HU180792B

HU180792B - Process for producing water-containing compositions

Info

Publication number: HU180792B
Application number: HU79HO2196A
Authority: HU
Inventors: Dieter Schmidt
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1978-11-21
Filing date: 1979-11-16
Publication date: 1983-04-29
Also published as: KR850000584B1; IE48659B1; US4271196A; IE792216L; CA1136988A; AR225294A1; MC1297A1; FI793461A; EP0011745B1; ES8101855A1; JPS5572111A; PT70478A; IL58723A0; ATE501T1; ES486157A0; DK494079A; JPH0122243B2; NO793759L; EP0011745A1; ZA796116B

Description

A találmány kolloid vizes kompozíciók előállítására vonatkozik.

A 2 730 570 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat micellaképzö anyagokat, lipoidokat és vízben nehezen oldódó vagy vízben oldhatatlan gyógyhatású 5 anyagokat tartalmazó, vizes injekciós oldatokat ismertet.

' A micellaképzö anyagokként felhasznált epesav-származékok azonban epehajtó aktivitást fejtenek ki, és ennek a mellékhatásnak a megjelenése egyes felhasználási területeken káros lehet. 10

Ismert, hogy a rövidszénláncú (azaz kis szénatomszámú acilcsoportokat tartalmazó) lecitinek, köztük a dihexanoil-lecitin vízben átlátszó micellák képződése közben oldódnak fel, és ezek a micellák bizonyos vízben nehezen oldódó vagy vízben oldhatatlan gyógyhatású anyagokat szolubilizálhatnak. A rövidszénláncú lecitin-micellák azonban sok esetben csak csekély mértékű szolubilizáló hatással rendelkeznek, és a tiszta dihexanoil-lecitin-micellák hemolitikus hatást is fejtenek ki.

Noha a szakirodalomból ismert, hogy a hosszú szénláncú lecitinek csupán akkor elegyíthetők jól egymással, ha az elegyítendő vegyületek szénatomszáma csak kis mértékben tér el egymástól, megkíséreltünk a fent említett rövidszénláncú lecitinből (azaz a dihexanoil-lecitinből) és egy hosszú szénláncú lecitinből (például természetes tojáslecitinből vagy 25 szójalecitinből) keverék-micellákat kialakítani. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ezekből az anyagokból stabil keverék-micellák állíthatók elő, amelyek hemolitikus hatást nem fejtenek ki, és ugyanakkor a rövidszénláncú lecitin-micelláknál lényegesen nagyobb (tehát a gyógyszergyártás fí ft. 180792 szempontjából megfelelő) mennyiségű vízben nehezen oldható vagy vízben oldhatatlan hatóanyagot képesek szolubilizálni. Megállapítottuk továbbá, hogy ez a tulajdonság nemcsak a fent említett hosszú szénláncú lecitinek sajátsága, hanem általánosan jellemző a lipoidokra.

A találmány tárgya eljárás dihexanoil-lecitint, egy foszfatidot és adott esetben egy vagy több, vízben nehezen oldódó vagy vízben oldhatatlan gyógyhatású anyagot, továbbá adott esetben egy vagy több vízben oldódó gyógyhatású anyagot és/vagy gyógyszerészeti segédanyagot tartalmazó kolloid vizes kompozíció előállítására oly módon, hogy az egyedi komponenseket elegyítjük egymással, mimellett a foszfatidot és a dihexanoil-lecitint 1: 3 és 1:1 közötti mól arányban alkalmazzuk.

A foszfatidok közül példaként a tojáslecitint, a szójalecitint, a dipalmitoil-lecitint, a dimirisztoil-lecitint és a foszfatidil-inozitot, a gliceridek közül pedig példaként a monooleint és a monolinoleint említjük meg. Különösen előnyösen hasz20 nálhatunk fel tojáslecitint és szójalecitint.

Ezeket a lipoidokat általában legalább olyan mennyiségben használjuk fel, amely elegendő a tiszta dihexanoil-lecitin inherens hemolitikus hatásának visszaszorítására. A hemolitikus hatástól mentes lipoid szükséges mennyiségének felső határát a dihexanoil-lecitin szolubilizálóképessége szabja meg. A lipoidot és a dihexanoil-lecitint előnyösen 1:3 és 1:1 közötti mólarányban, célszerűen 1:2 és 1:1 közötti mólarányban használjuk fel.

A kompozíciókban a dihexanoil-lecitin és a hemolitikus 30 hatástól mentes lipoid együttes mennyisége széles határok

-1180792 között változhat. A kompozíció ezeket az anyagokat például 50—200 mg/ml koncentrációban tartalmazhatja,

A találmány szerinti eljárással előállított kolloid vizes kompozíciók a fenti komponenseken kívül egy vagy több, vízben nehezen oldódó vagy vízben oldhatatlan gyógyhatású anyagot, továbbá adott esetben vízben oldható gyógyhatású anyagokat és/vagy gyógyszerészeti segédanyagokat tartalmazhatnak.

A vízben nehezen oldható, illetve vízben oldhatatlan gyógyhatású anyagok közül elsősorban a benzodiazepineket és a zsírokban oldható vitaminokat említjük meg; ezek közé az anyagok közé sorolhatók azonban a vízben nehezen oldható vagy vízben oldhatatlan neuroleptikumok, antidepreszszív hatóanyagok, fertőzésgátló hatóanyagok és szteroidok is.

A benzodiazepinek közül példaként a diazepámot, a clonazepámot, a flunitrazepámot, a medazepámot és a brómazepámot említjük meg. Különösen előnyösek a diazepámot tartalmazó kompozíciók.

A találmány szerinti eljárással előállított kompozíciók zsírokban oldódó vitaminokként például A, D, E és K vitamint, valamint ezek származékait tartalmazhatják. Különösen előnyösek az E vitamin-acetátot és a K, vitamint tartalmazó kompozíciók.

A vízben oldható gyógyhatású anyagok közül példaként a vízben oldható vitaminokat, így a B_t vitamint, B₆ vitamint és B₁₂ vitamint, továbbá két vagy több említett vitamin elegyeit említjük meg.

A gyógyszerészeti segédanyagok például antioxidánsok lehetnek, amelyek közül a nátrium-hidrogén-szulfitot, nátrium-piroszulfitot és E vitamin-acetátot említjük meg.

A találmány szerinti eljárással előállított kolloid vizes kompozíciók a felsorolt komponenseken kívül az izotóniás ozmózisnyomás beállítására alkalmas adalékanyagokat, például konyhasó- és glükóz-oldatot, trisz-puffert, foszfátpuffert, citrátpuffert, glicinpuffert, citrát-foszfát-keverékpuffert és hasonlókat tartalmazhatnak.

A kompozíció további komponensként vízben oldható, nem toxikus szerves oldószert, például etanolt is tartalmazhat. A parenterális adagolásra szánt készítmények körülbelül 6%-ig, a helyi alkalmazásra szánt készítmények pedig körülbelül 40%-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatják a segédoldószert.

A találmány szerinti eljárással előállított kompozíciókban a dihexanoil-lecitin egy részét az ekvivalensnél nagyobb mennyiségű dibutiril-lecitin is helyettesítheti.

A találmány szerinti eljárással előállított, vízben nehezen oldható vagy vízben oldhatatlan gyógyhatású anyagokat tartalmazó, kolloid vizes kompozíciókat például parenterális vagy helyi kezelésre használhatjuk fel.

A kolloid vizes kompozíciók a vízben nehezen oldható vagy vízben oldhatatlan gyógyhatású anyagot széles határok között változó koncentrációban tartalmazhatják; e hatóanyagok koncentrációja például 0,1—20 mg/ml oldat lehet.

Az injekciós vagy infúziós oldatok ozmózisnyomása meghatározott határértékek között változhat. A kompozíciók ozmózisnyomása célszerűen a vér ozmózisnyomásához hasonló érték lehet.

A találmány szerinti eljárással előállított kolloid vizes kompozíciókat az egyedi komponensek egyszerű összekeverése útján is előállíthatjuk. Ez az eljárásmód elsősorban akkor alkalmazható, ha a hemolitikus hatástól mentes lipoid és a dihexanoil-lecitin egymáshoz viszonyított mólaránya kis (például 1:3-tól 1:2-ig terjedő) érték. A homogén elegy kialakításához szükséges időt az elegy melegítésével rövidíthetjük meg.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint a dihexanoil-lecitint, a foszfatidot és az adott esetben jelenlevő egy vagy több, vízben nehezen oldódó vagy vízben oldhatatlan gyógyhatású anyagot olyan szerves oldószerben oldjuk, amelyben a felsorolt komponensek megfelelő mértékben oldódnak, majd a szerves oldószert lepároljuk, végül a maradékhoz vizet vagy pufferoldatot adunk.

Egy további előnyös eljárásváltozat értelmében úgy járunk el, hogy a dihexanoil-lecitin, legföljebb körülbelül 1 mólekvivalens hemolitikus hatástól mentes lipoid és körülbelül 100—200 mólekvivalens víz, továbbá adott esetben egy vagy több, vízben nehezen oldódó vagy vízben oldhatatlan gyógyhatású anyag keverékét homogén elegy képződéséig erélyesen keverjük, majd a kapott elegyet a kívánt hígítás, illetve koncentráció eléréséhez szükséges mennyiségű vízzel vagy pufferoldattal keverjük össze.

A fenti keverék homogenizálásához szükséges keverési időt rendszerint a keverék rövid ideig tartó melegítésével vagy szerves oldószer, például etanol hozzáadásával rövidíthetjük le.

Ha a foszfatidot és a dihexanoil-lecitint körülbelül ekvimoláris (például 0,9:1 és 1:1 közötti) arányban használjuk fel, előnyösen úgy járunk el, hogy a dihexanoil-lecitint és a további lipoidot megfelelő szerves oldószerben, például egy alkoholban (így etanolban) oldjuk, az oldószert lepároljuk, majd a maradékhoz 1 mól dihexanoil-lecitinre vonatkoztatva körülbelül 100—200 mól vizet adunk. Ezt a fázist körülbelül 80C°-ra melegítjük; ekkor körülbelül 15 percen belül homogén elegyet kapunk. A homogén elegyet vízzel vagy pufferoldattal a kívánt koncentrációra hígíthatjuk.

Eljárhatunk úgy is, hogy először a fentiek szerint előállítjuk a vizes hordozóanyagot, és ezután adjuk a vízben nehezen oldható vagy vízben oldhatatlan gyógyhatású anyago(ka)t a kolloid vizes kompozícióhoz. Ez az eljárásmód különösen előnyösen alkalmazható benzodiazepinek szolubilizálására.

A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.

1. példa

1,36 mmól (620 mg) dihexanoil-lecitint és 1,22 mmól (939 mg) tojáslecitint [Singleton és munkatársai módszerével elkülönített termék; J. Am. Oil. Chem. Soc. 42, 53 (1965)] körülbelül 30 ml etanolban oldunk. Az oldatot vákuumban, körülbelül 30C°-on gyors ütemben bepároljuk; ekkor az oldatból a lombikban film képződik. A kapott maradékot '/is mólos foszfátpuffer-oldatban oldjuk. 10 ml tiszta, vizes kompozíciót kapunk.

2. példa mmól (453 mg) dihexanpol-lecitin, 500 pmól (445 mg) szójalecitin és 2 ml */i s mólos foszfátpuífer-oldat (pH = 7) keverékét homogenizátorban alaposan összekeverjük, majd a kapott keveréket több órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Átlátszó, viszkózus fázis képződik, amihez 10 ml végtérfogat eléréséig ’/i s mólos foszfátpuffer-oldatot adunk. Vizes kompozíciót kapunk.

3. példa

A 2. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a viszkózus fázist melegítéssel alakítjuk ki. A keveréket körülbelül 15 percig körülbelül 80 C’-on tartjuk.

4. példa mmól (453 mg) dihexanoil-lecitint és 500 pmól (445 mg) szójalecitint szobahőmérsékleten, körülbelül 18 órán át 10 ml '/is mólos foszfátpuffer-oldattal keverünk össze. Tiszta, vizes kompozíciót kapunk.

5. példa

A 4. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a szolubilizálás során a keveréket körülbelül 1 órán át körülbelül 80 C’-on keverjük.

6. példa mmól (453 mg) dihexanoil-lecitint és 1 mmól (890 mg) tojáslecitint körülbelül 30 ml etanolban oldunk. Az oldatot vákuumban, körülbelül 30 C°-on gyors ütemben bepároljuk; ekkor az oldatból a lombikban film képződik. A maradékot körülbelül 3 ml Vi s mólos foszfátpuffer-oldattal alaposan összekeverjük, majd a keveréket körülbelül 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Átlátszó, viszkózus fázis képződik, amit további foszfátpuffer-oldattal 10 ml végtérfogatra hígítunk.

7. példa

1,36 mmól (620 mg) dihexanoil-lecitint és 1,22 mmól (939 mg) tojáslecitint 33 mg diazepámmal együtt 30 ml etanolban oldunk. Az oldatot vákuumban, körülbelül 30 C°-on gyors ütemben bepároljuk; ekkor az oldatból a lombikban film képződik. A maradékból ’/i 5 mólos foszfátpuffer-oldattal 10 ml végtérfogatú tiszta, vizes kompozíciót készítünk.

8. példa

A 7. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a diazepámot az utolsó műveleti lépésben adjuk a hordozóanyaghoz.

9. példa

650 pmól (295 mg) dihexanoil-lecitint és 400 pmól (308 mg) tojáslecitint 100 mg K.₁ vitaminnal együtt 30 ml etanolban oldunk. Az oldatot vákuumban, körülbelül 30 C’on gyors ütemben bepároljuk; ekkor a lombikban az oldatból film képződik. A filmet 1 ml '/is mólos foszfátpufferoldattal keverjük össze, és a keveréket 2 órán át körülbelül 80 C’-on tartjuk. Átlátszó, sárga fázis képződik, amit 10 ml végtérfogat eléréséig további foszfátpuffer-oldattal hígítunk. Tiszta, vizes kompozíciót kapunk.

10. példa mmól (453 mg) dihexanoil-lecitint, 500 pmól (445 mg) szójalecitint és 25 mg diazepámot 2 ml */i s mólos foszfátpuffer-oldattal (pH = 7) alaposan összekeverünk, és a keveréket több órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A keverékből képződött átlátszó, viszkózus fázist 10 ml végtérfogat eléréséig további foszfátpuffer-oldattal hígítjuk. Tiszta, vizes kompozíciót kapunk.

11. példa mmól (453 mg) dihexanoil-lecitint, 500 pmól (445 mg) szójalecitint és 100 mg K, vitamint 2 ml ’/is mólos foszfátpuffer-oldattal (pH = 7) alaposan összekeverünk, és a keveréket 2 órán át körülbelül 80 C’-on tartjuk- Átlátszó, kissé viszkózus fázis képződik, amit további foszfátpuffer-oldattal 10 ml végtérfogatra hígítunk. Vizes kompozíciót kapunk.

12. példa

All. példában közöltek szerint járunk el, azonban K] vitamin helyett lOOmg E vitamin-acetátot adunk az elegyhez.

13. példa

5,6 mmól (2,54 g) dihexanoil-lecitint, 4,2 mmól (3,23 g) tojáslecitint és 115,5 mg diazepámot körülbelül 100 ml etanolban oldunk. Az oldatot vákuumban, körülbelül 30 C’-on gyors ütemben bepároljuk; ekkor az oldatból a lombikban film képződik. A filmet előzetesen nitrogénnel telített '/is mólos foszfátpuffer-oldatban oldjuk; 35 ml tiszta, vizes kompozíciót állítunk elő. A kapott vizes kompozíciót lamináris áramlási körülmények között sterilre szűrjük, és a szürletet nitrogéngázt tartalmazó, 3 ml űrtartalmú ampullákba töltjük. Az ampullákat leforrasztjuk. Annak érdekében, hogy az ampullába töltött oldat oxigénmentes legyen, a teljes műveletsor folyamán gondoskodunk a levegő kizárásáról.

14. példa

2,1 mmól (951 mg) dihexanoil-lecitint, 1,4 mmól (1078 mg) tojáslecitint és 350 mg K, vitamint körülbelül 100 ml etanolban oldunk. Az oldatot vákuumban, körülbelül 30 C’-on gyors ütemben bepároljuk; ekkor az oldatból a lombikban film képződik. A filmet körülbelül 3,5 ml '/is mólos foszfátpuffer-oldattal és körülbelül 0,7 ml etanollal alaposan összekeverjük, és a keveréket 4 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A képződött átlátszó, viszkózus fázist további, előzetesen nitrogéngázzal telített '/i s mólos foszfátpuffer-oldattal 35 ml végtérfogatra hígítjuk. A kapott átlátszó, sárga, vizes kompozíciót lamináris áramlási körülmények között sterilre szűrjük, és a szürletet nitrogéngázt tartalmazó 1 ml-es ampullákba töltjük. Annak érdekében, hogy az ampulla ne tartalmazzon oxigént, a teljes műveletsor folyamán gondoskodunk a levegő kizárásáról.

15. példa

3,6 mmól (1430 mg) dibutiril-lecitint, 0,6 mmól (272 mg) dihexanoil-lecitint és 1,2 mmól (942 mg) tojáslecitint 33 mg diazepámmal együtt 30 ml etanolban oldunk. Az oldatot vákuumban, körülbelül 30 C’-on gyors ütemben bepároljuk; ekkor a lombikban az oldatból film képződik. A filmet ’/is mólos foszfátpuffer-oldatban oldjuk. 10 ml végtérfogatú, tiszta, vizes kompozíciót kapunk.

16. példa

1,0 mmól (453 mg) dihexanoil-lecitint, 1,5 mmól (1,335 g) szójalecitint és 5 mg 9-(4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenil)-3,7dimetil-nona-2,4,6,8-tetraén-l-karbonsav-etilamidot 4 ml etanolban oldunk. Az oldatot keverés közben, lassú ütemben '/is mólos foszfátpuffer-oldattal 10ml végtérfogatra hígítjuk.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás dihexanoil-lecitint, egy foszfatidot és adott esetben egy vagy több, vízben nehezen oldódó vagy vízben oldhatatlan gyógyhatású anyagot, továbbá adott esetben egy vagy több vízben oldódó gyógyhatású anyagot és/vagy gyógyszerészeti segédanyagot tartalmazó kolloid vizes kompozíció előállítására, azzal jellemezve, hogy az egyedi komponenseket elegyítjük egymással, mimellett a foszfatidot és a dihexanoil-lecitint 1:3 és 1 : 1 közötti mólarányban alkalmazzuk, adott esetben oldószer jelenlétében.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a dihexanoil-lecitint, a foszfatidot és az adott esetben jelenlevő egy vagy több, vízben nehezen oldódó vagy vízben oldhatatlan gyógyhatású anyagot és/ vagy gyógyszerészeti segédanyagot egy megfelelő szervesol dószerben oldjuk, az oldatból lepároljuk a szerves oldószert, és a maradékhoz vizet adunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy 1 mólekvivalens dihexanoil-lecitin,

5 legföljebb 1 mólekvivalens foszfatid és 100—200 mólekvivalens víz, továbbá adott esetben egy vagy több, vízben nehezen oldódó vagy vízben oldhatatlan gyógyhatású anyag és/ vagy gyógyszerészeti segédanyag keverékét homogén elegy képződéséig intenziven keverjük, majd a homogén elegyhez 10 a kívánt hígítás, illetve koncentráció eléréséig további menynyiségü vizet vagy puffer-oldatot adunk.
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az elegyítés kezdetén a vízben nehezen oldódó vagy vízben oldhatatlan gyógyhatású anya-

15 go(ka)t mellőzzük, és a gyógyhatású anyago(ka)t csak az elegyítés végén adjuk a kompozícióhoz.
5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy gyógyhatású anyagként egy benzodiazepint használunk fel.

20
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy benzodiazepinként
7-klór-l,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont (diazepámot) használunk fel.

25 7. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy gyógyhatású anyagként egy zsírokban oldódó vitamint használunk fel.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy zsírokban oldódó vitaminként A, D,

30 E vagy K vitamint vagy azok származékait alkalmazzuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy foszfatidként tojáslecitint, szójalecitint, dipalmitoil-lecitint, dimirisztoil-lecitint vagy foszfatidilinozitot használunk fel.

35 10. Az 1—9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a dihexanoil-lecitin egy részét az ekvivalensnél nagyobb mennyiségű dibutirillecitinnel helyettesítjük.