EA006545B1 - Единичная дозированная форма фармацевтической композиции для экстренной контрацепции и способы её получения и применения - Google Patents
Единичная дозированная форма фармацевтической композиции для экстренной контрацепции и способы её получения и применения Download PDFInfo
- Publication number
- EA006545B1 EA006545B1 EA200400731A EA200400731A EA006545B1 EA 006545 B1 EA006545 B1 EA 006545B1 EA 200400731 A EA200400731 A EA 200400731A EA 200400731 A EA200400731 A EA 200400731A EA 006545 B1 EA006545 B1 EA 006545B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- levonorgestrel
- emergency contraception
- pharmaceutical composition
- hours
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 claims abstract description 42
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 5
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 5
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940038565 levonorgestrel 1.5 mg Drugs 0.000 description 2
- 208000013433 lightheadedness Diseases 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 231100000544 menstrual irregularity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- CSUXYWBSYIKFBC-KTTGPIHOSA-N [(6s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 CSUXYWBSYIKFBC-KTTGPIHOSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L magnesium (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol octadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 1
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003408 postcoitus contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к схеме приема композиции для экстренной контрацепции, к фармацевтическим композициям того же назначения, к применению левоноргестрела для приготовления фармацевтической композиции того же назначения, а также к способу приготовления таких фармацевтических композиций. Согласно изобретению экстренную контрацепцию проводят с использованием левоноргестрела в качестве активного ингредиента введением единственной дозы применения, содержащей 1,5 ± 0,2 мг левоноргестрела в качестве активного ингредиента, не позднее 72 часов после коитуса. Фармацевтические композиции для экстренной композиции согласно изобретению содержат только 1,5 ± 0,2 мг левоноргестрела в качестве активного ингредиента в каждой дозе применения в смеси с известными эксципиентами, разбавителями, вкусовыми или ароматизирующими, стабилизирующими, а также способствующими приготовлению или обеспечивающими приготовление добавками, обычно используемыми в фармацевтической практике.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к способу для непредвиденной контрацепции, к фармацевтическим композициям того же назначения, к применению левоноргестрела для изготовления фармацевтических композиций того же назначения, а также к способу изготовления этих фармацевтических композиций.
Известно, что в многочисленных случаях происходит коитус, в случае которого зачатие должно быть предотвращено во что бы то ни стало. При регулярном и планируемом коитусе доступны некоторые приспособления и фармацевтические композиции, например презерватив, пессарий, внутриматочные устройства, а также различные моно- или мультифазные пероральные контрацептивы.
Однако при незапланированном коитусе или коитусе с несовершенной контрацепцией эти приспособления не являются доступными или действуют лишь неадекватным образом, и, следовательно, после коитуса должны быть предприняты меры для предупреждения зачатия. Такой является ситуация, например, в случае женщин, которые не имеют регулярной половой жизни, или жертв насилия, или если приспособление для предупреждения зачатия, например презерватив, повреждается или разрывается. Поскольку в этих случаях контрацепция должна быть достигнута до имплантации оплодотворенной яйцеклетки - в пределах относительно короткого периода времени - такие способы называют непредвиденной контрацепцией.
Норгестрел или левоноргестрел, т.е. Ό-изомер норгестрела [±-17а-13-этил-17-гидрокси-18,19динопрегн-4-ен-20-ин-3-он] в течение продолжительного времени использовали в комбинированных препаратах в качестве контрацептивов. Примером является фармацевтическая композиция, названная ОУКАТ, которая появилась в 1968 году и содержала 0,05 мг этинилэстрадиола и 0,5 мг норгестрела. В патенте Великобритании № 1041280 описано приготовление таблеток, капсул и суспензии с анаболической активностью, содержащей 5 мг норгестрела в качестве активного ингредиента, хотя в описании биологической активности этого активного ингредиента указано, что антагонистическая в отношении эстрогена активность является в 53,7 раз большей в сравнении с активностью прогестерона, а прогестогенная активность является такой же, что и активность прогестерона.
В 1970 году были проведены обширные исследования нескольких прогестинов, среди них и левоноргестрела, в качестве рутинных посткоитальных контрацептивов [Тйе 1оитпа1 о£ Всртойисйус МсШсшс, 13(2), (1974); СоШтассрйоп, 7(5), 367-379, (1973); Ксртойисйоп, 2(1), 61-62, (1975); 1п1сгпаНопа1 1оигпа1 о£ РсгШйу, 20, 156-160 (1975)]. Рутинная посткоитальная контрацепция означает, что женщины, которые имеют нерегулярную половую жизнь, используют препарат запланированным образом, но после коитуса. Используемые однократные суточные дозы составляли 150-1000 мкг. Результаты этих исследований показали, что посткоитальная контрацептивная эффективность левоноргестрела, если он используется один, была низкой даже в дозе 1 мг.
А.А. Уихрс с соавторами сообщили в Тйс 1оитпа1 о£ Ксртойисйус МсШсшс [13(2), (1974)] результаты исследований, в которых фармацевтическую композицию, содержащую 100 мкг этинилэстрадиола и 1,0 мг норгестрела, использовали в качестве посткоитального контрацептива в единственной дозе. Композицию вводили в течение 5 дней после незащищенного коитуса. Позднее этот способ был модифицирован. С одной стороны, период возможного использования этой композиции был уменьшен с 5 дней до 72 ч, с другой стороны, доза была удвоена за счет того, что введение повторяли через 12 ч после первого введения. [РсгШйу аий 81сШйу, 28, 932-936, (1977), 1Ый. 37, 508-513 (1982); 1п1стпайопа1 1оигпа1 о£ 6упассо1о§у апй ОЬ^сШск, 15, 133-136, (1977)]. Эта модификация повысила эффективность этого способа.
После исследований А.А. Уихрс с соавторами были проведены несколько других испытаний для доказательства эффективности этой комбинации. В этих исследованиях общая доза этинилэстрадиола составляла 0,2 мг в комбинации с 2,0 мг норгестрела или 1,0 мг левоноргестрела. Результаты этих исследований показали, что, хотя описанное выше введение (схема приема Уихрс) вызывало меньше побочных эффектов, чем используемые ранее в высоких дозах эстрогены (в основном, в шестидесятых годах), относительная частота тошноты и рвоты оставалась все еще очень высокой (50 и 20% соответственно). Эти побочные эффекты обусловлены действием эстрогена, и они приводят к снижению согласия с предписанной схемой, кроме того, если возникает рвота, это снижает эффективность этой схемы.
Использование левоноргестрела при непредвиденной контрацепции началось в 1990-х годах. Результаты этих исследований были представлены в двух хорошо обоснованных публикациях [Ьапсс!, 352, 428-433, (1998) и Нитап Ксртойисйоп, 8(3), 389-392, (1993)]. Эффективность таблеток, содержащих только 0,75 мг левоноргестрела, и комбинированных таблеток способа 1ихрс, содержащих 0,1 мг этинилэстрадиола + 1,0 мг левоноргестрела, исследовали посредством введения этих доз с интервалом 12 ч в пределах 48, а также в пределах 72 ч от незащищенного коитуса. Результаты показали, что защитный эффект с двумя таблетками, содержащими 0,75 мг левоноргестрела, был лучше, чем при схеме приема Уихрс, но у женщин, которые получали только левоноргестрел, наблюдали меньше побочных эффектов, что могло быть вызвано отсутствием этинилэстрадиола.
В нескольких исследованиях изучали механизм действия левоноргестрела, используемого в качестве посткоитального контрацептива. Ксксти аий СаттспШа показали, что антиовуляторный эффект, возможно, частично зависит от продолжительности времени между приемом последней таблетки и моментом овуляции, частично от количества примененного гормона [Сопйассрйоп, 10, (1974)]. Другие авторы
- 1 006545 считают, что, кроме ингибирования овуляции, другие факторы могут также оказывать влияние на контрацептивный эффект [Сойтасерйоп, 63, 121-129, (2001)]. Левоноргестрел, вводимый в фолликулярной фазе, снижал пролиферативную активность эндометрия, тогда как в фазе лютеинизации не было эффекта [СоШтасерйоп, 39(3), 275-289, (1989)].
Были проведены несколько испытаний для демонстрации действия левоноргестрела на слизистую оболочку цервикального канала, которое можно было наблюдать спустя несколько часов после введения. Левоноргестрел замедляет продвижение сперматозоидов в верхние отделы полового тракта таким образом, что он вызывает утолщение слизистой цервикального канала почти немедленно после всасывания этого гормона. Было также показано, что после введения 400 мкг левоноргестрела подщелачивание внутриматочной жидкости начинается уже спустя 4 ч после введения и оно сохраняется в течение приблизительно 48 ч. Этот эффект может играть роль в подавлении продвижения сперматозоидов и, следовательно, также в контрацептивном действии [СоШтасерБои, 11(1), (1975)].
Эти исследования показали, что две фармацевтические композиции, содержащие 0,75-0,74 мг левоноргестрела, используемые с интервалом 12 ч в пределах (не позднее) 72 ч после незащищенного коитуса, успешно подавляли зачатия, которые в противном случае могли иметь место. Эффективность была значимо лучшей, чем эффективность схемы приема Уихре. широко используемой по всему свету ранее. Вследствие отсутствия эстрогенного компонента, побочные эффекты (тошнота, дурнота, рвота), приводящие к отказу от применения и снижению эффективности этой схемы, наблюдали значительно реже. Результаты клинических испытаний показали, что эффективность была тем лучше, чем раньше после коитуса было начато предупреждение зачатия. Однако опыт показывает, что, если женщины хотели точно следовать инструкциям, они часто задерживали прием первой таблетки таким образом, чтобы прием второй дозы спустя 12 ч не пришелся на крайне неудобное время (например, на 3 ч утра). Результаты этих исследований показали, что предписание 12-часового интервала между двумя дозами снижало согласие на применение этой схемы. Согласно статистическим данным, большинство женщин принимали вторую дозу в пределах 12-16 ч после первой дозы [Ьаисе!, 352,428-433, (1998)].
Результаты исследования механизма действия левоноргестрела, используемого в качестве посткоитального контрацептива, показали, что антиовуляторное действие имело большое значение. Согласно литературе [Сои1тасер1юп, 63, 123-129, (2001)], антиовуляторное действие составляет приблизительно 42% общего эффекта, тогда как остальное действие распределяется среди действий на слизистую цервикального канала, миграцию сперматозоидов, транспорт зиготы по фаллопиевой трубе, эндометрий и имплантацию. Антиовуляторный эффект частично зависит от количества применяемого гормона, частично от времени, прошедшего между введением и ожидаемым временем овуляции. Это, по-видимому, подтверждает важность 12-часового интервала.
В соответствии с вышеупомянутыми фактами прием 0,75 мг левоноргестрела для экстренной контрацепции дважды с 12-часовым интервалом не позднее 72 ч от коитуса является обоснованным. Несмотря на это, авторы данного изобретения исследовали возможность применения этих двух доз одновременно в пределах 72 ч от незащищенного коитуса, чтобы исключить недостатки 12-часового интервала. Неожиданно было найдено, что одновременное введение двух доз 0,75 мг левоноргестрела в качестве активного ингредиента не приводило к снижению эффективности.
Таким образом, целью данного изобретения является способ для непредвиденной контрацепции и фармацевтическая композиция для применения в этом способе. Способ согласно данному изобретению заключается в том, что единственную дозу, содержащую только 1,5 ± 0,2 мг левоноргестрела в качестве активного ингредиента, вводят женщинам, нуждающимся во введении этой фармацевтической композиции, в течение 72 ч после незащищенного коитуса. Следующие цели данного изобретения относятся к дозированным единицам, требующимся для выполнения вышеупомянутого способа.
Дозированные единицы, требующиеся для выполнения способа, могут быть в твердом или жидком состоянии, и они могут быть, например, таблетками, таблетками с пленочным покрытием, таблетками с покрытием, капсулами, пилюлями или порошковыми препаратами. К ним относятся также лиофилизированные порошковые ампульные препараты, обеспечивающие возможность приготовления жидких композиций ίη 811и. Жидкие композиции могут быть, например, растворами для инъекций или инфузий.
Эффективность способа в соответствии с данным изобретением сравнивали с известной схемой введения 0,75-0,75 мг левоноргестрела с интервалом 12 ч в следующих испытаниях.
В двоякослепом, рандомизированном, многоцентровом, многонациональном испытании 1356 женщин получали 0,75-0,75 мг левоноргестрела при 12-часовом интервале традиционным образом, тогда как 1356 женщин получали в единственной дозе 1,5 ± 0,2 мг левоноргестрела в течение 72 ч от незащищенного коитуса. В группе с традиционной схемой приема коэффициент зачатия был 1,77%, тогда как в другой группе, получавшей единственную дозу, он был 1,47%. Так называемая доля предохранения (это число показывает, какой процент зачатия, которое в противном случае могло бы иметь место, предупреждается соответствующей схемой приема) была 77,3% в группе с традиционной схемой приема, в то время как в другой группе она составила 81,9%. Эти данные подтверждают преимущество введения единственной дозы, хотя не удалось показать статистической значимости. Результаты этого испытания доказали, что зачатия, которые в противном случае могли произойти, могли быть предотвращены един
- 2 006545 ственной таблеткой, содержащей 2х0,75 мг левоноргестрела, по меньшей мере, с такой же эффективностью, как и с использованием известного терапевтического подхода.
При изучении нежелательных эффектов было найдено, что частота тошноты составляла 15,5% в группе с традиционной схемой приема, в то время как в группе, получавшей единственную дозу, она составляла 13,7%. Частота рвоты в обеих группах была 1,4%. Поскольку новая схема приема имеет преимущества за счет отсутствия эстрогенного компонента, частота тошноты, дурноты, рвоты была явно низкой. Частота других побочных эффектов (диареи, усталости, головокружения, болезненности молочных желез, боли внизу живота) не отличалась значимо.
Частота менструальных нарушений не увеличивалась при единственном введении дозы 1,5 мг левоноргестрела в сравнении с введением двух доз по 0,75 мг. Частота менструальных нарушений составила 30,9% в обеих группах.
Результаты этого сравнительного исследования показывают, что разовая доза 1,5 ± 0,2 мг левоноргестрела неожиданно предотвращала зачатие, которое в противном случае могло произойти, так же успешно, как если бы это количество активного ингредиента вводили дважды при 12-часовом интервале в течение 72 ч после незащищенного коитуса. Однако единственное введение увеличивает степень согласия пациента с предписанной схемой приема и уменьшает возможность неправильного использования ее женщинами. Что касается побочных эффектов, оно имеет те же самые преимущества, которые имеет известная вводимая дважды композиция, содержащая только левоноргестрел, для непредвиденной (экстренной) контрацепции.
Данное изобретение иллюстрируется следующими неограничивающими примерами.
Пример 1.
Таблетки с общим весом 100 мг готовят из следующих ингредиентов для каждой таблетки:
Левоноргестрел 1,5 мг
Гидрофильный коллоидальный диоксид кремния 0,5 мг
Кукурузный крахмал 23,5 мг
Картофельный крахмал 0,5 мг
Тальк 2,5 мг
Стеарат магния 1,0 мг
Моногидрат лактозы 70,5 мг
Таблетки приведенного выше состава готовят гомогенизацией рассчитанного количества активного ингредиента в порошкообразную смесь моногидрата лактозы и кукурузного крахмала или распылением его раствора в спирте и/или смеси спирт: хлороформ на смесь лактозы и кукурузного крахмала (с образованием внутренней фазы) в установке для флюидизации (псевдоожижения)/грануляции.
Затем гранулирующую жидкость, приготовленную из части кукурузного крахмала, распыляют в эту смесь и псевдоожиженный слой отверждают проходящим потоком воздуха. Грануляция имеет место параллельно с высушиванием. Полученные гранулы повторно гранулируют, если это необходимо, примешивают гидрофильный коллоидальный диоксид кремния, тальк и стеарат магния (с образованием наружной фазы), затем из этой гомогенной смеси прессуют таблетки.
Пример 2.
Таблетки с общим весом 100 мг готовят из следующих ингредиентов для каждой таблетки:
Левоноргестрел 1,5 мг
Гидрофильный коллоидальный диоксид кремния 0,5 мг
Тальк 0,5 мг
Стеарат магния 1,0 мг
Поливинилпирролидон (Ройушобиш К-30) 2,5 мг
Натрийкроскармелоза 4,0 мг
Моногидрат лактозы 40,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 50,0 мг
Таблетки приведенного выше состава готовят гомогенизацией рассчитанного количества активного ингредиента в порошкообразную смесь моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы или распылением его раствора в спирте и/или смеси спирт: хлороформ на смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы (с образованием внутренней фазы) в установке для грануляции при перемешивании.
Затем добавляют гранулирующую жидкость, приготовленную из РУР-К30, и продукт гранулируют перемешиванием. Мокрые грануляты повторно гранулируют и сушат в микроволновой вакуумной сушилке или в установке для флюидизации (псевдоожижения). Натрийкроскармелозу, гидрофильный коллоидальный диоксид кремния, тальк и стеарат магния (образующие наружную фазу) смешивают с полученными гранулятами, затем из этой гомогенной смеси прессуют таблетки весом 100 мг.
- 3 006545
Пример 3.
Таблетки с общим весом 100 мг готовят из следующих ингредиентов для каждой таблетки:
| Левоноргестрел Микрокристаллическая целлюлоза Гидрофильный коллоидальный диоксид кремния Предварительно желатинизированный крахмал Ультраамолипектин Стеарат магния Моногидрат лактозы | 1,5 мг 50,0 мг 0,5 мг 4,0 мг 3,0 мг 1,0 мг 40,0 мг |
Приведенную выше композицию порошкообразной смеси гомогенизируют, за исключением стеарата магния, в танке или в контейнере-гомогенизаторе, затем добавляют стеарат магния и эту порошкообразную смесь окончательно гомогенизируют. Затем из гомогенной порошкообразной смеси прессуют таблетки весом 100 мг.
Claims (4)
1. Единичная дозированная форма фармацевтической композиции для экстренной контрацепции, содержащая левоноргестрел в качестве активного ингредиента, характеризующаяся тем, что она содержит 1,5±0,2 мг левоноргестрела в каждой дозе применения в смеси с известными эксципиентами, разбавителями, вкусовыми или ароматизирующими, стабилизирующими, а также способствующими приготовлению или обеспечивающими приготовление добавками, обычно используемыми в фармацевтической практике.
2. Способ экстренной контрацепции, заключающийся во введении пациенту единичной дозированной формы фармацевтической композиции по п.1 в течение 72 ч после коитуса.
3. Применение левоноргестрела для приготовления единичной дозированной формы фармацевтической композиции для экстренной контрацепции, охарактеризованной в п.1.
4. Способ приготовления единичной дозированной формы фармацевтической композиции для экстренной контрацепции по п.1, характеризующийся тем, что осуществляют смешивание 1,5±0,2 мг левоноргестрела с известными эксципиентами, разбавителями, вкусовыми или ароматизирующими, стабилизирующими, а также способствующими приготовлению или обеспечивающими приготовление добавками, обычно используемыми в фармацевтической практике.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0105173A HU227198B1 (en) | 2001-11-27 | 2001-11-27 | Pharmaceutical composition for emergency contraception containing levonorgestrel |
| PCT/HU2002/000129 WO2003045397A1 (en) | 2001-11-27 | 2002-11-26 | Dosage regimen and pharmaceutical composition for emergency contraception |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200400731A1 EA200400731A1 (ru) | 2004-12-30 |
| EA006545B1 true EA006545B1 (ru) | 2006-02-24 |
Family
ID=89998939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200400731A EA006545B1 (ru) | 2001-11-27 | 2002-11-26 | Единичная дозированная форма фармацевтической композиции для экстренной контрацепции и способы её получения и применения |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050288264A2 (ru) |
| EP (1) | EP1448207B1 (ru) |
| JP (1) | JP2005516904A (ru) |
| KR (1) | KR100908161B1 (ru) |
| CN (1) | CN1551774A (ru) |
| AP (1) | AP1849A (ru) |
| AT (1) | ATE293978T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002347401A1 (ru) |
| BR (1) | BR0210595A (ru) |
| CA (1) | CA2450359C (ru) |
| DE (1) | DE60203929T2 (ru) |
| DK (1) | DK1448207T3 (ru) |
| EA (1) | EA006545B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP045171A (ru) |
| ES (1) | ES2239727T3 (ru) |
| GE (1) | GEP20063882B (ru) |
| HR (1) | HRP20040584B1 (ru) |
| HU (1) | HU227198B1 (ru) |
| IL (1) | IL159394A0 (ru) |
| IS (1) | IS2691B (ru) |
| MA (1) | MA27076A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA04005104A (ru) |
| NO (1) | NO333984B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ530056A (ru) |
| OA (1) | OA12730A (ru) |
| PL (1) | PL206010B1 (ru) |
| PT (1) | PT1448207E (ru) |
| RS (1) | RS50768B (ru) |
| SI (1) | SI1448207T1 (ru) |
| TN (1) | TNSN04048A1 (ru) |
| UA (1) | UA79942C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003045397A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200404114B (ru) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0719486A2 (pt) * | 2006-12-20 | 2014-02-18 | Duramed Pharmaceuticals Inc | "forma farmacêutica sólida oral desitegrante, não-efervescente, métodos para tratar uma mulher que necessite de um contraceptivo de emergência, pacote terapêutico para tratar uma mulher que necessite de contracepção de emergência e processo para a preparação de uma forma sólida de dosagem farmacêutica oral desintegrante, não-efervescente" |
| EP2234491A4 (en) * | 2007-12-20 | 2010-12-22 | Teva Womens Health Inc | DOSAGE SCHEMES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND PACKAGING FOR EMERGENCY CONTRACEPTION |
| US8512745B2 (en) | 2008-12-08 | 2013-08-20 | Laboratoire Hra Pharma | Ulipristal acetate tablets |
| US9180131B2 (en) | 2008-12-12 | 2015-11-10 | Laboratoire Hra Pharma | Method for contraception |
| ME02548B (me) | 2009-04-14 | 2017-02-20 | Hra Pharma Lab | Postupak za kontracepciju po potrebi |
| PE20120860A1 (es) * | 2009-06-23 | 2012-07-15 | Bayer Ip Gmbh | Combinacion farmaceutica que comprende levonorgestrel en combinacion con piroxicam, indometacina o diclofenaco |
| CN101732324B (zh) * | 2009-12-31 | 2011-12-07 | 广州朗圣药业有限公司 | 一种含有左炔诺孕酮的紧急避孕药物组合物及其制备方法 |
| SG195118A1 (en) | 2011-06-01 | 2013-12-30 | Estetra S A | Process for the production of estetrol intermediates |
| WO2012164095A1 (en) | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Estetra S.A. | Process for the production of estetrol intermediates |
| EP2383279A1 (en) | 2011-07-19 | 2011-11-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
| PL2741824T3 (pl) * | 2011-08-11 | 2018-03-30 | Estetra S.P.R.L. | Zastosowanie estetrolu jako środka antykoncepcji awaryjnej |
| KR20150085512A (ko) | 2012-11-22 | 2015-07-23 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 필요시 피임을 위한 레보노르게스트렐 및 cox 억제제 함유 제약 조성물의 용도 및 적용 요법 |
| JP6370887B2 (ja) | 2013-05-23 | 2018-08-08 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | オンデマンド避妊のための医薬組成物およびその使用、ならびにこの医薬組成物の適用体制 |
| CN103877058A (zh) * | 2014-03-26 | 2014-06-25 | 邵娜 | 一种左炔诺孕酮片及其制备工艺 |
| US10894014B2 (en) | 2015-06-18 | 2021-01-19 | Estetra Sprl | Orodispersible tablet containing Estetrol |
| SI3310346T1 (sl) | 2015-06-18 | 2021-07-30 | Estetra Sprl | Orodisperzibilna tableta, ki vsebuje estetrol |
| PE20231714A1 (es) | 2015-06-18 | 2023-10-23 | Estetra Sprl | Unidad de dosificacion orodispersable que contiene un componente estetrol |
| UA123098C2 (uk) | 2015-06-18 | 2021-02-17 | Естетра Спрл | Диспергована у порожнині рота одиниця дозування, що містить естетрольний компонент |
| CA3178291A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-04-12 | Estetra Srl | Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain |
| TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
| JOP20200260A1 (ar) | 2018-04-19 | 2019-10-19 | Estetra Sprl | مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث |
| CN110917154A (zh) * | 2019-12-12 | 2020-03-27 | 上海信谊天平药业有限公司 | 一种左炔诺孕酮片的制备方法 |
| US20230338355A1 (en) * | 2020-07-30 | 2023-10-26 | Acer Therapeutics Inc. | Nk antagonists for contraception |
-
2001
- 2001-11-27 HU HU0105173A patent/HU227198B1/hu unknown
-
2002
- 2002-11-26 GE GE5567A patent/GEP20063882B/en unknown
- 2002-11-26 PT PT02783334T patent/PT1448207E/pt unknown
- 2002-11-26 AT AT02783334T patent/ATE293978T1/de active
- 2002-11-26 NZ NZ530056A patent/NZ530056A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-26 BR BR0210595-0A patent/BR0210595A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-11-26 DE DE60203929T patent/DE60203929T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-26 OA OA1200400148A patent/OA12730A/fr unknown
- 2002-11-26 PL PL369520A patent/PL206010B1/pl unknown
- 2002-11-26 CN CNA028137523A patent/CN1551774A/zh active Pending
- 2002-11-26 UA UA20040504015A patent/UA79942C2/uk unknown
- 2002-11-26 SI SI200230132T patent/SI1448207T1/xx unknown
- 2002-11-26 RS YUP-42/04A patent/RS50768B/sr unknown
- 2002-11-26 IL IL15939402A patent/IL159394A0/xx unknown
- 2002-11-26 JP JP2003546899A patent/JP2005516904A/ja not_active Withdrawn
- 2002-11-26 ES ES02783334T patent/ES2239727T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-26 MX MXPA04005104A patent/MXPA04005104A/es active IP Right Grant
- 2002-11-26 EA EA200400731A patent/EA006545B1/ru unknown
- 2002-11-26 KR KR1020047002069A patent/KR100908161B1/ko active IP Right Grant
- 2002-11-26 AU AU2002347401A patent/AU2002347401A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-26 CA CA2450359A patent/CA2450359C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-26 DK DK02783334T patent/DK1448207T3/da active
- 2002-11-26 AP APAP/P/2004/003046A patent/AP1849A/en active
- 2002-11-26 WO PCT/HU2002/000129 patent/WO2003045397A1/en active IP Right Grant
- 2002-11-26 EP EP02783334A patent/EP1448207B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-12-05 IS IS7065A patent/IS2691B/is unknown
-
2004
- 2004-03-26 TN TNP2004000048A patent/TNSN04048A1/en unknown
- 2004-04-20 NO NO20041607A patent/NO333984B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-04-21 MA MA27643A patent/MA27076A1/fr unknown
- 2004-05-26 ZA ZA2004/04114A patent/ZA200404114B/en unknown
- 2004-06-24 HR HR20040584 patent/HRP20040584B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-06-25 EC EC2004005171A patent/ECSP045171A/es unknown
- 2004-10-05 US US10/495,923 patent/US20050288264A2/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA006545B1 (ru) | Единичная дозированная форма фармацевтической композиции для экстренной контрацепции и способы её получения и применения | |
| RU2114621C1 (ru) | Композиции и способ предупреждения зачатия | |
| SK284538B6 (sk) | Progesterónantagonisticky a antiestrogénne účinné zlúčeniny na spoločné použitie na výrobu ženskej antikoncepcie | |
| US4639439A (en) | Contraceptive composition | |
| RU2394579C2 (ru) | Применение комбинации из этинилэстрадиола и ацетата хлормадинона для приготовления лекарственного средства | |
| US6642219B1 (en) | Progestogen-antiprogestogen regimens | |
| US11679114B2 (en) | Progestogen-only oral contraception | |
| KR20010110807A (ko) | 조합 치료에서의 항프로게스타겐의 용도 | |
| CZ20001753A3 (cs) | Balení pro antikoncepční účely | |
| MXPA00004610A (en) | Progestogen-antiprogestogen regimens |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC4A | Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent |