FI66009C - Foerfarande foer framstaellning av antivirala arylalkyl- och aryloxialkylfosfonater - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antivirala arylalkyl- och aryloxialkylfosfonater Download PDFInfo
- Publication number
- FI66009C FI66009C FI791718A FI791718A FI66009C FI 66009 C FI66009 C FI 66009C FI 791718 A FI791718 A FI 791718A FI 791718 A FI791718 A FI 791718A FI 66009 C FI66009 C FI 66009C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hexyl
- compound
- formula
- phosphonate
- diethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Description
RjSC^n fa! rt11KUULUTUejULKAISU ,,ΛΛΛ jMTa ™ ^ utlAggnINGSSKRIFT 6 6009 C (45) Patentti aySnnetty 10 08 1984 gfj Patent oeddelat ^ ^ ¢1) Kv.Hu/fcit.a.3 C 07 F 9/^0 SUOMI—FINLAND (Μ) ιημ»«ηλ*·-ρη»ι«·«·ιηι 7917i8 (22) H«k«mi»pilv*—AiM6kninf*tfaf 29.05.79 (23) AHuipaiv·—GHttgfcaadag 29.05.79 (41) TuHuc JuHdMfcal — BlhrttoffaMHg 06.12.79 PMMittl- μ raklstarihallltu· ....____._______„^ P*t*nfc- och mltintyril—I ' · AmHIaw nrt«d <d> utUkrtft— piifcHcTid 30.04.84 (32)(33)(31) fyydwtr IhM prtortm 05.06.78 USA(US) 912502 (71) Sterling Drug Inc., 90 Park Avenue, New York, N.Y., USA(US) (72) Guy Dominic Diana, East Nassau, New York, USA(US) (7^) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä virusvastaiSten aryylialkyyli- ja aryylioksialkyylifosfonaattien valmistamiseksi - Förfarande för framstalIning av antivirala arylalkyl-och aryloxialkylfosfonater
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten virusvas-taisten aryylialkyyli- ja aryylioksialkyylifosfonaattien valmistamiseksi, 0
Ar-Y-P- (OR) 2 (I) jossa kaavassa Ar on substituoimaton fenyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenilla tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alempi-alkoksiryhmällä, hydroksiryhmällä, tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkanoyylioksi-, 2-4 hiiliatomia sisältävällä karbo-alempialkoksi-, karbamyyli- tai karboksisubstitu-entilla; R on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli; Y on (CH2)n tai O(CH2) , jossa n on kokonaisluku 6-8.
US-patenttijulkaisussa 3 917 718 on kuvattu yhdisteitä, jotka ovat hyödyllisiä tuholaismyrkkyinä ja viruksia vastustavina aineina ja joilla on kaava 2 6 ΰ 00 9 to
Ar-Alk-CH
c=o
R
jossa Ar on fehyyli- tai substituoitu fenyyliryhmä, Aik on 6-10 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä ja R on alempi alkyyliryhmä. US-patenttijulkaisussa 4 031 246 on kuvattu yhdisteitä, jotka ovat hyödyllisiä tuholaismyrkkyinä ja viruksia vastustavina aineina ja joilla on kaava
R
C=0
Ar-O-Alk-CH
C=0 k jossa Ar on fenyyli- tai substituoitu fenyyliryhmä, Alk on 3-10 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä ja R on alempi alkyyliryhmä.
Natriumfosfonoasetaatti, (HO)2?(O)CI^COONa on osoittanut viruksia vastustavaa aktiivisuutta herpes-tartuntoja vastaan koe-eläimissä; vrt. S. Baron ja G. Galasso, viruksia vastustavia aineita koskeva luku, sivu 166. annual reports in medical Chemistry, Voi, 10 (1975).
W.J. Linn ja R.E. Bensen, J. Am Chem. Soc. 87, 3657-72 (1965), sivulla 3671 kuvaavat dietyyli-(4-metyylibentsyyli)fosfonaattiyhdis- teen, 4-CH0C,H.CH_P(O) (0C»Hc)o kemiallisena välituotteena.
3 o h Z Z 5 Z
Viruksien torjumiseen tarkoitettu valmiste sisältää viruksia vastaan tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä sekoitettuna sopivaan kantoaineeseen tai laimentimeen.
Viruksia voidaan torjua saattamalla virusten infektoima kohde kosketukseen viruksia vastaan tehokkaan määrän kanssa kaavan I mukaista yhdistettä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa jommalla kummalla kahdesta vaihtoehtoisesta menetelmästä, joissa molemmissa lähdetäänyhteisestä välituotehalogenidista, jolla on kaava Ar-Y-X.
Ensimmäisessä menetelmässä aryylialkyyli- tai aryylioksial-kyylihalogenidia kuumennetaan trialkyylifosfiitin, PfOR)^ kanssa, edullisesti lämpötilassa välillä n. 150-200°C. Muodostuu suhteellisen haihtuva alkyylihalogenidi RX ja se tislataan pois reaktio- 65009 seoksesta, jolloin jäljelle jää kaavan I mukainen tuote, joka voidaan puhdistaa tislaamalla alipaineessa tai kromatografisin menettelyihin.
Toisessa menetelmässä aryylialkyyli- tai aryylioksialkyyli-halogenidia kuumennetaan dialkyylifosfonaatin, HP(O) (OR)2 alkali-metallisuolan kanssa, joka alkalimetallisuola valmistetaan in situ fosfonaatista ja alkalimetallista, edullisesti natriumista tai kaliumista inertissä orgaanisessa liuottimessa ennen halogenidin lisäystä. Reaktio tapahtuu helposti lämpötilassa välillä n. 50-100°C, sopivasti inertin liuottimen, esimerkiksi heksaanin tai tetrahydro-furaanin refluksointilämpötilassa. Siinä tapauksessa, että aryyli-alkyylihalogenidi tai aryylioksialkyylihalogenidi on bromidi, reaktiota voidaan katalysoida lisäämällä hivenmäärä jodia tai natrium-jodidia.
Välituotearyylialkyylihalogenidit ja -aryylioksialkyylihaloge-nidit, Ar-Y-X ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka on kuvattu US-pa-tenttijulkaisussa 3 917 718 ja 4 031 246.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Ar on substitutoitu kar-bamyyli- tai karboksiryhmällä, valmistetaan edullisesti antamalla vastaavien yhdisteiden, kun Ar on substituoitu karbo-alemmalla al-koksiryhmällä, reagoida ammoniakin tai alkalisen hydrolyysiväliai-neen kanssa tässä järjestyksessä; vaikka on mahdollista suorittaa funktionaalisen ryhmän konversio ennen fosfonaatin alkylointipro-sessia, jos näin halutaan.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden rakenteet vahvistettiin synteettisin menetelmin, alkuaineanalyysillä ja infrapuna- ja ydinmag-neettisin resonanssispektrimäärityksin.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden biologinen arviointi on osoittanut, että niillä on viruksia vastustaa aktiivisuutta.
Ne ovat näin ollen hyödyllisiä torjuttaessa viruksia, joita esiintyy elottomilla pinnoilla, sekä virustartuntoja eläinorganis-meissa. Keksinnön mukaisten yhdisteiden in vitro-kokeet herpex simplex-viruksen tyyppejä 1 ja 2 ja eri RNA-viruksia vastaan ovat osoittaneet, että ne vastustavat virusten kasvua minimiväkevyyksillä (MIC), jotka vaihtelevat välillä n. 0,4-25 mikrogrammaa/ml. MIC-arvot määritettiin standardisarjalaimennusmenettelyillä. In vivo-aktiivi-suus on myös osoitettu hoidettaessa hiiren sukuelinten herpex simplex 6:30 0 9 tyyppiä 2 olevaa tartuntaa ja marsun ihon herpex-tartuntaa.
Dietyyli-^fe-(2-kloori-4-metoksifenoksi)heksyyli/fosfonaatin (esimerkin 1 tai 2 mukaisesti valmistettu yhdiste) havaittiin in vitro kudosviljelmäkokeissa vastustavan joko sytopaattista vaikutusta tai täplän muodostusta, jota aiheuttavat herpex simplex-viruk-sen tyypin 1 tai 2 viisi lajia. Käyttäen täpläkoetta vahvistettiin, että herpes-virusten aiheuttaman täplän 50%:inen esto saavutettiin 3-4 mikrogramma11a/ml tätä yhdistettä. Tämän yhdisteen pienin inhiboiva väkevyys parainfluenssatyyppiä 3 vastaan BSC-1-solujen viljelmissä oli 4^ug/ml ja ihmisen nuhaviruksen tyypille 14 CATR-soluissa se oli 6^ug/ml. Yli 60%:inen polioviruksen Leon-lajin täplän esto HeLa-solujen viljelmissä saavutettiin 0,4^ug/ml:11a tätä yhdistettä.
Dietyyli-/B-(2-kloori-4-metoksifenoksi)heksyyli7fosfonaatin arviointi influenssavirusta vastaan kanansikiön henkitorvielinvil-jelmässä osoitti, että 4^ug/ml:n väkevyydet vähensivät influenssa-virustyypin A 2 (Jap 170, Hong Kong ja Taiwan) kolmen lajin virus-lisääntymistä suunnilleen 99%:lla. Influenssa B:n (Maryland) erään lajin kasvu väheni 95%:illa, kun taas influenssa A:n (PR 8 ja Ann Arbor) kaksi lajia vähenivät alle 90%:illa. Mitään ripsisolujen solumyrkyllisyyttä ei havaittu.
In vivo-kokeissa dietyyli-/B-(2-kloori-4-metoksifenoksi)hek-syyli/fosfonaatin paikallisen levityksen ihon herpex-tartuntaan marsuilla 8%:isena valmisteena joko imeytyvässä voiteessa tai 90%: isessa dimetyylisulfoksidissa (DMSO) havaittiin olevan tehokas vähentämään herpex-rakkuloita. Viisi hoitokertaa DMSO-seoksella 24 tunnin kuluessa sai aikaan välittömän ja täydellisen herpex-rakkuloiden eston ilman yhtään taudin uusimista seitsemän päivän tarkkailujakson aikana.
Dietyyli-/6-(2-kloori-4-metoksifenoksi)heksyylij fosfonaatti arvioitiin myös hiiren sukuelinten tartunnassa, jonka oli aiheuttanut herpex simplex-virus tyyppi 2. Yhdisteen antaminen emättimen sisäisesti aloittaen 4 tuntia tartunnan jälkeen joko 5- tai 10%: isena suspensiona traganttikumissa levitettynä kyllästetyissä pumpulitupoissa sai aikaan jopa 80%sisen henkiinjäämisen verrattuna 10%: iin tehottomalla lääkkeellä hoidetuilla vertailueläimillä. Samalla tavoin yhdisteen levittäminen 8%:isena imeytyvässä voiteessa sai aikaan 60%:isen henkiinjäämisen verrattuna 8%:iin tehottomalla lääkkeellä käsitellyillä vertailueläimillä.
63009
Esimerkin 3 mukaisen yhdisteen MIC-arvo herpes simplex tyyppiä 2 vastaan oli 6^ug/ml, esimerkin 4 mukaisella yhdisteellä tämä arvo oli 3yug/ml, esimerkin 5 mukainen yhdiste: 3^ug/ml, esimerkin 7 mukainen yhdiste: 12^ug/ml, esimerkin 8 mukainen yhdiste: 6^,ug/ml, ja esimerkin 10 mukainen yhdiste: 6^ug/ml.
Viruksia vastustavat valmisteet muodostetaan valmistamalla laimea liuos tai suspensio orgaaniseen tai vesipitoiseen orgaaniseen väliaineeseen, esim. etyylialkoholiin, asetoniin, dimetyyli-sulfoksidiin jne; ja levitetään desinfioitavaan kohtaan tavanomaisin keinoin, kuten ruiskuttamalla, kostutustukolla tai kastamalla. Vaihtoehtoisesti yhdisteet voidaan muodostaa salvoiksi tai voiteiksi liittämällä niitä tavanomaisiin salva- tai voideperusaineisiin, kuten alkyylipolyeetterialkoholeihin, setyylialkoholiin, stearyyli-alkoholiin jne; hyytelöiksi liittämällä niitä tavanomaisiin hyytelö-perusaineisiin, kuten glyseriiniin ja tragakanttiin; tai aerosoli-ruiskeiksi tai vaahdoiksi. Valmisteen viruksia vastaan tehokasta komponenttia on läsnä väkevyytenä välillä n. 0,7 ppm - n. 5 paino-% riippuen käytetystä kemikaalilajista, hoidettavasta kohteesta ja käytetystä seostyypistä. Elottomien pintojen desinfiointiin vesi-tai vesipitoisilla orgaanisilla liuoksilla alueen alaosan väkevyydet ovat tehokkaita. Paikalliseen käyttöön lääketieteellisessä tai eläinlääketieteellisessä käytössä salvan, voiteen, hyytelön tai aerosolin muodossa alueen yläpäässä olevat väkevyydet ovat suoditeltavia.
Seuraavat esimerkit kuvaavat tarkemmin keksintöä.
ESIMERKKI 1
Dietyyli/6-(2-kloori-4-metoksifenoksi)heksyyli/fosfonaatti /Ϊ; Ar on 2-Cl-4-CH3OC6H3, Y on 0(CH2)6, R on C2H57·
Seosta, jossa oli 10 g (0,0313 mol) 6-(2-kloori-4-metoksi-fenoksi)heksyylibromidia ja 5,2 g (0,313 mol) trietyylifosfiittia, kuumennettiin 180-190°C:ssa kaksi tuntia. Reaktioseos tislattiin tyhjössä ja jae (4,6 g), joka otettiin talteen 183-185°C:ssa (0,03 mm) tislattiin uudelleen, jolloin saatiin 3,6 g dietyyli /”6- (2-kloori-4-metoksifenoksi)heksyyli/fosfonaattia, kp. 195-197°C (0,005 mm).
Analyysi: Laskemalla kaavasta C^H^ClOgP: C, 53,90; H, 7,45; Cl 9,36 Kokeellisesti C, 53,88; H, 7,51; Cl 9,71.
66009 ESIMERKKI 2
Dietyyli/S- (2-kloori-4-tnetoksifenoksi)heksyyl\7fosfonaatti
Trietyylifosfiittia (185 g, 230 ml, 1,1 mol) lisättiin kolviin, joka oli varustettu lämpömittarilla, tiputussuppilolla, sekoittajalla ja 8 tuuman Vigreux-kolonnilla, jonka jäähdytin oli asetettu alaspäin suuntautuvaan tislaukseen. Fosfiitti kuumennettiin 158°C:een, jolloin alkoi lievä refluksoituminen. 6-(2-kloori-4-metoksifenoksi)-heksyylibromidia (320 g, 1 mol) lisättiin sitten tipottain 50 minuutin aikana. Reaktioseosta kuumennettiin vielä 90 minuuttia, joka uluttua etyylibromidin tislautuminen lakkasi. Jäljelle jäänyt reaktioseosta tislattiin tyhjössä ja 183-197°C:ssa kiehuva jae (250 g) (0,2-0,3 mm) otettiin talteen. Jälkimmäinen yhdistettiin siihen 79 g:aan tuotetta, joka saatiin toisesta ajosta lähtien 100 g:sta bro-midia ja tislattiin uudelleen, jolloin saatiin 300 g dietyyli-^-(2-kloori-4-metoksifenoksi)heksyyljjfosfonaattia, kp. 202-204°C (0,02 mm).
ESIMERKKI 3
Dibutyyli-/6-(2-kloori-4-metoksifenoksi)heksyyli7fos£onaatti £l; Ar on 2-Cl-4-CH3OC6H3, Y on 0(CH2)6, R on (CH2)3CH37·
Natriummetallia (0,575 g, 0,025 mol) lisättiin 75 mlraan hek-saania, seosta sekoitettiin ja kuumennettiin lievä refluksointiin saakka ja 4,85 g (0,025 mol) dibutyylifosfonaattia lisättiin tipottain 20 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin ja refluksoitiin, kunnes natrium oli kokonaan liuennut (n. 5 tuntia). Senjälkeen lisättiin 8,01 g (0,025 mol) 6-(2-kloori-4-metoksifenoksi)heksyylibromidia 30 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin lievällä refluksoinnilla 6 tuntia ja suodatettiin sitten kiinteän materiaalin poistamiseksi. Suodos pestiin kuusi kertaa vedellä, heksaani poistettiin tyhjössä ja jäännös tislattiin suurtyhjössä, jolloin saatiin 7,4 g dibutyyli-/6-(2-kloori-4-metoksifenoksi)heksyyli/fosfonaattia kp. 220-225°C (o,oo5 mm).
Analyysi: Laskemalla kaavasta C-.Ho,C10_P: C, 57,99; H, 8,34; Cl, 8,15.
21 io b
Kokeellisesti: C, 58,05; H, 8,53; Cl, 8,38.
66009 7 ESIMERKKI 4
Dietyyli-/6-(4-asetoksifenyyli)heksyyli7fosfaatti /i; Ar on 4-CH3COOC6H4, Y on CH^, R on .
Seosta, jossa oli 32,5 g 6-(4-hydroksifenyyli)heksyylijodidia ja 17,76 g trietyylifosfiittia, kuumennettiin 180-182°C:ssa 3 tuntia, jolloin kehittyi etyylijodidia. Saatu tuote kromatografoitiin £ aktivoidulla magnesiumsilikaatilla (Fluorisil ) ja eluoitiin liuo-tinsarjalla heksaani-eetterimetanoli. Eetteri-metanoli suhteessa 40:60 ja 20:80 toi mukanaan 27 g materiaalia, joka sisälsi dietyy-li-/6-(4-hydroksifenyyli)heksyyli7fosfonaattia, jota kuumennettiin höyryhauteella 5 tuntia 250 ml:n kanssa etikkahappoanhydridiä fenolin hydroksiryhmän esteröimiseksi. Esteröintiseos väkevöitiin tyhjössä, jäännös (20 g) yhdistettiin 6 g:aan toisesta ajosta saatua materiaalia ja tislattiin tyhjössä ottaen talteen jae, joka kiehui 182-202°C:ssa (0,05 mm). Jälkimmäinen kromatografoitiin "Florisil"-massalla käyttäen samaa liuotinsarjaa kuin yllä. Eetterimetanoli suhteessa 90:10 toi mukanaan 7,0 g dietyyli-/6-(4-asetoksifenyyli)-heksyyli7fosfonaattia vaaleankeltaisena öljynä, jonka NMR-spektri oli yhdenmukainen ilmoitetun rakenteen kanssa lukuunottamatta jotakin mahdollista transesteröityrnistä metanolin kanssa.
Analyysi: Laskemalla kaavasta cigH29°5P: C, 60,65; H, 8,20; P, 8,69 Kokeellisesti: C, 59,56; H, 8,42; P, 9,09.
Vaihtoehtoisesti 6-(4-hydroksifenyyli)heksyylijodidilähtöaine esimerkissä 4 voidaan korvata ekvivalentilla määrällä 6-(4-asetoksifenyyli) heksyyli jodidia ja poistaa asetylointivaihe, jolloin saadaan sama tuote.
ESIMERKKI 5
Dietyyli-/8-(2-kloori-4-metoksifenoksi)oktyylijfosfonaatti
Cl) Ar on 2-Cl-4-CH3OC6H3, Y on 0(CH2)g, R on valmistettiin 26,2 g g:sta 8-(2-kloori-4-metoksifenoksi)oktyylibro-midia, 12,85 g:sta trietyylifosfiittia ja jodikiteestä katalysaattorina esimerkin 1 menettelyn mukaisesti. Tuote tislattiin tyhjössä kolme kertaa, jolloin saatiin 5,5 g dietyyli-/ö-(2-kloori-4-metok-sifenoksi)oktyyli7fosfonaattia, kp. 207-209°C (0,08 mm).
8 66009
Analyysi: Laskemalla kaavasta gH^ClOf-P: C, 56,09; H, 7,93; Cl, 8,71. Kokeellisesti: C, 56,04; H, 7,94; Cl, 8,69.
ESIMERKKI 6
Dietyy11-/7- (2-kloori-4-metoksifenoksi)heptyyli/fosfonaatti /Ϊ; Ar on 2-Cl-4-CH3OC6H3, Y on 0(CH2)7, R on C^H^/ valmistettiin 7^(2-kloori-4-metoksifenoksi)heptyylibromidista ja trietyylifosflitistä esimerkin 1 menettelyn mukaisesti ja saatiin värittömänä nesteenä, kp. 194-195°C (0,03 mm).
Analyysi: Laskemalla kaavasta C.jgH^ClO^P: C, 55,03; H, 7,70; Cl, 9,02. Kokeellisesti: C, 55,06; H, 7,72; Cl, 8,92.
ESIMERKKI 7
Dietyyli-/1>-(2,6-dikloorifenoksi)heksyyli_7fosfonaatti /1; Ar on 2,6-Cl2CgH3, Y on 0(CH2)g, R on C2H^7 valmistettiin 16,3 g:sta 6-(2,6-dikloorifenoksi)heksyylibromidia ja 8,3 g:sta trietyylifosfiittia esimerkin 1 menettelyn mukaisesti ja sen kiehumispiste oli 160-170°C (o,o7 mm); saanto 12,0. IR- ja NMR-spektri olivat yhdenmukaisia ilmoitetun rakenteen kanssa.
Analyysi: Laskemalla kaavasta gH^C^O^P: C, 50,12; H, 6,57; Cl, 18,50. Kokeellisesti: C, 50,04; H, 6,52; Cl, 18,87.
ESIMERKKI 8
Dietyyli-/5-(4-karbetoksifenoksi)heksyyli7fosfonaatti /Ϊ; Ar on 4-C2H(.OOCCgH4, Y on 0(CH2)g, R on C2H^7 valmistettiin 15 g:sta 6-(4-karbetoksifenoksi)heksyylibromidia, 8,3 g:sta trietyy-lifosfiittia ja natriumjodidikiteestä katalyyttinä, esimerkin 1 menettelyn mukaisesti, ja sen kiehumispiste oli 190-196°C (0,2 mm); saanto 9,5 g; IR- ja NMR-spektrit olivat yhdenmukaisia ilmoitetun rakenteen kanssa.
Analyysi: Laskemalla kaavasta CigH31OgP: C, 59,06; H, 8,09; P, 8,02 Kokeellisesti: C, 59,29; H, 8,29; P, 7,87.
9 6 6 00 9
Esimerkki 9
Dietyvli-ZS- (4-karboksifenoksi) heksyyli/fosfonaatti /Ϊ; Ar on 4-HOOCC6H4, Y on 0(CH2)g, R on C^Hg/.
Liuos (21 ml), jossa oli 1-N natriumhydroksidia etanolissa, lisättiin liuokseen, jossa oli 8,3 g dietyyli-/"6- (4-karbetoksife-noksi)heksyyli/fosfonaattia (esimerkki 8) 20 ml:ssa etanolia. Reak-tioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi päivää. Kiinteä jae kerättiin talteen, uutettiin 100 ml :11a eetteriä, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,0 g dietyyli-/6-(4-karboksifenoksi) heksyyliyfosfonaattia sen natriumsuolan muodossa, sp. 215-216°C. Analyysi. Laskemalla kaavasta C.. _H_ ..NaO^P: 1 / 2 Ό o C, 62,18; H, 8,90; P, 9,43.
Kokeellisesti: C, 61,97; H, 8,79; P, 9,28.
Vaihtoehtoisesti dietyyli-/(>-(4-karboksifenoksi)heksyyli/fosfonaatti voidaan valmistaa 6-(4-karboksifenoksi)heksyylibromidista ja trietyylifosfiitista esimerkin 1 menettelyn mukaisesti.
Edelleen todetaan, että dietyyli-/6-(4-karbetoksifenoksi)hek-syyli/fosfonaatin voidaan antaa reagoida ammoniakin kanssa etanolissa, jolloin saadaan dietyyli-/6-(4-karbamyylifenoksi)heksyyli/-fosfonaattia, /Ϊ; Ar on 4-H2NCOCgH4, Y on 0(CH2)g, R on C2Hg/.
Esimerkki 10
Dietyyli-/6-(4-metoksifenyyli)heksyylj/fosfonaatti /Ϊ; Ar on 4-CH.jOCgH4, Y on (CH2)g, R on C2Hg/ valmistettiin 12,72 g:sta 6-(4-metoksifenyyli)heksyylijodidia ja 6,64 g:sta tri-etyylifosfiittia esimerkin 1 menettelyn mukaisesti, ja sen kiehumispiste oli 165°C (0,025 mm); saanto 8,2 g#
Analyysi. Laskemalla kaavasta C..P: 17 29 4 C, 62,18; H, 8,90; P, 9,43.
Kokeellisesti: C, 61,97; H, 8,79; P, 9,28.
Edellä olevien esimerkkien menettelyjen mukaisesti todetaan, että seuraavien välituotteiden: 10 6-fenyyliheksyylijodidi 65009 6-(4-fluorifenyyli)heksyylijodidi 6-fenoksiheksyylibromidi 6-(4-bromifenyyli)heksyylijodidi 6-(4-jodifdnyyli)heksyylijodidi voidaan antaa reagoida trietyylifosfiitin kanssa, jolloin saadaan samassa järjestyksessä: dietyyli-(6-fenyyliheksyyli)fosfonaattia /i; Ar on Y on (CH2)6, R on C2H57 dietyyli-/6-(4-fluorifenyyli)heksyyli/fosfonaattia (I; Ar on 4-FC6H4, Y on (CH2)6, R on C^/ dietyyli-(6-fenoksiheksyyli)fosfonaattia /1; Ar on C,Hc, Y on
O D
0(CH2)6, R on C2H57 dietyyli-76-(4-bromifenyyli)heksyyli7fosfonaattia /1} Ar on 4-BrCgH4, Y on (CH2)g, R on C2H57 dietyyli-76- (4-jodifenyyli) heksyyli_7fosfonaattia £l% Ar on 4-ICgH4, Y on (CH2)6, R on C2H57.
Claims (3)
1. Menetelmä kaavan I mukaisten virusvastaisten aryyli-alkyyli- ja aryylioksialkyylifosfonaattien valmistamiseksi, O Ar-Y-P-(OR)2 (I) jossa kaavassa Ar on substituoimaton fenyyliryhmä tai fenyyli-ryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella halogeenilla tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alempi-alkoksiryhmällä, hyd-roksiryhmällä, tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkanoyyliok-si-, 2-4 hiiliatomia sisältävällä karbo-alempialkoksi-, karba-myyli- tai karboksisubstituentilla; R on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli; Y on (CH0) tai 0(CH~) , jossa n on kokonais-luku 6-8, tunnettu siitä, että kuumennetaan yhdistettä, jolla on kaava Ar-Y-X, jossa X on bromi tai jodi, kaavan HP(0)(OR)2 mukaisen yhdisteen alkalimetallisuolan tai kaavan P(OR)2 mukaisen yhdisteen kanssa, ja haluttaessa annetaan saadun yhdisteen, jossa Ar on karbo-alempialkoksiryhmällä substituoitu fenyyliryhmä, reagoida ammoniakin tai alkalisen hydro-lyysiväliaineen kanssa vastaavan yhdisteen valmistamiseksi, jossa Ar on fenyyliryhmä, joka on substituoitu karbamoyyli- tai karboksiryhmällä.
1 1 6-5009
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa Y on 0(CH2)g·
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä dietyyli-(6-(2-kloori-4-metoksifenoksi)heksyyli)fosfonaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kuumennetaan 6-(2-kloori- 4-metoksifenoksi)heksyylibromidia trietyylifosfiitin kanssa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91250278 | 1978-06-05 | ||
| US05/912,502 US4182759A (en) | 1978-06-05 | 1978-06-05 | Arylalkyl and aryloxyalkyl phosphonates and use as antiviral agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791718A FI791718A (fi) | 1979-12-06 |
| FI66009B FI66009B (fi) | 1984-04-30 |
| FI66009C true FI66009C (fi) | 1984-08-10 |
Family
ID=25432033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791718A FI66009C (fi) | 1978-06-05 | 1979-05-29 | Foerfarande foer framstaellning av antivirala arylalkyl- och aryloxialkylfosfonater |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4182759A (fi) |
| JP (1) | JPS54160348A (fi) |
| KR (1) | KR840002462B1 (fi) |
| AR (1) | AR223343A1 (fi) |
| AT (1) | AT373897B (fi) |
| AU (1) | AU528266B2 (fi) |
| BE (1) | BE876680A (fi) |
| CA (1) | CA1108176A (fi) |
| CH (1) | CH641188A5 (fi) |
| DE (1) | DE2922054A1 (fi) |
| DK (1) | DK223579A (fi) |
| ES (2) | ES481227A1 (fi) |
| FI (1) | FI66009C (fi) |
| FR (1) | FR2428047A1 (fi) |
| GB (1) | GB2022589B (fi) |
| IE (1) | IE48334B1 (fi) |
| IL (1) | IL57300A (fi) |
| IT (1) | IT1203687B (fi) |
| LU (1) | LU81350A1 (fi) |
| MX (1) | MX6013E (fi) |
| NL (1) | NL7904265A (fi) |
| NO (1) | NO791770L (fi) |
| NZ (1) | NZ190460A (fi) |
| PH (2) | PH14734A (fi) |
| PT (1) | PT69693A (fi) |
| SE (1) | SE7904687L (fi) |
| ZA (1) | ZA792447B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2043073B (en) * | 1979-02-13 | 1983-05-11 | Symphar Sa | Mono-and diphosphonate compounds |
| US4556520A (en) * | 1982-10-08 | 1985-12-03 | Zoecon Corporation | 2-Nitro(cyano)phenyloxy(thio)alkyl phosphinates or phosphonates |
| DE4003054A1 (de) * | 1990-02-02 | 1991-08-08 | Hoechst Ag | Verwendung von benzylphosphonsaeurederivaten zur behandlung von durch viren verursachte krankheiten |
| BR112012008050A2 (pt) * | 2009-08-27 | 2017-07-04 | Epiphany Biosciences Inc | fosfonatos de nucleosídeo e análogos. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2934507A (en) * | 1954-06-18 | 1960-04-26 | Monsanto Chemicals | Polyvinyl chloride resins stabilized with mixtures of phosphonate esters, epoxy compounds and metallic salts of fatty acids |
| US3917718A (en) * | 1972-06-22 | 1975-11-04 | Sterling Drug Inc | Cyclopropyl carbinol derivatives |
| US4031246A (en) * | 1973-07-23 | 1977-06-21 | Sterling Drug Inc. | Aryloxyalkyl diketones |
-
1978
- 1978-06-05 US US05/912,502 patent/US4182759A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-05-14 CA CA327,532A patent/CA1108176A/en not_active Expired
- 1979-05-15 NZ NZ190460A patent/NZ190460A/xx unknown
- 1979-05-16 IL IL57300A patent/IL57300A/xx unknown
- 1979-05-21 ZA ZA792447A patent/ZA792447B/xx unknown
- 1979-05-21 AU AU47249/79A patent/AU528266B2/en not_active Ceased
- 1979-05-22 GB GB7917778A patent/GB2022589B/en not_active Expired
- 1979-05-23 PH PH22550A patent/PH14734A/en unknown
- 1979-05-25 IT IT23000/79A patent/IT1203687B/it active
- 1979-05-29 NO NO791770A patent/NO791770L/no unknown
- 1979-05-29 FR FR7913632A patent/FR2428047A1/fr active Granted
- 1979-05-29 FI FI791718A patent/FI66009C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-29 SE SE7904687A patent/SE7904687L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-29 PT PT69693A patent/PT69693A/pt unknown
- 1979-05-30 JP JP6738479A patent/JPS54160348A/ja active Pending
- 1979-05-30 DK DK223579A patent/DK223579A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-05-30 MX MX798035U patent/MX6013E/es unknown
- 1979-05-30 NL NL7904265A patent/NL7904265A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-30 DE DE19792922054 patent/DE2922054A1/de not_active Withdrawn
- 1979-05-31 LU LU81350A patent/LU81350A1/xx unknown
- 1979-05-31 BE BE1/9408A patent/BE876680A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 AT AT0401779A patent/AT373897B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 CH CH515879A patent/CH641188A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-06-02 ES ES481227A patent/ES481227A1/es not_active Expired
- 1979-06-04 AR AR276794A patent/AR223343A1/es active
- 1979-06-04 KR KR7901821A patent/KR840002462B1/ko active
- 1979-08-08 IE IE945/79A patent/IE48334B1/en unknown
-
1980
- 1980-03-14 ES ES489590A patent/ES8103110A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-08-21 PH PH24473A patent/PH15469A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Reiff et al. | Stereospecific synthesis and reactions of optically active isopropyl methylphosphinate | |
| DE2659215A1 (de) | Prostaglandin-analoga | |
| JPH0480914B2 (fi) | ||
| IE44820B1 (en) | Fluoroacylresorcin derivatives | |
| US4031246A (en) | Aryloxyalkyl diketones | |
| FI66009C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antivirala arylalkyl- och aryloxialkylfosfonater | |
| Myers et al. | Phosphonic Acids. II. Synthesis of γ-Ketophosphonic Acids from Methyl Ketones via Mannich Bases1, 2 | |
| SU649318A3 (ru) | Способ получени тиазолинов или их солей | |
| DE2659217A1 (de) | Prostaglandin-analoga | |
| SU919580A3 (ru) | Фунгицидный состав | |
| DE2737808A1 (de) | 2-substituierte aryl-heterocyclische omega-pentanorprostaglandine | |
| US3720687A (en) | Furan and thiophene substituted vinyl phosphates | |
| US3781301A (en) | Phenyl carbamates | |
| HU219147B (hu) | Inszekticid és akaricid hatású N-(aril-tio)-hidrazon-származékok és alkalmazásuk | |
| DE2108932B2 (de) | 2,2-Diinethyl-23-dihydrobenzofurylmethyl-chrysanthemumsäureester | |
| EP0440148A1 (de) | Verwendung von Benzylphosphonsäurederivaten zur Behandlung von durch Viren verursachte Krankheiten | |
| US3933837A (en) | 3,4-Methylenedioxyphenoxy-alkyl diketones and keto-esters | |
| GB2098593A (en) | Isoxazoles | |
| SU614630A1 (ru) | Кетоны 1-алкил-2-(фурил-2)-бензимидазола, обладающие противогрибковой активностью | |
| SU581839A3 (ru) | Инсектицидно-акарицидна композици | |
| US3136690A (en) | Methods and compositions for combating pests with beta-phosphate esters of -2-butenoates of mono glyceriate heterocyclic acetals and glyceriate carbonates | |
| DE2709347A1 (de) | Erythro-15,16-dioxyprostensaeuren und -ester sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| US4133959A (en) | Aryloxyalkyl diketones | |
| DE2802281A1 (de) | Neue phenylen-bis-diketone, ihre herstellung und deren verwendung | |
| JPS597195A (ja) | チオールリン酸エステル、その製造法および殺虫剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD | Application lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: STERLING DRUG INC |