DK146754B - Fremgangsmaade til fremstilling af vandige oploesninger af sterolglykosider eller esterderivater deraf - Google Patents

Description

V R β (19) DANMARK ^

f(i2) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 146754 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 4815/76 (51) Int.CI.3: A 61 K 31/705 (22) Indleveringsdag: 25 okt 1976 (24) Løbedag: 28 nov 1974 (41) Aim. tilgængelig: 25 okt 1976 (44) Fremlagt: 27 dec 1983 (86) International ansøgning nr.: - (62) Stamansøgning nr.: 6187/74 (30) Prioritet: 23 feb1974 JP 21749/74 (71) Ansøger: ‘NIPPON SHINYAKU CO. LTD.; Kyoto, JP.

(72) Opfinder: Masanobu ‘Kawamata; JP, Hirokazu ‘Ushimaru; JP, Yutaka ‘Takahashl; JP, Akira *Sano; JP.

(74) Fuldmægtig: Kontor for Industriel Eneret (54) Fremgangsmåde til fremstilling af vandige opløsninger af sterolglykosider eller esterderivater deraf

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af vandige opløsninger af sterolglykosider eller esterderivater deraf.

Sterolglykosider og esterderivater deraf med kraftig anti- . inflammatorisk virkning er betydningsfyIde medicinske forbindelser.

På grund af dårlig opløselighed i i og for sig passende bærevasker, fx vand, hvor opløseligheden af p-sitosteryl-3~D-glukosid kun er ca.

7 yg/ml ved stuetemperatur, har anvendelse af disse forbindelser til ® medicinske formål været bemærkelsesværdig lille. Endnu er det ikke ^ lykkedes at etablere opløseliggørelse af disse forbindelser. Føl- gende betingelser må nødvendigvis tilfredsstilles med hensyn til T“ *

O

146754 2 at opløseliggøre disse praktisk talt uopløselige stoffer og dermed gøre dem egnede til injektionsformål: det efter opløseliggørelsen og opløsningsprocessen frembragte produkt må være en homogen vandig opløsning, den må kunne steriliseres, den må ikke ændre sig med tiden og i tilfælde hvor den bruges til injektion i veneblodet, til intramuskulære injektioner eller til subkutane injektioner må den kunne absorberes hurtigt uden at udskille nogen krystaller, og der må heller ikke indtræde skadelige eller ubehagelige virkninger på injektionsstedet. Sterolglykosider og deres esterderivater er imidlertid generelt uopløselige, og selv om de er opløselige eller ganske svagt opløselige i opløsningsmidler der bruges til injektionspræparater, fx propylenglykol, polyætylenglykol, glycerol eller ætanol, så er de så tungt opløselige i disse opløsningsmidler at der let udfældes krystaller ved tilsætning af blot ganske små mængder vand. Yderligere kan den mængde af disse stoffer, der er nødvendig ved medicinsk anvendelse, ikke opløses i en acceptabelt lille mængde opløsningsmiddel selv om der i og for sig i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse, som det forklares senere, tilføres en stor mængde hydrofilt overfladeaktivt middel, men der opnås kun en uklar suspension.

Fra GB-patentskrift nr. 1.298.047 er det kendt at fremstille vandige præparater af sterolglykosider ved at blande dem med et organisk opløsningsmiddel, fx ætanol, og et lipofilt overfladeaktivt middel, fx solsikkeolie. Den opnåelige koncentration af sterolglykosidet er imidlertid heller ikke ganske tilfredsstillende i dette tilfælde.

I betragtning af de omhandlede forbindelsers betydning som medikamenter, er der nu foretaget omfattende undersøgelser over mulighederne for at tilvejebringe mere koncentrerede opløsninger af disse stoffer, og overraskende har det herved vist sig at man ved på kendt måde at blande sterolglykosidet eller dets esterderivat med eller opløse det i et lipofilt overfladeaktivt middel eller en opløsning deraf i et organisk opløsningsmiddel som er blandbart med vand, og derpå ifølge opfindelsen tilsætte et hydrofilt nonionisk overfladeaktivt middel og til slut vand, så kan man opløseliggøre sterolglykosider eller esterderivater deraf i en sådan grad at det vandige præparat får stærkt forøget koncentration. Mens koncentrationen af sterolglykosidet i det ovenfor omtalte præparat ifølge eksempel 1 i GB-patentskrift nr. 1.298.047 er ca. 0,0084%, er den i omstående 3 146754 eksempler, altså i præparater fremstillet i henhold til foreliggende opfindelse, af størrelsesordenen 0,016-0,05%, efter fortynding.

Som hydrofilt overfladeaktivt middel kan der bruges et non-ionisk overfladeaktivt middel med en HLB (hydrofil-lipofilbalance) på omkring 11-18. Som eksempler kan følgende overfladeaktive midler nævnes, idet POE står for polyoxyætylen: POE-sorbitan-fedtsyreestere, POE-fedtsyreestere, POE-ætere af ricinusolie eller hydrogeneret ricinusolie, POE-ætere af højere alifatiske alkoholer, aromatiske alkoholer eller aralkylalkoholer såvel som materialer af polyoxyalkylenrækken såsom kopolymerer af POE og polyoxypropylen. Desuden kan der bruges fedtsyreestere af vandopløselige sukkerarter og/eller af polyvalente alkoholer.

Som egnede vandblandbare organiske opløsningsmidler kan nævnes alkoholer såsom propylehglykol, polyætylenglykol, benzyl-alkohol og ætanol, aminer såsom triætanolamin, diætanolamin og ætylendiamin, amider såsom β-hydroxyætyllaktamid eller diætylacet-amid samt vandopløselige mono- og dialkylætere af ætylenglykol.

Som eksempler på lipofile overfladeaktive midler kan nævnes sorbitan-fedtsyreestere, glycerol-fedtsyreestere, sakkarose-fedtsyreestere og visse materialer af POE-rækken (POE står for polyoxyætylen) såsom POE-fedtsyreestere med HLB-værdier på 11 eller derunder (HLB står for hydrofil-lipofil-balance), POE-ætere af højere alifatiske alkoholer, aromatiske alkoholer og aralkylalkoholer, POE-ætere af ricinusolie eller hydrogeneret ricinusolie og lignende stoffer. Desuden kan der bruges visse naturlige materialer som fx fosfolipider og lecitin.

Mængden af hvert af de overfladeaktive midler og af opløsningsmidlet varierer med strukturen af den til opløseliggørelse værende forbindelse og arten af de overfladeaktive midler. I almindelighed foretrækkes det at bruge det hydrofile overfladeaktive middel og det lipofile overfladeaktive middel hver i en mængde der i tilfælde af sterolglykosider er 20-40 gange så stor og i tilfælde af esterderivater 0,5-5 gange så stor som vægtmængden af sterolglyko-sid eller esterderivat deraf, og det vandblandbare opløsningsmiddel bruges fortrinsvis i en mængde på omkring 0,5-10 gange vægtmængden af sterolglykosid eller esterderivat deraf. Med hensyn til opløsningsmetodikken kan den ønskede sterolforbindelse opløses direkte i det lipofile overfladeaktive middel ved opvarmning, eller den kan opløses i en opløsning af det lipofile overfladeaktive middel i det 4 U 6754 vandblandbare organiske opløsningsmiddel ved opvarmning? derefter sættes det hydrofile overfladeaktive middel eller en foreskreven mængde af en varm koncentreret vandig opløsning deraf til førstnævnte opløsning og der foretages sammenblanding, hvorefter den dannede blanding kan fortyndes med vand med en temperatur på 50-80°C til dannelse af den sluttelige vandige opløsning med den ønskede- koncentration.

I almindelighed tilsættes varmt vand under omrøring, men i nogle tilfælde kan der bruges en homogenisator i stedet for en omrører. Det lipofile overfladeaktive middel er i mange tilfælde en halvfast eller viskos væske, selv ved opvarmning. I sådanne tilfælde kan det lipofile overfladeaktive middel derfor først opløses i et vandblandbart organisk opløsningsmiddel. Denne metode kan udnyttes industrielt med stor fordel fordi det ved denne metode ikke er nødvendigt at afdestillere noget opløsningsmiddel.

Det skal nævnes at det hydrofile overfladeaktive middel, det lipofile overfladeaktive middel eller det vandblandbare organiske opløsningsmiddel ikke er begrænset til enkelte forbindelser (et enkelt af hvert af de overfladeaktive midler eller et enkelt opløsningsmiddel) ; det er også muligt at bruge blandinger af sådanne komponenter. Der kan også bruges større mængder deraf end anført ovenfor til opløseliggørelse af sterolforbindelsen. De vandige opløsninger af sterolglykosider eller esterderivater deraf, der vindes på den beskrevne måde, kan fortyndes alt efter den tilsigtede anvendelse derfor, idet der fx kan tilsættes midler som bevirker isotoniske opløsninger såsom natriumklorid eller glukose, hvorefter opløsningerne kan bruges til injektion; det er også muligt til præparaterne at sætte præserveringsmidler, sødemidler, aromamidler eller andre i og for sig konventionelle midler, således at præparaterne kan bruges til oral indgift. Om nødvendigt kan der også tilsættes pufferstoffer.

Som sterolglykosider der kan opløseliggøres ved den foreliggende fremgangsmåde kan nævnes glukosider, laktosider og malto-sider af cholesterol, β-sitosterol og stigmasterol og lignende forbindelser; som eksempler på esterderivater af sterolglykosider kan nævnes monoestere af cholesteryl-p-D-glukosid, β-sitosteryl-p-D-glukosid og stigmasteryl-p-D-glukosid med mættede eller umættede alifatiske karboxylsyrer med lige eller grenet kæde som fx eddike- 146754 5 syre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, pivalinsyre, valerianesyre, isovalerianesyre, kapronsyre, isokapronsyre, kaprylsyre, kaprin-syre, laurinsyre, myristinsyre, palmitinsyre, oliesyre eller arachin-syre; endvidere aromatiske karboxylsyrer som fx benzoesyre, aralkyl-karboxylsyrer som fx fenyleddikesyre og heterocykliske syrer som fx nikotinsyre; monoestere af glukosiderne med sulfonsyrer såsom metan-sulfonsyre eller toluensulfonsyre og tetraestere af glukosiderne med alifatiske karboxylsyrer med 1-10 kulstofatomer som fx eddikesyre, isovalerianesyre eller kapronsyre.

Eksempel 1 I en blanding af 4 g æggeblommelecitin (lipofilt overfladeaktivt middel) og 5 ml ætanol opløses der 200 mg p-sitosteryl-ft-D-glu-kosid, og til den dannede opløsning sættes der 20 ml 20%'s v/r (vægt/ rumfang, dvs. forholdet mellem enheder faststof og af væske er som mellem g og ml) vandig opløsning af POE (60)-hydrogeneret ricinusolie (hydrofilt overfladeaktivt middel) med en temperatur på ca.

70°C, idet tilsætningen sker under omrøring for at opløse stoffet homogent. Den dannede homogene opløsning fortyndes til 100 ml med destilleret vand, hvorved der fremkommer en stamopløsning til brug for fremstilling af farmaceutiske præparater. Fx kan til fremstilling af injektionspræparater 100 ml af stamopløsningen fortyndes med ca. 700 ml vand til injektionsbrug indeholdende 9 g natriumklorid, og der kan yderligere fortyndes med vand til injektionsbrug til et samlet rumfang på 1 liter, hvorefter der kan filtreres gennem et membranfilter og hele opløsningen opdeles til 5 ml store portioner som fyldes i ampuller. Atmosfæren udskiftes med nitrogen, ampullen lukkes hermetisk og steriliseres, fx autoklaveres ved 121°C i tyve minutter. På denne måde opnås der dosisenheder til injektion. Præparates slutsammensætning er P-sitosteryl-f3-D-glukosid 200 mg ætanol 5 ml æggeblommelecitin 4 g POE (60)-hydrogeneret ricinusolie 4 g

NaCl 9 g vand til injektion indtil 1000 ml 6 146754

Eksempel 2 I en blanding af 4 g sorbitanmonooleat (lipofilt overfladeaktivt middel) og 5 ml ætanol opløses der 200 ml cholesteryl-3-D-glukosid, og til opløsningen sættes der 20 ml 20%'s vandig POE (20)-monooleatopløsning (hydrofilt overfladeaktivt middel) med en temperatur på ca. 70°C, hvorefter der på den i eksempel 1 beskrevne måde fremstilledes 100 ml stamopløsning til fremstilling af farmaceutiske præparater. Denne fortyndes som beskrevet i eksempel 1 til en injektionsopløsning hvis sammensætning er cholesteryl-p-D-glukosid 200 mg ætanol 5 ml sorbitanmonooleat 4 g POE (20)-monooleat 4 g

NaCl 9 g vand til injektion indtil 1000 ml

Eksempel 3 I en blanding af 2 g sorbitanmonooleat (lipofilt overfladeaktivt middel) og 3 ml benzylalkohol opløses der 1 g 3-sitosteryl-3-D-glukosidmonopropionat, og til opløsningen sættes der 15 ml 20%'s vandig opløsning af "Cremophor" EL (POE-ricinusolie; hydrofilt overfladeaktivt middel;"Cremophor" er et i Danmark indregistreret varemærke) med en temperatur på ca. 70°C under omrøring, og på den i eksempel 1 beskrevne måde fremstilles der 100 ml stamopløsning til brug for fremstilling af farmaceutiske præparater. Ved fortynding som beskrevet i eksempel 1 til 1000 ml fås et præparat med følgende sammensætning: 3-sitostery1-β-D-glukosidmono- propionat 1000 mg benzylalkohol 3 ml sorbitanmonooleat 2 g "Cremophor" EL 3 g

NaCl 9 g vand til injektion indtil 1000 ml 7 146754

Eksempel 4 I en blanding af 2 g POE (4,2)-laurylæter (lipofilt overfladeaktivt middel) og 2 g propylenglykol opløses der 1 g cholesteryl-β-D-glukosidmonoisokaproat og til den dannede opløsning sættes der under omrøring 15 ml af en 20%'s v/r vandig.opløsning af POE (25)-laurylæter (hydrofilt overfladeaktivt middel) med en temperatur på ca. 70°C, hvorefter der på den i eksempel 1 beskrevne måde fremstilles 100 ml stamopløsning. Hertil sættes ca. 700 ml vand og derpå opløses 1,2 g metyl-p-hydroxybenzoat, 0,3 g propyl-p-hydroxybenzoat og 100 g sukker deri og der tilsættes vand til 1 liter. Præparatet er til oral indgift og sammensætning: cholesteryl-p-D-glukosidmono- isokaproat 1000 mg propylenglykol 2 g POE (4,2)-laurylæter 2 g POE (25)-laurylæter 3 g metyl-p-hydroxybenzoat 1,2 g propyl-p-hydroxybenzoat 0,3 g sukker 100 g vand indtil 1000 ml

Eksempel 5 I en blanding af 2 g POE (10)-hydrogeneret ricinusolie (lipofilt overfladeaktivt middel) og 3 ml ætanol opløses der 1 g stigma-steryl-p-D-glukosidmonokaproat, og til den dannede opløsning sættes der under omrøring 15 ml 20%'s v/r vandig opløsning af POE (60)-hydrogeneret ricinusolie (hydrofilt overfladeaktivt middel) med en temperatur på ca. 70°C, hvorefter det fremkomne produkt på den i eksempel 1 beskrevne måde bruges til fremstilling af 100 ml stamopløsning. Denne fortyndes som beskrevet i eksempel 1 til et injektionspræparat med sammensætning: stigmasteryl-p-D-glukosidmono- kaproat 1000 mg ætanol 3 ml POE (10)-hydrogeneret ricinusolie 40 g POE (60)-hydrogeneret ricinusolie 2,5 g

NaCl 3 g vand til injektion indtil 1000 ml 146754

Eksempel 6 8 I en blanding af 3 g sorbitanmonopalmitat (lipofilt overfladeaktivt middel) og 5 ml ætanol opløses der 1 g β-sitosteryl-p-D-glukosidmonopalmitatf og til den dannede opløsning sættes der under omrøring 20 ml 20%rs v/r vandig opløsning af POE (60)-hydrogeneret ricinusolie (hydrofilt overfladeaktivt middel) med en temperatur på ca. 70°C. Blandingen oparbejdes derefter på den i eksempel 1 beskrevne måde til 100 ml stamopløsning. Denne fortyndes som beskrevet i eksempel 1 til et injektionspræparat med følgende sammensætning: P-sitosteryl-ft-D-glukosidmono- palmitat 1000 mg ætanol 5 ml sorbitanmonopalmitat 3 g POE (60)-hydrogeneret ricinusolie 4 g

NaCl 9 g vand til injektion indtil 1000 ml

Eksempel 7 I en blanding af 2 g glycerylmonostearat (lipofilt overfladeaktivt middel) og 3 g propylenglykol opløses der 1 g β-sitosteryl- 3-D-glukosid-monofenylacetat ved opvarmning, og til den dannede opløsning sættes der under omrøring 15 ml 20%'s v/r vandig opløsning af POE (20)-cetylæter (hydrofilt overfladeaktivt middel) med en temperatur på ca. 70oC; herefter fremstilles der på den i eksempel 1 beskrevne måde en stamopløsning. 100 ml af denne fortyndes som beskrevet i eksempel 4 til et præparat til oral indgift og følgende sammensætning: 3-sitostery1-β-D-glukosidmono-fenylacetat 1000 mg propylenglykol 3 g glycerolmonostearat 2 g POE (20)-cetylæter 3 g metyl-p-hydroxybenzoat 1,2 g propyl-p-hydroxybenzoat 0,3 g sukker 100 g vand indtil 1000 ml 9

Eksempel 8 146754 I en blanding af 1 g sakkarosedistearat (lipofilt overfladeaktivt middel) og 2 g "Macrogol" 300 (polyætylenglykol-300; "Macro-gol" er et i Danmark ikke indregistreret varemærke) opløses der 1 g stigmasteryl-Ø-D-glukosidmononikotinat ved opvarmning, og til den dannede opløsning sættes der under omrøring 10 ml 20%'s v/r vandig opløsning af POE (25)-laurylæter (hydrofilt overfladeaktivt middel) med en temperatur på ca. 70°C. Af produktet dannes der på den i eksempel 1 beskrevne måde 100 ml stamopløsning. Denne fortyndes som beskrevet i eksempel 4 til et præparat til oral indgift og med følgende sammensætning: stigmasteryl-3-D-glukosidmono- nikotinat 1000 mg polyætylenglykol 300 2 g sakkarosedistearat 1 g POE (25)-laurylæter 2 g metyl-p-hydroxybenzoat 1,2 g propyl-p-hydroxybenzoat 0,3 g sukker 100 g vand indtil 1000 ml

Eksempel 9 I en blanding af 3 g sorbitanmonostearat (lipofilt overfladeaktivt middel) og 5 ml ætanol opløses der 1 g 3~sitosteryl-3-D-glukosidtetrakaproat ved opvarmning, og til den dannede opløsning sættes der 25 ml 20%'s v/r vandig opløsning af POE (20)-monooleat (hydrofilt overfladeaktivt middel) med en temperatur på ca. 70°C.

På den i eksempel 1 angivne måde fremstilles der heraf 100 ml stamopløsning og den fortyndes som beskrevet i eksempel 1 til et injektionspræparat med sammensætningen: &-sitosteryl-3-D-glukosidtetrakaproat 1000 mg ætanol 5 ml sorbitanmonostearat 3 g POE (20)-monooleat 5 g

NaCl 9 g vand til injektion indtil 1000 ml