ES2235230T3 - Formulaciones inyectables de avermectinas y milbemicinas basadas en aceite de ricino. - Google Patents
Formulaciones inyectables de avermectinas y milbemicinas basadas en aceite de ricino.Info
- Publication number
- ES2235230T3 ES2235230T3 ES97916406T ES97916406T ES2235230T3 ES 2235230 T3 ES2235230 T3 ES 2235230T3 ES 97916406 T ES97916406 T ES 97916406T ES 97916406 T ES97916406 T ES 97916406T ES 2235230 T3 ES2235230 T3 ES 2235230T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- castor oil
- formulations
- propylene glycol
- mpa
- weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
EL OBJETO DE LA PRESENTE INVENCION SON FORMULACIONES INYECTABLES DE AVERMECTINAS Y MILBEMICINAS A BASE DE ACEITE DE RICINO.
Description
Formulaciones inyectables de avermectinas y
milbemicinas basadas en aceite de ricino.
La invención se refiere a nuevas formulaciones
inyectables de avermectinas y milbemicinas, basadas en aceite de
ricino, para animales.
Del documento EP-A 146414 se
conocen formulaciones inyectables de ivermectina. Las formulaciones
contienen una mezcla de disolventes de propilenglicol y formal de
glicerina, en la relación 60:40 V/V. Del propilenglicol se sabe que
en determinadas concentraciones puede originar incompatibilidades
locales (véase la publicación: B. Kruss, Acta Pharm. Technol.
35(4) (1989) 187-196). También puede
producirse la precipitación del principio activo insoluble en agua
ivermectina, en el tejido circundante al lugar de aplicación. Así,
al aplicar formulaciones correspondientes, se observaron notables
hinchazones e incompatibilidades con los tejidos en los lugares de
inyección, que en parte sólo se revirtieron después de varias
semanas.
Del documento EP-A 393890 se
conocen formulaciones inyectables de determinadas avermectinas. Se
trata de formulaciones aceitosas basadas en aceite de sésamo y
oleato de etilo, en la relación 90:10 V/V. Estas formulaciones son
tolerables, pero tienen la desventaja de que durante el
almacenamiento en el refrigerador a 4ºC, ya después de algunos días
se forma un precipitado en forma de nube.
Otras formulaciones inyectables de avermectinas
se conocen del documento EP-A 45655. Las
formulaciones descritas allí contienen proporciones relativamente
altas de emulsionantes y, en parte, son poco tolerables.
En el documento EP-A 413538 están
descritas formulaciones inyectables de avermectinas que contienen
triacetina (triacetato de glicerina). En el documento
EP-A 535734 se describen formulaciones inyectables
de avermectinas, basadas en triacetina y aceite de ricino
hidrogenado.
Otras formulaciones inyectables de milbemicinas y
avermectinas están descritas en el documento EP-A
525307. Se realiza la preparación de las formulaciones, fundiendo
triestearato de glicerina con el principio activo y mezclando con un
triglicérido oleoso neutro y emulsionando mediante el uso de, por
ejemplo, metilcelulosa y sales. El tamaño medio de partículas en la
microemulsión así obtenida, debe encontrarse entre 25 y 300
\mum.
La presente invención se refiere a formulaciones
inyectables de avermectinas y milbemicinas, basadas en aceite de
ricino.
Las formulaciones contienen
- 1.
- de 0,1 a 10% en peso de principio activo
- 2.
- de 15 a 50% en peso de aceite de ricino
- 3.
- uno o varios codisolventes de la serie de ésteres, de origen vegetal o sintético, de ácidos grasos con alcoholes mono o polihidroxílicos, alcoholes alifáticos o aromáticos, carbonatos cíclicos, en concentraciones de al menos 30% en peso
- 4.
- dado el caso, otros coadyuvantes.
Se prefieren formulaciones de la siguiente
composición:
de 0,1 a 10% M/V de una avermectina o una
milbemicina, en un disolvente compuesto por 15 a 50% V/V de aceite
de ricino, así como al menos 30% V/V de un triglicérido de cadena
mediana y/u octanoato/decanoato de propilenglicol y/u oleato de
etilo, y de 0 a 30% V/V de un disolvente o una mezcla de los
disolventes alcohol bencílico, propilenglicol o carbonato de
propileno, así como, dado el caso, hasta 1000 ppm de
estabilizantes.
Se prefieren particularmente formulaciones de la
siguiente composición:
de 0,1 a 10% en peso de una avermectina o una
milbemicina, de 20 a 45% V/V de aceite de ricino, al menos 45% V/V
de triglicéridos de cadena mediana u octanoato/decanoato de
propilenglicol u oleato de etilo, y de 0 a 20% V/V de alcohol
bencílico, de 0 a 10% V/V de propilenglicol o carbonato de
propileno, así como, dado el caso, hasta 500 ppm de
estabilizantes.
Las formulaciones conforme a la invención
presentan una excelente solubilidad para los principios activos.
La alta viscosidad del aceite de ricino puede
ajustarse a un valor más bajo deseado mediante la adición de
triglicéridos de cadena mediana u octanoato/decanoato de
propilenglicol u oleato de etilo. Adicionalmente, por la adición de
volúmenes menores de disolventes hidrófilos, como alcohol bencílico,
propilenglicol o carbonato de propileno, puede mejorarse la
solubilidad del principio activo, bajar aún más la viscosidad y
mejorarse la biodisponibilidad del principio activo, conservando un
sistema monofásico. Las nuevas formulaciones son extraordinariamente
bien tolerables y manifiestan una alta biodisponibilidad.
Los principios activos usados en las
formulaciones conforme a la invención son conocidos.
Las avermectinas fueron aisladas del
microorganismo Streptomyces avermitilis como metabolitos
microbianos (patente estadounidense 4310519) y esencialmente, pueden
presentarse como mezcla compuesta por los ocho componentes A_{1a},
A_{1b}, A_{2a}, A_{2b}, B_{1a}, B_{1b}, B_{2a} y
B_{2b}, (I. Putter y col. Experientia 37 (1981), pág. 963,
editorial Birkhäuser Verlag (Suiza)). Además, también son de
interés los derivados sintéticos, en particular, la
22,23-dihidro-avermectina B_{1}
(ivermectina) (patente estadounidense 4199569). La milbemicina
B-41 D fue aislada de forma fermentativa de
Streptomyces hygroscopicus (véanse "Milbemycin: Discovery
and Development" I. Junya y col. Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 45
(1993), págs. 1-98; patentes JP 8378549; GB
1390336).
El uso de las avermectinas, por ejemplo,
22,23-dihidroavermectina B_{1} (ivermectina) y
milbemicinas como endoparasiticidas es conocido y es el objeto de
numerosas solicitudes de patente, así como de artículos sinópticos
(por ejemplo, efectos biológicos en: "Ivermectin and
Abamectin", W. C. Campbell, Ed. Editorial Springer, Nueva York,
N. Y., 1989; "Avermectins and Milbemycins Part II" H. G.
Davies y col. Chem. Soc. Rev. 20 (1991), págs.
271-339; modificaciones químicas en: G. Lukacs y
col. (Eds.), editorial Springer, Nueva York, (1990), capítulo 3;
Cydectin® [Moxidectin und Derivate]: G. T. Carter y col., J. Chem.
Soc. Chem. Commun. (1987), págs. 402-404);
documento EP 423 445-A1) "Doramectin- a potent
novel endectozide" A. C. Goudie y col., Vet. Parasitol. 49
(1993), págs.
5-15).
5-15).
Destaquemos particularmente avermectinas y sus
derivados, de formula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los restos R^{1} a
R^{4} tienen el significado indicado en la siguiente tabla 1, y X
puede representar un enlace simple o doble entre las posiciones
C_{22-} y C_{23}-
(-C_{22}R^{1}-X-C_{23}R^{2-}).
En el caso de un doble enlace, no se encuentran
sustituyentes (R^{1}, R^{2}) en las posiciones C_{22} y
C_{23}.
| 22,23-dihidroavermectina B_{1} representa ivermectina; | |
| sec-Bu = butilo secundario; iso-Pr = isopropilo; Chx = ciclohexilo; -Me = metilo. |
Las avermectinas y
22,23-dihidroavermectinas B_{1} (ivermectina) de
fórmula general (I) normalmente se usan en mezclas. Aquí es de
especial interés el producto abamectina, que esencialmente contiene
las avermectinas B_{1} y sus productos de hidrogenación, las
22,23-dihidroavermectinas B_{1} (ivermectina).
Los compuestos denominados "b", de las
lactonas macrocíclicas, que en la posición C_{25} poseen un resto
isopropilo, no necesariamente deben separarse de los compuestos
"a", que tienen un grupo secbutilo en la posición C_{25}. Se
aísla en general la mezcla de ambas sustancias, que está compuesta
por > 80% del derivado secbutílico (B_{1a}) y < 20% del
derivado isopropílico (B_{1b}), y puede usarse conforme a la
invención. Además, en los estereoisómeros los sustituyentes en las
posiciones C_{13} y C_{23} pueden estar dispuestos tanto en
posición \alpha, como en posición \beta en el sistema anular,
es decir, pueden encontrarse tanto sobre, como debajo del plano
molecular. De cualquier manera, conforme a la invención, se tienen
en cuenta todos los estereoisómeros.
Especialmente, son de mencionar las milbemicinas.
Las milbemicinas tienen la misma estructura anular de macrólido que
las avermectinas o 22,23-dihidroavermectinas
B_{1} (ivermectina), pero ningún sustituyente (es decir,
fragmento de disacárido de oleandrosa faltante) en la posición 13
(R^{5} = hidrógeno).
Como milbemicinas de la clase de las lactonas
macrocíclicas, son de mencionar a modo de ejemplo los compuestos
con la fórmula general (II)
en la
que
los restos R^{1} a R^{5} tienen el
significado indicado en la siguiente tabla 2:
| iso-Pr = isopropilo. |
Se deben destacar muy especialmente los
principios activos
Avermectina B_{1a}/B_{1b} (ivermectina),
22,23-Dihidroavermectina
B_{1a}/B_{1b} (ivermectina),
Doramectina
Moxidectina.
Los principios activos en las formulaciones
conforme a la invención se encuentran en concentraciones de 0,1 a
10% en peso, preferentemente, de 0,5 a 5% en peso, muy
preferentemente, de 1 a 2% en peso.
El aceite de ricino usado en las formulaciones
conforme a la invención es conocido. Aquí se usa en concentraciones
de 15 a 50% en peso.
Los codisolventes usados en las formulaciones
conforme a la invención son conocidos.
Ésteres de ácidos grasos con alcoholes
polihidroxílicos (aceites), de origen vegetal o sintético,
apropiados, preferentemente son triglicéridos de ácidos grasos,
preferentemente, triglicéridos de ácidos grasos con longitud mediana
de cadena. Especialmente apropiados son aceites neutros como aceites
neutros de origen vegetal y, en particular, aceites de coco
fraccionados que son conocidos y pueden obtenerse en el mercado, por
ejemplo, bajo la denominación comercial Miglyol, para lo que
nuevamente se señala el Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición,
páginas 808 a 809, (1989) de Fiedler. A éstos pertenecen, por
ejemplo, Miglyol 810: en este caso se trata de un aceite de coco
fraccionado que contiene triglicéridos de ácido caprílico y de ácido
cáprico y tiene un peso molecular de aproximadamente 520. Presenta
una composición de ácidos grasos con un máximo de C_{6} del 2%, un
contenido de C_{8} de aproximadamente 65 a 75%, de C_{10} de
aproximadamente 25 a 35% y de un máximo de C_{12} del 2%, tiene
un índice de ácido de aproximadamente 0,1, dispone de un índice de
saponificación de aproximadamente 340 a 360, y dispone de un índice
de yodo máximo de 1. Miglyol 812: aquí se trata de un aceite de coco
fraccionado que contiene triglicéridos de ácido caprílico y de ácido
cáprico y tiene un peso molecular de aproximadamente 520. Presenta
una composición de ácidos grasos con un máximo de C_{6} del 3%, un
contenido de C_{8} de aproximadamente 50 a 65%, de C_{10} de
aproximadamente 30 a 45% y un máximo de C_{12} del 5%, tiene un
índice de ácido de aproximadamente 0,1, dispone de un índice de
saponificación de aproximadamente 330 a 345 y dispone de un índice
de yodo máximo de 1. Miglyol 818: triglicéridos de ácido caprílico,
ácido cáprico y ácido linolénico, con un peso molecular de
aproximadamente 510. Presenta una composición de ácidos grasos con
un máximo de C_{6} del 3%, un contenido de C_{8} de
aproximadamente 45 a 60%, de C_{10} de aproximadamente 25 a 40%,
de C_{12} de aproximadamente 2 a 5% y C_{18:1} de
aproximadamente 4 a 6, tiene un índice de ácido de aproximadamente
0,2, dispone de un índice de saponificación de aproximadamente 315 a
335 y dispone de un índice de yodo máximo de 10. Captex 355^{(1)}:
triglicérido de ácido caprílico y ácido cáprico. Este triglicérido
presenta un contenido de ácidos grasos de aproximadamente 2% de
ácido caproico, aproximadamente 55% de ácido caprílico y de
aproximadamente 42% de ácido cáprico. Tiene un índice de ácido
máximo de 0,1, presenta un índice de saponificación máximo de
aproximadamente 325 a 340 y dispone de un índice de yodo máximo de
0,5. Además, también son apropiados triglicéridos de ácido caprílico
y ácido cáprico, como los productos conocidos y obtenibles en el
mercado por el nombre comercial Myritol, para lo que, por ejemplo,
se señala el Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, página 834
(1989) de Fiedler. El producto que pertenece a éstos, Myritol 813
tiene un índice de ácido máximo de 1, presenta un índice de
saponificación de aproximadamente 340 a 350 y dispone de un índice
de yodo de aproximadamente 0,5.
Además, son apropiados: monoglicéridos,
diglicéridos y mono/diglicéridos, en particular, productos de
esterificación de ácido caprílico o ácido cáprico con glicerina.
Productos preferidos de esta clase son, por ejemplo, los productos
que contienen monoglicéridos y diglicéridos de ácido caprílico/ácido
cáprico o están compuestos esencialmente o prácticamente por éstos,
y tales productos pueden obtenerse en el mercado con el nombre
comercial Imwitor, para lo que se remite al Lexikon der
Hilfsstoffe, 3ª edición, página 645 (1989) de Fiedler. Un
producto especialmente apropiado de esta clase para la aplicación en
las composiciones de la presente invención es el producto Inwitor
742, tratándose de un producto de esterificación de una mezcla de
aproximadamente 60 partes en peso (ppw) de ácido caprílico y
aproximadamente 40 partes en peso (ppw) de ácido cáprico, con
glicerina. Imwitor 742 generalmente es una masa cristalina
amarillenta que a aproximadamente 26ºC es líquida. Presenta un
índice de ácido máximo de 2, tiene un índice de yodo máximo de 1,
dispone de un índice de saponificación de aproximadamente 235 a 275,
contiene aproximadamente 40 a 50% de monoglicéridos, dispone de un
contenido máximo de glicerina libre del 2%, tiene un punto de fusión
de aproximadamente 24 a 26ºC, contiene un máximo de 0,3% de
componentes no saponificables y dispone de un índice de peróxidos
máximo de 1.
Ésteres de ácidos grasos y sorbitan de los tipos
conocidos más diversos, que pueden adquirirse en el mercado, por
ejemplo, bajo la denominación comercial de Span, y a éstos
pertenecen, por ejemplo, ésteres monolaurílicos de sorbitan, ésteres
monopalmitílicos de sorbitan, ésteres monoestearílicos de sorbitan,
ésteres triestearílicos de sorbitan, ésteres monooelílicos de
sorbitan y ésteres trioleílicos de sorbitan, y para esto se remite,
por ejemplo, al Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, páginas
1139 a 1140 (1989), de Fiedler.
Ésteres de ácido graso y pentaeritrita y éteres
polialquilenglicólicos, como dioleato de pentaeritrita, diestearato
de pentaeritrita, monolaurato de pentaeritrita, éter poliglicólico
de pentaeritrita y monoestearato de pentaeritrita y también
triésteres de ácidos grasos y pentaeritrita, para lo que se remite
al Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, páginas 923 a 924
(1989) de Fiedler.
Monoglicéridos, como monooleato de glicerina,
monopalmitato de glicerina y monoestearato de glicerina que, por
ejemplo, son conocidos y pueden obtenerse en el mercado bajo las
denominaciones comerciales Myvatex, Myvaplex y Myverol, para lo que
se remite al Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, página 836
(1989) de Fiedler, y monoglicéridos acetilados, por ejemplo,
monoglicéridos monoacetilados y diacetilados, como los que, por
ejemplo, son conocidos y pueden obtenerse en el mercado bajo la
denominación comercial Myvacet, para lo que se remite al Lexikon
der Hilfsstoffe, 3ª edición, página 835 (1989) de Fiedler.
Mono- y diésteres de ácidos grasos con
propilenglicol, como dicaprilato de propilenglicol, dilaurato de
propilenglicol, hidroxiestearato de propilenglicol, isoestearato de
propilenglicol, laurato de propilenglicol, ricinoleato de
propilenglicol, estearato de propilenglicol y similares, para los
que se remite al Lexikon der Hilfsstoffe, 3ª edición, páginas
1013 y sigs. (1989), de Fiedler. Se prefiere especialmente el
diéster de ácido caprílico y ácido cáprico con propilenglicol, que
es conocido y puede obtenerse en el mercado bajo la denominación
Miglyol 840, para lo que se remite al Lexikon der
Hilfsstoffe, 3ª edición, página 809 (1989), de Fiedler. Miglyol
840 tiene un contenido de ácidos grasos de un máximo de C_{6} de
aproximadamente 3 por ciento, un contenido de C_{8} de
aproximadamente 65 a 80 por ciento, de C_{10} de aproximadamente
15 a 30 por ciento y un máximo de C_{12} del 3 por ciento, y
presenta un índice de ácido máximo de 0,1, un índice de
saponificación de aproximadamente 320 a 340 y un índice de yodo
máximo
de 1.
de 1.
Otros productos apropiados de esta clase son
Capmul MCT^{(1)}, Captex 300^{(1)}, Captex 800^{(1)}, Neobee
M5^{(2)} y Mazol 1400^{(3)}, Imwitor^{(4)}
^{(1)} = Capital City Products, P. O. Box 569,
Columbus, OH, V.St. A.
^{(2)} = Stepan, PVO Dept., 100 West Hunter
Ave., Maywood, NJ 07607, V.St. A,
^{(3)} = Mazer Chemicals, 3938 Porett Drive,
Gurnee, IL, V.St. A,
^{(4)} = Hüls AG, 14370 Marl, Alemania.
Otros codisolventes son alcohol bencílico, que al
mismo tiempo puede servir como conservante, alcoholes, como etanol,
glicol, glicerina, carbonatos cíclicos, como carbonato de propileno.
Los codisolventes se encuentran en concentraciones de al menos 30%
en peso.
Otros aditivos son estabilizantes, como
butilhidroxianisol (BHA), butilohidroxitolueno (BHT), o galato de
propilo, en cantidades de en total hasta 1000 ppm. Combinaciones y
concentraciones de estabilizantes especialmente apropiados son, por
ejemplo, 100 ppm de BHA o 100 ppm de BHA más 150 ppm de galato de
propilo, o 200 ppm de BHA más 100 ppm de galato de propilo.
La viscosidad de las formulaciones conforme a la
invención se encuentra entre 25 y 60 mPa\cdot s (20ºC),
preferentemente, entre 30 y 55 mPa\cdot s (20ºC), muy
preferentemente, entre 35 y 51 mPa\cdot s (20ºC).
Las formulaciones inyectables de avermectinas o
milbemicinas basadas en aceite de ricino pueden prepararse mezclando
el principio activo con aceite de ricino y adicionando los
codisolventes o disolviendo el principio activo en una mezcla de
aceite de ricino y los codisolventes.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
Nota:
- V/V =
\frac{Volumen}{Volumen}
\hskip0.5cm
corresponde a porcentajes en volumen
- M/V = \frac{Masa}{Volumen}
- 1% M/V significa, por ejemplo, 10 mg de principio activo en 1 ml de solución.
| a) | Miglyol® 812 | c.s.p. | 100% V/V | b) | Miglyol® 812 | c.s.p. | 100% V/V |
| Aceite de ricino | 20% V/V | Aceite de ricino | 20% V/V | ||||
| Alcohol bencílico | 2% V/V | Alcohol bencílico | 2% V/V | ||||
| Ivermectina | 1% M/V | Ivermectina | 2% M/V | ||||
| Densidad: | 0,954 g/ml | Densidad: | 0,956 g/ml | ||||
| Viscosidad: | 48 mPa\cdot s | Viscosidad: | 48 mPa\cdot s | ||||
| a 20ºC | a 20ºC | ||||||
| 95 mPa\cdot s | 105 mPa\cdot s | ||||||
| a 5ºC | a 5ºC |
\vskip1.000000\baselineskip
| a) | Miglyol® 812 | c.s.p. | 100% V/V | b) | Miglyol® 812 | c.s.p. | 100% V/V |
| Aceite de ricino | 20% V/V | Aceite de ricino | 20% V/V | ||||
| Carbonato de | Carbonato de | ||||||
| propileno | 3% V/V | propileno | 3% V/V | ||||
| Alcohol bencílico | 2% V/V | Alcohol bencílico | 2% V/V | ||||
| Ivermectina | 1% M/V | Ivermectina | 2% M/V | ||||
| Densidad: | 0,962 g/ml | Densidad: | 0,964 g/ml | ||||
| Viscosidad: | 42 mPa\cdot s | Viscosidad: | 44 mPa\cdot s | ||||
| a 20ºC | a 20ºC | ||||||
| 91 mPa\cdot s | 97 mPa\cdot s | ||||||
| a 5ºC | a 5ºC |
\vskip1.000000\baselineskip
| a) | Miglyol® 812 | c.s.p. | 100% V/V | b) | Miglyol® 812 | c.s.p. | 100% V/V |
| Aceite de ricino | 20% V/V | Aceite de ricino | 20% V/V | ||||
| Ivermectina | 1% M/V | Ivermectina | 2% M/V | ||||
| Densidad: | 0,952 g/ml | Densidad: | 0,954 g/ml | ||||
| Viscosidad: | 51 mPa\cdot s | Viscosidad: | 51 mPa\cdot s | ||||
| a 20ºC | a 20ºC | ||||||
| 105 mPa\cdot s | 117 mPa\cdot s | ||||||
| a 5ºC | a 5ºC |
| a) | Miglyol® 812 | c.s.p. | 100% V/V | b) | Miglyol® 812 | c.s.p. | 100% V/V |
| Aceite de ricino | 35% V/V | Aceite de ricino | 35% V/V | ||||
| Ivermectina | 1% M/V | Ivermectina | 2% M/V | ||||
| Densidad: | 0,939 g/ml | Densidad: | 0,941 g/ml | ||||
| Viscosidad: | 38 mPa\cdot s | Viscosidad: | 42 mPa\cdot s | ||||
| a 20ºC | a 20ºC | ||||||
| 75 mPa\cdot s | 76 mPa\cdot s | ||||||
| a 5ºC | a 5ºC |
\vskip1.000000\baselineskip
| a) | Oleato de etilo | c.s.p. | 100% V/V | b) | Oleato de etilo | c.s.p. | 100% V/V |
| Aceite de ricino | 45% V/V | Aceite de ricino | 45% V/V | ||||
| Ivermectina | 1% M/V | Ivermectina | 2% M/V | ||||
| Densidad: | 0,916 g/ml | Densidad: | 0,918 g/ml | ||||
| Viscosidad: | 40 mPa\cdot s | Viscosidad: | 49 mPa\cdot s | ||||
| a 20ºC | a 20ºC | ||||||
| 91 mPa\cdot s | 98 mPa\cdot s | ||||||
| a 5ºC | a 5ºC |
\vskip1.000000\baselineskip
| a) | Miglyol® 840 | c.s.p. | 100% V/V | b) | Miglyol® 840 | c.s.p. | 100% V/V |
| Aceite de ricino | 35% V/V | Aceite de ricino | 35% V/V | ||||
| Propilenglicol | 5% V/V | Propilenglicol | 5% V/V | ||||
| Alcohol bencílico | 5% V/V | Alcohol bencílico | 5% V/V | ||||
| Ivermectina | 1% M/V | Ivermectina | 2% M/V | ||||
| Densidad: | 0,952 g/ml | Densidad: | 0,954 g/ml | ||||
| Viscosidad: | 36 mPa\cdot s | Viscosidad: | 38 mPa\cdot s | ||||
| 20ºC | a 20ºC | ||||||
| 76 mPa\cdot s | 81 mPa\cdot s | ||||||
| a 5ºC | a 5ºC |
\vskip1.000000\baselineskip
| a) | Oleato de etilo | c.s.p. | 100% V/V |
| Aceite de ricino | 40% V/V | ||
| Propilenglicol | 5% V/V | ||
| Alcohol bencílico | 5% V/V | ||
| Ivermectina | 1% M/V | ||
| Densidad: | 0,926 g/ml | ||
| Viscosidad: | 34 mPa\cdot s a 20ºC | ||
| 70 mPa\cdot s a 5ºC |
\vskip1.000000\baselineskip
| a) | Miglyol® 840 | c.s.p. | 100% V/V |
| Aceite de ricino | 35% V/V | ||
| Alcohol bencílico | 20% V/V | ||
| Ivermectina | 1% M/V | ||
| Densidad: | 0,965 g/ml | ||
| Viscosidad: | 28 mPa\cdot s a 20ºC | ||
| 56 mPa\cdot s a 5ºC |
| a) | Miglyol® 840 | c.s.p. | 100% V/V |
| Aceite de ricino | 35% V/V | ||
| Carbonato de propileno | 10% V/V | ||
| Alcohol bencílico | 5% V/V | ||
| Ivermectina | 1% M/V | ||
| Densidad: | 0,975 g/ml | ||
| Viscosidad: | 27 mPa\cdot s a 20ºC | ||
| 53 mPa\cdot s a 5ºC |
\vskip1.000000\baselineskip
| a) | Imwitor® 408 | c.s.p. | 100% V/V |
| Aceite de ricino | 30% V/V | ||
| Ivermectina | 1% M/V | ||
| Densidad: | 0,953 g/ml | ||
| Viscosidad: | 30 mPa\cdot s a 20ºC | ||
| 66 mPa\cdot s a 5ºC |
Imwitor® es una marca de Hüls AG. Se trata de
mono-dicaprilato de 1,2-propanodiol
(denominación de INCI (CTFA)). Según la información actual acerca
del producto, Imwitor® 408 contiene aproximadamente 10% de
propilenglicol libre y aproximadamente 50% de monoglicéridos.
Presenta una alta solubilidad para la ivermectina (> 20%
M/V)
Se pesan los coadyuvantes de formulación en un
recipiente de acero fino y se homogeneizan mediante agitación.
Siguiendo con la agitación, se introduce la ivermectina. Se calienta
la mezcla hasta 40 a 50ºC, para acelerar la disolución del principio
activo (en lo posible, gasificando con nitrógeno). Después de la
disolución completa, se esteriliza por filtración a la misma
temperatura, a través de un filtro de 0,22 \mum (normalmente, se
conecta previamente un filtro de 0,45 \mum o de 1 \mum). A
continuación, se envasa asépticamente en frascos de vidrio de color
caramelo.
Las formulaciones así preparadas son tolerables
en forma sobresaliente, cuando se administran a bovinos. Además, son
estables al menos 6 semanas en el almacenamiento a temperaturas de
entre 4ºC y 60ºC.
Claims (6)
1. Formulaciones que contienen:
- 1.
- de 0,1 a 10% en peso de avermectina o milbemicina como principio activo,
- 2.
- de 15 a 50% en peso de aceite de ricino,
- 3.
- codisolventes de la serie de ésteres, de origen vegetal o sintético, de ácidos grasos con alcoholes mono o polihidroxílicos, alcoholes alifáticos o aromáticos, carbonatos cíclicos, en concentraciones de al menos 30% en peso,
- 4.
- dado el caso, otros coadyuvantes.
2. Formulaciones inyectables de avermectinas o
milbemicinas, basadas en aceite de ricino, de la siguiente
composición:
de 0,1 a 10% M/V de una avermectina
o una milbemicina, en un disolvente compuesto por 15 a 50% V/V de
aceite de ricino, así como al menos 30% V/V de un triglicérido de
cadena mediana y/u octanoato/decanoato de propilenglicol y/u oleato
de etilo, y de 0 a 30% V/V de un disolvente o una mezcla de los
disolventes alcohol bencílico, propilenglicol o carbonato de
propileno, así como, dado el caso, hasta 1000 ppm de
estabilizantes.
3. Formulaciones de avermectinas o milbemicinas,
basadas en aceite de ricino, de la siguiente composición:
de 0,1 a 10% en peso de una
avermectina o milbemicina, de 20 a 45% V/V de aceite de ricino, al
menos 45% V/V de triglicéridos de cadena mediana u
octanoato/decanoato de propilenglicol u oleato de etilo, y de 0 a
20% V/V de alcohol bencílico, de 0 a 10% V/V de propilenglicol o
carbonato de propileno, así como, dado el caso, hasta 500 ppm de
estabilizantes.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19613972 | 1996-04-09 | ||
| DE19613972A DE19613972A1 (de) | 1996-04-09 | 1996-04-09 | Injektionsformulierungen von Avermectinen und Milbemycinen auf Basis von Rizinusöl |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2235230T3 true ES2235230T3 (es) | 2005-07-01 |
Family
ID=7790774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97916406T Expired - Lifetime ES2235230T3 (es) | 1996-04-09 | 1997-03-27 | Formulaciones inyectables de avermectinas y milbemicinas basadas en aceite de ricino. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6063394A (es) |
| EP (1) | EP0896534B1 (es) |
| JP (1) | JP4257870B2 (es) |
| CN (1) | CN1095662C (es) |
| AT (1) | ATE285233T1 (es) |
| AU (1) | AU718807B2 (es) |
| BR (1) | BR9708540B1 (es) |
| CA (1) | CA2251087C (es) |
| DE (2) | DE19613972A1 (es) |
| ES (1) | ES2235230T3 (es) |
| HK (1) | HK1019404A1 (es) |
| NZ (1) | NZ332224A (es) |
| PT (1) | PT896534E (es) |
| WO (1) | WO1997037653A1 (es) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19638045A1 (de) * | 1996-09-18 | 1998-03-19 | Bayer Ag | Injektionsformulierungen von Avermectinen und Milbemycinen |
| NZ504783A (en) * | 1997-12-03 | 2002-12-20 | Merck & Co Inc | Long acting injectable formulations containing hydrogenated castor oil |
| US6174540B1 (en) | 1998-09-14 | 2001-01-16 | Merck & Co., Inc. | Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil |
| GB9827727D0 (en) * | 1998-12-16 | 1999-02-10 | Pfizer Ltd | Antiparasitic formulations |
| GB0000313D0 (en) | 2000-01-10 | 2000-03-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulation |
| AU781682B2 (en) * | 2000-03-20 | 2005-06-09 | Zoetis Services Llc | Sustained-release compositions for parenteral administration |
| US20050009762A1 (en) * | 2003-06-06 | 2005-01-13 | Strobel Michael Albert | Application of water and organic solvent soluble ivermectin for topical and oral use |
| CN1275589C (zh) * | 2002-05-31 | 2006-09-20 | 王玉万 | 含抗寄生虫药物的缓释注射剂 |
| US7262214B2 (en) | 2003-02-26 | 2007-08-28 | Merial Limited | 1-N-arylpyrazole derivatives in prevention of arthropod-borne and mosquito-borne diseases |
| US20050271459A1 (en) * | 2004-06-03 | 2005-12-08 | World Wide Stationery Mfg. Co., Ltd. | Interlocking ring tip formations for paired ring members of a ring binder mechanism |
| NZ534939A (en) * | 2004-08-26 | 2007-04-27 | Bomac Research Ltd | Injectable formulation comprising an anthelmintic compound with complexing compound for improved solubility |
| DE102004053964A1 (de) * | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Bayer Healthcare Ag | Mittel gegen Demodikose |
| BRPI0815782A2 (pt) * | 2007-08-31 | 2015-02-24 | Archimedes Dev Ltd | Composição para a dispensação intranasal de uma droga, uso de uma composição não aquosa, dispositivo para a dispensação nasal de drogas ou um cartucho de dose, usos de um veículo, não aquoso, e de uma droga de benzodiazepina e um veículo não aquoso |
| NZ590141A (en) * | 2008-06-24 | 2012-05-25 | Merial Ltd | Anthelminthic formulations including castor oil and another vegetable oil |
| PL2396006T3 (pl) | 2009-02-16 | 2013-06-28 | Zoetis Llc | Preparat zawierający doramektynę w dużej dawce |
| CN101773467B (zh) * | 2010-01-20 | 2015-09-09 | 北京大北农动物保健科技有限责任公司 | 一种美贝霉素或美贝霉素肟的兽用缓释注射液及制备方法 |
| KR101805087B1 (ko) * | 2010-09-16 | 2017-12-05 | 주식회사 엘지화학 | 높은 방부력을 제공하는 오일 주사 제형 |
| PE20142279A1 (es) | 2012-03-13 | 2015-01-25 | Bayer New Zealand Ltd | Composiciones de accion prolongada |
| BR112020012018A2 (pt) | 2017-12-15 | 2020-11-24 | Tarsus Pharmaceuticals, Inc. | formulações de parasiticida de isoxazolina e métodos para tratar blefarite |
| US11638714B2 (en) | 2020-11-10 | 2023-05-02 | Mountain Valley Md Inc | Water dissolvable macrocyclic lactone cyclodextrin complexes |
| US11077134B1 (en) | 2020-11-10 | 2021-08-03 | Mountain Valley Md Inc | Water dissolvable macrocyclic lactone cyclodextrin complexes |
| CN114642632A (zh) * | 2022-02-25 | 2022-06-21 | 河北科技大学 | 一种莫西克汀注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4914624A (es) * | 1972-06-08 | 1974-02-08 | ||
| SE434277B (sv) * | 1976-04-19 | 1984-07-16 | Merck & Co Inc | Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis |
| US4199569A (en) * | 1977-10-03 | 1980-04-22 | Merck & Co., Inc. | Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof |
| OA06863A (fr) * | 1980-08-04 | 1983-02-28 | Merck & Co Inc | Solubilisation de l'invermectine dans l'eau. |
| NZ210505A (en) * | 1983-12-22 | 1988-06-30 | Merck & Co Inc | Parasiticidal compositions containing avermectin or milbemycin derivatives |
| DE3727648A1 (de) * | 1987-08-19 | 1989-03-02 | Bayer Ag | Neue avermectin derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5510117A (en) * | 1989-03-09 | 1996-04-23 | Micro-Pak, Inc. | Entrapment vehicle and method |
| EP0393890B1 (en) * | 1989-04-11 | 1992-08-12 | Pfizer Limited | Injectable compositions containing 25-cyclohexyl-avermectin b1 |
| NZ234802A (en) * | 1989-08-14 | 1992-11-25 | Merck & Co Inc | Long acting injectable formulations comprising an avermectin compound and triacetin. treatment for internal and external parasites of animals |
| ES2086022T3 (es) * | 1991-07-23 | 1996-06-16 | American Cyanamid Co | Composiciones estables para administracion parenteral y su uso. |
| ATE180671T1 (de) * | 1991-09-30 | 1999-06-15 | Merck & Co Inc | Hydrierte rizinusöl-enthaltende injizierbare formulierungen mit verlängerter wirkstoffabgabe |
| AU5330294A (en) * | 1992-10-21 | 1994-05-09 | Micro Vesicular Systems, Inc. | Entrapment vehicle and method |
-
1996
- 1996-04-09 DE DE19613972A patent/DE19613972A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-03-27 BR BRPI9708540-5A patent/BR9708540B1/pt active IP Right Grant
- 1997-03-27 NZ NZ332224A patent/NZ332224A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 CN CN97193700A patent/CN1095662C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 ES ES97916406T patent/ES2235230T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 JP JP53579597A patent/JP4257870B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-27 WO PCT/EP1997/001569 patent/WO1997037653A1/de active IP Right Grant
- 1997-03-27 CA CA002251087A patent/CA2251087C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 EP EP97916406A patent/EP0896534B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 PT PT97916406T patent/PT896534E/pt unknown
- 1997-03-27 AU AU25066/97A patent/AU718807B2/en not_active Expired
- 1997-03-27 AT AT97916406T patent/ATE285233T1/de active
- 1997-03-27 DE DE59712134T patent/DE59712134D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-27 US US09/155,836 patent/US6063394A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-14 HK HK99104544A patent/HK1019404A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4257870B2 (ja) | 2009-04-22 |
| CN1215331A (zh) | 1999-04-28 |
| BR9708540B1 (pt) | 2010-07-27 |
| AU718807B2 (en) | 2000-04-20 |
| DE19613972A1 (de) | 1997-10-16 |
| PT896534E (pt) | 2005-04-29 |
| JP2000508301A (ja) | 2000-07-04 |
| EP0896534B1 (de) | 2004-12-22 |
| NZ332224A (en) | 2000-06-23 |
| US6063394A (en) | 2000-05-16 |
| AU2506697A (en) | 1997-10-29 |
| CA2251087C (en) | 2008-01-15 |
| WO1997037653A1 (de) | 1997-10-16 |
| CA2251087A1 (en) | 1997-10-16 |
| ATE285233T1 (de) | 2005-01-15 |
| HK1019404A1 (en) | 2000-02-11 |
| EP0896534A1 (de) | 1999-02-17 |
| CN1095662C (zh) | 2002-12-11 |
| DE59712134D1 (de) | 2005-01-27 |
| BR9708540A (pt) | 1999-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2235230T3 (es) | Formulaciones inyectables de avermectinas y milbemicinas basadas en aceite de ricino. | |
| AU750874B2 (en) | Injectable formulations of avermectins and milbemycins | |
| US6500862B1 (en) | Stable microemulsions for the administration of fatty acids to humans or to animals, and use of these microemulsions | |
| CN101909450B (zh) | 用于抗击寄生物的浇泼配制剂的溶剂系统 | |
| EP1862183B1 (en) | Kit comprising drug and fat emulsion | |
| KR100376192B1 (ko) | 정맥내주사용라파마이신제형및이의제조방법 | |
| KR880002366B1 (ko) | 비-수성 아이버멕틴 제제 | |
| CA2494762C (en) | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporin for oral administration | |
| KR20080043793A (ko) | 방부 효능을 갖는 정맥 프로포폴 에멀젼 조성물 | |
| US7670618B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US6403122B1 (en) | Immunomodulatory pharmaceutical composition adopted to form lyotrophic liquid crystals in contact with an aqueous phase | |
| US20030180350A1 (en) | Combination compositions | |
| US3966918A (en) | Method of preparing aqueous solutions of sterol glycosides and their ester derivatives | |
| BRPI0517966B1 (pt) | Uso de moxidectina em combinação com imidacloprida para preparação de formulações de aplicação pontual para tratamento de demodicose | |
| KR100483912B1 (ko) | 피마자유를기초로한아버멕틴과밀베마이신의주사제제 | |
| PT88015B (pt) | Processo para a preparacao de solucoes nao aquosas de cloridrato de doxorubicina | |
| AU2809501A (en) | Injection formulations of avermectins and milbemycins | |
| EP3595441B1 (en) | Stable topical veterinary composition | |
| JP2501241B2 (ja) | 農園芸用殺虫殺ダニ剤 | |
| DK146754B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af vandige oploesninger af sterolglykosider eller esterderivater deraf |