin og 1,2 mmol (924 mg) eggelecitin oppløses sammen med 33 mg diazepam i 30 ml etanol. Ved rask fordampning i våkum ved ca. 3 0°C av denne løsningen i en kolbe får man en filitu Den oppløses med 1/15 M f osf atpuf f erløsning til 10 ml av en klar blanding.

EKSEMPEL 16

1,0 mmol (453 rog) diheksanoyllecitin, 1,5 mmol (1,335 g) soyalecitin og 5 mg 9-(4-metoksy-2,3,6-trimetylfenyl)-3,7-di-metyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-syre-etylamid oppløses i 4 ml etanol. Under røring fortynner man så langsomt med 1/15 M fosfatpuffer til 10 ml.

Claims

. 1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en kolloid vandig blanding hvilken inneholder diheksanoyllecitin og et ikke-hemolytisk virksomt lipid og eventuelt ett eller flere farmasøytiske virkestoffer som er tungtløselige eller uløselige i vann, og eventuelt ett eller flere farmasøytiske virkestoffer og/eller farma-søytiske hjelpestoffer som er løselige i vann, karakterisert ved at man blander de enkelte komponenter.
2. Variant'av fremgangsmåten ifølge krav 1, karakterisert ved at man løser diheksanoyllecitin, det ikke-hemolytisk virksomme lipidet og eventuelt ett eller flere farmasøytiske virkestoffer som er tungtløselige eller uløselige i vann og/eller farmasøytiske hjelpestoffer i et egnet organisk løsningsmiddel, hvorpå man fordamper det organiske løsnings-midlet og så tilsetter vann.
3. Variant av fremgangsmåten ifølge krav 1, karakterisert ved at man rører kraftig omtrent 1 molekvivalent diheksanoyllecitin, opptil ca. 1 molekvivalent ikke-hemolytisk virksomt lipid og ca. 100 til 200 molekvivalenter vann og eventuelt ett eller flere farmasøytiske virkestoffer og/eller farmasøytiske hjelpestoffer som er tungtløselige eller uløselige i vann, inntil blandingen virker homogen, hvorpå ytterligere vann eller pufferløsning tilsettes inntil denø nskede fortynning hhv. konsentrasjon oppnås.
4. Variant av fremgangsmåten ifølge ett av kravene 2 og 3, karakterisert ved at man i begynnelsen arbeider uten det eller de i vann tungtløselige eller uløselige farmasøytiske virkestoffer innfører det hhv. de farmasøytiske virkestoffer i blandingen først til slutt.
5. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 4, karakterisert ved at man som farmasøytisk virkestoff anvender et benzodiazepin.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at benzodiazepinet er diazepam.
7. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1.til 4, karakterisert vedat man anvender et fettløselig vitamin som farmasøytisk virkestoff.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at man som fettløselig vitamin anvender et vitamin A,

. D, E eller K eller et derivat derav.
9. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 8, karakterisert ved at man som hemolytisk virksomt lipid anvender et fosfatid.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at man som fosfatid anvender eggelecitin, soyalecitin, dipalmitoyllecitin, dimyristoyllecitin eller fosfatidylinositol.
11. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 10, karakterisert ved at man erstatter en del av diheksanoyl-iecitinet med mer.enn den ekvivalente mengde dibutyryllecitin.
12. Kolloid vandig blanding karakterisert ved at den inneholder diheksanoyllecitin og et ikke-hemolytisk virksomt lipid.