KR840002462B1

KR840002462B1 - 아릴알킬-및 아릴옥시알킬포스포네이트의 제조방법

Info

Publication number: KR840002462B1
Application number: KR7901821A
Authority: KR
Inventors: 도미닉 다이아나 가이
Original assignee: 제이므즈 에이취 루우서; 스터어링 드럭그 인코포레이팃드
Priority date: 1978-06-05
Filing date: 1979-06-04
Publication date: 1984-12-29
Also published as: US4182759B1; DK223579A; PH14734A; LU81350A1; PT69693A; NO791770L; CH641188A5; AT373897B; AU528266B2; US4182759A; NZ190460A; IE48334B1; PH15469A; KR830001644A; GB2022589A; AR223343A1; ES489590A0; ES8103110A1; IL57300A0; FR2428047B1

Abstract

내용 없음.

Description

아릴알킬-및 아릴옥시알킬포스포네이트의 제조방법

본 발명은 항바이러스제로서 유용한 아릴알킬-및 아릴옥시알킬 포스포네이트의 제조 방법에 관한 것이다. 살충제 및 항바이러스제로서 유용한 하기구조식의 화합물이 미국특허 3917718호에 기재되어 있다.

상기식에서 Ar은 페닐 또는 치환페닐이며 Alk는 C_6-10의 알킬렌이며 R은 저급알킬이다. 살충제 및 항바이러스제로서 유용한 하기 구조식의 화합물이 미국 특허 4031246호에 기재되어 있다.

상기식에서 Ar은 페닐 또는 치환페닐이며, Alk는 C_3-10의 알킬렌이며 R은 저급알킬이다. 소디움 포스포노아세테이트, (HO)₂P(O)CH₂COONa는 시험동물의 포진감염에 대해 항바이러스활성을 나타낸다(S. Baran 및 G. Galasso. Chapter on Antiviral Agents, p. 166, Annual, Reports in Medicinal Chemistry Vol 10 (1975)참조). 화합물 디에틸(4-메틸벤질) 포스포네이트, 4-CH₃C₆H₄CH₂P(O)-(OC₂H₅)₂는 화학적 중간체로서 문헌에 기재되어 있다(W.J. Linn 및 R.E. Bensen, J. Am, Chem, Soc. 87, 3657-72 (1965) 참조).

본 발명은 하기 구조식(I)의 화합물에 관한 것이다.

상기식에서

Ar은 페닐 또는 1-2개의 할로겐, C_1-4의 저급알콕시, 히드록시, C_1-C₄의 알카노일옥시, C_2-4의 카르보저급알콕시, 카르바밀 또는 카르복시치환분에 의해 치환된 페닐을 나타내며 ;

Y는(CH₂)_n또는 O(CH₂)_n이고 n은 6-8의 정수이며 ;

R은 C_1-6의 알킬이다.

본 발명은 또한 하기 구조식(II)의 화합물에 관한 것이다.

상기식에서

Ar은 페닐 또는 1-2개의 할로겐, C_1-4의 저급알콕시, 히드록시, C_1-4의 알카노일옥시, C_2-4의 카르보저급알콕시, 카르바밀 또는 카르복시치환분에 의해 치환된 페닐을 나타내며 ;

Y는 (CH₂)_m또는 O(CH₂)_m이고 m은 3-10의 정수이며 ;

R은 C_1-6의 알킬이며 ;

R'는 C_2-4의 알카노일 또는 카르보알콕시이다.

바이러스에 대항하는 조성물은 구조식(I) 또는 (II)의 화합물의 항바이러스적으로 유효한 량과 적당한 담체 또는 희석제와의 혼합물로서 구성된다.

구조식(I) 또는 (II)의 화합물중 적어도 하나의 유효량과 접촉시켜 상기 바이러스들을 퇴치할 수 있다.

구조식(I)의 화합물은 구조식 Ar-Y-X인 통상의 중간체 할라이드를 출발물질로 하여 2가지 방법에 의해 제조될 수 있다.

아릴알킬 또는 아릴옥시알킬할라이드를 트리알킬포스파이트 P(OR)₃와 함께 바람직하게는 150-200℃에서 가열한다. 비교적 휘발성인 생성된 알킬할라이드 RX를 반응혼합물로 부터 증류제거하여 구조식(I)의 화합물을 얻으며 이것은 감압하에 증류하거나 크로마토그라피하여 정제할 수 있다. 또는, 아릴알킬 또는 아릴옥시알킬할라이드를 디알킬포스포네이트, HP(O)(OR)₂의 알칼리금속염(이것은 포스포네이트와 알칼리금속, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨으로 부터 즉시 제조한다)과 함께 할라이드를 첨가하기에 앞서 불활성유기용매 중에서 가열한다. 반응은 50-100℃에서 편리하게는 예컨대 헥산 또는 테트라하이드로푸란 같은 불활성 용매의 환류온도에서 쉽게 일어난다. 아릴알킬할라이드 또는 아릴옥시알킬할라이드가 브롬화물인 경우 반응은 극미량의 요드 또는 요드화나트륨의 첨가에 의해 촉매화 될 수 있다. 중간체 아릴알킬할라이드와 아릴옥시알킬할라이드, Ar-Y-X는 기지의 물질이다.

구조식 (II)의 화합물은 일반식(I)의 화합물을 제조하는 2번째 방법과 유사한 방법으로 즉 아릴알킬할라이드 또는 아릴옥시알킬할라이드 Ar-Y-X를 구조식 R'CH₂P(O)(OR)₂의 화합물과 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨등의 알칼리금속과 같은 강염기존재하에 또는 예컨대 카르보닐 관능기(R')와 인원자 사이에 있는 활성메틸렌기(CH₂)를 포함하여 포스포네이트의 알칼리금속염을 형성하는 할라이드나 아미드 같은 것으로 부터 유도된 강염기 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 실온-100℃에서 불활성 유기 용매중에서 수행된다.

Ar이 카르바밀 또는 카르복시에 의해 치환된 일반식(I) 및 (II)의 화합물은 Ar이 카르보-저급-알콕시에 의해 치환된 경우 해당화합물을 암모니아 또는 알칼리성 가스분해 매체와 함께 반응시켜 제조하는 것이 바람직하나 소망에 따라 포스포네이트 알킬화 공정에 앞서 관능기를 전환시킬 수도 있다. 본 발명 화합물의 구조는 합성방식이나 원소분석, 적외선 및 스펙트럼에 의해 설정된다. 본 발명의 생물학적 평가 결과 이들이 항바이러스 활성을 가지는 것으로 나타났다.

따라서 이들은 동물의 바이러스감염은 물론 무생물 표면에 존재하는 바이러스를 소독제거하는데 유용하다. 본 발명의 화합물을 단순성 포진바이러스 타입 1및 2와 각종 RNA 바이러스에 대해 시험관내에서 시험해 본 결과 이들이 약 0.4-25mcg/m

에서 최소 발육저지농도(MIC)를 가지는 것으로 나타낸다. MIC치를 표준계열 희석법으로 측정했다. 생식기가 단순성 포진타입 2에 의해 감염된 생쥐 및 피부가 포진 바이러스에 의해 감염된 몰모트에서 생체내 활성이 있는 것으로 나타났다.

항바이러스 조성물은 예컨대 에틸알콜, 아세톤, 디메틸설폭시드 같은 유기 또는 수성 유기용제중 용액 또는 현탁액으로서 제제화되며 분무 또는 함침과 같은 통상의 방법으로 적용하여 소독될 수 있다. 또한 화합물은 이들은 알킬폴리에틸알콜, 세틸알콜, 스테아릴알콜과 같은 통상의 연고나 크림기제에 넣어 연고나 크림으로 제제화하거나 글리세린 및 트라가칸트와 같은 통상의 젤리기제에 넣어 젤리로 제제화하거나 분무제 또는 포말제 형태로 제제화할 수 있다.

조성물의 유효성분의 농도는 약 0.7ppm-5중량%이며 사용된 화합물, 처리대상 및 제형에 따라 달라진다. 무생물 표면을 수용액 또는 수성-유기용액으로 소독하는데는 낮은 농도로도 유효하다. 연고, 크림, 젤리, 에어졸 같은 제형으로 의약용 또는 수의 약용으로 국소적용하는데는 고농도가 바람직하다. 하기 실시예는 본 발명을 제한함이 없이 설명한다.

[실시예 1]

디에틸[6-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)헥실] 포스포네이트

[I ; Ar=2-Cl-4-CH₃OC₆H₃, Y=O(CH₂)₆, R=C₂H₅]

6-(2-클로로-4-메톡시펜옥시) 헥실브로마이드 10g(0.0313몰)과 트리에틸포스파이트 5.2g(0.313몰)의 혼합물을 180-190℃에서 2시간동안 가열했다. 반응혼합물을 진공에서 증류하고, 183-185℃에서 모은 유분(4.6g)을 재증류하여 비점 195-197℃(0.005mm)의 디에틸 [6-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)헥실] 포스포네이트 3.6g을 얻는다.

분석 C₁₇H₂₈ClO₅P의 이론치 : C, 53.90 ; H. 7.45 ; Cl. 9.36

실측치 : C. 53.88 ; H. 7.51 ; Cl. 9.71

[실시예 2]

디에틸[6-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)헥실] 포스포네이트

트리에틸 포스파이트(185g, 230m

, 1.1몰)을 온도계, 적하누두, 교반기 및 하방증류를 위한 냉각기 세트가 있는 8인치 비그럭스(Vigreux) 컬럼을 갖춘플라스크에 넣었다. 포스파이트를 158℃에서 가열하여 환류를 유도하고 이어 6-(2-클로로-4-메톡시펜옥시) 헥실 브로마이드(320g, 1몰)을 50분에 걸쳐 적가했다. 반응혼합물을 메틸브로마이드를 증류한 후 90분간 더 가열했다. 남은 반응혼합물을 진공증류하고 183-197℃(0.2-0.3mm)에서 비등하는 유분(250g)을 보았다. 이것은 브로마이드 100g을 출발물질로한 또 다른 유출물로 부터 얻은 화합물 79g과 혼합하고 재증류하여 비점 202-204℃(0.02mm)의 디에틸 [6-(2-클로로-4-메톡시펜옥시) 헥실] 포스포네이트 300mg을 얻는다.

디에틸[6-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)헥실]-포스페이트는 시험관내 조직배양 실험에서 단순 포진 바이러스 타입 1또는 2의 균주 5개에 의해 형성된 플래크나 세포병변을 억제하는 것을 밝혀냈다. 플래크 분석법을 사용하여 포진바이러스 플래크 50%를 억제하는 본 화합물의 농도(m

당)를 3-4개의 미생물을 사용하여 얻었다. BSC-1세포 배양액중 파라인플루엔자 타입 3에 대한 본 발명의 화합물의 최소저지 농도는 4mcg/m

염이며 CATR 세포중 인간형 리노바이러스 타입 14에 대한 최소저지농도는 6mcg/m

염 과 HeLa 배양액중 플리오바이러스, 레온균주에 대해 50%이상의 플래크 억제가 본 화합물 0.4mcg/m

에서 얻어졌다.

병아리 배아경관 배양액중의 인플루엔자 바이러스에 대해 디에틸 [6-(2-클로로-4-메톡시-펜옥시) 헥실] 포스포네이트를 평가해 본 결과 4mcg/m

농도에서 인플루엔자 바이러스 타입 A2(Jap 170, 홍콩 및 타이완)의 균주 3개의 바이러스 복제가 약 99%까지 감소되는 것으로 나타났다. 인플루엔자 B균주Maryland)의 성장은 95%까지 감소되는 반면 인플루엔자 A균주 2개(PR 8및 Ann Arbor)은 90%이하까지 감소시켰다. 섬모세포에 대한 세포독성은 관찰되지 않았다.

생체내 시험에서 디에틸[6-(2-클로로-4-메톡시펜옥시) 헥실] 포스포네이트를 포진성 피부 감염된 몰모트에 90% 디메틸설폭사이드(DMSO)나 바니싱크림 중 8% 제제로서 국소적용 했을 때 소포진을 감소시키는데 유효한 것으로 나타났다. DMSO 제제를 24시간내에 5번 적용하여 7일 관찰한 결과 이 기간중 재발을 나타낸 예없이 소포진이 모두 즉시에 억제되었다.

디에틸[6-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)헥실] 포스포네이트를 단순성 포진바이러스 타입 2에 의해 발생된 생쥐의 생식기 감염에 대해 평가했다. 감염된지 4시간 후 부터 화합물을 포화 목면 탐폰내 트라가칸트 고무중 5% 또는 10% 현탁액으로서 질내주사한 결과 위약처리대조군의 10%에 비해 80%이상의 생존율을 나타냈다. 유사하게 8% 바니싱크림으로 적용하여 위약처리 대조근 0%에 비해 60%의 생존율을 나타냈다.

[실시예 3]

디부틸[6-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)헥실] 포스포네이트

[I ; Ar=2-Cl-4-CH₃OC₆H₃, Y=O(CH₂)₆, R=(CH₂)₃CH₃]

나트륨 금속(0.575g, 0.025몰)을 헥산 75m

중에 넣은 후 혼합물을 교반하고 가열환류하고 이어 디부틸 포스포네이트 4.85g(0.025몰)을 20분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 교반하고 나트륨이 완전용해 할때까지(약 5시간) 환류했다. 그 후 6-(2-클로로-4-메톡시펜옥시) 헥실브로 마이드 8.01g(0.025몰)을 30분에 걸쳐 가했다. 반응혼합물을 6시간동안 환류하에 교반하고 여과하여 고형성분을 제거했다. 여액을 물로 6번 세척하고 헥산을 진공제거한 후 잔사를 고진공하에 증류하여 비점 220-225℃(0.005mm)의 디부틸[6-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)헥실] 포스포네이트 7.4g을 얻었다. 단순성 포진 타입 2에 대해 최소저지농도(MIC)는 6mg/m

이다.

분석

C₂₁H₃₆ClO₅P의 이론치 C. 57.99 ; H. 8.34 ; Cl. 8.15

실측치 C. 58.05 ; H. 8.53 ; Cl. 8.38

[실시예 4]

디에틸[6-(4-아세톡시페닐)헥실] 포스포네이트

[I ; Ar=4-CH₃COOC₆H₄, Y=(CH₂)₆, R=C₂H₅]

6-(4-히드록시페닐)헥실 아이오다이드 32.5g과 트리에틸포스파이트 17.76g을 180-182℃에서 3시간 가열하여 요드화에틸을 방출시켰다. 잔류 생성물을 활성 마그네슘 실리케이트(Florisil, 상표명) 상에서 헥산 에테르메탄올 용매로 용출하여 크로마토그라피했다. 에테르 메탄올 40 : 60 및 20 : 80을 사용하여 디에틸 6-(4-히드록시페닐)헥실] 포스포네이트를 함유하는 물질 27g을 얻고 이것을 250m

무수초산과 함께 증기 욕상에서 5시간 동안 가열하여 페놀성 히드록시기를 에스테르화했다. 에스테르화 혼합물을 진공농축하고 잔사(20g)을 또 다른 유출물로 부터의 물질 6g과 합하여 진공증류하고 182-202℃(0.05mm)에서 비등하는 유분을 모았다. 이것을 상기와 동일한 용매계를 사용하여 실리케이트 상에서 크로마토그라피했다. 에테르메탄올 90 : 10을 사용하여 디에틸[6-(4-아세톡시페닐)헥실)포스포네이트 7.0g을 담황색유로서 얻었으며 이것의 NMR은 이것이 메탄올에 의해 트란스에스테르화될 수 있다는 것을 제외하면 원구조와 일치한다. 단순성 포진타입 2에 대한 MIC는 3mcg/m

이다.

분석

C₁₈H₂₉O₅P의 이론치 C, 60.65 ; H, 8.20 ; P, 8.69

실측치 C, 59.56 ; H, 8.42 ; P, 9.09

또한 실시예 4에서 출발물질인 6-(4-히드록시페닐) 헥실아이오다이드를 6-(4-아세톡시페닐)헥실 아이오다이드 동몰량으로 대치하고 아세틸화 과정을 생략하여 동일 생성물을 얻을 수 있다.

[실시예 5]

디에틸[8-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)옥틸]포스포네이트

[I ; Ar=2-Cl-4-CH₃OC₆H₃, Y=O(CH₂)₈, R=C₂H₅]

표제화합물을 8-(2-클로로-4-페톡시펜옥시) 옥틸브로마이드 26.28, 트리메틸포스파이트 12.85g와 요드 촉매로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조했다. 생성물을 진공에서 3번 증류하여 비점 207-209℃(0.08mm)의 디에틸[8-(2-클로로-4-메톡시-펜옥시)옥틸]-포스포네이트 5.5g을 얻었다. 단순성 포진타입 2에 대한 MIC는 3mcg/m

이다.

분석

C₁₉H₃₂ClO₅P의 이론치 C, 56.09 ; H, 7.93 ; C, 8.71

실측치 C, 56.04 ; H, 7.94 ; Cl, 8.69

[실시예 6]

디에틸[7-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)헵틸] 포스포네이트

[I ; Ar=2-Cl-4-CH₃OC₆H₃, Y=O(CH₂)₇, R=C₂H₅]

표제 화합물을 7-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)헵틸 브로마이드와 트리메틸포스파이트로 부터 실시예 1의 방법에 따라 제조하여 비점 194-195℃(0.03mm)의 무색유를 얻었다.

분석

C₁₈H₃₀ClO₅P의 이론치 C, 55.03 ; H, 7.70 ; Cl, 9.20

실측치 C. 55.06 ; H, 7.72 ; Cl, 8.92

[실시예 7]

디에틸[6-(2,6-디클로로펜옥시)헵실]포스포네이트

[I ; Ar=2,6-Cl₂C₆H₃, Y=O(CH₂)₆, R=C₂H₅]

표제 화합물을 6-(2,6-디클로로펜옥시)헵실 브로마이드와 16.3g과 트리에틸포스파이트 8.3g으로 부터 실시예 1의 방법에 따라 제조하여 비점 160-170℃(0.07mm)의 물질 12.0g을 얻었다. 단순성 포진 타입 2에 대한 MIC는 12mcg/m

이다. IR과 NMR 스펙트럼은 원구조와 일치했다.

분석

C₁₆H₂₅Cl₂O₄P의 이론치 C, 50.12 ; H, 6.57 ; Cl, 18.50

실측치 C, 50.04 ; H, 6.52 ; Cl, 18.87

[실시예 8]

디에틸[6-(4-카르브에톡시펜옥시)헵실] 포스포네이트

[I ; Ar=4-C₂H₅OOCC₆H₄, Y=O(CH₂)₆, R=C₂H₅]

6-(4-카르브에톡시펜옥시)헥실 브로마이드와 15g, 트리에틸포스 파이트 8.3g과 요드화나트륨 결정촉매로부터 실시예 1의 방법에 따라 비점 190-196℃(0.2mm)의 표제 화합물 9.5g을 얻었다. 단순성 포진 바이러스 타입 2에 대한 MIC는 6mcg/m

이다. IR 및 NMR 스펙트럼은 원구조와 일치했다.

분석

C₁₉H₃₁O₆P에 대한 이론치 C, 59.06 ; H, 8.09 ; P, 8.02

실측치 C, 59.29 ; H, 8.29 ; P, 7.87

[실시예 9]

디에틸[6-(4-카르복시펜옥시)헵실] 포스포네이트

[I ; Ar=4-HOOCC₆H₄, Y=O(CH₂)₆, R=C₂H₅]

1N 수산화나트륨의 에탄올 용액(21m

)를 디에틸[6-(4-카르브에톡시펜옥시)헥실] 포스포네이트 8.3g(실시예 8)의 메탄올 20m

용액에 가했다. 반응혼합물을 실온에서 2일간 교반했다. 고형 분획물을 모아 에테르 100m

과 함께 여과하고 건조하여 디에틸[6-(4-카르복시펜옥시)헥실] 포스포네이트 7.0g을 나트륨 염 형태로 얻었다.

융점 215-216℃

분석

C₁₇H₂₆NaO₆P의 이론치 C, 62.18 ; H, 8.90 ; P, 9.43

실측치 C, 61.97 ; H, 8.79 ; P, 9.28

또한 디에틸[6-(4-카르복시펜옥시)-헥실) 포스포네이트를 6-(4-카르복시펜옥시)-헥실브로마이드와 트리에틸포스파이트로 부터 실시예 1의 방법에 따라 얻을 수 있다.

위의 방법에 따라 얻은 디에틸 [6-4-카르복시펜옥시) 헥실] 포스포네이트를 메탄올 중에서 암모니아와 반응시켜 디에틸 [6-(4-카르바밀펜옥시-헥실] 포스포네이트를 얻을 수 있다.

[I ; Ar=4-H₂NCOC₆H₄, Y=O(CH₂)₆, R=C₂H₅]

[실시예 10]

디에틸 [6-4-메톡시페닐)헥실] 포스포네이트

[I ; Ar=4-CH₃OC₆H₄, Y=(CH)₆, R=C₂H₅]

6-(4-메톡시페닐) 헥실아이오다이드 12.72g과 트리에틸포스파이트 6.64g으로 부터 실시예 1의 방법에 따라 비점 165℃(0.025mm)의 표제화합물 8.2g을 얻었다.

단순성포진 바이러스 타입 2에 대한 MIC = 6mcg/m

분석

C₁₇H₂₉O₄P에 대한 이론치 C, 62.18 ; H, 8.90 ; P, 9.43

실측치 C, 61.97 ; H, 8.79 ; P, 9.28

전술한 실시예의 방법에 따라 하기 중간체들을 트리에틸포스파이트와 반응시켜 각기 하기 물질들을 얻을 수 있다.

중간체 : 6-페닐헥실 아이오다이드

6-(4-플루오로페닐)헥실아이오다이드

6-펜옥시헥실 브로마이드

6-(4-브로모페닐)헥실 아이오다이드

6-(4-요도페닐)헥실-아이오다이드

생성물 : 디에틸(6-페닐헥실) 포스포네이트[I ; Ar=C₆H₅, Y=(CH₂)₆, R=C₂H₅]

디에틸[6-(4-플루오로페닐)헥실] 포스포네이트

I ; Ar=4-FC₆H₄, Y=(CH₂)₆, R=C₂H₅]

디에틸(6-펜옥시헥실)포스포네이트 [I ; Ar=C₆H₅, Y=O(CH₂)₆, R=C₂H₅]

디에틸[6-(4-브로모페닐)헥실] 포스포네이트 [I ; Ar=4-BrC₆H₄, Y= (CH₂)₆, R=C₂H₅]

디에틸[6-(4-요도페닐)헥실] 포스포네이트

[I ; Ar=4-I C₆H₄, Y=(CH₂)₆, R=C₂H₅]

[실시예 11]

에틸8-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)-2-(디에톡시포스피닐)-옥타노에이트

[II ; Ar=2-Cl-4-CH₃OC₆H₃, Y=O(CH₂)₆, R=C₂H₅, R'=C₂H₅OCO]

칼륨금속(623mg)을 소량 트리에틸포스포노아세테이트 3.5g의 크실렌 20m

중 용액에 가했다. 혼합물을 환류하 1시간 가열하고 6-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)헥실브로마이드 5g의 크실렌 5m

중 용액에 가했다. 반응혼합물을 5시간동안 환류하고 냉각한 후 여과하고 여액을 진공농축했다. 잔부를 진공증류하여 비점 188-192℃(0.04mm)의 에틸 8-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)-2-(디에톡시포스피닐)옥타노에이트 3.7g을 얻었다.

단순성포진 바이러스 타입 2에 대한 MIC는 3mcg/m

이다.

분석

C₂₁H₃₄ClO₇P의 이론치 C, 54.25 ; H, 7.37 ; Cl, 7.63

실측치 C, 54.12 ; H, 7.41 ; Cl, 7.77

[실시예 12]

a) 디에틸 아세토닐포스포네이트[CH₃COCH₂PO(OC₂H₅)₂]

요도아세톤(56.5g, 0.31몰)을 0℃에서 20분에 걸쳐 트리에틸 포스파이트 41.4g(0.31몰)에 적가했다. 혼합물을 실온으로 가온하고 90분간 방치했다. 조생성물을 진공증류하고 76-86℃(0.3-0.35mm)에서 비등하는 유분을 모아 디에틸 아세토닐포스포네이트 12.2g을 얻었다.

b) 디에틸[1-아세틸-5-(4-메톡시페닐)펜틸]포스포네이트

[II ; Ar=4-CH₃OC₆H₄, Y=(CH₂)₄, R=C₂H₅, R'=CH₃CO]

수소화리튬(0.71g, 0.09몰)을 질소분위기하에서 무수 디메틸포름아미드(DMF) 90m

에 가하고 혼합물을 10분간 교반한후 디에틸 아세토닐포스포네이트 17.2g(0.089몰)을 가했다. 결과 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 교반하고 냉각한 후 4-(4-메톡시페닐)-부틸아이오다이드 25.8g(0.089몰)을 DMF 25.8g에 녹인 용액을 가했다. 반응혼합물을 40℃에서 2시간 교반하고 70℃에서 진공농축시켰다. 잔사를 실리케이트 상에서 헥산-에테르-메탄올 용매계로 용출시키면서 크로마토그라피했다. 에테르-메탄올 90 : 10으로부터 디에틸 [1-아세틸-5-(4-메톡시페닐)펜틸] 포스포네이트 12.4g을 황색유로서 얻었다. 단순성포진 바이러스 타입 2에 대한 MIC는 25mcg/m

이다. IR 스펙트럼은 원구조와 일치했다.

분석

C₁₈H₂₉O₅P에 대한 이론치 : C, 60.65 ; H. 8.20 ; P. 8.69

실측치 : C. 60.57 ; H. 8.23 ; P. 8.89

[실시예 13]

디에틸 [1-아세틸-8-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)옥틸]-포스포네이트

[II ; Ar=2-Cl-4-CH₃OC₆H₃, Y=O(CH₂)₇, R=C₂H₅, R'=CH₃CO]

수소화리튬 0.57g과 디에틸아세토닐포스포네이트 13.9g과 7-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)헵틸 아이오다이드 27.8g으로 부터 실시예 12(b)의 방법에 따라 표제화합물을 제조했다. 생성물을 실리케이트 상에서 크로마토그라피하고 실리카겔상에서 TLC법으로 더 정제하여 디에틸 [1-아세틸-8-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)옥틸]포스포네이트 5.9g을 황색유로서 얻었다. 단순성포진 바이러스 타입 2에 대한 MIC는 6mcg/m

이다. NMR 스펙트럼은 원구조와 일치했다.

분석

C₂₁H₃₄ClO₆P에 대한 이론치 : C, 56.18 ; H, 7.63 ; P, 6.58

실측치 : C, 56.06 ; H, 7.73 ; P, 6.72

[실시예 14]

디에틸 [1-아세틸-9-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)노닐]-포스포네이트

[II ; Ar=2-Cl-4-CH₃OC₆H₃, Y=O(CH₂)₈, R=C₂H₅, R' CH₃CO]

수소화리튬 0.38g, 디에틸아세토닐포스포네이트 9.5g과 8-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)옥틸 아이오다이드 19.4g으로 부터 실시예 12(b)의 방법에 따라 표제화합물을 제조했다. 생성물을 실리케이트 상에서 크로마토그라피하여 디에틸 [1-아세틸-9-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)노닐 포스포네이트 5.67g을 담황색유로서 얻었다. 단순성 포진 바이러스 타입 2에 대한 MIC는 12mcg/m

이다. NMR 스펙트럼은 원구조와 일치했다.

분석

C₂₂H₃₆ClO₆P에 대한 이론치 : C, 57.07 ; H, 7.83 ; P, 6.69

실측치 : C, 57.37 ; H, 7.90 ; P, 6.81

[실시예 15]

디에틸 [1-아세틸-6-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)헥실]-포스포네이트

[II ; Ar=2-Cl-4-CH₃OC₆H₃, Y=O(CH₂)₅, R=C₂H₅, R'=CH₃CO]

수소화리륨 0.71g, 디에틸 아세토닐포스포네이트 17.2g, 5-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)펜틸 아이오다이드 34g으로 부터 실시예 12(b)의 방법에 따라 표제화합물을 제조했다. 생성물을 실리케이트 상에서 크로마토그라피하고 실리카겔상에서 TLC로 한번 더 정제하여 디에틸 [1-아세틸-6-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)헥실]포스포네이트 6.3g을 담황색유로서 얻었다. 단순성포진 바이러스 타입 2에 대한 MIC는 6mcg/m

이다. IR 스펙트럼은 원구조와 일치했다.

분석

C₁₉H₃₀ClO₆P의 이론치 : C, 54.21 ; H, 7.18 ; P, 7.36

실측치 : C, 54.09 ; H, 7.15 ; P, 7.49

[실시예 16]

디에틸 [1-아세틸-5-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)펜틸] 포스포네이트

[II ; Ar=2-Cl-4-CH₃OC₆H₃₀Y=O(CH₂)₄, R=C₂H₅, R'=CH₃CO]

수소화리튬 0.79g과 디에틸아세토닐포스포네이트 19.4g과 4-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)부틸 아이오다이드 34.0g으로부터 실시예 12(b)의 방법에 따라 표제화합물을 제조했다. 생성물을 실리케이트 상에서 크로마토그라피하여 디에틸 [1-아세틸-5-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)펜틸] 포스포네이트 6.45g을 황색유로서 얻었다. 단순성포진 바이러스 타입 2에 대한 MIC는 12mcg/m

이다. NMR 스펙트럼은 원구조와 일치했다.

분석

C₁₈H₂₈ClO₆P에 대한 이론치 : C, 53.14 ; H, 6.93 ; Cl, 8.71

실측치 : C, 53.30 ; H, 9.98 ; Cl, 8.70

[실시예 17]

디에틸[1-아세틸-7-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)헵틸]-포스포네이트

[II ; Ar=2-Cl-4-CH₃OC₆H₃, Y=O(CH₂)₆, R=C₂H₅, R'=CH₃CO]

수소화리튬 0.47g과 디에틸 아세토닐포스포네이트 11.6g, 6-(2-클로로-4-메톡시펜옥시) 헥실아이오다이드 22g으로부터 실시예 12(b)의 방법에 따라 표제화합물을 제조했다. 생성물을 실리케이트 상에서 크로마토그라피하고 실리카겔상에서 TLC법으로 더 정제하여 디에틸 [1-아세틸-7-(2-클로로-4-메톡시펜옥시)헵틸]포스포네이트 5.0g을 황색유로서 얻었다. 단순성포진 바이러스타입 2에 대한 MIC는 6mcg/m

이다. IR 및 NMR 스펙트럼은 원위치와 일치했다.

분석

C₂₀H₃₂ClO₆P의 이론치 : C, 55.23 ; H, 7.92

실측치 : C, 54.91 ; H, 7.30

실시예 11-17의 방법에 따라 하기 중간체들을 디에틸 아세토닐 포스포네이트와 반응시켜 각기 하기 화합물들을 얻었다.

중간체

6-페닐헥실 아이오다이드

6-(4-플루오로 페닐) 헥실 아이오다이드

6-펜옥시헥실 브로마이드

6-(4-브로모페닐) 헥실 아이오다이드

6-(4-요도페닐) 헥실 아이오다이드

6-(히드록시페닐) 헥실 아이오다이드

6-(4-아세톡시페닐) 헥실 아이오다이드

6-(4-카르브에톡시펜옥시) 헥실 브로마이드

생성물

디에틸(1-아세틸-7-페닐헵틸) 포스포네이트

[II ; Ar=C₆H₅, Y=(CH₂)₆, R=C₂H₅, R'=CH₃CO]

디에틸[1-아세틸-7-(4-플루오로페닐)헵틸] 포스포네이트

[II ; Ar=4-FC₆H₄, Y=(CH₂)₆, R=C₂H₅, R'=CH₃CO]

디에틸(1-아세틸-7-펜옥시헵틸)포스포네이트

[II ; Ar=C₆H₅, Y=O(CH₂)₆, R=C₂H₅, R'=CH₃CO]

디에틸[1-아세틸-7-(4-브로모페닐)헵틸] 포스포네이트

[II ; Ar=4-BrC₆H₄, Y=(CH₂)₆, R=C₂H₅, R'=CH₃CO]

디에틸[1-아세틸-7-(4-요도페닐)헵틸] 포스포네이트

[II ; Ar=4-I C₆H₄, Y=(CH₂)₆, R=C₂H₅, R'=CH₃CO]

디에틸[1-아세틸-7-(4-(히드록시페닐)헵틸] 포스포네이트

[II ; Ar=4-HOC₆H₄, Y=(CH₂)₆, R=C₂H₅, R'=CH₃CO]

디에틸[1-아세틸-7-(4-아세톡시페닐)헵틸] 포스포네이트

[II ; Ar=4-CH₃COOC₆H₄, Y(CH₂)₆, R=C₂H₅, R'=CH₃CO]

디에틸[1-아세틸-7-(4-카르브에 특시펜옥시)헵틸]-포스포네이트

[II ; Ar=4-C₂H₅OOCC₆H₄, Y=O(CH₂)₆, R=C₂H₅, R'=CH₃CO]

상기 최종 화합물은 에탄올 중에서(실시예 8참조) 수산화나트륨에 의해 가수분해되어 디에틸[1-아세틸-7-(4-카르복시펜옥시)헵틸]-포스포네이트를 생성할 수 있다.

(II ; Ar=4-HOOCC₆H₄, Y=O(CH₂)₆, R=C₂H₅, R'=CH₃CO]

디에틸[1-아세틸-7-(4-카르브에톡 시펜옥시)헵틸] 포스포네이트는 에탄올 중에서 암모니아와 반응하여 디에틸[1-아세틸-7-(4-카르바밀펜옥시)헵틸] 포스포네이트로 될 수 있다.

[II ; Ar=4-H₂NCOC₆H₄, Y=O(CH₂)₆, R=C₂H₅, R'=CH₃CO]

Claims

구조식 Ar-Y-X의 화합물을 구조식 P(OR)₃의 화합물 또는 구조식 HP(O)(OR)₂의 화합물의 알칼리금속염과 함께 가열시켜 일반식(I) 화합물을 만들고, 얻어진 화합물의 Ar이 카르보-저급 알콕시에 의해 치환된 페닐이면 이 화합물을 암모니아 또는 알칼리성 가수분해매체와 반응시켜 Ar이 각기 카르바밀 또는 카르복시에 의해 치환된 페닐인 일반식(I)의 화합물을 제조함을 특징으로 하는 방법.

Ar은 1-2개의 할로겐, C_1-4의 저급알콕시, 히드록시, C_1-4의 알카노일옥시, C_2-4의 카르보-저급-알콕시, 카르바밀 또는 카르복시 치환분에 의해 치환된 페닐이며

X는 브롬 또는 요드이며,

Y는 (CH₂)_n또는 O(CH₂)_n이고 n은 6-8의 정수이며,

R은 C_1-6의 알킬이다.