UA79942C2 - Levonorgestrel pharmaceutical composition and use thereof for emergency contraception - Google Patents
Levonorgestrel pharmaceutical composition and use thereof for emergency contraception Download PDFInfo
- Publication number
- UA79942C2 UA79942C2 UA20040504015A UA20040504015A UA79942C2 UA 79942 C2 UA79942 C2 UA 79942C2 UA 20040504015 A UA20040504015 A UA 20040504015A UA 20040504015 A UA20040504015 A UA 20040504015A UA 79942 C2 UA79942 C2 UA 79942C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- levonorgestrel
- hours
- active ingredient
- emergency contraception
- coitus
- Prior art date
Links
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 6
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 5
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 5
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 5
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 5
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940038565 levonorgestrel 1.5 mg Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 206010000084 Abdominal pain lower Diseases 0.000 description 1
- 206010006313 Breast tenderness Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- CSUXYWBSYIKFBC-KTTGPIHOSA-N [(6s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 CSUXYWBSYIKFBC-KTTGPIHOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003408 postcoitus contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до способу непередбаченої контрацепції, фармацевтичних композицій того самого 2 призначення, до застосування левоноргестрелу для виготовлення фармацевтичних композицій того самого призначення, а також до способу виготовлення цих фармацевтичних композицій.
Відомо, що в численних випадках відбувається коїтус, у випадку якого зачаття має бути неодмінно попереджене. При регулярному й планованому коїтусі доступні деякі пристосування й фармацевтичні композиції, наприклад презерватив, песарій, внутрішньоматкові пристрої, а також різноманітні моно-або мультифазні 710 пероральні контрацептиви.
Проте при незапланованому коїтусі або коїтусі з недосконалою контрацепцію ці пристосування не є досяжними або діють лише неадекватним чином, і, отже, після коїтусу мають бути здійснені заходи для попередження зачаття. Такою є ситуація, наприклад, у випадку жінок, що не мають регулярного статевого життя, або жертв насильства, або якщо пристосування для попередження зачаття, наприклад презерватив, 12 пошкоджується або розривається. Оскільки в цих випадках контрацепція має досягатися до імплантації заплідненої яйцеклітини - в межах відносно короткого періоду часу - такі засоби називають непередбаченою контрацепцію.
Норгестрел та левоноргестрел, тобто р-ізомер норгестрелу (-17а-13-етил-17-гідрокси-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он| протягом тривалого часу використовували в комбінованих препаратах як контрацептиви. Прикладом є фармацевтична композиція, названа ОМКАЇ, що з'явилася в 1968 році й містила 0,05мг етинілестрадіолу й О,5мг норгестрелу. |В патенті Великої Британії
Мо1041280)| описане приготування таблеток, капсул і суспензії з анаболічною активністю, що містить 5мг норгестрелу як активний інгредієнт, хоча в описі біологічної активності цього активного інгредієнта зазначено, що антагоністична щодо естрогену активність є в 53,7 разів більшою порівняно до активності сч прогестерону, а прогестогенна активність є такою самою, що й активність прогестерону. Го)
У 1970 році були здійснені великі дослідження декількох прогестинів, серед них і левоноргестрелу, як рутинних посткоїтальних контрацептивів | пе дошгпа! ої Кергодисіїме Меадісіпе, 13(2), (1974); Сопігасерійоп, 7(5), 367-379, (1973); Кергодисіоп, 2(1), 61-62, (1975); Іпіегпайопа! оцгпа! ої Репіййу, 20, 156-160 (1975)). Рутинна посткоїтальна контрацепція означає, що жінки, які мають нерегулярне статеве життя, см 3о використовують препарат запланованим чином, але після коїтусу. Використовувані однократні добові дози Й складали 150мкг-100Омкг. Результати цих досліджень показали, що посткоїтальна контрацептивна ефективність левоноргестрелу, якщо він використовується один, була низкою навіть у дозі 1мг. Ф
ІА.А. Мигре із співавторами повідомили в Те дошигпа! ої Кергодисіїме Медісіпе 13(2), (1974) результати Ф) досліджень, у яких фармацевтичну композицію, що містить 1ООмкг етинілестрадіолу і 1,О0мг норгестрелу, використовували як посткоїтальний контрацептив у єдиній дозі. Композицію вводили протягом 5 днів після - незахищеного коїтусу. Пізніше цей спосіб було модифіковано. З одного боку, період можливого використання цієї композиції було зменшено з 5 днів до 72 годин, з іншого боку, дозу було подвоєно за рахунок того, що введення повторювали через 12 годин після першого введення. (Бегпіїйу апа е(егійу, 28, 932-936, (1977), іБіа. 37, « дю 508-513 (1982); Іпіегпацопаї! У9оигпа! ої Супаесоіоду апа ОрБбвзіейгісв, 15, 133-136, (1977)). Ця модифікація з підвищила ефективність цього способу. с Після досліджень А.А. Мигре із співавторами були проведені декілька інших дослідів для доказу :з» ефективності цієї комбінації. В цих дослідженнях загальна доза етинілестрадіолу складала 0,2мг у комбінації з 2,О0мг норгестрелу або 1,0мг левоноргестрелу. Результати цих досліджень показали, що, хоча вищеописане введення (схема прийому Мигре) викликало менше побічних ефектів, ніж використовувані раніше у високих -1 15 дозах естрогени (переважно в шістдесятих роках), відносна частота нудоти і блювоти залишалася все ще дуже високою (50 і 2095 відповідно). Ці побічні ефекти обумовлені дією естрогену, й вони призводять до зниження (Се) згоди із запропонованою схемою, крім того, якщо виникає блювота, це знижує ефективність цієї схеми. со Використання левоноргестрелу при непередбаченій контрацепції почалося в 1990-х роках. Результати цих досліджень були наведені у двох добре обгрунтованих публікаціях (І апсеї, 352, 428-433, (1998) і Нитап
Її 50 Кергодисіоп, 8 (3), 389-392, (1993)). Ефективність таблеток, що містять тільки 0,75мг левоноргестрелу, і "з комбінованих таблеток способу Мигре, що містять 0,1мг етинілестрадіолу 41,О0мг левоноргестрелу, досліджували за допомогою введення цих доз з інтервалом 12 годин у межах 48, а також у межах 72 годин від незахищеного коїтусу. Результати показали, що захисний ефект з двома таблетками, що містять 0,75мг левоноргестрелу, був кращим, ніж при схемі прийому Уигре, але в жінок, що одержували тільки левоноргестрел, спостерігали менше побічних ефектів, що могло бути викликане відсутністю етинілестрадіолу.
ГФ) В декількох дослідженнях вивчали механізм дії левоноргестрелу, використовуваного як посткоїтальний 7 контрацептив. Кезеги апа Сагтепаїа показали, що антиовуляторний ефект, можливо, частково залежить від тривалості часу між прийомом останньої таблетки і моментом овуляції, частково від кількості застосованого гормону |Сопігасерійоп, 10, (1974)). Інші автори вважають, що, крім інгібування овуляції, інші чинники можуть 60 У й - також впливати на контрацептивний ефект |Сопігасеріїп, 63, 121-129, (2001)). Левоноргестрел, уведений у фолікулярній фазі, знижував проліферативну активність ендометрію, тоді як у фазі лютеїнізації не було ефекту
ІСопігасерійоп, 39 (3), 275-289, (1989))|.
Були проведені декілька дослідів для демонстрації дії левоноргестрелу на слизову оболонку цервікального каналу, що її можна було спостерігати через декілька годин після введення. Левоноргестрел уповільнює бо просування сперматозоїдів у верхні відділи статевого тракту таким чином, що він викликає стовщення слизової цервікального каналу майже негайно після всмоктування цього гормону. Було також показано, що після введення 40Омкг левоноргестрелу підлуговування внутрішньоматкової рідини починається вже через 4год. після введення і воно зберігається протягом приблизно 48 годин. Цей ефект може відігравати роль у придушенні просування сперматозоїдів і, отже, також у контрацептивній дії |Сопігасерійоп, 11 (1), (1975).
Ці дослідження показали, що дві фармацевтичні композиції, що містять 0,75-0,74мг левоноргестрелу, використовувані з інтервалом 12 годин у межах (не пізніше) 72 годин після незахищеного коїтусу, успішно придушували зачаття, що у противному випадку могли мати місце. Ефективність була значно кращою, ніж ефективність схеми прийому ЖМигре, широко використовуваної по всьому світі раніше. Внаслідок відсутності 7/0 естрогенного компонента, побічні ефекти (нудота, млість, блювота), що призводять до відмови від застосування і зниження ефективності цієї схеми, спостерігали значно рідше. Результати клінічних дослідів показали, що ефективність була то краще, що раніше після коїтусу було почате попередження зачаття. Проте досвід показує, що, якщо жінки хотіли точно дотримуватися інструкцій, вони часто затримували приймання першої таблетки таким чином, щоб прийом другої дози через 12 годин не прийшовся на вкрай незручний час (наприклад, на Згод. 7/5 ранку). Результати цих досліджень показали, що призначення 12-годинного інтервалу між двома дозами знижувало згоду на застосування цієї схеми. Відповідно до статистичних даних більшість жінок приймали другу дозу в межах 12-16 годин після першої дози | апсеї, 352,428-433, (1998)|.
Результати дослідження механізму дії левоноргестрелу, використовуваного як посткоїтальний контрацептив, показали, що антиовуляторна дія мала велике значення. Відповідно до літератури |Сопігасерійоп, 63, 123-129, (2001)), антиовуляторна дія становить приблизно 4295 загального ефекту, тоді як інша дія розподіляється серед дій на слизову цервікального каналу, міграцію сперматозоїдів, транспорт зиготи по фаллопієвій трубі, ендометрій та імплантацію. Антиовуляторний ефект частково залежить від кількості застосовуваного гормону, частково від часу, що пройшов між введенням і очікуваним часом овуляції. Це, очевидно, підтверджує важливість 12-годинного інтервалу. сч
Відповідно до вищезгаданих фактів, прийом 0,75мг левоноргестрелу для екстреної контрацепції двічі з 12-годинним інтервалом не пізніше 72 годин від коїтусу є обгрунтованим. Незважаючи на це, автори даного і) винаходу досліджували можливість застосування цих двох доз одночасно в межах 72 годин від незахищеного коїтусу, щоб виключити недоліки 12-годинного інтервалу. Несподівано було виявлено, що одночасне введення двох доз 0,75мг левоноргестрелу як активного інгредієнта не призводило до зниження ефективності. с зо Таким чином, метою даного винаходу є спосіб непередбаченої контрацепції і фармацевтичної композиції для застосування в цьому способі. Спосіб відповідно до даного винаходу полягає в тому, що єдину дозу, що містить - тільки 1,5--0,2мг левоноргестрелу як активного інгредієнта, вводять жінкам, що потребують введення цієї Ге! фармацевтичної композиції, протягом 72 годин після незахищеного коїтусу. Наступні цілі даного винаходу стосуються дозованих одиниць, що необхідні для виконання вищезгаданого способу. о
Дозовані одиниці, необхідні для виконання способу, можуть бути у твердому або рідкому стані, і вони ї- можуть бути, наприклад, таблетками, таблетками з плівковим покриттям, таблетками з покриттям, капсулами, пілюлями або порошковими препаратами. До них належать також ліофілізовані порошкові ампульні препарати, що забезпечують можливість приготування рідких композицій іп зйци. Рідкі композиції можуть бути, наприклад, розчинами для ін'єкцій або інфузій. «
Ефективність способу відповідно до даного винаходу порівнювали з відомою схемою введення 0,75-0,75Ммг шщ с левоноргестрелу з інтервалом 12 годин у наступних дослідах. й У двоякосліпому, рандомізованому, багатоцентровому, багатонаціональному дослідженні 1356 жінок «» одержували 0,75-0,75мг левоноргестрелу при 12-годинному інтервалі традиційним способом, тоді як 1356 жінок одержували в єдиній дозі 1,5--0,2мг левоноргестрелу протягом 72 годин від незахищеного коїтусу. В групі з традиційною схемою прийому коефіцієнт зачаття був 1,770, тоді як в іншій групі, що одержувала єдину дозу, він -І був 1,4795. Так звана "частка запобігання" (це число показує, який відсоток зачаття, що у противному випадку могло б мати місце, запобігається відповідною схемою прийому) була 77,395 у групі з традиційною схемою ї-о прийому, в той час як в іншій групі вона склала 81,995. Ці дані підтверджують перевагу введення єдиної дози, се хоча не вдалося показати статистичної значимості. Результати цього дослідження довели, що зачаття, які в противному випадку могли відбутися, могли бути відвернені єдиною таблеткою, що містить 2 х0,75мМг ть левоноргестрелу, щонайменше з такою ж ефективністю, як і з використанням відомого терапевтичного підходу. що) При вивченні небажаних ефектів було виявлено, що частота нудоти складала 14,59о5 у групі з традиційною схемою прийому, в той час як у групі, що одержувала єдину дозу, вона складала 13,795. Частота блювоти в обох групах була 1,495. Оскільки нова схема прийому має переваги за рахунок відсутності естрогенного компонента, частота нудоти, млості, блювоти була явно низькою. Частота інших побічних ефектів (діареї, утоми, запаморочення, болючості молочних залоз, болю внизу живота) суттєво не відрізнялася. о Частота менструальних порушень не збільшувалася при єдиному введенні дози 1,5мг левоноргестрелу іме) порівняно до введення двох доз по 0,75мг. Частота менструальних порушень склала 30,99 в обох групах.
Результати цього порівняльного дослідження показують, що разова доза 1,5 ї0,2мг левоноргестрелу бо несподівано запобігала зачаттю, яке у противному випадку могло відбутися, так само успішно, як якби цю кількість активного інгредієнта вводили двічі при 12-годинному інтервалі протягом 72 годин після незахищеного коїтусу. Проте єдине введення збільшує ступінь згоди пацієнта з продиктованою схемою прийому і зменшує можливість неправильного використання її жінками. Що стосується побічних ефектів, воно має такі самі переваги, що їх має відома введена двічі композиція, що містить тільки левоноргестрел, для непередбаченої 65 (екстреної) контрацепції.
Даний винахід ілюструється такими необмежувальними прикладами:
Приклад 1
Таблетки із загальною вагою 10Омг готують з таких інгредієнтів для кожної таблетки: левоноргестрел 1,5мМг гідрофільний колоїдальний діоксид кремнію 0О,5мг кукурудзяний крохмаль 23,5Мг картопляний крохмаль О,5Мг тальк 2,Б5Мг стеарат магнію 1,0мг моногідрат лактози 70,5мг.
Таблетки наведеного вище складу готують гомогенізацією розрахованої кількості активного інгредієнта в порошкоподібну суміш моногідрату лактози і кукурудзяного крохмалю або розпиленням його розчину в спирті іабо суміші спирт:хлороформ на суміш лактози і кукурудзяного крохмалю (з утворенням внутрішньої фази) в установці для флюіїдизації (псевдозрідження)/грануляції.
Потім гранулювальну рідину, приготовлену з частини кукурудзяного крохмалю, розпорошують у цю суміш і псевдозріджений прошарок стверджують прохідним потоком повітря. Грануляція має місце паралельно до висушування. Отримані гранули повторно гранулюють, якщо це необхідно, домішують гідрофільний колоїдальний діоксид кремнію, тальк і стеарат магнію (з утворенням зовнішньої фази), потім з цієї гомогенної суміші пресують таблетки.
Приклад 2
Таблетки із загальною вагою 100Омг готують з наступних інгредієнтів для кожної таблетки: левоноргестрел 1,5мМг с 29 гідрофільний колоїдальний діоксид кремнію 0О,5мг Ге) тальк О,Бмг стеарат магнію 1,0мг полівінілпіролідон (Роїїміподит К-30) 2,5МГ натрій-кроскармелоза 4 Омг см моногідрат лактози дО Омг «І мікрокристалічна целюлоза 50,Омг. Ф
Таблетки наведеного вище складу готують гомогенізацією розрахованої кількості активного інгредієнта в Ф) порошкоподібну суміш моногідрату лактози і мікрокристалічної целюлози або розпиленням його розчину в спирті 32 або суміші спирт:хлороформ на суміш лактози і мікрокристалічної целюлози (з утворенням внутрішньої фази) в т установці для грануляції при перемішуванні.
Потім додають гранулювальну рідину, приготовлену з РУР-КЗО і продукт гранулюють перемішуванням. Мокрі грануляти повторно гранулюють і сушать у мікрохвильовій вакуумній сушарці або в установці для флюїдизації « (псевдозрідження). Натрій-кроскармелозу, гідрофільний колоїдальний діоксид кремнію, тальк і стеарат магнію З7З 10 (що утворюють зовнішню фазу) змішують з отриманими гранулятами, потім з цієї гомогенної суміші пресують с таблетки вагою 10Омг. "з Приклад З
Таблетки з загальною вагою 100Омг готують з наступних інгредієнтів для кожної таблетки: левоноргестрел 1,5мМг - мікрокристалічна целюлоза 50,Омг («е) гідрофільний колоїдальний діоксид кремнію 0О,5мг попередньо желатинований крохмаль 4 Омг ее, ультраамоліпектин З,Омг с» 20 стеарат магнію 1,0мг моногідрат лактози дО Омг
Ко)
Вищенаведену композицію порошкоподібної суміші гомогенізують, за винятком стеарату магнію, у танку або в контейнері-гомогенізаторі, потім додають стеарат магнію і цю порошкоподібну суміш остаточно гомогенізують. 29 Потім з гомогенної порошкоподібної суміші пресують таблетки вагою 100мг.
Ф) ко
Claims (3)
- Формула винаходу бо 1. Фармацевтична композиція у вигляді єдиної дози введення, яка відрізняється тим, що містить 1,5--0,2 мг левоноргестрелу як активного інгредієнта в суміші з відомими ексципієнтами, розріджувачами, смаковими або ароматизуючими, стабілізуючими, а також такими, що сприяють або забезпечують приготування, добавками, звичайно використовуваними у фармацевтичній практиці.
- 2. Застосування 1,5--0,2 мг левоноргестрелу для приготування фармацевтичного препарату для екстреної бо контрацепції.
- 3. Застосування за п. 2, яке відрізняється тим, що фармацевтичний препарат призначено для застосування у вигляді єдиної дози введення протягом 72 годин після коїтусу. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 12, 10.08.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) с « (о) (о)м. -с . и? -І се) се) щ» Ко) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0105173A HU227198B1 (en) | 2001-11-27 | 2001-11-27 | Pharmaceutical composition for emergency contraception containing levonorgestrel |
| PCT/HU2002/000129 WO2003045397A1 (en) | 2001-11-27 | 2002-11-26 | Dosage regimen and pharmaceutical composition for emergency contraception |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79942C2 true UA79942C2 (en) | 2007-08-10 |
Family
ID=89998939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040504015A UA79942C2 (en) | 2001-11-27 | 2002-11-26 | Levonorgestrel pharmaceutical composition and use thereof for emergency contraception |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050288264A2 (uk) |
| EP (1) | EP1448207B1 (uk) |
| JP (1) | JP2005516904A (uk) |
| KR (1) | KR100908161B1 (uk) |
| CN (1) | CN1551774A (uk) |
| AP (1) | AP1849A (uk) |
| AT (1) | ATE293978T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002347401A1 (uk) |
| BR (1) | BR0210595A (uk) |
| CA (1) | CA2450359C (uk) |
| DE (1) | DE60203929T2 (uk) |
| DK (1) | DK1448207T3 (uk) |
| EA (1) | EA006545B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP045171A (uk) |
| ES (1) | ES2239727T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20063882B (uk) |
| HR (1) | HRP20040584B1 (uk) |
| HU (1) | HU227198B1 (uk) |
| IL (1) | IL159394A0 (uk) |
| IS (1) | IS2691B (uk) |
| MA (1) | MA27076A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA04005104A (uk) |
| NO (1) | NO333984B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ530056A (uk) |
| OA (1) | OA12730A (uk) |
| PL (1) | PL206010B1 (uk) |
| PT (1) | PT1448207E (uk) |
| RS (1) | RS50768B (uk) |
| SI (1) | SI1448207T1 (uk) |
| TN (1) | TNSN04048A1 (uk) |
| UA (1) | UA79942C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003045397A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200404114B (uk) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7867515B2 (en) * | 2006-12-20 | 2011-01-11 | TEVA Woman's Health, Inc. | Orally disintegrating solid dosage forms comprising progestin and methods of making and use thereof |
| WO2009082478A1 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Dosage regimens and pharmaceutical compositions and packages for emergency contraception |
| US8512745B2 (en) | 2008-12-08 | 2013-08-20 | Laboratoire Hra Pharma | Ulipristal acetate tablets |
| EP2365811A1 (en) | 2008-12-12 | 2011-09-21 | Laboratoire HRA Pharma | A method for contraception |
| SI2419108T1 (sl) | 2009-04-14 | 2017-02-28 | Laboratorie Hra Pharma | Metoda za kontracepcijo na zahtevo |
| MX2011013959A (es) | 2009-06-23 | 2012-01-25 | Bayer Pharma AG | Composicion farmaceutica para la anticoncepcion de emergencia. |
| CN101732324B (zh) * | 2009-12-31 | 2011-12-07 | 广州朗圣药业有限公司 | 一种含有左炔诺孕酮的紧急避孕药物组合物及其制备方法 |
| EA025511B1 (ru) | 2011-06-01 | 2016-12-30 | Эстетра С.П.Р.Л. | Способ получения промежуточных соединений эстетрола |
| CN107266514A (zh) | 2011-06-01 | 2017-10-20 | 埃斯特拉私人有限责任公司 | 用于产生雌四醇中间体的方法 |
| EP2383279A1 (en) | 2011-07-19 | 2011-11-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
| PT2741824T (pt) * | 2011-08-11 | 2017-07-06 | Estetra Sprl | Utilização de estetrol como contracetivo de emergência |
| AP2015008437A0 (en) | 2012-11-22 | 2015-05-31 | Bayer Pharma AG | Use and application regimen of a pharmaceutical composition containing levonorgestrel and a cox inhibitor for on-demand contraception |
| BR112015029214A2 (pt) | 2013-05-23 | 2017-07-25 | Bayer Pharma AG | composição farmacêutica, seu uso e regime de aplicação dessa composição farmacêutica para contracepção conforme a necessidade |
| CN103877058A (zh) * | 2014-03-26 | 2014-06-25 | 邵娜 | 一种左炔诺孕酮片及其制备工艺 |
| DK3310345T3 (da) | 2015-06-18 | 2021-05-25 | Estetra Sprl | Orodispersibel tablet indeholdende estetrol |
| EA035687B1 (ru) | 2015-06-18 | 2020-07-27 | Эстетра Спрл | Диспергируемая в полости рта единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент |
| EP3310346B1 (en) | 2015-06-18 | 2021-03-24 | Estetra SPRL | Orodispersible tablet containing estetrol |
| UA123098C2 (uk) | 2015-06-18 | 2021-02-17 | Естетра Спрл | Диспергована у порожнині рота одиниця дозування, що містить естетрольний компонент |
| CA3178291A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-04-12 | Estetra Srl | Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain |
| JOP20200260A1 (ar) | 2018-04-19 | 2019-10-19 | Estetra Sprl | مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث |
| TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
| CN110917154A (zh) * | 2019-12-12 | 2020-03-27 | 上海信谊天平药业有限公司 | 一种左炔诺孕酮片的制备方法 |
| WO2022026901A2 (en) * | 2020-07-30 | 2022-02-03 | Acer Therapeutics Inc. | Nk antagonists for contraception |
-
2001
- 2001-11-27 HU HU0105173A patent/HU227198B1/hu unknown
-
2002
- 2002-11-26 BR BR0210595-0A patent/BR0210595A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-11-26 AP APAP/P/2004/003046A patent/AP1849A/en active
- 2002-11-26 ES ES02783334T patent/ES2239727T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-26 DK DK02783334T patent/DK1448207T3/da active
- 2002-11-26 UA UA20040504015A patent/UA79942C2/uk unknown
- 2002-11-26 WO PCT/HU2002/000129 patent/WO2003045397A1/en active IP Right Grant
- 2002-11-26 CA CA2450359A patent/CA2450359C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-26 DE DE60203929T patent/DE60203929T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-26 PL PL369520A patent/PL206010B1/pl unknown
- 2002-11-26 AT AT02783334T patent/ATE293978T1/de active
- 2002-11-26 NZ NZ530056A patent/NZ530056A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-26 JP JP2003546899A patent/JP2005516904A/ja not_active Withdrawn
- 2002-11-26 SI SI200230132T patent/SI1448207T1/xx unknown
- 2002-11-26 EA EA200400731A patent/EA006545B1/ru unknown
- 2002-11-26 EP EP02783334A patent/EP1448207B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-26 MX MXPA04005104A patent/MXPA04005104A/es active IP Right Grant
- 2002-11-26 AU AU2002347401A patent/AU2002347401A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-26 RS YUP-42/04A patent/RS50768B/sr unknown
- 2002-11-26 CN CNA028137523A patent/CN1551774A/zh active Pending
- 2002-11-26 PT PT02783334T patent/PT1448207E/pt unknown
- 2002-11-26 OA OA1200400148A patent/OA12730A/fr unknown
- 2002-11-26 KR KR1020047002069A patent/KR100908161B1/ko active IP Right Grant
- 2002-11-26 IL IL15939402A patent/IL159394A0/xx unknown
- 2002-11-26 GE GE5567A patent/GEP20063882B/en unknown
-
2003
- 2003-12-05 IS IS7065A patent/IS2691B/is unknown
-
2004
- 2004-03-26 TN TNP2004000048A patent/TNSN04048A1/en unknown
- 2004-04-20 NO NO20041607A patent/NO333984B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-04-21 MA MA27643A patent/MA27076A1/fr unknown
- 2004-05-26 ZA ZA2004/04114A patent/ZA200404114B/en unknown
- 2004-06-24 HR HR20040584 patent/HRP20040584B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-06-25 EC EC2004005171A patent/ECSP045171A/es unknown
- 2004-10-05 US US10/495,923 patent/US20050288264A2/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA79942C2 (en) | Levonorgestrel pharmaceutical composition and use thereof for emergency contraception | |
| JP5801801B2 (ja) | 緊急避妊のための医薬組成物及び処置方法 | |
| RU2542779C2 (ru) | Способ контрацепции, используемый по мере необходимости | |
| WO2010033188A2 (en) | Dosages for menstrual suppression, contraception, and hormone replacement therapy, and methods of administering same | |
| PT81217B (pt) | Processo para a preparacao de uma nova combinacao contraceptiva com efeito sinergico | |
| JP6254605B2 (ja) | 「オンデマンド」避妊のためのレボノルゲストレルおよびｃｏｘ阻害剤を含む医薬組成物の使用および投与計画 | |
| WO1999025360A2 (en) | Progestogen-antiprogestogen regimens | |
| KR20010110807A (ko) | 조합 치료에서의 항프로게스타겐의 용도 |