BRPI0517966B1 - Uso de moxidectina em combinação com imidacloprida para preparação de formulações de aplicação pontual para tratamento de demodicose - Google Patents

Abstract

composição contra demodicose. a presente invenção refere-se ao uso de lactonas macrocíclicas para o tratamento de demodicose, particularmente em cães.

Description

[001] A presente invenção se refere ao uso de lactonas macrocí- clicas para o tratamento de demodicose, particularmente em cães.

[002] Lactonas macrocíclicas são sobretudo conhecidas na medicina veterinária como agente que apresenta tanto excelente efeito en- doparasítico como em determinados campos também efeito ectoparasí- tico. Assim, por exemplo, é conhecido um efeito contra artrópodes ecto- parasitas.

[003] Na dermodicose, particularmente de cães, faz-se diferença entre uma doença juvenil, via de regra, doença local auto curável ("localized demodicosis") e uma doença generalizada em um animal adulto ("generalizes demodicosis"). A demodicose generalizada representa uma doença clínica difícil, extremamente difícil para tratar. Para terapia da demodicose foram inicialmente empregadas lavagens com agentes acaricidas, por exemplo, Ronnel (O,O-dimetil O-(2,4,5-triclorofenil)fos- forotioato) que, no entanto, em virtude de um elevado risco de envenenamento em cães e aplicador, devem ser rejeitados. Agentes mais modernos são lavagens com Amitraz ((N’-(2,4-dimetilfenil)-N[[(2,4-dimetil- fenil)imino]metil]-metanoimidamida)) em intervalos de 1-2 semanas. De modo igualmente eficaz são empregadas lactonas macrocíclicas que são empregadas via oral ou injetável, diariamente até semanalmente ou em intervalos de 2 semanas. Estes programas de tratamento são caros para o proprietário do animal e desconfortável para o cão e proprietário, e o sucesso não é garantido. O tratamento pontual ("spot-on") de 3 vezes por semana com ivermectina foi descrito no estado da técnica como insuficiente. O estado da técnica em relação ao tratamento da demodi- cose é descrito em: R.S. Mueller, "Veterinary Dermatology", 15 (2004) 75-89; M. Paradis, "Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice", 29(6) (1999) 1425-1436.

[004] Surpreendentemente verificou-se, agora, que também no uso externo de lactonas macrocíclicas pode ser obtido um bom efeito contra demodicose.

[005] A invenção se refere, pois, ao uso de lactonas macrocíclicas para preparação de medicamentos para uso externo para tratamento de demodicose.

[006] Lactonas macrocíclicas no sentido desta invenção são particularmente avermectinas, 22,23-dihidroavermectina B1 (ivermectinas) ou milbemicinas.

[007] Avermectinas foram isoladas do microorganismo Strep- tomyces avermitilis como metabólito microbiano (patente US 4.310.519) e podem aparecem essencialmente como mistura, consistindo nos oito componentes A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a e B2b, (I. Putter et al. Expe- rentia 37 (1981) p. 963, Birkhauser Verlag (Suíça)). Além disso, também os derivados sintéticos, particularmente a 22,23-dihidroavermectina (B1 (ivermectina) possuem interesse (patente US 4 199 569). Foi igualmente possível isolar milbemicina B-41 de modo fermentativo a partir de Strep- tomyces hygroscopicus (compare "Milbemycin: Discovery and Development" I. Junya et al. Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 45 (1993), pp. 1-98; JP Pat. 8 378 549; GB 1 390 336).

[008] O emprego de avermectinas, 22,23 dihidroavermectinas B1 (ivermectinas) e milbemicinas da classe das lactonas macrocíclicas como endoparasiticidas é há muito conhecido e objeto de inúmeros pedidos de patente bem como artigos de orientação (por exemplo, efeitos biológicos em: "Ivermectin and Abamectin" W.C. Campbell, Ed., Springer Verlag, New York, N. Y., 1989; "Avermectins and Milbemycins Part II" H.G. Davies et al. Chem. Soc. Rev. 20 (1991) pp. 271-339; modificações químicas em: G. Lukacs et al. (Eds.), Springer-Verlag, New York, (1990), Chapter 3; CydectinTM [moxidectin and derivate]: G.T. Carter et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1987), pp. 402-404); EP 423 445- A1). O uso de Doramectin (Pfizer) como endoparasiticida é igualmente conhecido (compare "Doramectin - a potent novel endectozide" A.C. Goudie et al. Vet. Parasitol. 49 (1993), pp. 5-15).

[009] Nas avermectinas trata-se de substâncias ou misturas de substâncias de lactonas macrolidas da fórmula geral (I) em que os radicais R1 até R4 possuem os significados indicados na tabela 1 a seguir e X pode representar uma ligação simples ou dupla entre a posição C22 e C23 (-C22RI-X-C23R2).

[0010] No caso de uma ligação dupla não há nenhum substituinte (R1, R2) na posição C22 e C23.Tabela 1 22,23-dihidroavermectina B1 representa ivermectina B1; sec-Bu = butila secundária; iso-Pr = isopropila; Chx = ciclohexila; -Me = metila

[0011] As avermectinas e 22,23-dihidroavermectinas B1 (ivermecti- nas) da fórmula geral (I) são empregadas, via de regra, como misturas. De particular interesse é, aqui, o produto abamectina, que contém es-sencialmente a avermectina B1, e seus produtos de hidrogenação contêm a 22,23-dihidroavermectina B1 (ivermectina).

[0012] Os compostos das lactonas macrocíclicas marcados com "b", que na posição C25 contêm um radical iso-propila, não precisam ser necessariamente separados dos compostos "a" que possuem um grupo sec-butila na posição C25. A mistura das duas substâncias, consistindo em > 80% m/m de derivado de sec-butila (B1a) e < 20% m/m de derivado de iso-butila (B1b), é em geral isolada e pode ser empregada de acordo com a invenção. Além disso, nos estereoisômeros os substituintes podem estar dispostos tanto em posição alfa como também beta no sistema anelar, isto é, podem encontrar-se acima ou abaixo do nível da molécula. Em qualquer caso, todos os estereoisômeros são considerados de acordo com a invenção. A mistura 4:1 de avermectina B1a e Aver- mectina B1b é denominada abamectina na literatura.

[0013] Além disso, a lactona macrocíclica semi-sintética Selamec- tina (5-hidroxiimino-25-ciclohexil-avermectina B1-monossacarídeo) deriva das avermectinas:

[0014] Eprinomectina deriva-se igualmente das avermectinas ((4"R)-4"-(acetilamino)-4"-deoxiavermectina B1); sob esta denominação entende-se uma mistura de 90% ou mais do componente B1a e 10% ou menos do componente B1b:Componente B1a: R = C2H5 Componente B1b: R = CH3

[0015] As milbemicinas possuem a mesma estrutura anelar macrolida das avermectinas ou 22,23-dihidroavermectinas B1 (ivermectinas), mas não portam nenhum substituinte (isto é, oleandrose ausente de fragmento de dissacarídeo) em posição 13 (R5 = hidrogênio).

[0016] Como exemplos para milbemicinas da classe das lactonas macrocíclicas são mencionados os compostos com a fórmula geral (II)em que os radicais R1 até R5 possuem o significado indicado na tabela 2 a seguir: Tabela 2iso-Pr = isopropila

[0017] Com relação a milbemicinas é mencionada também a oxima de milbemicina que é empregada via de regra como mistura de 80% de 5-oxima de milbemicina A4 e 20% de 5-oxima de milbemicina A3: milbemicina A4 oxima:milbemicina A4 oxima: R = -CH2CH3 milbemicina A4 oxima: R = -CH3

[0018] Das lactonas macrocíclicas mencionadas acima são de particular interesse de acordo com a invenção as seguintes: avermectina B1a/B1b (ou abamectina) 22,23-dihidroavermectina B1a/B1b (ou ivermectina B1a/B1b) doramectina moxidectina selamectina eprinomectina

[0019] No sentido da invenção entende-se sob substâncias ativas também seus sais, hidratos e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, desde que possam ser empregáveis.

[0020] As substâncias ativas mencionadas acima, eventualmente dependendo do tipo e número de substituintes, podem estar presentes em forma de estereoisômeros, por exemplo, isômeros geométricos e/ou óticos, ou regioisômeros ou em forma de misturas isômeras correspon-dentes de diferentes composições. Tanto os isômeros puros como tam-bém as misturas de isômeros com efeito correspondente podem ser em-pregados de acordo com a invenção.

[0021] A demodicose é uma forma especial da doença chamada sarna ("sarna demodex") e é provocada pelos ácaros do folículo capilar Demodex spp., particularmente por exemplo, Demodex canis.

[0022] A demodicose pode ocorrer em diferentes animais domésticos e úteis, como por exemplo, vacas ou gatos, mas é de particular significado sobretudo em cães. De acordo com a invenção, é preferido, pois, o tratamento de cães.

[0023] A aplicação pode ser tanto profilática como também terapêutica.

[0024] Verificou-se, de modo inesperado, que também em uso externo das lactonas macrocíclicas pode ser obtido efeito bom e duradouro contra a demodicose do cão.

[0025] A aplicação externa ocorre usualmente em forma de pulverização ("pour-on” e “spot-on") de um pequeno volume, por exemplo, de 1-10 mL, sobre uma parte da superfície do corpo do animal a ser tratado. Particularmente surpreendente foi que já na aplicação externa de volumes comparativamente menores pode ser obtido efeito bom e duradouro; a aplicação de acordo com a invenção é, pois, mais simples e mais favorável ao usuário que os tratamentos das demodicoses até agora conhecidos.

[0026] Preparações apropriadas são: soluções, por exemplo, soluções para uso sobre a pele ou em orifícios do corpo, formulações infusórias, géis; emulsões e suspensões, preparações semi-sólidas.

[0027] Soluções para uso sobre a pele são aspergidas, aplicadas, esfregadas, borrifadas, pulverizadas. Essas soluções são preparadas dissolvendo-se a substância ativa em um solvente apropriado e eventu-almente adicionadas de aditivos como promotores de dissolução, ácidos, bases, sais tampão, antioxidantes, conservantes; com isto é possível prescindir de trabalho estéril.

[0028] Como solventes são mencionados: solventes fisiologica- mente compatíveis como água, álcoois como etanol, butanol, álcool benzílico, glicerina, hidrocarbonetos, propilenoglicol, polietilenoglicóis, N-metilpirrolidona, bem como misturas dos mesmos.

[0029] As substâncias ativas podem ser dissolvidas eventualmente também em óleos vegetais ou sintéticos fisiologicamente compatíveis, farmaceuticamente apropriados.

[0030] Como promotores de dissolução são mencionados: solventes, que promovem a solução da substância ativa no solvente principal ou evitam sua precipitação. Exemplos são polivinilpirrolidona, óleo de rícino polioxietilado, éster de sorbitano polioxietilado.

[0031] Conservantes são: álcool benzílico, triclorobutanol, éster de ácido p-hidroxibenzóico, n-butanol.

[0032] Pode ser vantajoso adicionar espessantes durante a preparação. Espessantes são: espessantes inorgânicos como bentonitas, ácido silícico coloidal, mono-estearato de alumínio, espessantes orgânicos como derivados de celulose, álcoois polivinílicos e seus copolíme- ros, acrilatos e metacrilatos.

[0033] Géis são aplicados sobre a pele ou espalhados ou introduzidos em orifícios do corpo. Géis são preparados misturando-se soluções preparadas como descrito acima com tanto espessante que resulte uma massa clara com consistência de pomada. Como espessante são em-pregados os espessantes mencionados acima.

[0034] Formulações para pulverização são aplicadas ou pulverizadas sobre campos limitados da pele, sendo que a substância ativa ou penetra na pele e age sistemicamente ou distribui-se pela superfície do corpo.

[0035] Formulações para pulverização são preparadas dissolvendo-se, suspendendo-se ou emulsificando-se a substância ativa em solventes ou misturas de solventes apropriados compatíveis com a pele. Eventualmente são adicionados outros coajuvantes como corantes, substâncias fomentadoras de reabsorção, antioxidantes, agentes de proteção contra luz, agentes de adesão.

[0036] Como solventes são mencionados: água, alcanóis como eta- nol, isopropanol, 2-hexildecanol, octildodecanol e álcool de tetrahidro- furfurila, glicóis como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicóis, polipro- pilenoglicóis, álcoois aromaticamente substituídos como álcool benzí- lico, feniletanol, fenoxietanol, ésteres como éster acético, acetato de bu- tila, benzoato de benzila, adipato de dibutila, carbonato de dicaprilila, carbonato de dietilhexila, carbonato de propileno, éteres como dicaprili- léter, alquilenoglicolalquiléter como dipropilenoglicolmonometiléter, die- tilenoglicolmonoetiléter, cetonas como acetona, metiletilcetona, metili- sobutilcetona, hidrocarbonetos aromáticos e/ou alifáticos, óleos graxos vegetais ou sintéticos como óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de colza, óleo de sésamo, óleo de soja, óleo de girassol, ricinoleato de gli-cerina, triglicerídeos de cadeia média, propilenoglicol dicaprilato/ dica- prato, propilenoglicol dipelargonato e propilenoglicol laurato; outros és-teres de ácido graxo como 2-octildodecilmiristato, cetearilisononanoato, ceteariloctanoato, cetiletilhexanoato, cococaprilato/caprato, decilcoco- ato, deciloleato, etiloleato, isocetilpalmitato, isopropilmiristato, isopropil- palmitato, isoestearilisoestearato, octilpalmitato, octilestearato, oleileru- cato; óleos de silicone como detildimeticona, dimeticona e simeticona; dimetilformamida, dimetilacetamida, glicrolformal, glicofutol, 2-pirroli- dona, N-metilpirrolidona, 2-dimetil-4-hidróxi-metileno-1,3-dioxolano, dio- ctilciclohexano.

[0037] Corantes são todos os corantes permitidos para uso em animais, que podem ser dissolvidos ou suspensos.

[0038] Substâncias fomentadoras de reabsorção são, por exemplo, DMSO, óleos de difusão como miristato de isopropila, palmitato de iso- propila, pelargonato de dipropilenoglicol, óleos de silicone, ésteres de ácido graxo, triglicerídeos, álcoois graxos.

[0039] Antioxidantes são sulfitos ou metabissulfitos como metabis- sulfato de potássio, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno, butilhidroxia- nisol, tocoferol.

[0040] Agentes de proteção contra luz são, por exemplo, substâncias da classe das benzofenonas ou ácido novantisol.

[0041] Agentes de adesão são, por exemplo, derivados de celulose, derivados de amido, poliacrilatos, polímeros naturais como alginatos, gelatinas.

[0042] Emulsões são ou do tipo água em óleo ou do tipo óleo em água.

[0043] Elas são preparadas dissolvendo-se a substância ativa ou na fase hidrófoba ou na fase hidrófila e homogeneizando-se a mesma com auxílio de emulsificadores apropriados e eventualmente outros coadjuvantes como corantes, substâncias fomentadoras de reabsorção, conservantes, antioxidantes, agentes de proteção contra luz, substâncias aumentadoras de viscosidade, com o solvente da outra fase.

[0044] Como fase hidrófoba (óleos) são mencionados: óleos de parafina, óleos de silicone, óleos vegetais naturais como óleo de sésamo, óleo de amêndoas, óleo de rícino, triglicerídeos sintéticos como triglice- rídeo de ácido caprílico/ cáprico, mistura de triglicerídeo com ácido graxo vegetal de comprimento de cadeia C8-12 ou outros ácidos graxos naturais especialmente escolhidos, misturas de semiglicerídeos de ácidos graxos saturados ou insaturados eventualmente também contendo grupos hidroxila, mono- e diglicerídeos dos ácidos graxos C8/C10.

[0045] Ésteres de ácido graxo como estearato de etila, adipato de di-n-butirila, hexiléster de ácido láurico, pelargonato de dipropilenoglicol, ésteres de um ácido graxo ramificado com comprimento médio de cadeia com álcoois graxos saturados de comprimento de cadeia C16-18, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, éster de ácido caprílico/ cáprico de álcoois graxos saturados de comprimento de cadeia C12-C18, estearato de isopropila, oleiléster de ácido oléico, deciléster de ácido oléico, oleato de etila, etiléster de ácido lático, éster de ácido graxo ce- roso como gordura ganglionar artificial de rabadilha de pato, ftalato de dibutila, diisopropiléster de ácido adípico, misturas de ésteres relacionadas com o último, entre outros.

[0046] Álcoois graxos como isotridecilálcool, 2-octildodecanol, álcool cetilesteárico, álcool oléico.

[0047] Ácidos graxos como, por exemplo, ácido oléico e suas misturas.

[0048] Como fase hidrófila são mencionados:água, álcoois como por exemplo etanol, isopropanol, propilenoglicol, gli-cerina, sorbitol e suas misturas.

[0049] Como emulsificadores são mencionados: tensoativos não-iô- nicos, por exemplo, óleo de rícino polioxietilado, monooleato de sorbi- tano oxietilado, monoestearato de sorbitano, monoestearato de glicerina, estearato de polioxietila, alquilfenol-poliglicoléter;tensoativos anfolíticos como di-Na-N-lauril-beta-iminodipro- pionato ou lecitina;tensoativos aniônicos como Na-laurilsulfato, éter sulfato de álcool graxo, sal de monoetanolamina de éster de ácido mono/dialquil- poliglicoléter-ortofosfórico; tensoativos catiônicos como cloreto de cetiltrimetilamônio.

[0050] Como outros coadjuvantes são mencionados: aumentadores de viscosidade e substâncias estabilizadoras de emulsão como carbo- ximetilcelulose, metilcelulose e outros derivados de celulose e de amidos, poliacrilatos, alginatos, gelatinas, goma-arábica, polivinilpirroli- dona, álcool de polivinila, copolímeros de metilviniléter e anidrido de ácido maléico, polietilenoglicóis, ceras, ácido silícico coloidal ou misturas das substâncias mencionadas.

[0051] Suspensões são preparadas suspendendo-se a substância ativa em um líquido veículo eventualmente sob adição de outras substâncias auxiliares como umectantes, corantes, substâncias fomentadoras de reabsorção, conservantes, estabilizadores, antioxidantes, agentes de proteção contra luz.

[0052] Como líquidos veículos são mencionados todos os solventes homogêneos e misturas de solventes.

[0053] Como umectantes (dispersantes) são mencionados os ten- soativos mencionados anteriormente.

[0054] Como outros coadjuvantes são mencionados os indicados anteriormente.

[0055] Preparações semi-sólidas diferenciam-se das suspensões e emulsões descritas acima somente por sua elevada viscosidade;

[0056] As lactonas macrocíclicas podem estar presentes também em combinação com sinérgicos ou com outras substâncias ativas. Preferida é a combinação com inseticidas do grupo dos agonistas dos receptores acetilcolina nicotinérgicos de insetos, e de preferência com ne- onicotinóides. Com combinações deste tipo, além da demodicose podem ser combatidos também insetos ectoparasitos e endoparasitos.

[0057] Sob neonicotinóides devem ser entendidos particularmente compostos da fórmula (I):em que

[0058] R representa hidrogênio, radicais eventualmente substituídos dos grupos acila, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroarilal- quila ou heterociclilalquila;

[0059] A representa um grupo monofuncional da série hidrogênio, acila, alquila, arila ou representa um grupo bifuncional que está ligado com o radical Z;

[0060] E representa um radical que atrai elétrons;

[0061] X representa os radicais -CH= ou =N-, em que o radical - CH= ao invés de um átomo H pode estar ligado com o radical Z;

[0062] Z representa um grupo monofuncional da série alquila, -O-R, -S-R,em que

[0063] R representa radicais iguais ou diferentes e possui o significado mencionado acima, ou Z representa um grupo bifuncional que está ligado com o radical A ou com o radical X.

[0064] Particularmente preferidos são compostos da fórmula (I) em que os radicais possuem o significado a seguir:

[0065] R representa hidrogênio bem como representa radicais eventualmente substituídos da série acila, alquila, arila, aralquila, hete- roarila, heteroarilalquila, heterociclilalquila.

[0066] Como radicais acila são mencionados formila, (C1-8-alquil)- carbonila, (C6-10-aril)-carbonila, (C1-8-alquil)-sulfonila, (C6-10-aril)-sulfo- nila, (C1-8-alquil)-(C6-10-aril)-fosforila, que por sua vez podem ser substi-tuídos.

[0067] Como alquila são mencionados C1-10-alquila, particularmente C1-4-alquila, em pormenores metila, etila, i-propila, sec- ou t-butila, que por sua vez podem ser substituídos.

[0068] Arila é particularmente C6-10-arila, como exemplos são men-cionados fenila, naftila, particularmente fenila.

[0069] Aralquila é particularmente (C6-10-aril)-(C1-4-alquila), como exemplos são mencionados fenilmetila, fenetila.

[0070] Como heteroarila são mencionados heteroarila com até 10 átomos no anel e N, O, S particularmente N como heteroátomos. Em pormenores são mencionados tienila, furila, tiazolila, imidazolila, piridila, benzotiazolila.

[0071] Heteroarilalquila é particularmente heteroaril-(C1-4-alquila), sendo que heteroarila é como definido acima. Como exemplos são mencionados heteroarilmetila, heteroariletila com até 6 átomos no anel e N, O, S, particularmente N como heteroátomos.

[0072] Heterociclila é particularmente um heterociclo insaturado mas não aromático ou saturado com até 6 átomos no anel, contendo até 3 heteroátomos escolhidos de N, O, S, por exemplo, tetrahidrofurila.

[0073] Heterociclilalquila é particularmente heterociclil-C1-2-alquila, por exemplo: tetrahidrofuranilmetila e tetrahidrofuraniletila.

[0074] Como substituintes são mencionados a titulo de exemplo e de preferência:

[0075] Alquila com de preferência 1 até 4, particularmente 1 ou 2 átomos de carbono, como metila, etila, n- e i-propila e n-, i- e t-butila; alcóxi com de preferência 1 até 4, particularmente 1 ou 2 átomos de carbono, como metóxi, etóxi, n- e i-propilóxi e n-, i- e t-butilóxi; alquiltio com de preferência 1 até 4, particularmente 1 ou 2 átomos de carbono, como metiltio, etiltio, n- e i-propiltio e n-, i-, t-butiltio; halogenoalquila com de preferência 1 até 4, particularmente 1 ou 2 átomos de carbono e de preferência 1 até 5, particularmente 1 até 3 átomos de halogênio, sendo que os átomos de halogênio são iguais ou diferentes e como átomos de halogênio são de preferência flúor, cloro ou bromo, particularmente flúor, como trifluormetila; hidróxi, halogênio, de preferência flúor, cloro, bromo e iodo, particularmente flúor, cloro e bromo; ciano; nitro; amino; monoalquila- e dialquilamino com de preferência 1 até 4, particularmente 1 ou 2 átomos de carbono cada grupo alquila, como metilamino, metil-etil-amino, n- e i-propilamino e metil-n-butilamino; carboxila; car- balcóxi com de preferência 2 até 4, particularmente 2 ou 3 átomos de carbono, como carbometóxi e carboetóxi; sulfo (-SO3H); alquilsulfonila com de preferência 1 até 4, particularmente 1 ou 2 átomos de carbono como metilsulfonila e etilsulfonila; arilsulfonila com de preferência 6 ou 10 átomos de arilcarbono como fenilsulfonila bem como heteroarilamino e heteroarilalquilamino como cloropiridilamino e cloropiridilmetilamino.

[0076] A de modo particularmente preferido representa hidrogênio, bem como radicais eventualmente substituídos da série acila, alquila, arila que de preferência possuem os significados dados em R. A repre-senta, além disso, um grupo bifuncional. É mencionado alquileno even-tualmente substituído com 1-4, particularmente 1-2 átomos de carbono, sendo que como substituintes são mencionados aqueles citados mais acima e sendo que os grupos alquileno podem ser interrompidos por heteroátomos da série N, O, S.

[0077] A e Z juntamente com os átomos aos quais estão ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado. O anel he- terocíclico pode conter mais 1 ou 2 heteroátomos e/ou heterogrupos iguais ou diferentes. Como heteroátomos estão de preferência oxigênio, enxofre ou nitrogênio e heterogrupos N-alquila, sendo que alquila do grupo N-alquila contém de preferência 1 até 4, particularmente 1 ou 2 átomos de carbono. Como alquila são mencionados metila, etila, n- e i- propila e n-, i- e t-butila. O anel heterocíclico contém 5 até 7, de prefe-rência 5 ou 6 membros no anel.

[0078] Como exemplos para o anel heterocíclico são mencionados pirrolidina, piperidina, piperazina, hexametilenoimina, hexahidro-1,3,5- triazina, morfolina e oxadiazina, que podem ser eventualmente substi-tuídos de preferência por metila.

[0079] E representa um radical que atrai elétrons, sendo particularmente mencionados NO2, CN, halogenoalquilcarbonila como halogênio- C1-4-alquilcarbonila com 1 até 9 átomos de halogênio, particularmente COCF3, bem como C1-4-alquilsulfonila e halogênio-C1-4-alquilsulfonila com 1 até 9 átomos de halogênio, particularmente SO2CF3.

[0080] X representa -CH= ou -N=

[0081] Z representa radicais alquila, -OR, -SR, -NRR eventualmente substituídos, sendo que R e os substituintes possuem de preferência o significado mencionado acima.

[0082] Z além do anel mencionado acima, juntamente com o átomo ao qual está ligado e o radical no lugar de X pode formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado. O anel heterocíclico pode conter mais 1 ou 2 heteroátomos iguais ou diferentes e/ou heterogrupos. Como heteroátomos são de preferência oxigênio, enxofre ou nitrogênio e como heterogrupos N-alquila, sendo que a alquila ou grupo N-alquila contém de preferência 1 até 4, particu-larmente 1 ou 2 átomos de carbono. Como alquila são mencionadas metila, etila, n- e i-propila e n-, i- e t-butila. O anel heterocíclico contém 5 até 7, de preferência 5 ou 6 membros no anel. Como exemplos para os anéis heterocíclicos são mencionados pirrolidina, piperidina, pipira- zina, hexametilenoimina, morfolina e N-metil-piperazina.

[0083] Como compostos muito particularmente preferidos empregáveis de acordo com a invenção são mencionados compostos das fórmulas gerais (II), (III) e (IV): m representa 0, 1 ou 2,substituído representa um substituinte mencionado acima, particular-mente representa halogênio, muito particularmente cloro,

[0084] A, Z, X e E possuem os significados mencionados acima.

[0085] Em pormenores são mencionados os compostos a seguir:

[0086] Em pormenores são mencionados os compostos particular- mente preferidos a seguir:

[0087] Além de agonistas nicotínicos do grupo dos neonicotinóides podem, por exemplo, também ser empregados de acordo com a invenção outros agonistas nicotínicos.

[0088] Preparações prontas para uso da composição empregável de acordo com a invenção contêm usualmente a substância ativa em cada caso em concentrações de 10 ppm até 30% m/m; a lactona ma- crocíclica é, de preferência, empregada em concentrações de 0,01 até 15% m/m, particularmente preferidos 0,02 até 10% m/m; o neonicoti- nóide é empregado de preferência em concentrações de 1 até 20% m/m, particularmente preferido 5-15% m/m.

[0089] Preparados que são diluídos antes do uso contêm as substâncias ativas em concentrações correspondentemente mais elevadas, por exemplo 0,5 até 90% m/m, de preferência 5 até 50% m/m.

[0090] De modo geral mostrou-se vantajoso administrar quantidades de cerca de 0,01 até 100 mg de substância ativa por kg de peso corporal por dia para obtenção de resultados mais eficazes, doses diárias usuais na lactona macrocíclica situam-se, de preferência, na faixa de 0,05 até 10 mg/kg, particularmente preferido 0,1 até 8 mg/kg; caso seja empregado um neonicotinóide, doses diárias usuais situam-se de preferência na faixa de 1 até 20 mg/kg, particularmente preferido em 510 mg/kg.

[0091] Particularmente preferidas de acordo com a invenção são formulações aplicadas sobre o dorso ("pour-on") ou pontuais ("spot-on"). Essas são aplicadas em quantidades comparativamente menores, usu-almente de 0,1 até 20 mL, de preferência 0,4 até 10 mL sobre uma pe-quena parte da superfície corporal do animal a ser tratado.

[0092] Tais formulações contêm a lactona macrocíclica em quantidades de 0,01 até 10% m/m, de preferência 0,02 até 8% m/m.

[0093] O teor de neonicotinóide - desde que este seja empregado - situa-se usualmente em 1-20% m/m, de preferência em 5-15% m/m.

[0094] Como solvente para formulações "pour-on" ou "spot-on" são apropriados os solventes mencionados acima.

[0095] Preferidos são solventes que dispõe de muito boas propriedades de dissolução para lactonas macrocíclicas como etanol, isopropanol, propilenoglicol, 2-hexildecanol, octildodecanol, adipato de dibu- tila, triglicerídeos de cadeia média, dicaprilato/ dicaprato de propileno- glicol, laurato de propilenoglicol, miristato de isopropila, palmitato de iso- propila, propilenocarbonato, monometiléter de dipropilenoglicol, mono- etiléter de dietilenoglicol e cetonas.

[0096] Preferidos são também solventes que dispõe de boas propri-edades de difusão como 2-hexildecanol, octildodecanol, miristato de 2- octildodecila, isononanoato de cetearila, octanoato de cetearila, hexa- noato de cetiltetila, coco-caprilato/ caprato, decilcocoato, deciloleato, etiloleato, palmitato de isocetila, miristato de isopropila, palmitato de iso- propila, isoestearato de isoestearila, palmitato de octila, estearato de oc-tila, oleilerucato, triglicerídeos de cadeia média, dicaprilato/ dicaprato de propilenoglicol, monometiléter de dipropilenoglicol, monoetiléter de die- tilenoglicol, cetildimeticona, dimeticona e simeticona.

[0097] Particularmente preferidos são, aqui, solventes que dispõe de boas propriedades de dissolução para lactonas macrocíclicas e de boas propriedades de difusão, como 2-hexildecanol, octildodecanol, adi- pato de dibutila, monometiléter de dipropilenoglicol, monoetiléter de di- etilenoglicol, triglicerídeos de cadeia média, dicaprilato/ dicaprato de propilenoglicol, laurato de propilenoglicol, miristato de isopropila e pal- mitato de isopropila.

[0098] Os solventes podem ser empregados sozinhos ou também em combinação. Sua concentração total situa-se usualmente entre 10 e 98% m/m, de preferência entre 30 e 95% m/m.

[0099] As formulações "spot-on" ou "pour-on" preferidas podem conter, além disso, aditivos e coadjuvantes farmacêuticos usuais.

[00100] Formulações "spot-on" ou "pour-on" podem ser formuladas também como concentrados em emulsão. Com isto, as substâncias ati-vas em concentração elevada são dissolvidas em um solvente junta-mente com um coadjuvante de dispersão. O usuário coloca uma deter-minada quantidade desse concentrado em água, depois do que se forma uma emulsão espontaneamente ou após agitação. Como solvente podem ser empregadas as substâncias mencionadas acima e como agentes de dispersão os emulsionantes iônicos e não-ionicos igualmente mencionados acima.

[00101] Caso as lactonas macrocíclicas sejam empregadas em com-binação com outras substâncias ativas isto significa que as lactonas ma- crocíclicas e a ou as outras substâncias ativas podem ser empregadas ou separadamente ou em escalonamento cronológico. Neste caso, as lactonas macrocíclicas e as substâncias ativas adicionalmente empre-gadas são formuladas, em cada caso, como medicamento separado. Igualmente possível é o uso simultâneo; de acordo com a invenção é preferido que a lactona macrocíclica e outra substância ativa sejam for-muladas juntas em uma composição.

[00102] De acordo com uma forma preferida de execução, podem ser empregadas as formulações descritas em WO 00/30449, ao qual é feito referência expressa nesse documento. As formulações ali descritas são apropriadas particularmente para aplicação "spot-on". Essas formulações contêm: (a) 0,1 até 50% p/v, de preferência 1 até 16% p/v, particular-mente preferido 4 até 12% p/v, muito particularmente preferido 6 até 12% p/v de uma lactona macrocíclica (b) 1 até 50% v/v, de preferência até 20% v/v, particular-mente preferido 2 até 16% v/v, muito particularmente preferido 4 até 12% v/v, particularmente 6 até 12% v/v de um di-(C2-4-glicol)mono(C1-4- alquil)éter (c) eventualmente um antioxidante (d) eventualmente um solvente volátil compatível com a pele q.s. v/v ("p/v" significa peso/volume, 1% p/v significa 1 g em 100 mL da formulação)

[00103] A formulação é apropriada para as lactonas macrocíclicas melhor descritas mais acima, particularmente para selamectina.

[00104] No di-(C2-4-glicol)mono(C1-4-alquil)éter trata-se de preferência de monometiléter de dietilenoglicol ou particularmente de monome- tiléter de dipropilenoglicol.

[00105] A formulação contém de preferência o solvente volátil compatível com a pele, exemplos preferidos são etanol e particularmente isopropanol.

[00106] Como antioxidantes são considerados, por exemplo, propil- galato, BHA (2-terc-butil-4-metoxifenol), ou particularmente BHT (2,6-di- terc-butil-4-metilfenol). Usualmente o antioxidante está contido nas for-mulações em concentrações de 0,2% p/v ou menos, de preferência 0,1% p/v ou menos.

[00107] De acordo com uma outra forma de execução particularmente preferida as bases a seguir são apropriadas para formulações empregáveis de acordo com a invenção, particularmente formulações "spot-on":

[00108] Como solvente A é empregado álcool benzílico ou uma pir- rolidona eventualmente substituída. Pirrolidonas eventualmente substi-tuídas são, por exemplo, 2-pirrolidona; 1-(C1-C10)-pirrolidona-2 como 1- metilpirrolidona, 1-etilpirrolidona, 1-octilpirrolidona, 1-dodecilpirrolidona, 1-isopropilpirrolidona, 1-(n-, sec- ou terc-butil)-pirrolidona, 1-hexilpirroli- dona; 1(C2-C10-alquenil)-pirrolidona-2 como 1-vinilpirrolidona-2; 1-(C3- C8-cicloalquil)-pirrolidona-2 como 1-ciclohexil-pirrolidona; 1-(3-hidroxi- propil)-pirrolidona, 1-(2-metoxietil)-pirrolidona, 1-(3-metoxipropil)-pirroli- dona, 1-benzilpirrolidona. Desses, álcool benzílico é particularmente preferido.

[00109] Preferido é o uso do solvente A como mistura com um co- solvente B escolhido do grupo dos carbonatos e lactonas cíclicos (exem-plos preferidos são Y-butirolactona, etilenocarbonato e particularmente propilenocarbonato) sendo que solvente A possui uma fração de 20 até 99% m/m, de preferência 40 até 90% m/m, particularmente preferido 50 até 90% m/m e solvente B de modo correspondente 1 até 80% m/m, de preferência 10 até 60% m/m, particularmente preferido 10 até 50% m/m.

[00110] A ou as substâncias ativas bem como eventualmente outros coadjuvantes e aditivos são dissolvidos no solvente ou na mistura de solventes.

[00111] Formulações deste tipo são apropriadas, por exemplo, parti-cularmente para ivermectina ou moxidectina eventualmente em combi-nação com um neonicotinóide como imidacloprida.

[00112] O tratamento tópico da demodicose de acordo com a invenção com lactonas macrocíclicas permite um tratamento simples e con-veniente mas sempre efetivo da doença. Usualmente aplicações em in-tervalo de pelo menos uma semana, de preferência pelo menos duas semanas, particularmente preferido pelo menos três semanas, em par-ticular a cada quatro semanas são suficientes para alcançar bom resul-tado no tratamento. O tratamento dura, via de regra, 2 até 4 meses.

[00113] Os exemplos a seguir para formulações empregáveis de acordo com a invenção elucidam a invenção sem, no entanto, limitá-la de qualquer modo: Exemplos Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 6 Exemplo 7 Exemplo 8

Exemplo Biológico Estudo de campo: Tratamento da demodicose em cães

[00114] Uma demodicose generalizada em 23 cães foi tratada com Advocate ® "spot-on" (100 mg de imidacloprida e 25 mg de moxidectina por mL). A composição foi aplicada no dia 0 e 28, respectivamente, uma vez durante 4 semanas; cães nos quais foi possível detectar no dia 28 ou 56 ainda ácaros Demodex, foram tratados uma terceira vez; cães nos quais ainda foi possível detectar ácaros Demodex no dia 56 ou 84, foram tratados uma quarta vez.

[00115] No final do tratamento 87% dos cães estavam livres dos ácaros, nos demais cães foi possível constatar nítida melhora do quadro clínico.

[00116] Neste estudo, como comparação, foi testado o produto Inter-ceptor® (comprimidos contendo oxima de milbemicina).

[00117] Estes comprimidos foram administrados diariamente via oral durante 2 até 4 meses. Os resultados do tratamento da demodicose fo-ram similares aos do tratamento com Advocate®, porém a aplicação "spot-on" uma vez em 4 semanas de Advocate® é nitidamente mais fácil e conveniente que a administração diária de um comprimido como no caso de Interceptor®.

Claims (5)

1. Uso de moxidectina, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de formulação "spot-on" para o tratamento de demodi- cose, em que a formulação ainda contém imidacloprida como segundo insumo farmacêutico ativo, e álcool benzílico e um carbonato ou lactona cíclico como solventes.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para tratamento em cães.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que, em relação ao peso total: o carbonato ou lactona cíclico está presente em uma con-centração de 10 a 50% (p/p); o álcool bencílico está presente em uma concentração de 50 a 90% (p/p); a moxidectina está presente em uma concentração de 0,1 a 10% (p/p), mais preferencialmente de 0,2 a 8% (p/p); e a imidacloprida está presente em uma concentração de 5 a 15% (p/p).

4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a formulação “spot-on” apresenta um volume total de 0,4 a 10 mL por dose.

5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o carbonato ou lactona cíclico é car-bonato de propileno.