NO791770L - Arylalkyl- og aryloksyalkylfosfonater, og fremgangsmaate til dens fremstilling - Google Patents
Arylalkyl- og aryloksyalkylfosfonater, og fremgangsmaate til dens fremstillingInfo
- Publication number
- NO791770L NO791770L NO791770A NO791770A NO791770L NO 791770 L NO791770 L NO 791770L NO 791770 A NO791770 A NO 791770A NO 791770 A NO791770 A NO 791770A NO 791770 L NO791770 L NO 791770L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- diethyl
- chloro
- methoxyphenoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UKOSNWUWCKENON-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromohexoxy)-2-chloro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OCCCCCCBr)C(Cl)=C1 UKOSNWUWCKENON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 241001180873 Saposhnikovia divaricata Species 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 16
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- RSAFKRSMGOSHRK-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphorylpropan-2-one Chemical compound CCOP(=O)(CC(C)=O)OCC RSAFKRSMGOSHRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 1-iodohexane Chemical compound CCCCCCI ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSOUGLKBPPCQTN-UHFFFAOYSA-N 4-(6-iodohexyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(CCCCCCI)C=C1 ZSOUGLKBPPCQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- HVLCUJYBHMLGOR-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-(6-iodohexyl)benzene Chemical compound ICCCCCCC1=CC=C(I)C=C1 HVLCUJYBHMLGOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOLSAZPSEJXYSH-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexoxybenzene Chemical compound BrCCCCCCOC1=CC=CC=C1 QOLSAZPSEJXYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDWDITZIWOKNSW-UHFFFAOYSA-N 6-iodohexylbenzene Chemical compound ICCCCCCC1=CC=CC=C1 WDWDITZIWOKNSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- QLQZHOCCTBIRPH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(6-bromohexoxy)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(OCCCCCCBr)C=C1 QLQZHOCCTBIRPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- GDXQOJQCDWXWKG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-iodobutyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCCCI)C=C1 GDXQOJQCDWXWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGDAXAHMRRWYEO-UHFFFAOYSA-N 1-(6-iodohexoxy)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OCCCCCCI)C=C1 WGDAXAHMRRWYEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGAWSQXQCSYRDW-UHFFFAOYSA-N 1-(7-bromoheptoxy)-2-chloro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OCCCCCCCBr)C(Cl)=C1 MGAWSQXQCSYRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAXPJKJALMPTTH-UHFFFAOYSA-N 1-(8-bromooctoxy)-2-chloro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OCCCCCCCCBr)C(Cl)=C1 KAXPJKJALMPTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXENHUKTFZJOKP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(6-iodohexyl)benzene Chemical compound BrC1=CC=C(CCCCCCI)C=C1 FXENHUKTFZJOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVESLUYOFSLBKD-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(6-iodohexyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(CCCCCCI)C=C1 JVESLUYOFSLBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEFSXBPMNKAUDL-UHFFFAOYSA-N 1-iodopropan-2-one Chemical compound CC(=O)CI WEFSXBPMNKAUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMMGQGLGBEIKM-UHFFFAOYSA-N 2-(6-bromohexoxy)-1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1OCCCCCCBr XLMMGQGLGBEIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEFJKNAMJOXZNB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-iodobutoxy)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OCCCCI)C(Cl)=C1 KEFJKNAMJOXZNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXRGRXGNGYSIPW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(5-iodopentoxy)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OCCCCCI)C(Cl)=C1 WXRGRXGNGYSIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SENPRWJKAUOQBP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(6-iodohexoxy)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OCCCCCCI)C(Cl)=C1 SENPRWJKAUOQBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICYWESMZZMOEGP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(7-iodoheptoxy)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OCCCCCCCI)C(Cl)=C1 ICYWESMZZMOEGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPQKIWJXCOXIFP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(8-iodooctoxy)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OCCCCCCCCI)C(Cl)=C1 DPQKIWJXCOXIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBFMCYXCZPBNHI-UHFFFAOYSA-N 3-diethoxyphosphoryl-9-phenylnonan-2-one Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C(C)=O)CCCCCCC1=CC=CC=C1 MBFMCYXCZPBNHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDLJYZPOSEWDB-UHFFFAOYSA-N 4-(6-bromohexoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(OCCCCCCBr)C=C1 ABDLJYZPOSEWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010073931 Genital herpes simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000430519 Human rhinovirus sp. Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 101100005318 Mus musculus Ctsr gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- KXIMOCKAXPRGAL-UHFFFAOYSA-N [4-(6-iodohexyl)phenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(CCCCCCI)C=C1 KXIMOCKAXPRGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000254 ciliated cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- OSPSWZSRKYCQPF-UHFFFAOYSA-N dibutoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCCCO[P+](=O)OCCCC OSPSWZSRKYCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- GLMAUUCGSVRVNZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)-2-diethoxyphosphoryloctanoate Chemical compound CCOC(=O)C(P(=O)(OCC)OCC)CCCCCCOC1=CC=C(OC)C=C1Cl GLMAUUCGSVRVNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010409 ironing Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical class [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- KNBQMQYQYHZXSX-UHFFFAOYSA-M sodium;2-phosphonoacetate Chemical compound [Na+].OP(O)(=O)CC([O-])=O KNBQMQYQYHZXSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrorer arylalkyl- og aryloksyalkylfosfonater som har virkning som antivirus-midler, samt fremgangsmåte til deres fremstilling.
I U.S. patent nr. 3.917.718 beskrives forbindelser som har anvendelse som pesticide og anti-virusmidler og har formelen: hvor Ar er fenyl eller substituert, fenyl, Alk er alkylen med 6-10 karbonatomer og R er lavere alkyl. I U.S. patent nr. 4.031.246 beskrives forbindelser med virkning som pesticider og anti-virusmidler og med formelen:
hvor Ar er fenyl eller substituert fenyl, Alk er alkylen med 3-10 karbonatomer og R er lavere-alkyl. Natriumfosfono-acetat, (H0)2P(0)CH2C00Na, har vist. anti-virusaktivitet mot herpesinfeksjoner hos forsoksdyr, krf. S. Baron og G. Galasso, "Chaptér on Antiviral Agents", side 166, Annual Reports in Medicinal Chemistry, bind 10 (1975).
W.J. Linn og R.E. Bensen, J.Am.Chem.Soc. 87, 3657-72 (1965), side 3671, beskriver forbindelsen dietyl-(4-metylbenzyl)fosfonat, 4-CH5C6H^CH2P(0)-(0C2<H>5)2, som et kjemisk mellomprodukt.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formelen:
hvor
Ar er fenyl eller fenyl substituert med ett eller to halogenatomer, laveré-alkoksy med 1-4 karbonatomer, hydroksy, alkanoyloksy med 1 - 4 karbonatomer, karbo-lavere-alkoksy med 2-4 karbonatomer, karbamyl eller karboksy;
Y er (CH2)neller 0(CH2)nhvor n eret helt tall fra 6 - 8, og R er alkyl med 1-6 karbonatomer. Oppfinnelsen angår også forbindelser med formelen;
hvor
Ar er fenyl eller fenyl substituert med ett eller to halogenatomer, lavere-alkoksy med 1-4 karbonatomer, hydroksy, alkanoyloksy med 1-4 karbonatomer, karbo-lavere-alkoksy med 2-4 karbonatomer, karbamoyl eller karboksy;
Y er (CH0)m eller ,0(CHo)m hvor m er et helt tall fra 3-10;
R er alkyl med 1-6 karbonatomer; og
R' er alkanoyl eller karboalkoksy med 2-4 karbonatomer.
En sammensetning for bekjempelse av virus omfatter en anti-virus-effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller II i blanding med en egnet bærer et fortynnings-middel.
Man kan bekjempe virus ved å bringe det virus-befengte sted i kontakt med anti-virus-effektiv mengde av minst én forbindelse med formel I eller formel II.
Forbindelsene méd formel I kan fremstilles ved hjelp av én av to alternative metoder, som begge utgår fra
et felles halogen!d-mellomprodukt med formelen Ar-Y-X.
I den forste metoden blir arylalkyl- eller aryloksyalkylhalogenidet oppvarmet med et trialkylfosfitt, P(OR)^, fortrinnsvis ved en temperatur mellom ca. 150 og 200°C. Det relativt flyktige alkylhalogenid, RX, dannes og destilleres fra reaksjonsblandingen og etterlater dermed produktet med formel I som kan renses ved destillasjon ved redusert trykk eller ved hjelp av kromatografiske metoder.
I den andre metoden blir arylalkyl- eller aryloksyalkylhalogenidet oppvarmet med alkalimetallsaltet av et di-alkylfosfonat, HP(0)(0R)2, idet alkalimetallsaltet fremstilles in situ fra fosfonatet og et alkalimetall, fortrinnsvis natrium eller kalium, i et inert organisk opplosningsmiddel for tilsetning av halogenidet. Reaksjonen forloper lett ved en temperatur mellom ca. 50 og 100°C, hensiktsmessig ved tilbakelopstemperatur for det inerte opplosningsmiddel, f.eks. heksan eller tetrahydrofuran. I det tilfelle arylalkyl-halogenidet eller aryloksyalkylhalogenidet er et bromid, kan. reaksjonen katalyseres ved tilsetning av spor av jod eller natriumjodid.
Arylalkylhalogenid- og aryloksyalkylhalogenid-mellomproduktene, Ar-Y-X, er kjente og beskrives i U.S. pat-entene nr. 3.917.718 og 4.031.246, respektivt.
Forbindelsene med formel II kan fremstilles ved en fremgangsmåte analog.med den andre metoden for fremstilling av forbindelsene med formel I, dvs. ved å omsette et arylalkylhalogenid eller aryloksyalkylhalogenid, AR-Y-X, med en forbindelse med formelen R'CH2P(0)(0R)2i nærvær av en sterk base, slik som et alkalimetall, f.eks. litium, natrium eller kalium, eller en sterk base avledet derav, f.eks. et hydrid eller amid, som danner alkalimetallsaltet av fosfonatet og involverer den aktive metylengruppen (Cl^) mellom karbonylfunksjonen (R<*>) og fosforatomet. Reaksjonen finner sted i et inert organisk opplosningsmiddel ved ;en temperatur mellom romtemperatur og ca. 100°C. ;Forbindelsene med formlene I og II hvor Ar er substituert med karbamyl eller karboksy fremstilles fortrinnsvis ved omsetning av de tilsvarende forbindelser når Ar er substituert med karbo-lavere-alkoksy, med ammoniakk eller med et alkalisk hydrolysemedium, respektivt; skjSnt det er mulig å bevirke omdannelse av den funksjonelle gruppe for fosfonat-alkyleringsprosessen dersom dette er bnskelig. ;Strukturene for forbindelsene ifolge oppfinnelsen ble bestemt gjennom syntesemetoder, ved elementæranalyse og : ved IR- og NMR-spektralbestemmelse. ;Biologisk bedbmmelse av forbindelsene ifolge oppfinnelsen har vist at de er i besiddelse av anti-virusaktivitet. ;De er således nyttige for bekjempelse av virus;som befinner seg på livlose overflater samt virusinfeksjoner . i animalske organismer. In vitro-undersokelse av de aktuelle forbindelser mot herpex simplex-virus type 1 og 2 og for-skjellige RNA-virus har vist at de inhibierte virusvekst ved minimumkonsentra sjoner (MIC) varierende fra ca. 0,4 til ca. 25 mikrogram pr. milliliter. MIC-verdiene. ble bestemt ved standard seriefortynningsmetoder. In vivo-aktivitet har også blitt demonstrert ved behandling av genital herpes simplex-infeksjon type 2 hos mus og herpesinfeksjon i huden hos marsvin. ;De anti-viruspreparater som dannes ved fremstilling av en fortynnet opplosning eller suspensjon i et organisk eller vandig-organisk medium, f.eks. etylalkohol, aceton, di-metylsulfoksyd o.l.; påfores på det sted som skal desinfiseres på konvensjonell måte slik som dusjing, påstrykning eller nedsenkning. Forbindelsene kan alternativt formuleres som salver eller kremer ved å inkorporere dem i konvensjonelle, salve- eller krem-basismaterialer slik som alkylpolyeter-alkoholer, cetylalkohol, stearylalkohol o.l.; som geleer ved å inkorporere forbindelsene i konvensjonelle gele-basismaterialer slik som glyserin og tragant; eler som aerosolsprayer eller -skum. Den anti-virus-effektive kom-ponent i preparatet er tilstede i en konsentrasjon på mellom ca. 0,7 ppm og ca. 5 vekt-%, avhengig av de benyttede kjem-iske stoffer, det objekt som skal behandles og den benyttede formuleringstype. For desinfeksjon av livlbse overflater med vandige eller vandig-organiske opplbsninger, er konsentrasjoner i den lavere del av området effektive. For topisk påfbring ved medisinsk eller veterinær anvendelse i form av salve, krem, gele eller•aerosol, foretrekkes konsentrasjoner i den ovre del av området. ;Fblgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere. ;Eksempel 1.;Dietyl-/B-(2-klor-4-metoksyfenoksy)heksyl7fosfdnat ;(I; Ar er 2-Cl-4-CH30C6H3, Y er 0(CH2)6, R er C2H5).;En blanding av 10 g (0,0313 mol) 6-(2-klor-4-metoksyfénoksy)heksylbromid og 5,2 g (0,313 mol) trietylfosfitt, ble oppvarmet ved 180 - 190°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble destillert i vakuum og fraksjonen (A-, 6 g) som ble oppsamlet ved 183 - 185°C, (0,03 mm) ble omdestillert. og ga 3,6 g dietyl-/5-(2-klor-4-metoksyfenoksy)heksyl7fosfonat, kokepunkt 195 197°C ved 0,005 mm). ;Analyse: Beregnet for C-,yH^ClOc-P:; ;
Eksempel 2 ;Dietyl^B-(2-klor-4-metoksyfenoksy)heksyl7fosfonat ;Trietylfosfitt (185 g, 230 ml, 1,1 mol) ble plasert i en kolbe utstyrt med termometer, dråpetrakt, rbrer og 18,32 cm Vigreux kolonne med kondensatoren innsatt for destillasjon nedover. Fosfitten ble oppvarmet til 158°C hvilket forte til mild tilbakelopskoking. 6-(2-klor-4-metoksyfenok-sy)heksylbromid (320 g, 1 mol) ble så dråpevis tilsatt i lbpet av 50 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 90 minutter og på dette tidspunkt stoppet etyl-bromiddestillasjonen. Den gjenblivende reaksjonsblanding ble destillert i vakuum og den fraksjonen (250 g) som kokte ved 183 - 197°C (0,2 - 0,3 mm) ble oppsamlet. Den sistnevnte fraksjon ble kombinert med 79 g produkt oppnådd fra et annet forsok som utgikk fra 100 g bromid, og redestillert, hvilket ga 300.g dietyl-/6-(2-klor-4-metoksyfenoksy)-heksyl7fosfonat, k.p. 202 - 204°C (0,02 mm).. ;Detyl-^5-(2-klor-4-metoksyfenoksy)heksyl7fosfonat;i in vitro-vevskultur-forsbk ble. funnet å inhibere enten cytopatisk effekt eller plaque-dannelse med 5 stammer av herpes simplex-virus type 1 eller 2. Ved anvendelse av en plaque-bestemmelse ble det påvist at en 50% plaque-inhi-, bering av herpes virus ble oppnådd med 3-4 mikrogram pr. ;ml av denne forbindelse. Den minimale inhiberende konsentrasjon for forbindelsen mot para_influensa type 3. i kulturer av BSC-1 celler var 4 mcg/ml, og for human rhinovirus type 14 i CATR-celler var den 6 mcg/ml. En plaque-inhibering storre enn 50% for poliovirus, Leaon-stamme, i kulturer av HeLa-celler ble oppnådd med 0,4 mcg/ml av denne forbindelse. ;Bedommelse av dietyl-/5-(2-klor-4-metoksyfenoksy)-heksyl7fosfonat mot influensavirus i en organklutur av kylling-embryo trachea indikerte at konsentrasjoner på 4 mcg/ml reduserte virus-replikasjon av tre stammer av influensavirus type A2 (Jap 170, Hong Kong og Taiwan) med omtrent 99%. Veksten av en stamme av influensa B (Maryland) ble redusert med 95% mens to stammer av influensa A (PR 8 og Ann Arbor) ;ble redusert med mindre enn 90%. Ingen cytotoksisitet av ciliærcellene ble observert. ;Topisk påfbring av dietyl-/5-(2-klor-4-metoksy-fenoksy)heksyl7fosfonat i herpetisk hudinfeksjon' hos marsvin, som et 8% preparat i enten dagkrem eller i 90% dimetylsulf-oksyd (DMS0), ble i in vivo-forsok funnet å være effektiv med hensyn til å redusere herpetiske vesikler. Fem behandling-er med DMSO-formuleringen i lbpet av 24 timer ga umiddelbar og total inhibering av herpetiske vesikler uten et eneste tilbakefall i lbpet av en 7 dagers observasjonsperiode. ;. Diety1-/5-(2-klor-4-metoksyfenoksy)héksyl7fosfonat ble også undersbkt i forbindelse med en genitalinfek-sjon hos mus forårsaket av herpes simples-virus type 2. Intravaginal administrasjon av forbindelsen med start 4 ;timer etter infeksjon, enten som en 5% eller 10$ suspensjon i tragantgummi påfbrt i mettede bomullstamponger, ga ;et overlevelsesforhold på opptil 80% mot 10% av placebo-behandlede kontrolldyr. Likeledes ga påfbring av 8% av forbindelsen i dagkrem et overlevelsesforhold på 60% mot . 0% hos placebo-behandlede kontrolldyr. ;Eksempel 3 Dibutyl-^5-(2-klor-4-metoksyfenoksy)heksyl7fosfonat ;(I; Ar er 2-Cl-4-CH30C6H3, Y er 0(.CH2)6, R er (CH^CH^). ;Natriummetall (0,575 g, 0,025 mol) ble anbragt i;75 ml heksan, blandingen ble omrbrt og oppvarmet til svak tilbakelopskoking og 4,85 g (0,025 mol) dibutylfosfonat ble
tilsatt dråpevis i lbpet av 20 minutter. Blandingen ble omrbrt og tilbakelbpskokt inntil natriumet var fullstendig opplost (ca. 5 timer). Det ble deretter tilsatt 8,01 g (0,025 mol) 6-(2-klor-4-metoksyfenoksy)hekstylbromid i lbpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrbrt ved svak tilbakelopskoking i 6 timer og deretter filtrert for å
fjerne fast materiale. Filtratet ble vasket 6 ganger med vann, heksan fjernet i vakuum og resten destillert i hby-vakuum hvilket ga 7,4 g dibutyl-/5-(2-klor-4-metoksyfenoksy)-,
heksyl7fosfonat, k.p. 220 - 225°C, (0,005 mm); minimum inhiberende konsentrasjon (MIC) mot herpes simplex type 2 = 6 mcg/ml. ;Analyse: Beregnet for C2]_H3gC10^P:; ;
Eksempel 4;Dietyl-/5-(4-acetoksyfenyl)heksyl7fosfonat;(I; Ar er 4-CH3C00C6H4, Y er (CH2)g, R er C^).;En blanding av 32,5 g 6-(4-hydroksyfenyl)heksyl-jodid og. 17,76 g trietylfosfitt ble oppvarmet til 180 - 182°C i 3 timer med utvikling av etyljodid. Det resulterende produkt ble kromatografert på aktivert magnesiumsilikat ("Florisil") og eluert med opplbsningsmidlene heksan, eter, metanol. Eter-metanol 40:60 og 20:80 ga 27 g materiale inne-holdende dietyl-/5-(4-hydroksyfenyl)heksyl7fosfonat som ble oppvarmet på et dampbad i 5 timer med 250 ml eddiksyrean-hydrid for å forestre den fenoliske hydroksygruppen. For-•estringsblandingen ble konsentrert i vakuum, resten (20 g) kombinert med 6 g materiale fra et annet forsdk og destillert i vakuum, hvorved man oppsamlet fraksjonen som kokte ;ved 182 - 202°C (0,05 mm). Sistnevnte fraksjon ble kromato-graf ert på "Florisil" under anvendelse av samme opplosningsmiddel-serie som angitt ovenfor. Eter-metanol 90:10 ga 7,0 g dietyl-/5-(4-acetoksyfenyl)heksyl7fosfonat som en lys gul olje, hvis NMR-spektrum var i overensstemmelse med den fastsatte struktur med unntagelse av mulig trans-for-estring med metanol; MIC mot herpes simplex type 2 = 3 mcg/ml. ;Analyse: Beregnet for C-^gH^O^P: ;
Alternativt kan 6-(4-hydroksyfenyl)heksyljodid-utgangsmaterialet i eksempel 4 erstattes med en molar ekvi-valent mengde 6-(4-acetoksyfenyl)heksyljodid og acetylerings-trinnet elimineres for oppnåelse av samme produkt. ;Eksempel 5 ;Dietyl-/8-(2-klor-4-metoksyfenoksy)oktyl7fosfonat;(I; Ar er 2-Cl-4-CH30<C>6H3, Y er 0(CH2)8, R er C2H5), ble fremstilt fra 26,2 g 8-(2-klor-4-metoksyfenoksy)oktylbromid, 12,85 g trietylfosfitt og et jodkrystall som katalysator, ifolge fremgangsmåten i eksempel 1. Produktet ble destillert i vakuum tre ganger og dette ga 5,5 g dietyl-^8-(2-klor-4- ;metoksyfenoksy)oktyl7fosfonat, k.p. 207 - 209°C (0,08 mm); MIC mot herpes simplex type 2=3mcg/ml. ;Analyse: Beregnet for C-^H-^CIO^P:; ;
Eksempel 6 ;Dietyl-/?-(2-klor-4-metoksyfenoksy)heptyl7fosfonat;(I; Ar er 2-Cl-4-CH30C6H3, Y er 0(CH2)?, R er<;>C2H5), ble fremstilt fra 7-(2-klor-4-metoksyfenoksy)heptylbromid og trietylfosfitt ifolge fremgangsmåten i eksempel 1, ble oppnådd som en fargelos væske, k.p. 194 - 195°C (0,03 mm). ;Analyse: Beregnet for C18H,qC1L,-P:; ;
Eksempel 7 ;Dietyl-/5-(2,6-diklorfenoksy)heksyl7fosfonat;(I; Ar er 2,6-Cl2C6H3, Y er 0(CH£)6, R er C£H5), ble fremstilt fra 16,3 g 6-(2,6-diklorfenoksy)heksylbromid og 8,3 g trietylfosfitt ifolge fremgangsmåten i eksempel 1, og hadde et kokepunkt på 160 - 170°C (0,07 mm); utbytte 12,0 g; MIC mot. herpes simplex type 2 = 12 mcg/ml. IR- og NMR-spektra var i overensstemmelse med den fastsatte struktur. ;Analyse: Beregnet for C-^fLjcC^O^P:; ;
Eksempel 8 ;Dietyl-/5-(4-karbetoksyfenoksy)heksyl7fosfonat;(I; Ar er.4-C2H500CC6H4, Y er 0(CH2)6, R er C2H5) ble fremstilt fra 15 g 6-(4-karbetoksyfenoksy)heksylbromid, 8,3 g trietylfosfitt og et krystall natriumjodid som katalysator, ifolge fremgangsmåten i eksempel 1, og hadde kokepunkt ved 190 - 196°C (0,2 mm); utbytte 9,5 g; MIC mot herpes simplex type 2=6 mcg/ml. IR- og NMR-spektra var i overensstemmelse med den fastsatte, struktur. ;Analyse: Beregnet for C^gH^OgP: ;
Eksempel 9 ;Dietyl-/5-(4-karboksyfenoksy)heksyl7fosfonat;(I; Ar er 4-HOOCCgH^, Y er 0(CH2)6, R er C^).;En opplbsning (21 ml) av IN natriumhydroksyd i etanol ble tilsatt til en opplosning av 8,3~ g dietyl-/5-(4-karbetoksyf enoksy )heksyl7f osf onat (eksempel 8) i 20 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble omrbrt ved romtemperatur i 2 ;dager,. Den faste fraksjon ble oppsamlet, behandlet med 100 ml eter, filtrert og tbrket, hvilket ga 7,0 g dietyl-/5-(4-karboksyf eno.ksy)heksyl7-f osf onat i form av dens natriumsalt, sm.p. 215 - 216°C. ;Analyse: Beregnet for C-^yf^gNaOgP:; ;
Dietyl-/5-(4-karboksyfenoksy)heksyl7fosfonat kan alternativt fremstilles fra 6-(4-karboksyfenoksy)-heksylbro-midog trietylfosfitt ifolge fremgangsmåten i eksempel 1. ;Videre kan dietyl-/5-(4-karbetoksyfenoksy)heksyl7-fosfonat omsettes med ammoniakk i etanol for dannelse av dietyl-/5-(4-karbamylfenoksy)heksyl7fosfonat (I; Ar er 4-H2NC0C6H4, Y er 0(CH2)6, R erC^).;Eksempel 10 ;Dietyl-[ h-(4-metoksyfenyl)heksyl7fosfonat;(I; Ar er 4-C^OCgH^, Y er (CH2)6, R er C^) ble fremstilt fra 12,72 g 6-(4-metoksyfenoksy)heksyljodid og 6,64 g tri-etylf osf itt ifolge fremgangsmåten i eksempel 1, og hadde et kokepunkt på 165°C (0,025 mm); utbytte 8,2 g; MIC m0t herpes simplex type 2=6 mcg/ml. ;Analyse: Beregnet for C^yH^O^P:; ;
Ifolge fremgangsmåtene i de ovenstående eksmpler kan ;folgende mellomprodukter:;6-fenylheksyljodid,;6-(4-fluorfeny1)heksy1jodid, ;6-fenoksyheksylbromid, ;6-(4-bromfenyl)heksyljodid, ;6-(4-jodfenyl)heksyljodid;omsettes med trietylfosfitt for henholdsvis dannelse av: ;Dietyl-(6-fenylheksyl)fosfonat (I; Ar er CgH^,;Y er (CH2)6, R er C^), Dietyl-/6-(4-fluorfenyl)heksyl7fosfonat (I; Ar er 4-FC6H4, Y er (CH2)6, R er C^), ;Dietyl-(6-fenoksyheksyl)fosfonat (I; Ar er CgH^,;Y er 0(CH2)6, R er C^), ;Djetyl-/5-(4-bromfenyl)heksyl7f osf onat (I; Ar er 4-BrC6H4, Y er (CH2)6, R er C^), ;Dietyl-/5-(4-jodfenyl)heksyl7fosfonat (I; Ar er 4-IC6H4, Y er (CH2)6, R er C^).. ;Eksempel 11 Etyl-8-(2-klor-4-metoksyfenoksy)-2-(dietoksyfosfinyl)oktanoat (II; Ar er 2-Cl-4-CH30C6H3, Y er 0(CH2)5, R er C^, R' er C2H5OCO). ;Kaliummetall (623 mg) ble tilsatt i små porsjoner til en opplosning av 3,5 g trietylfosfonoacetat i 20 ml xylen. Blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 1 time og deretter ble en opplosning av 5 g 6-(2-klor-4-metoksy-fenoksy)heksylbromid i 5 ml xylen, tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakelopskokt i 5 timer, deretter avkjolt og filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble destillert i vakuum og dette ga 3,7 g etyl-8-(2-klor-4-metok-syfenoksy)-2-(dietoksyfosfinyl)oktanoat, k.p. 188 - 192°C (0,04 mm); MIC mot herpes simplex type 2=3mcg/ml. Analyse: Beregnet for C^H^^ClOyP: ;
Eksempel 12;a) Diétyl- acetonylfosfonat (CH3COCH2PO(OC2<H>3)2)<.>;Jodaeeton (56,5 g, 0,31 mol) ble tilsatt dråpevis ;i lbpet av 20 minutter til 41,4 g (0,31 mol) trietylfosfitt ved 0°C. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble holdt ved denne temperatur i 90 minutter. Råproduktet ble : destillert i vakuum og fraksjonen som kokte ved 76 - 86°C (0,3 - 0,35 mm) ble oppsamlet, hvilket ga 12,2 g dietyl-acetonylfosfonat... ;b) Dietyl-/I-acetyl-5-(4-metoksyfenyl)pentyl7fosfonat;(II; Ar er 4-CH30C6H4, Y er (CH2)4, R er C^,. R' er ;CH^CO). ;Litiumhydrid (0,71 g, 0,09 mol) ble tilsatt til 90 ml torr dimetylformamid (DMF) i en nitrogenatmosfære. ;Blandingen ble omrbrt i 10 minutter og det ble deretter tilsatt 17,2 g (0,89 mol) dietyl-acetonylfosfonat. Den resulterende blanding ble omrbrt i 1 time ved 50°C, deretter av-kjblt og en opplosning av 25,8 g (0,089 mol) 4-(4-metoksy-fenyl)butyljodid i 80 ml DMF ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrbrt i 2 dager ved 40°C og deretter konsentrert i vakuum ved 70°C. Resten ble kromatografert på "Florisil" og eluert med opplbsningsmiddel-serien heksan-eter-metanol. Eter-metanol 90:10 ga 12,4 g dietyl-/I-acetyl-5-(4-metoksy-fenyl)pentyl7fosfonat som en gul olje; MIC mot herpes simplex type 2 = 25 mcg/ml. IR-spektéret var i overensstemmelse med den fastsatte struktur. ;Analyse: Beregnet for C-^<qH>^O^P:; ;
Eksempel 13 ;Dietyl-/I-acetyl-8-(2-klor-4-metoksyfenoksy)oktyl7fosfonat (II; Ar er 2-Cl-4-<CH>30C6H3, Y er 0(CH2)y, R er C2H5, R' er CH3C0) ble fremstilt fra 0,57 g litiumhydrid, 13,9 g dietyl-acetonylfosfonat og 27,8 g 7-(2-klor-4-metoksyfenoksy)heptyl-jodid ifolge fremgangsmåten i eksempel 12(b). Produktet ble kromatografert på "Florisil" og ytterligere renset ved preParativ tynnsjiktkromatografi (TLC) på siliBiumdioksydgel og dette ga 5,9 g dietyl-/l-acetyl-8-(2-klor-4-metoksyfenoksy)-oktyl7fosfonat i form av en gul olje; MIC mot herpes simplex type 2=6 mcg/ml. NMR-spekteret var i overensstemmelse med ;. den fastsatte struktur.;Analyse: Beregnet for Cp-,H,. ClCvP:; ;
Eksempel 14 Dietyl-/l-acetyl-9-(2-klor-4-metoksyfenoksy)nonyl7fosfonat (II; Ar er 2-Cl-4-CH30C6H3, Y er0(CH2)Q, R er C^, R' er CH^CO) ble fremstilt fra 0,38 g litiumhydrid, 9,5 g.dietyl-acetonylfosfonat og 19,4 g 8-(2-klor-4-metoksyfenoksy)oktyl-jodid ifolge fremgangsmåten i eksempel 12(b). Produktet ble kromatografert på "Florisil" og dette ga 5,67 g dietyl-/!-acetyl-9-(2-klor-4-metoksyfenoksy)nonyl7fosfonat i form av en lys gul olje; MIC mot herpes simplex. type 2 = 12 mcg/ml. NMR-spekteret var i overensstemmelse med den fastsatte struktur. ;Analyse: Beregnet for C22H3gC10gP:; ;
Eksempel 15 Dietyl-/I-acetyl-6-(2-klor-4-metoksyfenoksy)heksyl7fosfonat (II; Ar er 2-Cl-4-CH30C6H3, Y er 0(CH2)5, R er C2H5, R' er CH^CO) ble fremstilt fra 0,71 g litiumhydrid, 17,2 g dietyl-acetonylfosfonat og 34 g 5-(2-klor-4-metoksyfenoksy)pentyl-jodid ifolge fremgangsmåten i eksempel 12(b). Produktet ble kromatografert på "Florisil" og ytterligere renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi på silisiumdioksydgel og dette ga 6,3 g dietyl-/I-acetyl-6-(2-klor-4-metoksyfenoksy)heksyl7-fosfonat som en lys gul olje; MIC mot herpes simplex type 2 =6 mcg/ml. IR-spekteret var i overensstemmelse med den fastsatte struktur. ;Analyse: Beregnet for C-^H^QClOgP: ;
Eksempel 16 ;Dietyl-/I-acetyl-5-(2-klor-4-metoksyfenoksy)pentyl7fosfonat (II; Ar er 2-Cl-4-CH30C6H3, Y er 0(CH2)4, R er C^, R' er CH^CO). ble fremstilt fra 0,79 g : litiumhydrid, 19,4 g dietyl-acetonylfosfonat og 34,0 g 4-(2-klor-4-metoksyfenoksy)butyl-jodid ifolge fremgangsmåten i eksempel 12(b). Produktet ble kromatografert på "Florisil" og dette ga 6,45 g dietyl-/T-acetyl-5-(2-klor-4-metoksyfenoksy)pentyl7fosfonat som en gul olje.; MIC mot herpes simplex type 2 = 12 mcg/ml. NMR-spekteret var i overensstemmelse med den fastsatte struktur. ;Analyse: Beregnet for C18<H>2<g>C10gP: ;
Eksempel 17 ;Dietyl-/I-acetyl-7-(2-klor-4-metoksyfenoksy)heptyl7fosfonat (II; Ar er 2-Cl-4-CH3-CH30C6H3, Y er 0(CH2)6, R erC2H5, R» er CH3C0) ble fremstilt fra 0,47 g litiumhydrid, 11,6 g dietyl-acetonylfosfonat og 22 g 6-(2-klor-4-metoksyfenoksy)-heksyljodid ifolge fremgangsmåten i eksempel 12(b). Produktet ble kromatografert på "Florisil" og ytterligere renset.. ved preparativ tynnsjiktkromatografi på silisiumdioksydgel og dette ga 5,0 g dietyl-/I-acetyl-7-(2-klor-4-metoksyfenoksy)-heptyl7fosfonat som en gul olje; MIC mot herpes simplex type 2=6 mcg/ml. IR- og NMR-spektra var i overensstemmelse med den fassatte struktur. ;Analyse: Beregnet for C20H32C10gP: ;
Ifolge fremgangsmåten i eksemplene 11 - 17, kan fblgende mellomprodukter: 6-fenylheksyljodid, ;6-(4-fluorfenyl)heksyljodid, ;6-fenoksyheksylbromid, ;6_(4-bromfenyl)heksyljodid, 6-(4-jodfenyl)heksyljodid, 6-(4-hydroksyfenyl)heksyljodid, ;6-(4-acetoksyfenyl)heksyljodid, ;6-(4-karbetoksyfenoksy)heksylbromid;omsettes med dietyl-acetonylfosfonat for dannelse av henholdsvis : Dietyl-(l-acetyl-7-fenylheptyl)fosfonat (II; Ar er C6H5-, Y er (CH2)6, R er C^, R' er Cf^CO), ;Dietyl-/I-acetyl-7-(4-fluorfenyl)heptyl7fosfonat ;(II; Ar er 4-FC6H4, Y er (CH2)6, R er C^, R' er CH^CO), ;Dietyl-(l-acetyl-7-fenoksyheptyl)fosf;Onat (II; Ar er G6H5, Y er 0(CE)6, R er C2H5, R' er Cf^CO), ;Dietyl-/I-acetyl-7-(4-bromfenyl)heptyl7fosfonat (II; Ar er 4-BrC6H4, Y er (CH£)6, R er C^, R' er CH^CO), ;Dietyl-/I-acetyl-7-(4-jodfenyl)heptyl7fosfonat (II; ;Ar er 4-ICgH^, Y er (CH2)5, R er C2H5, R* er CH3C0),
Dietyl-/I-acetyl-7-(4-hydroksyfenyl)heptyl7fosfonat (II; Ar er 4-H0C6H4, Y er (CH2)6, R er C2H5, R' er CH^CO),
Dietyl-/I-acetyl-7-(4-acetoksyfenyl)heptyl7fosfonat (II; Ar er 4-CH^COOCg^, Y er (CH2)6, R er C^, R« er
CH^CO),
Dietyl-/l-acetyl-7-(4-karbetoksyfenoksy)heptyl7-fosfonat (II; Ar er 4-<C>2H500CC6H4, Y er 0(CH2)6, R er C2H5, R' er CH^CO).
Den sistnevnte forbindelse kan hydrolyseres med natriumhydroksyd i etanol (se eksempel 8) for dannelse av dietyl-/I-acetyl-7-(4-karboksyfenoksy)heptyl7fosfonat (II;
Ar er 4-.H00CC6H4, Y er 0(CH2)6, R er C2H5 og R' er CH^CO).
Videre kan dietyl-/I-acetyl-7-(4-karbetoksyfenok-sy )heptyl7fosfonat omsettes med ammoniakk i etanol for dannelse av dietyl-,/I-acetyl-7-(4-karbamylfenoksy)heptyl7fosfonat (II; Ar er 4-H2NC0<C>6H4, Y er 0(CH2)6, R erC2H5,R'erCH3CO).
Claims (4)
1.. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen:
eller
hvor
Ar er fenyl siler fenyl substituert med ett eller to halogenatomer, lavere-alkoksy med 1-4 karbonatomer, hydroksy, alkanoyloksy med 1 - 4 karbonatomer, karbo-lavere-alkoksy med 2-4 karbonatomer, karbamyl eller karboksy;
Y i formel I er (CH2 )n eller 0(CH2 )n hvor n er et helt tall fra 6-8, eller i formel II er (CH2 )m eller 0(CH2 )m hvor m er et helt tall fra 3 - 10;
R er alkyl med 1-6 karbonatomer; og R' er alkanoyl eller karboalkoksy med 2- 4 karbonatomer, karakterisert ved at man
(a) fremstiller en forbindelse med formel I ved oppvarming av en forbindelse med formelen Ar-Y-X, hvor X er brom eller jod, med en forbindelse med formelen P(0R)3 eller med et alkålimetallsalt av en forbindelse med formelen HP(0)(0R)2 , hvor R har den ovenfor angitte betydning; eller
(b) fremstiller en forbindelse med formel II ved omsetning av en forbindelse med formelen Ar-Y-X, hvor X er brom eller jod, med et alkålimetallsalt av en forbindelse med formelen R'CH2P(0R)2, hvor R' og R har den ovenfor angitte betydning;
og, om bnsket, omsetter den således erholdte forbindelse med formel I eller II hvor Ar er fenyl substituert med karbo-lavere-alkoksy, med ammoniakk eller med et alkalisk hydrolysemedium for dannelse av en tilsvarende forbindelse hvor Ar er fenyl substituert med karbamyl eller karboksy, respektivt.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel I hvor Y er 0(CH2)6.
3. Fremgangsmåte ifolge krav 1, for fremstilling av dietyl-/5-(2-klor-4-metoksyfenoksy)heksyl7fosfonat, karakterisert ved at man oppvarmer 6-(2-klor-4-métdksy-fenoksy)heksylbromid med trietylfosfonat.
4. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel II hvor Y er 0(CH2)m.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/912,502 US4182759A (en) | 1978-06-05 | 1978-06-05 | Arylalkyl and aryloxyalkyl phosphonates and use as antiviral agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO791770L true NO791770L (no) | 1979-12-06 |
Family
ID=25432033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO791770A NO791770L (no) | 1978-06-05 | 1979-05-29 | Arylalkyl- og aryloksyalkylfosfonater, og fremgangsmaate til dens fremstilling |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4182759A (no) |
| JP (1) | JPS54160348A (no) |
| KR (1) | KR840002462B1 (no) |
| AR (1) | AR223343A1 (no) |
| AT (1) | AT373897B (no) |
| AU (1) | AU528266B2 (no) |
| BE (1) | BE876680A (no) |
| CA (1) | CA1108176A (no) |
| CH (1) | CH641188A5 (no) |
| DE (1) | DE2922054A1 (no) |
| DK (1) | DK223579A (no) |
| ES (2) | ES481227A1 (no) |
| FI (1) | FI66009C (no) |
| FR (1) | FR2428047A1 (no) |
| GB (1) | GB2022589B (no) |
| IE (1) | IE48334B1 (no) |
| IL (1) | IL57300A (no) |
| IT (1) | IT1203687B (no) |
| LU (1) | LU81350A1 (no) |
| MX (1) | MX6013E (no) |
| NL (1) | NL7904265A (no) |
| NO (1) | NO791770L (no) |
| NZ (1) | NZ190460A (no) |
| PH (2) | PH14734A (no) |
| PT (1) | PT69693A (no) |
| SE (1) | SE7904687L (no) |
| ZA (1) | ZA792447B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2043073B (en) * | 1979-02-13 | 1983-05-11 | Symphar Sa | Mono-and diphosphonate compounds |
| US4556520A (en) * | 1982-10-08 | 1985-12-03 | Zoecon Corporation | 2-Nitro(cyano)phenyloxy(thio)alkyl phosphinates or phosphonates |
| DE4003054A1 (de) * | 1990-02-02 | 1991-08-08 | Hoechst Ag | Verwendung von benzylphosphonsaeurederivaten zur behandlung von durch viren verursachte krankheiten |
| BR112012008050A2 (pt) * | 2009-08-27 | 2017-07-04 | Epiphany Biosciences Inc | fosfonatos de nucleosídeo e análogos. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2934507A (en) * | 1954-06-18 | 1960-04-26 | Monsanto Chemicals | Polyvinyl chloride resins stabilized with mixtures of phosphonate esters, epoxy compounds and metallic salts of fatty acids |
| US3917718A (en) * | 1972-06-22 | 1975-11-04 | Sterling Drug Inc | Cyclopropyl carbinol derivatives |
| US4031246A (en) * | 1973-07-23 | 1977-06-21 | Sterling Drug Inc. | Aryloxyalkyl diketones |
-
1978
- 1978-06-05 US US05/912,502 patent/US4182759A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-05-14 CA CA327,532A patent/CA1108176A/en not_active Expired
- 1979-05-15 NZ NZ190460A patent/NZ190460A/xx unknown
- 1979-05-16 IL IL57300A patent/IL57300A/xx unknown
- 1979-05-21 ZA ZA792447A patent/ZA792447B/xx unknown
- 1979-05-21 AU AU47249/79A patent/AU528266B2/en not_active Ceased
- 1979-05-22 GB GB7917778A patent/GB2022589B/en not_active Expired
- 1979-05-23 PH PH22550A patent/PH14734A/en unknown
- 1979-05-25 IT IT23000/79A patent/IT1203687B/it active
- 1979-05-29 NO NO791770A patent/NO791770L/no unknown
- 1979-05-29 FR FR7913632A patent/FR2428047A1/fr active Granted
- 1979-05-29 FI FI791718A patent/FI66009C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-29 SE SE7904687A patent/SE7904687L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-29 PT PT69693A patent/PT69693A/pt unknown
- 1979-05-30 JP JP6738479A patent/JPS54160348A/ja active Pending
- 1979-05-30 DK DK223579A patent/DK223579A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-05-30 MX MX798035U patent/MX6013E/es unknown
- 1979-05-30 NL NL7904265A patent/NL7904265A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-30 DE DE19792922054 patent/DE2922054A1/de not_active Withdrawn
- 1979-05-31 LU LU81350A patent/LU81350A1/xx unknown
- 1979-05-31 BE BE1/9408A patent/BE876680A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 AT AT0401779A patent/AT373897B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 CH CH515879A patent/CH641188A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-06-02 ES ES481227A patent/ES481227A1/es not_active Expired
- 1979-06-04 AR AR276794A patent/AR223343A1/es active
- 1979-06-04 KR KR7901821A patent/KR840002462B1/ko active
- 1979-08-08 IE IE945/79A patent/IE48334B1/en unknown
-
1980
- 1980-03-14 ES ES489590A patent/ES8103110A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-08-21 PH PH24473A patent/PH15469A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4283348A (en) | Method of preparing 2-aryl-3-cyclopentanedione compounds | |
| SU1215623A3 (ru) | Способ получени пиразолилфосфатов | |
| DK148631B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxykarbonylfosfonsyremonoestere eller fysiologisk acceptable salte og/eller optiske isomerer deraf | |
| Sasin et al. | Phosphorus derivatives of fatty acids. VII. 2 addition of dialkyl phosphonates to unsaturated compounds | |
| NL8105314A (nl) | Gesubstitueerde 2-1-(oxyamino)-alkylideen-cyclohexaan-1,3-dionen, alsmede herbicide preparaten, die deze verbindingen bevatten. | |
| US4031246A (en) | Aryloxyalkyl diketones | |
| Aaron et al. | The Stereochemistry of Asymmetric Phosphorus Compounds. IV. The Synthesis and Stereochemistry of Displacement Reactions of Optically Active Isopropyl Methylphosphonochloridate | |
| NO791770L (no) | Arylalkyl- og aryloksyalkylfosfonater, og fremgangsmaate til dens fremstilling | |
| Kabak et al. | Synthesis of the phosphonic acid isostere of glycerol 3-phosphate | |
| US3864334A (en) | Derivatives of certain n-oxypridyl geranyl ethers and their use in controlling insects | |
| HU219147B (hu) | Inszekticid és akaricid hatású N-(aril-tio)-hidrazon-származékok és alkalmazásuk | |
| US4217346A (en) | Arylalkyl and aryloxyalkyl phosphonates as antiviral agents | |
| SU644360A3 (ru) | Инсектицидное, акарицидное и нематицидное средство | |
| EP0440148A1 (de) | Verwendung von Benzylphosphonsäurederivaten zur Behandlung von durch Viren verursachte Krankheiten | |
| Macomber et al. | Reactions of oxaphospholenes. 2. Hydrolysis of neopentyl esters, phenyl esters, and amides | |
| US2811478A (en) | Methods for repelling rodents with an alkyl 2-furoate tetrachloride | |
| DE2709347A1 (de) | Erythro-15,16-dioxyprostensaeuren und -ester sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| IL44294A (en) | Aryl esters of thiolphosphoric acid,their manufacture and their use as insecticides and acaricides | |
| SU663268A3 (ru) | Инсектоакарицидное средство | |
| US3065244A (en) | Preparation of nordihydro-rotenone | |
| SU694043A1 (ru) | Фосфоросодержашие симм-триазины,обладающиеиНСЕКТОАКАРицидНОй АКТиВНОСТью | |
| US3390209A (en) | Sulfur containing diphenylene diphosphates | |
| US3341409A (en) | Acylsulfamoylphenyl phosphate warmblooded animal systemic insecticides | |
| SU581839A3 (ru) | Инсектицидно-акарицидна композици | |
| SU1630701A1 (ru) | Бис/2-этилгексиловый эфир/ - тиодивалериановой кислоты в качестве гаметоцида дл пшеницы и ржи и способ его получени |