NO333984B1 - Farmasøytisk preparat for nødprevensjon og anvendelse derav. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelsen angår et doseringsregime for nødprevensjon, farmasøytiske preparater med samme formål, anvendelsen av levonorgestrel for fremstilling av farmasøytiske preparater med samme formål, samt fremgangsmåte for fremstilling av disse farmasøytiske preparater.

Det er kjent at samleie i mange tilfeller gjennomføres når befruktning for all del må avverges. Det er tilgjengelig flere innretninger og farmasøytiske preparater for forhindring av uønsket befruktning ved regelmessig og planlagt samleie. For eksempel kondom, pessar, intrauterine innretninger, samt de forskjellige mono- eller multifasiske orale prevensjonsmidler.

Men ved samleie som ikke er planlagt eller samleie med utilstrekkelig prevensjon, er ikke disse innretningene anvendelige eller de er utilstrekkelige, derfor må forholdsregler for å hindre befruktning tas etter samleie. Dette er situasjonen for eksempel for kvinner som ikke har et regelmessig seksualliv eller er voldtektsofre, eller dersom innretningen som skal forhindre befruktning, for eksempel et kondom, blir skadet eller revner. Siden prevensjon i disse tilfeller må oppnås før implantasjon av det befruktede egget - på relativt kort tid - kalles disse metodene for nødprevensjon.

Norgestrel og levonorgestrel, det vil si D-isomeren av norgestrel [±-17a-13-etyl-17-hydroksy-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on] har i lang tid blitt benyttet i kombinasjons-preparater som prevensjonsmidler. For eksempel et farmasøytisk preparat kalt OVRAL som kom i 1968 og inneholdt 0,05 mg etinyløstradiol og 0,5 mg norgestrel. Det britiske patent nr. 1 041 280 beskriver fremstillingen av tabletter, kapsler og suspensjon med anabol virkning som inneholder 5 mg norgestrel som aktiv forbindelse, selv om det i beskrivelsen av den biologiske virkning av den aktive forbindelse, oppgis at østrogenantagonistvirkningen er 53,7 ganger virkningen av progesteron, og progestogenvirkningen er den samme som for progesteron. 1 1970-årene ble omfattende studier gjennomført [The Journal of Reproductive Medicine, 13( 2), (1974); Contraception, 7£51, 367-379, (1973); Reproduction, 2(1}, 61-62,

(1975); International Journal of Fertility, 20,156-160, (1975)] for å teste anvendelsen av flere progestiner, blant annet levonorgestrel, som vanlige postkoitale prevensjonsmidler. Vanlig postkoitalt prevensjonsmiddel betyr at kvinner som ikke har et regelmessig seksualliv, anvender medisinen på planlagt måte, men etter samleie. De daglige enkeltdoser som ble benyttet var mellom 150 ug og 1 000 ug. Resultatene fra disse studiene viste at den postkoitale preventive effektivitet av levonorgestrel - dersom det ble anvendt alene - var lav selv i en dose på 1 mg.

A. A. Yuzpe og hans medarbeidere rapporterte i The Journal of Reproductive Medicine, [ 13( 2), (1974)] resultatene av studier hvor et farmasøytisk preparat som inneholdt 100 ug etinyløstradiol og 1,0 mg norgestrel, ble anvendt som postkoitalt prevensjonsmiddel i en enkelt dose. Preparatet ble administrert innen fem dager etter ubeskyttet samleie. Senere ble metoden modifisert. På den ene side ble perioden for mulig bruk av preparatet redusert fra 5 dager til 72 timer, på den annen side ble dosen doblet på en slik måte at administreringen ble gjentatt 12 timer etter den første. [Fertility and Sterility, 28, 932-936, (1977)], ibid. 37, 508-513 (1982); International Journal of Gynaecology and Obstetrics, 15,133-136, (1977)]. Denne modi-fiseringen økte metodens suksess.

Etter studiene til A. A. Yuzpe og hans medarbeidere ble flere andre forsøk utført for å utprøve effekten av denne kombinasjonen. I disse studiene var den totale dose av etinyløstradiol 0,2 mg, kombinert med 2,0 mg norgestrel eller 1,0 mg levonorgestrel. Resultatene av studiene viste at selv om den ovennevnte administrering (Yuzpe-regimet) forårsaket færre bivirkninger enn østrogenene som tidligere var brukt i høye doser (hovedsakelig i 60-årene), var fremdeles den relative hyppighet av kvalme og brekninger fremdeles svært høy (henholdsvis 50 og 20 %). Disse bivirkningene skylles østrogenvirkningen og de forårsaker redusert compliance, og dersom brekninger opptrer reduserer det dessuten behandlingens effektivitet.

Anvendelsen av levonorgestrel i nødprevensjon ble oppdaget i 1990-årene. Resultatene av studiene ble rapportert i to veldokumenterte publikasjoner [Lancet, 352,428-433, (1998) og Human Reproduction, 8( 3), 389-392, (1993)]. Effektiviteten av tablettene som inneholdt kun 0,75 mg levonorgestrel og kombinasjonstablettene ifølge Yuzpe-metoden som innholdt 0,1 mg etinyløstradiol +1,0 mg levonorgestrel, ble undersøkt ved å administrere dosene med 12 timers mellomrom innen 48 timer, samt innen 72 timer etter ubeskyttet samleie. Resultatene viste at to tabletter som inneholdt 0,75 mg levonorgestrel ga bedre beskyttelse enn Yuzpe-regimet, men kvinnene som mottok kun levonorgestrel, observerte færre bivirkninger, noe som kunne skyldes mangel på etinyløstradiol.

Virkningsmekanismen for levonorgestrel anvendt som postkoitalt prevensjonsmiddel, ble undersøkt i flere studier. Keserii og Garmendia viste at den eggløsningshindrende effekt sannsynligvis avhenger delvis av den tid som går mellom inntak av den siste tabletten og eggløsningstidspunktet, delvis av mengde administrert hormon [Contraception, 10, (1974)]. Ifølge andre forfattere kan også andre faktorer, i tillegg til inhibering av eggløsning, påvirke den preventive effekt [Contraception, 63, 123-129, (2001)]. Levonorgestrel administrert i den follikulære fase reduserte celledelingsaktiviteten i endometriet, mens det i den luteale fase ikke ga noen effekt [Contraception, 39( 3). 275-289, (1989)].

Det ble utført flere forsøk for å vise effekten av levonorgestrel på livmorhalsslimet, som ble observert noen få timer etter administrering. Levonorgestrel hindrer sædcellene i å nå opp i de øvre kjønnsorganer ved å forårsake fortykning av livmorhalsslimet nesten umiddelbart etter absorpsjon av hormonet. Det ble også vist at etter administrering av 400 ug levonorgestrel, begynner alkaliseringen av den intrauterine væske allerede 4 timer etter administrering og varer i omtrent 48 timer. Denne virkningen kan spille en rolle ved inhibering av sædcellers bevegelse, følgelig også i den preventive virkning [Contraception, 11( 1), (1975)].

Studiene viste at to farmasøytiske preparater som inneholdt 0,75-0,75 mg levonorgestrel som ble anvendt i 12-timers intervall innen 72 timer etter det ubeskyttede samleie, med godt resultat inhiberte befruktningene som ellers kunne ha inntruffet. Effektiviteten var signifikant bedre enn effektiviteten for Yuzpe-regimet som tidligere ble brukt over hele verden. På grunn av den manglende østrogenkomponent ble bivirkninger (kvalme, sykdomsfølelse, brekninger) som fører til redusert compliance og redusert behandlingseffekt, observert mye sjeldnere. Resultatene av de kliniske studiene viste at effektiviteten var bedre jo tidligere behandlingen startet etter samleiet. Ved erfaring viste det seg imidlertid at dersom kvinnene ønsket å følge instruksjonene helt korrekt, ventet de ofte med å ta den første tabletten for at ikke den andre dosen etter 12 timer skulle falle på et ekstremt ubeleilig tidspunkt (for eksempel klokken 3 om morgenen). Resultatene av studiene viste at foreskrivningen av 12-timers intervall mellom de to dosene, reduserte compliance. Ifølge statistiske data tok de fleste kvinnene den andre dosen innen 12 til 16 timer etter den første [Lancet, 352, 428-433, (1998)].

Resultatene av studien på virkningsmekanismen for levonorgestrel anvendt som postkoitalt prevensjonsmiddel, viste at den eggløsningshindrende effekt var svært viktig. Ifølge litteraturen [Contraception, 63, 123-129, (2001)] utgjør den eggløsningshindrende effekt omtrent 42 % av den totale effekt, mens resten kan fordeles på effektene på livmorhalsslimet, migreringen av sædceller, zygote-transport gjennom egglederen, endometriet og implantasjonen. Den eggløsningshindrende effekt avhenger delvis av mengden administrert hormon, delvis av den tiden som går mellom administreringen og forventet tid for eggløsning. Dette ser ut til å støtte viktigheten av 12-timers intervallet.

I henhold til de ovennevnte fakta så det ut til at å ta 0,75 mg levonorgestrel for nød-prevensjon to ganger i 12-timersintervall innen 72 timer etter samleie, var fornuftig. Til tross for dette undersøkte vi muligheten for å administrere de to dosene samtidig innen 72 timer etter ubeskyttet samleie, for å eliminere ulempen med 12-timersintervallet. Det ble overraskende funnet at samtidig administrering av to doser på 0,75 mg levonorgestrel som aktiv forbindelse, ikke forårsaket redusert effekt.

Foreliggende oppfinnelsen gjelder et farmasøytisk preparat i en enkelt dose kjenne-tegnet ved at det inneholder 1,5 ± 0,2 mg levonorgestrel som aktiv forbindelse, i blanding med kjente hjelpestoffer, fortynningsmidler, smaksstoffer eller aromastoffer, stabiliseringsmidler, så vel som formuleringsfremmende eller formuleringsbestemmende tilsetningsstoffer som vanligvis anvendes innen farmasøytisk praksis, for anvendelse i et doseringsregime for nødprevensjon. Regimet i henhold til denne oppfinnelsen er at en enkelt dose som inneholder bare 1,5 ± 0,2 mg levonorgestrel som aktiv forbindelse, administreres til kvinner som skal behandles med et farmasøytisk preparat innen 72 timer etter ubeskyttet samleie. Ytterligere formål ved denne oppfinnelsen er anvendelse av 1,5 ± 0,2 mg levonorgestrel for fremstilling av et farmasøytisk preparat for nødprevensjon, dvs. doseringsenhetene som trengs for å gjennomføre det ovennevnte regime.

Doseringsenhetene som trengs for å gjennomføre det ovennevnte regime foreligger i fast eller flytende tilstand, og de kan for eksempel være tabletter, filmovertrukne tabletter, overtrukne tabletter, kapsler, piller eller pulverpreparater. Ampullepreparater med lyofilisert pulver - som gjør in situ fremstilling av flytende preparater mulig - hører også til disse. Flytende preparater kan være for eksempel løsninger for injeksjon eller infusjon.

Effektiviteten av regimet i henhold til denne oppfinnelsen ble i de følgende forsøk sammenlignet med det kjente regime hvor det ble administrert 0,75-0,75 mg levonorgestrel med 12 timers mellomrom.

I et dobbeltblindt, randomisert, flersentrert, flernasjonalt forsøk fikk 1 356 kvinner 0,75-0,75 mg levonorgestrel i 12-timers intervall på tradisjonell måte, mens 1 356 fikk en enkelt dose på 1,5 ± 0,2 mg levonorgestrel innen 72 timer etter det ubeskyttede samleie. I gruppen som ble behandlet på tradisjonell måte var prevensjonsraten 1,77 %, mens den for den andre gruppen som ble behandlet med en enkelt dose, var 1,47 %. Den såkalte "forhindrede fraksjon" (dette tallet viser hvor mange prosent av befruktningene som ellers kunne ha inntruffet, som ble forhindret av behandlingen) var 77,3 % i gruppen som ble behandlet på tradisjonell måte, mens den i den andre var 81,9 %. Dette tallmateriale støtter fordelen med enkeltdose-behandlingen, selv om statistisk signifikans ikke kan bevises. Resultatene av forsøket beviste at befruktningene som ellers kunne ha inntruffet, kunne forhindres av en enkelt tablett som inneholdt 2 x 0,75 mg levonorgestrel, minst like effektivt som ved kjent terapi.

Under evalueringen av bivirkninger ble det funnet at hyppigheten av kvalme var 14,5 % i den tradisjonelle gruppen, mens den i gruppen som ble behandlet med en enkelt dose, var 13,7 %. Hyppigheten av brekninger var 1,4 % i begge grupper. Det nye regime har fordelaktige egenskaper på grunn av den manglende østrogenkomponenten, og hyppigheten av kvalme, sykdomsfølelse, brekninger var tydeligvis også lav. Hyppigheten av andre bivirkninger (diaré, tretthet, svimmelhet, hodepine, ømme bryster, underlivssmerter) var heller ikke signifikant forskjellig.

Hyppigheten av menstruasjonsforstyrrelser ble ikke øket ved enkeltadministrering av en dose på 1,5 mg levonorgestrel, sammenlignet med administrering av to doser på 0,75 mg. Hyppigheten av menstruasjonsforstyrrelser var 30,9 % i begge grupper.

Resultatene av den komparative undersøkelse viser at en enkelt dose på 1,5 ± 0,2 mg levonorgestrel overraskende forhindrer befruktning som ellers kunne ha inntruffet, med samme gode resultat som dersom mengden aktiv forbindelse ble administrert to ganger i 12-timers intervall innen 72 timer etter det ubeskyttede samleie. Enkelt-administreringen øker imidlertid compliance og reduserer muligheten for feilbruk hos kvinner. Når det gjelder bivirkningene har den de samme fordelaktige egenskaper som det kjente dobbel-doserte preparat som inneholder kun levonorgestrel for nødprevensjon.

Oppfinnelsen er illustrert ved de følgende eksempler:

Eksempel 1

Tabletter med en totalvekt på 100 mg fremstilles med de følgende ingredienser i hver

tablett:

Tablettene med den ovennevnte sammensetning fremstilles ved å homogenisere den beregnede mengde aktiv forbindelse i pulverblandingen av laktosemonohydrat og maisstivelse, eller ved å spraye løsningen av den i alkohol og/eller i en blanding av alkohol: kloroform, på den ovennevnte pulverblanding av laktose og maisstivelse (danner den indre fase) i en fluidiserings-granuleringsanordning.

Granuleringsvæsken som fremstilles av en del av maisstivelsen, sprayes deretter i blandingen og det fluidiserte materiale gjøres fast ved hjelp av en luftstrøm. Granuleringen skjer samtidig med tørkingen. De oppnådde korn granuleres på nytt om nødvendig, hydrofilt, kolloidalt silisiumdioksid, talkum og magnesiumstearat (danner den ytre fase) blandes, deretter presses tabletter fra den homogene blandingen.

Eksempel 2

Tabletter med en totalvekt på 100 mg fremstilles med de følgende ingredienser i hver

tablett:

Tablettene med den ovennevnte sammensetning fremstilles ved å homogenisere den beregnede mengde aktiv forbindelse i pulverblandingen av laktosemonohydrat og mikrokrystallinsk cellulose, eller ved å spraye løsningen av den i alkohol og/eller i en blanding av alkohol: kloroform, på den ovennevnte pulverblanding av laktose og mikrokrystallinsk cellulose (danner den indre fase) i en eltegranulerings-anording.

Deretter blir granuleringsvæsken som er fremstilt av PVP-K30, tilsatt og produktet blir granulert ved elting. Det våte granulatet blir igjen granulert og tørket i en mikrobølge-vakuum-tørker eller i en fluidiseringsanordning. Krysskarmellosenatrium, hydrofilt, kolloidalt silisium dioksid, talkum og magnesiumstearat (danner den ytre fase) blandes med det ovennevnte granulatet, deretter presses tabletter på 100 mg av den homogene blandingen.

Eksempel 3

Tabletter med en totalvekt på 100 mg fremstilles med de følgende ingredienser i hver

tablett:

Pulverblandingen av ovennevnte sammensetning, unntatt magnesiumstearat, homogeniseres i en tank eller i en kontainer-homogenisator, deretter tilsettes magnesiumstearat og den endelige homogenisering av pulverblandingen utføres. Deretter presses tabletter på 100 mg av den homogene pulverblanding.

Claims (3)

1. Farmasøytisk preparat for engangsdosering, karakterisert vedat det inneholder 1,5 ± 0,2 mg levonorgestrel som aktiv forbindelse, i blanding med kjente hjelpestoffer, fortynningsmidler, smaksstoffer eller aromastoffer, stabiliseringsmidler, så vel som formuleringsfremmende eller formuleringsbestemmende tilsetningsstoffer som vanligvis anvendes innen farmasøytisk praksis.

2. Anvendelse av 1,5 ± 0,2 mg levonorgestrel for fremstilling av et farmasøytisk preparat for nødprevensjon.

3. Anvendelse som angitt i krav 2 hvor det farmasøytiske preparatet er for administrering av en enkelt bruksdose opp til 72 timer etter samleie.