CH641188A5 - Arylalkyl- et aryloxyalkyl- phosphonates, leur preparation et composition therapeutique les contenant. - Google Patents
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Description
L'invention concerne des arylalkyl- et aryloxyalkylphosphonates » utiles comme agents antiviraux et leur préparation.
Le brevet des E.U.A. N° 3917718 décrit des composés utiles comme agents pesticides et antiviraux de formule:
R
I
5 c=o
I
Ar-AIk-CH
I
c=o io I
R
dans laquelle Ar est un groupement phényle ou phényle substitué, Alk est un groupement alkylène en C6"C10 et R est un groupement alkyle inférieur.
15 Le brevet des E.U.A. N° 4031246 décrit des composés utiles comme pesticides et agents antiviraux de formule:
R
I
c=o
20 I
Ar—O—Alk—CH I
C=0
I
25 R
dans laquelle Ar est un groupement phényle ou phényle substitué, Alk est un groupement alkylène en C3-C10 et R est un groupement alkyle inférieur. Le phosphonoacétate de sodium de formule (H0)2P(0)CH2C00Na présente une activité antivirale vis-à-vis des infections dues à herpès chez des animaux d'essai [cf. S. Baron et G. Galasso, «Chapter on Antiviral Agents», p. 166, in «Annual Reports in Médicinal Chemistry», vol. 10 (1975)].
W.J. Linn et R.E. Bensen, «J. Am. Chem. Soc.», 87, 3657-72 (1965), p. 3671, décrivent que le (4-méthylbenzyl)phosphonate de 35 diéthyle, 4-CH3C6H4P(0)—(OC2H5)2, est un intermédiaire chimique.
La présente invention concerne les composés de formule:
O
40 II
Ar—Y—P(OR)2 (I)
dans laquelle:
Ar est un groupement phényle ou phényle substitué par un ou deux atomes d'halogène ou substituants alcoxy inférieur en CI-C4, 45 hydroxy, alcanoyloxy en Q-C4, carboalcoxy inférieur en C2-C4, carbamyle ou carboxy;
Y est (CH2)n ou 0(CH2)n, où n est un entier de 6 à 8, et
R est un groupement alkyle en Q-Cg.
L'invention concerne également des composés de formule:
50
O
II
Ar—Y—CH—P(OR)2 (II)
dans laquelle Ar est un groupement phényle ou phényle substitué par un ou deux atomes d'halogène ou substituants alcoxy inférieur en C,-C4, hydroxy, alcanoyloxy en C,-C4, carboalcoxy inférieur en C2-C4, carbamyle ou carboxy;
60 Y est (CH2)m ou 0(CH2)m, où m est un entier de 3 à 10;
R est un groupement alkyle en Q-Cg, et R' est un groupement alcanoyle ou carboalcoxy en C2-C4. Une composition permettant de lutter contre les virus comprend une quantité efficace sur le plan antiviral d'un composé de formule 65 (I) ou (II) en mélange avec un support ou diluant approprié.
On peut lutter contre les virus en mettant le lieu où vivent les virus en contact avec une quantité efficace sur le plan antiviral d'au moins un composé de formule (I) ou (II).
3
641188
Les composés de formule (I) peuvent être préparés par l'une ou l'autre de deux méthodes, partant toutes deux d'un halogénure intermédiaire commun de formule Ar—Y—X.
Dans le premier procédé, on chauffe l'halogénure d'arylalkyle ou d'aryloxyalkyle avec un phosphite de trialkyle P(OR)j, de préférence s à une température comprise entre environ 150 et 200° C. Il se forme l'halogénure d'alkyle RX relativement volatil qui distille du mélange réactionnel en laissant derrière lui le produit de formule (I) que l'on peut purifier par distillation à pression réduite ou par des opérations chromatographiques. "*io
Dans le second procédé, on chauffe l'halogénure d'arylalkyle ou d'aryloxyalkyle avec le sel de métal alcalin d'un phosphonate de dialkyle HP(O) (OR2), ledit sel de métal alcalin étant préparé in situ à partir du phosphonate et d'un métal alcalin, de préférence le sodium ou le potassium, dans un solvant organique inerte, avant ad- is dition de l'halogénure. La réaction se fait facilement à une température d'environ 50 à 100°C, commodément à la température de reflux du solvant inerte, l'hexane ou le tétrahydrofuranne par exemple.
Dans le cas où l'halogénure d'arylalkyle ou d'aryloxyalkyle est un bromure, on peut catalyser la réaction par addition d'une trace 20 d'iode ou d'iodure de sodium.
Les halogénures d'arylalkyle et les halogénures d'aryloxyalkyle Ar—Y—X intermédiaires constituent une catégorie connue de composés décrits respectivement dans les brevets des E.U.A.
N»s 3917718 et 4031246. 25
On peut préparer les composés de formule (II) par un procédé analogue au second procédé ci-dessus, c'est-à-dire en faisant réagir un halogénure d'arylalkyle ou un halogénure d'aryloxyalkyle de formule Ar—Y—X avec un composé de formule R'CH2P(0) (OR2) en présence d'une base forte, comme un métal alcalin, le lithium, le 30 sodium ou le potassium par exemple, ou d'une base forte qui en dérive, par exemple un hydrure ou un amidure, qui forme le sel de métal alcalin du phosphonate sur le groupement méthylène (CH2)
actif entre la fonction carbonyle (R') et l'atome de phosphore. La réaction se fait dans un solvant organique inerte à une température 35 comprise entre la température ambiante et environ 100°C.
On prépare de préférence les composés de formules (I) èt (II), où Ar est substitué par un groupement carbamyle ou carboxy, en faisant réagir le composé correspondant où Ar est substitué par un groupement carboalcoxy inférieur avec l'ammoniac ou avec un 40 milieu d'hydrolyse alcalin respectivement, bien qu'il soit possible d'effectuer la transformation du groupement fonctionnel avant le procédé d'alkylation du phosphonate, si on le désire.
Les structures des composés de l'invention ont été établies par le mode de synthèse, par analyse élémentaire et par analyse du spectre 45 infrarouge et du spectre de résonance magnétique nucléaire.
Les essais biologiques des composés de l'invention ont montré qu'ils possèdent une activité antivirale.
Ils sont donc utiles pour combattre les virus présents sur les surfaces inanimées ainsi que les infections virales chez les organismes 50 animaux. L'essai in vitro des composés de l'invention vis-à-vis des virus herpès simplex de types 1 et 2 et divers virus à ARN a montré qu'ils inhibent la croissance des virus à des concentrations minimales (CIM) comprises entre environ 0,4 et environ 25 |xg/ml. On détermine les CIM par des modes opératoires de dilution en série classi- 55 ques. L'activité in vivo a également été démontrée dans le traitement de l'infection génitale chez les souris due à herpès simplex type 2, et de l'infection de la peau due à l'herpès chez le cobaye.
On prépare les compositions antivirales en préparant une solution ou suspension diluée dans un milieu organique ou aqueux-orga- 60 nique, par exemple l'alcoo.l éthylique, l'acétone, le diméthylsulf-oxyde, etc., et on les applique au lieu à désinfecter par des procédés classiques comme la pulvérisation, le badigeonnage ou l'immersion. Ou bien on peut préparer les composés sous forme d'onguents ou de crèmes en les incorporant dans des bases classiques pour onguents et 65 crèmes, comme les alkylpolyétheralcools, l'alcool cétylique, l'alcool stéarylique, etc.; sous forme de gelées en les incorporant dans des bases classiques pour gelées comme la glycérine et la gomme adragante, ou sous forme de pulvérisations ou de mousses aérosols. Le composant de la composition efficace sur le plan antiviral est présent à une concentration comprise entre environ 0,7 partie par million et environ 5% en poids, selon l'espèce chimique utilisée, l'objet à traiter et le type de composition utilisé. Pour la désinfection de surfaces inanimées avec des solutions aqueuses ou aqueuses-organiques, les concentrations dans la partie inférieure de l'intervalle sont efficaces. Pour une utilisation médicale ou vétérinaire, par application locale sous forme d'onguent, de crème, de gelée ou d'aérosol, on préfère les concentrations dans la partie supérieure de l'intervalle.
Les exemples suivants illustreront mieux l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 :
[6-(2-Chloro-4-mèthoxyphénoxy)hexyl]phosphonate de diêthyle
[I; Ar est 2-Cl-4-CH3OC6H3, Y est 0(CH2)6, R est C2HS]
On chauffe à 180-190° C pendant 2 h un mélange de 10 g (0,0313 mol) de bromure de 6-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)hexyle et de 5,2 g (0,0313 mol) de phosphite de triéthyle. On distille le mélange réactionnel sous vide et on redistille la fraction (4,6 g) recueillie à 183-185° C/0,03 mm et l'on obtient 3,6 g de [6-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)hexyl]phosphonate de diéthyle, p.e. 195-197°C (0,005 mm).
Analyse pour C17H28C105P:
Calculé: C 53,90 H 7,45 Cl 9,36%
Trouvé: C 53,88 H 7,51 Cl 9,71%
Exemple 2:
[6-(2-Chloro-4-mêthoxyphènoxy)hexyl]phosphonate de diêthyle
On place 185 g (230 ml, 1,1 mol) de phosphite de triéthyle dans un ballon équipé d'un thermomètre, d'une ampoule à brome, d'un agitateur et d'une colonne de Vigreux de 20 cm comportant un réfrigérant permettant la distillation descendante. On chauffe le phosphite à 158°C, ce qui provoque un reflux modéré. Puis on ajoute goutte à goutte en 50 min 320 g (1 mol) de bromure de 6-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)hexyle. On chauffe le mélange réactionnel pendant 90 min supplémentaires, période au bout de laquelle cesse la distillation du bromure d'éthyle. On distille le mélange réactionnel restant sous vide et on recueille la fraction (250 g) bouillant à 183-197°C (0,2-0,3 mm). On réunit cette dernière fraction avec 79 g d'un produit obtenu dans un autre essai partant de 100 g de bromure, et on les distille à nouveau, ce qui donne 300 g de [6-(2-chloro-4-méth oxyphénoxy)hexyl]phosphonate de diéthyle, p.e. 202-204° C (0,02 mm).
On trouve dans des expériences de culture sur tissu in vitro que le [6-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)hexyl]phosphonate de diéthyle inhibe l'effet sur les cellules vivantes ou la formation de plaques sur cinq souches de virus herpès simplex type 1 ou 2. En utilisant un essai sur plaque, on a établi que l'on obtient une inhibition de la plaque de 50% des virus herpès avec 3 à 4 (ig/ml de ce composé. La concentration inhibitrice minimale de ce composé vis-à-vis du virus paragrippal type 3 dans des cultures de cellules BSC-1 est de 4 ng/ml et elle est de 6 ng/ml pour le rhinovirus humain type 14 dans des cultures de cellules CATR. On obtient, avec 0,4 ng/ml de ce composé, une inhibition de la plaque supérieure à 50% sur le virus Polio, souche Leon, dans des cultures de cellules HeLa.
Les essais du [6-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)hexyl]phosphonate de diéthyle vis-à-vis du virus grippal dans une culture de trachée d'embryon de poulet indiquent que des concentrations de 4 |ig/ml réduisent la duplication du virus de trois souches de virus grippal, type A2 (Jap 170, Hong Kong et Taiwan) d'environ 99%. La croissance d'une souche de virus grippal B (Maryland) est réduite de 95%, alors que la croissance de deux souches de virus grippal A (PR 8 et Ann Arbor) est réduite de moins de 90%. On n'observe pas de toxicité sur les cellules ciliaires.
641188
4
Dans les essais in vivo, l'application locale du [6-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)hexyl]phosphonate de diéthyle dans une infection de la peau due à herpès chez les cobayes, sous la forme d'une préparation à 8% dans une crème de beauté ou dans du diméthylsul-foxyde à 90%, s'est révélée efficace pour diminuer les vésicules herpétiques. Cinq traitements avec la composition dans le DMSO au cours de 24 h produisent une inhibition immédiate et totale des vésicules herpétiques sans une seule réapparition dans une période d'observation de 7 d.
On a également essayé le [6-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)hexyl]-phosphonate de diéthyle dans une infection génitale de la souris produite par le virus herpès simplex type 2. Une administration intravaginale du composé, 4 h après l'infection, sous la forme d'une suspension à 5 ou 10% dans de la gomme adragante appliquée dans des tampons de coton saturés, donne un taux de survie allant jusqu'à 80%, à comparer aux 10% de témoins traités par un placebo. De même, l'application de 8% du composé dans une crème de beauté donne un taux de survie de 60% à comparer à un taux de 0% chez des témoins traités par un placebo.
Exemple 3:
[6-(2-Chloro-4-mêthoxyphénoxy)hexyl]phosphonate de dibutyle
[I; Ar est 2-Cl-4-CH3OC6H3, Y est 0(CH2)6, R est (CH2)3CH3]
On place 0,575 g (0,025 mol) de sodium métallique dans 75 ml d'hexane, on agite le mélange et on le chauffe à un reflux modéré, et on ajoute goutte à goutte en 20 min 5,85 g (0,025 mol) de phosphonate de dibutyle. On agite le mélange et on le chauffe à reflux jusqu'à ce que le sodium se soit complètement dissous (environ 5 h). Puis on ajoute 8,01 g (0,025 mol) de bromure de 6-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)hexyle en 30 min. On agite le mélange réactionnel sous un reflux modéré pendant 6 h, puis on le filtre pour enlever les substances solides. On lave le filtrat six fois avec de l'eau, on chasse l'hexane sous vide et on distille le résidu sous vide poussé et l'on obtient 7,4 g de [6-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)hexyl]phosphonate de dibutyle, p.e. 220-225°C (0,005 mm); concentration inhibitrice minimale (CIM) vis-à-vis de l'herpès simplex type 2 = 6 |ig/ml.
Analyse pour C21H36C10SP:
Calculé: C 57,99 H 8,34 Cl 8,15%
Trouvé: C 58,05 H 8,53 Cl 8,38%
Exemple 4:
[6-(4-Acètoxyphënyl)hexyl]phosphate de diéthyle
[I; Ar est 4-CH3COOC6H4, Y est (CH2)6, R est C2H5]
On chauffe à 180-182° C pendant 3 h avec dégagement d'iodure d'éthyle un mélange de 32,5 g d'iodure de 6-(4-hydroxyphényl)-hexyle et de 17,76 g de phosphite de triéthyle. On Chromatographie le produit résultant sur silicate de magnésium activé (Florisil, marque déposée) et on élue avec la série de solvants hexane, éther, méthanol. Les mélanges éther:méthanol 40:60 et 20:80 font sortir 27 g de substance contenant le [6-(4-hydroxyphényl)hexyl]phos-phonate de diéthyle que l'on chauffe au bain de vapeur pendant 5 h avec 250 ml d'anhydride acétique pour estérifier le groupement hydroxy phénolique. On concentre sous vide le mélange réactionnel, on réunit les 20 g de résidu avec 6 g de substance provenant d'un autre essai et on les distille sous vide, en recueillant la fraction bouillant à 182-202 C (0,05 mm). On Chromatographie cette dernière sur Florisil en utilisant la même sgrie de solvants que précédemment. Le mélange de 90:10 d'éther et de méthanol donne 7,0 g de [6-(4-acét-oxyphényl)hexyl]phosphonate de diéthyle sous la forme d'une huile jaune clair, dont le spectre RMN est compatible avec la structure attribuée, sauf pour une possible transestérification avec le méthanol; CIM vis-à-vis d'herpès simplex type 2 = 3 |ig/ml.
Analyse pour C18H 290 5P:
Calculé: C 60,65 H 8,20 P 8,69%
Trouvé: C 59,56 H 8,42 P9,09%
Ou bien on peut remplacer l'iodure de 6-(4-hydroxyphényl)-hexyle de départ de l'exemple 4 par une quantité équivalente d'iodure de 6-(4-acétoxyphényl)hexyle et éliminer l'étape d'acétyla-tion pour obtenir le même produit.
5
Exemple 5:
[8-(2-Chloro-4-méthoxyphénoxy)octylJphosphonate de diéthyle [I; Ar est 2-Cl-4-CH3OC6H3, Y est 0(CH2)8, R est C2HS]
On prépare ce composé à partir de 26,2 g de bromure de 8-(2-10 chloro-4-méthoxyphénoxy)octyle, de 12,85 g de phosphite de triéthyle et d'un cristal d'iode come catalyseur, selon le mode opératoire de l'exemple 1. On distille le produit sous vide trois fois et l'on obtient 5,5 g de [8-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)octyl]phosphonate de diéthyle, p.e. 207-209°C (0,08 mm); CIM vis-à-vis d'herpès 15 simplex type 2 = 3 ng/ml.
Analyse pour C19H32C105P:
Calculé: C 56,09 H 7,93 Cl 8,71%
Trouvé: C 56,04 H 7,-94 Cl 8,69%
20
Exemple 6:
[7-(2-Chloro-4-méthoxyphénoxy)heptyl]phosphonate de diéthyle [I; Ar est 2-Cl-4-CH3OC6H3, Y est 0(CH2)7, R est C2HS] On prépare ce composé à partir du bromure de 7-(2-chloro-4-25 méthoxyphénoxy)heptyle et de phosphite de triéthyle selon le mode opératoire de l'exemple 1 et on l'obtient sous forme d'un liquide incolore, p.e. 194-195° C (0,03 mm).
Analyse pour C18H30C1OsP:
so Calculé: C 55,03 H 7,70 Cl 9,02%
Trouvé: C 55,06 H 7,72 Cl 8,92%
Exemple 7:
[6-(2-Dichlorophénoxy)hexyl]phosphonate de diéthyle 35 [I ; Ar est 2,6-Cl2C6H3, Y est 0(CH2)e, R est C2H5]
On prépare ce composé à partir de 16,3 g de bromure de 6-(2,6-dichlorophénoxy)hexyle et de 8,3 g de phosphite de triéthyle selon le mode opératoire de l'exemple 1 ; il a un point d'ébullition de 160-40 170°C (0,07 mm); on en obtient 12,0 g; CIM vis-à-vis d'herpès simplex type 2=12 |ig/ml. Les spectres IR et RMN sont compatibles avec la structure attribuée.
Analyse pour C16H25C1204P:
Calculé: C 50,12 H 6,57 Cl 18,50%
45 Trouvé: C 50,04 H 6,52 Cl 18,87%
Exemple 8:
[6-(4-Carbéthoxyphénoxy)hexyl]phosphonate de diéthyle 50 [I; Ar est 4-C2H5OOCC6H4, Y est 0(CH2)6, R est C2HS]
On prépare ce composé à partir de 15 g de bromure de 6-(4-carb-éthoxyphénoxy)hexyle, de 8,3 g de phosphate de triéthyle et d'un cristal d'iodure de sodium comme catalyseur, selon le mode opératoire de l'exemple 1, et il a un point d'ébullition de 190-196°C 55 (0,2 mm); on en obtient 9,5 g; CIM vis-à-vis d'herpès simplex type 2 = 6 ng/ml. Les spectres IR et RMN sont compatibles avec la structure attribuée.
Analyse pour C19H31060:
Calculé: C 59,06 H 8,09 P8,02%
60
Trouvé: C 59,29 H 8,29 P7,87%
Exemple 9:
[6-(4-Carboxyphènoxy)hexyl]phosphonate de diéthyle 65 [I ; Ar est 4-HOOCC6H4, Y est 0(CH2)6, R est C2H5]
On ajoute 21 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium IN dans l'éthanol à une solution de 8,3 g de [6-(4-carbéthoxyphênoxy)hexyl]-phosphonate de diêthyle (exemple 8) dans 20 ml d'éthanol. On agite
5
641188
le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 d. On recueille la fraction solide, on la fait digérer par 100 ml d'éther, on filtre et on sèche pour obtenir 7,0 g de [6,(4-carboxyphénoxy)hexyl]-phosphonate de diéthyle sous la forme de son sel de sodium, p.f. 215-216 C.
Analyse pour C17H26Na06P:
Calculé: C 62,18 H 8,90 P9,43%
Trouvé: C 61,97 H 8,79 P9,28%
On peut également préparer le [6-(4-carboxyphénoxy)hexyl]phos-phonate de diéthyle à partir du bromure de 6-(4-carboxyphén-oxy)hexyle et de phosphite de triéthyle selon le mode opératoire de l'exemple 1.
On voit en outre que l'on peut faire réagir le [6-(4-carbéthoxy-phénoxy)hexyl]phosphonate de diéthyle avec l'ammoniac dans l'éthanol pour obtenir le [6-(4-carbamylphénoxy)hexyl]phosphonate de diéthyle [I; Ar est 4-H2NCOC6H4, Y est 0(CH2)6, R est C2H5],
Exemple 10:
[6-(4-Mêthoxyphënyl)hexyl]phosphonate de diéthyle [I; Ar est 4-CH3OC6H4, Y est (CH2)6, R est C2H5]
On prépare ce composé à partir de 12,72 g d'iodure de 6-(4-mé-thoxyphénoxy)hexyle et de 6,64 g de phosphite de triéthyle selon le mode opératoire de l'exemple 1, p.e. 165' C (0,025 mm); rendement 8,2 g; CIM vis-à-vis d'herpès simplex type 2 = 6 ng/ml.
Analyse pour C17H2904P:
Calculé: C 62,18 H 8,90 P9,43%
Trouvé: C 61,97 H 8,79 P9,28%
Selon les modes opératoires des exemples précédents, on voit que l'on peut faire réagir les intermédiaires suivants:
iodure de 6-phénylhexyle,
iodure de 6-(4-fluorophényl)hexyle,
bromure de 6-phénoxyhexyle,
iodure de 6-(4-bromophényl)hexyle,
iodure de 6-(4-iodophényl)hexyle,
avec le phosphite de triéthyle pour obtenir respectivement:
(6-phénylhexyl)phosphonate de diéthyle [I; Ar est C6HS, Y est (CH2)6, R est C2H5],
[6-(4-fluorophényl)hexyl]phosphonate de diéthyle [I; Ar est 4-FC6H4, Y est (CH2)6, R est C2H5],
(6-phénoxyhexyl)phosphonate de diéthyle [I; Ar est C6H5, Y est 0(CH2)6, R est C2H5],
[6-(4-bromophényl)hexyl]phosphonate de diéthyle [I; Ar est 4-BrC6H4, Y est (CH2)6, R est C2HS],
[6-(4-iodophényl)hexyl]phosphonate de diéthyle [I ; Ar est 4-IC6H4, Y est (CH2)6, R est C2H5],
Exemple 11:
8- ( 2-Chloro-4-méthoxyphénoxy)-2-( diéthoxyphosphinyl)-octanoate d'èthyle
[II; Ar est 2-Cl-4-CH3OC6H3, Y est 0(CH2)6, R est C2HS,
R' est C2H5OCO]
On ajoute par petites portions 623 mg de potassium métallique à une solution de 3,5 g de phosphonoacétate de triéthyle dans 20 ml de xylène. On chauffe le mélange à reflux pendant 1 h, puis on ajoute une solution de 5 g de bromure de 6-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)-hexyle dans 5 ml de xylène. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 5 h, puis on le refroidit et on le filtre, et on concentre le filtrat sous vide. On distille le résidu sous vide, ce qui donne 3,7 g de 8-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)-2-(diéthoxyphosphinyl)octan-oate d'éthyle, p.e. 188-192°C (0,04 mm); CIM vis-à-vis d'herpès simplex type 2 = 3 |ig/ml.
Analyse pour C21H34C107P:
Calculé: C 54,25 H 7,37 Cl 7,63%
Trouvé: C 54,12 H 7,41 Cl 7,77%
Exemple 12:
a) Acétonvlphosphonate de diéthyle [CH3COCH2PO(OC2Hs)2]
On ajoute goutte à goutte en 20 min 56,5 g (0,31 mol) d'iodo-acétone à 41,4 g (0,31 mol) de phosphite de triéthyle à 0 C. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on l'y maintient pendant 90 min. On distille le produit brut sous vide et on recueille la fraction bouillant à 76-86 C (0,3-0,35 mm), ce qui donne 12,2 g d'acétonylphosphonate de diéthyle.
b) [l-Acétyl-5-(4-méthoxyphënyl)pentyl]phosphonate de diéthyle [II; Ar est 4-CH3OCcH4, Y est (C2)4, R est C2H5, R' est
CH3CO]
On ajoute 0,71 g (0,09 mol) d'hydrure de lithium à 90 ml de di-méthylformamide sec sous atmosphère d'azote. On agite le mélange pendant 10 min, puis on lui ajoute 17,2 g (0,089 mol) d'acétylphos-phonate de diéthyle. On agite le mélange résultant 1 h à 50" C, on le refroidit et on ajoute une solution de 25,8 g (0,089 mol) d'iodure de 4-(4-méthoxyphényI)butyle dans 80 ml de DM F. On agite le mélange réactionnel pendant 2 d à 40 C, puis on le concentre sous vide à 70 C. On Chromatographie le résidu sur Florisil et on l'élue avec la série de solvants hexane/éther/méthanol. Le mélange 90:10 d'éther et de méthanol donne 12,4 g de [I-acétyl-5-(4-méthoxyphén-yl)pentyl]phosphonate de diéthyle sous la forme d'une huile jaune; CIM vis-à-vis d'herpès simplex type 2 = 25 |ig/ml. Le spectre IR est compatible avec la structure attribuée.
Analyse pour C,8H2905P:
Calculé: C 60,65 H 8,20 P8,69%
Trouvé: C 60,57 H 8,23 P 8,89%
Exemple 13:
[l-Acétyl-8-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)octylJphosphonate de diéthyle
[II; Ar est 2-Cl-4-CH3OC6H3, Y est 0(CH2)7, R est C2H5,
R' est CH3CO]
On prépare ce composé à partir de 0,57 g d'hydrure de lithium, de 13,9 g d'acétonylphosphonate de diéthyle et de 27,8 g d'iodure de
7-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)heptyle selon le mode opératoire de l'exemple 12b. On Chromatographie le produit sur Florisil et on le purifie ensuite par Chromatographie préparative sur couche mince (CCM) sur gel de silice, et l'on obtient 5,9 g de [l-acétyl-8-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)octyl]phosphonate de diéthyle sous la forme d'une huile jaune; CIM vis-à-vis d'herpès simplex type 2 = 6 ng/ml. Le spectre RMN est compatible avec la structure attribuée.
Analyse pour C21H34C106P:
Calculé: C 56,18 H 7,63 P6,58%
Trouvé: C 56,06 H 7,73 P6,72%
Exemple 14:
[l-Acétyl-9-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)nonyl]phosphonate de diéthyle
[II; Ar est 2-Cl-4-CH3OC6H3, Y est 0(CH2)8, R est C2H5,
R' est CH3CO]
On prépare ce composé à partir de 0,38 g d'hydrure de lithium, de 9,5 g d'acétonylphosphonate de diéthyle et de 19,4 g d'iodure de
8-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)octyle selon le mode opératoire de l'exemple 12b. On Chromatographie le produit sur Florisil, ce qui donne 5,67 g de [l-acétyl-9-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)nonyl]-phosphonate de diéthyle sous la forme d'une huile jaune clair; CIM vis-à-vis d'herpès simplex type 2=12 ng/ml. Le spectre RMN est compatible avec la structure attribuée.
Analyse pour C22H36C106P:
Calculé: C 57,07 H 7,83 P6,69%
Trouvé: C 57,37 H 7,90 P6,81%
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
641188
6
Exemple 15:
[l-Acêtyl-6-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)hexyl]phosphonate de diêthyle
[II; Ar est 2-Cl-4-CH3OC6H3, Y est 0(CH2)s, R est C2HS,
R' est CH3CO]
On prépare ce composé à partir de 0,71 g d'hydrure de lithium, de 17,2 g d'acétonylphosphonate de diéthyle et de 34 g d'iodure de
5-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)pentyle selon le mode opératoire de l'exemple 12b. On Chromatographie le produit sur Florisil et on le purifie ensuite par CCM préparative sur gel de silice, ce qui donne 6,3 g de [l-acétyl-6-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)hexyl]phosphonate de diêthyle sous la forme d'une huile jaune clair; CIM vis-à-vis d'herpès simplex type 2 = 6 |ig/ml. Le spectre IR est compatible avec la structure attribuée.
Analyse pour C19H30ClO6P:
Calculé; C 54,21 H 7,18 P7,36%
Trouvé: C 54,09 H 7,15 P7,49%
Exemple 16:
[l-Acétyl-5-(2-chloro-4-mêthoxyphênoxy)pentyl]phosphonate de diéthyle
[II; Ar est 2-Cl-4-CH3OCâH3, Y est 0(CH2)4> R est C2H5, R' est CH3CO]
On prépare ce composé à partir de 0,79 g d'hydrure de lithium, de 19,4 g d'acétonylphosphonate de diéthyle et de 34,0 g d'iodure de 4-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)butyle selon le mode opératoire de l'exemple 12b. On Chromatographie le produit sur Florisil, ce qui donne 6,45 g de [l-acétyl-5-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)pentyl]-phosphonate de diéthyle sous la forme d'une huile jaune; CIM vis-à-vis d'herpès simplex type 2=12 (ig/ml. Le spectre RMN est compatible avec la structure attribuée.
Analyse pour C18H28C10SP:
Calculé: C 53,14 H 6,93 Cl 8,71%
Trouvé: C 53,30 H 6,98 Cl 8,70%
Exemple 17:
[1-A cètyl- 7- (2-chloro-4-méthoxyphénoxy) heptyl]phosphonate de diêthyle
[II; Ar est 2-Cl-4-CH3OC6H3, Y est 0(CH2)6, R est C2H5, R' est CH3CO]
On prépare ce composé à partir de 0,47 g d'hydrure de lithium, de 11,6 g d'acétonylphosphonate de diéthyle et de 22 g d'iodure de
6-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)hexyle selon le mode opératoire de l'exemple 12b. On Chromatographie le produit sur Florisil et on le purifie ensuite par CCM préparative sur gel de silice, ce qui donne 5,0 g de [l-acétyl-7-(2-chloro-4-mêthoxyphénoxy)heptyl]phos-phonate de diéthyle sous la forme d'une huile jaune; CIM vis-à-vis d'herpès simplex type 2 = 6 ng/ml. Les spectres IR et RMN sont 5 compatibles avec la structure attribuée.
Analyse pour C20H32ClO6P:
Calculé: C 55,23 H 7,92%
Trouvé: C 54,91 H 7,30%
10 Selon les modes opératoires des exemples 11-17, on voit que l'on peut faire réagir les intermédiaires suivants:
iodure de 6-phénylhexyle,
iodure de 6-(4-fluorophényl)hexyle,
bromure de 6-phénoxyhexyle,
15 iodure de 6-(4-bromophényl)hexyle,
iodure de 6-(4-iodophényl)hexyle,
iodure de 6-(4-hydroxyphényl)hexyle,
iodure de 6-(4-acétoxyphényl)hexyle,
bromure de 6-(4-carbéthoxyphénoxy)hexyle,
20 avec l'acétonylphosphonate de diéthyle pour obtenir respectivement: (l-acétyl-7-phênylheptyl)phosphonate de diéthyle [II; Ar est CÖHS, Y est (CH2)6, R est C2H5, R' est CH3CO],
[l-acétyl-7-(4-fluorophényl)heptyl]phosphonate de diéthyle [II; Ar est 4-FC6H4, Y est (CH2)e, R est C2HS, R' est CH3CO],
(l-acétyl-7-phénoxyheptyl)phosphonate de diéthyle [II; Ar est C6 Hs, Y est 0(CH2)6, R est C2H5, R' est CH3CO],
[l-acétyl-7-(4-bromophényl)heptyl]phosphonate de diéthyle [II; Ar est 4-BrC6H4, Y est (CH2)fi, R est C2HS, R' est CH3CO], [l-acétyl-7-(4-iodophényl)heptyl]phosphonate de diéthyle pi; 30 Ar est 4-IC6H4, Y est (CH2)6, R est C2H5, R' est CH3CO],
[l-acétyl-7-(4-hydroxyphényl)heptyl]phosphonate de diéthyle [II; Ar est 4-HOC6H4, Y est (CH2)6, R est C2H5, R' est CH3CO],
[l-acétyl-7-(4-acétoxyphényl)heptyl]phosphonate de diéthyle [II; Ar est 4-CH3COOC6H4, Y est (CH2)e, R est C2HS, R' est CH3CO], 35 [l-acétyl-7-(4-carbéthoxyphénoxy)heptyl]phosphonate de diéthyle [II; Ar est 4-C2H5OOCC6H4, Y est 0(CH2)6, R est C2HS, R' est CH3CO].
Le dernier composé nommé peut être hydrolysé par l'hydroxyde de sodium dans l'éthanol (voir le mode opératoire dans l'exemple 8) 40 et l'on obtient le [l-acétyl-7-(4-carboxyphénoxy)heptyl]phosphonate de diéthyle [II; Ar est 4-HOOCC6H4, Y est 0(CH2)6, R est C2HS, R' est CH3CO].
On voit en outre que le [l-acétyl-7-(4-carbéthoxyphénoxy)hept-yljphosphonate de diéthyle peut réagir avec l'ammoniac dans l'éth-45 anol en donnant le [l-acétyl-7-(4-carbamylphénoxy)heptyl]phos-phonate de diéthyle [II; Ar est 4-H2NCOC6H4, Y est 0(CH2)6, Rest C2H5, R' est CH3CO].
.25
R
Claims (12)
- 641188REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) ou (II):OIIAr—Y—P(OR)2 (I)OIIAr—Y—CH—P(OR)2 (II)IR'dans lesquelles Ar est un groupement phényle ou phényle substitué par un ou deux radicaux halogène, alcoxy inférieur en CrQ, hydr-oxyalcanoyloxy en C1-C4, carbalcoxy inférieur en C2-C4, carbamyle ou carboxy;Y, dans la formule (I), est (CH2)n ou 0(CH2)n, où n est un entier de 6 à 8 et, dans la formule (II), Y est (CH2)m ou 0(CH2)m, où m est un entier de 3 à 10;R est un groupement alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, etR' est un groupement alcanoyle ou carboalcoxy en C2-C4.
- 2. Composé selon la revendication 1, de formule (I), dans laquelle Y est 0(CH2)6.
- 3. Composé selon la revendication 2, où Ar est un groupement 2-chloro-4-méthoxyphényle et Y est un groupement 0(CH2)6.
- 4. [6-(2-Chloro-4-méthoxyphénoxy)hexyl]phosphonate de diéth-yle selon la revendication 3.
- 5. Composé selon la revendication 1, de formule (II), dans laquelle Y est 0(CH2)m.
- 6. Composé selon la revendication 5, où Ar est un groupement 2-chloro-4-méthoxyphényle.
- 7. Composé selon la revendication 6, où R' est un groupement acétyle.
- 8. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui consiste:a) à préparer un composé de formule (I) par chauffage d'un composé de formule Ar—Y—X, où X est le brome ou l'iode, avec un composé de formule P(OR)3 ou avec un sel de métal alcalin d'un composé de formule HP(O) (OR)2, ou b) à préparer un composé de formule (II) par réaction d'un composé de formule Ar—Y—X, où X est le brome ou l'iode, avec un sel de métal alcalin d'un composé de formuleR'CH2-P(OR)2.IlO
- 9. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) ou (II), où Ar est un groupement phényle substitué par un radical carba-moyle, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé selon la revendication 8 en utilisant un composé de départ où Ar est un groupement (C2-C4)-carboalcoxyphényle, et qu'on fait réagir le composé (I) ou (II) obtenu avec de l'ammoniac.
- 10. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) ou (II), où Ar est un groupement carboxyphényle, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé selon la revendication 8 en utilisant un composé de départ où Ar est un groupement (I) ou (II) obtenu à une hydrolyse alcaline.
- 11. Procédé selon la revendication 8, qui consiste à chauffer le bromure de 6-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)hexyle avec le phosphite de triéthyle pour obtenir le composé de la revendication 4.
- 12. Composition de lutte contre les virus, qui comprend une quantité efficace sur le plan antiviral d'au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 7, en mélange avec un support ou diluant approprié.
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