OA12730A - Régime de dosage et composition pharmaceutique pour contraception d'urgence. - Google Patents
Régime de dosage et composition pharmaceutique pour contraception d'urgence. Download PDFInfo
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Description
012730
Cette invention concerne un régime de dosage pour 5 contraception d'urgence, des compositions pharmaceutiquesdestinées au même but, l'utilisation de lévonorgestrel pour lafabrication des compositions pharmaceutiques destinées au mêmebut, ainsi que le procédé de fabrication de ces compositionspharmaceutiques. 10 On sait que le coït a lieu dans de nombreux cas, où la conception doit être évitée par tous les moyens. Plusieursdispositifs et compositions pharmaceutiques sont disponiblespour la prévention de la conception indésirable dans le cas du coït régulier et planifié . Par exemple, le préservatif, les ovules, les dispositifs intra -utérins et les différents contraceptifs oraux mono- ou multiphases. Mais dans le cas du coït non planifié ou du coït avec contraception imparfaite, ces dispositifs ne sont pas 2 012730 disponibles ou seulement de manière inadéquate, desprécautions pour la prévention de la conception doivent doncêtre prises après le coït. La situation est ainsi par exempledans le cas de femmes ayant une vie sexuelle non régulière ouvictimes de viols, ou si le dispositif pour éviter lacontraception, par exemple le préservatif, se détériore ou serompt. Puisque dans ces cas là, la contraception doit êtreréalisée avant l'implantation de l'ovule fertilisé - en untemps relativement court - ces méthodes sont appeléescontraception d'urgence.
Norgestrel et lévonorgestrel, notamment l'isomère D dunorgestrel [±-17a-13-éthyl-17-hydroxy-18,19-dinorpregn-4-èn-20-in-3-one], ont été utilisés dans des préparations combinéesà titre de contraceptifs pendant longtemps. Par exemple, unecomposition pharmaceutique appelée OVRAL, qui est apparue en1968 et contenait 0,05 mg d’éthinylestradiol et 0,5 mg denorgestrel. Le brevet britannique n°l 041 280 décrit lapréparation de comprimés, capsules et suspensions d'activitéanabolique contenant 5 mg de norgestrel à titre d'ingrédientactif, bien que, dans la description de l'activité biologiquede 1'ingrédient, actif, l'activité antagoniste de l'estrogènesoit dite être 53,7 fois celle de la progestérone etl'activité progestogène soit la même que celle de laprogestérone.
Dans les années 1970, des études approfondies ont étéréalisées [The Journal of Reproductive Medicine, 13(2),(1974) ; Contraception, 7(5), 367-379, (1973) ; Reproduction,2(1), 61-62, (1975) ; International Journal of Fertility, 20,156-160, (1975)] pour tester l'utilisation de plusieursprogestines, parmi d'autres lévonorgestrel, à titre decontraceptifs post-coïtaux réguliers. La contraception post-coïtale régulière signifie que les femmes qui n'ont pas de viesexuelle régulière utilisent le médicament d'une manière 3 012730 planifiée, mais après le coït. Les doses unitairesquotidiennes utilisées sont situées entre 150 pg et 1000 pg.Les résultats des études ont montré que l'efficacité ducontraceptif post-coïtal lévonorgestrel - s'il est utiliséseul - est faible, même à une dose de 1 mg. A. A. Yuzpe et ses collaborateurs ont exposé dans leJournal of Reproductive Medicine, [13(2), (1974)] lesrésultats d'études où une composition pharmaceutique contenant100 pg d ' éthinylestradiol et 1,0 mg de norgestrel a étéutilisée comme contraceptif post-coïtal en dose unitaire. Lacomposition a été administrée dans les cinq jours du coït nonprotégé. Plus tard, la méthode a été modifiée. D'une part, lapériode d'utilisation possible de la composition a été réduitede 5 jours à 72 heures, d'autre part, la dose a été doublée ence sens que l'administration a été répétée 12 heures après lapremière. [Fertility and Sterility, 28, 932-936, (1977),ibid., 37, 508-513 (1982) ; International Journal ofGynaecology and Obstetrics, 15, 133-136, (1977)]. Cettemodification a augmenté le succès de cette méthode.
Après les études de A.A. Yuzpe et ses collaborateurs,plusieurs autres tentatives ont été faites pour prouverl'efficacité de cette combinaison. Dans ces études, la dosetotale d1éthinylestradiol a été de 0,2 mg combinée à 2,0 mg denorgestrel ou 1,0 mg de lévonorgestrel. Les résultats de cesétudes ont montré que, bien que l'administration précédente(régime de Yuzpe) ait provoqué moins d'effets secondaires queles estrogènes utilisés auparavant à fortes doses(principalement dans les années soixante), l'incidencerelative des nausées et des vomissements est restée trèsélevée (50 et 20 % respectivement) . Ces effets secondairessont dus à l'effet de l'estrogène et ils provoquent ladiminution de la tolérance, en outre, si des vomissements seproduisent, ils diminuent l'efficacité du traitement. 4 012730 L'utilisation du lévonorgestrel dans la contraceptiond'urgence a été découverte dans les années 1990. Les résultatsdes études ont été exposés dans deux publications biendocumentées [Lancet, 352, 428-433, (1998) et HumanReproduction, 8(3), 389-392, (1993)J. L'efficacité descomprimés contenant seulement 0,75 mg de lévonorgestrel et descomprimés combinés de la méthode Yuzpe contenant 0,1 mgd’éthinylestradiol + 1,0 mg de lévonorgestrel a été étudiée enadministrant des doses à 12 heures d'écart dans les 48 heureset également dans les 72 heures suivant le coït non protégé.Les résultats ont montré que la protection avec deux compriméscontenant 0,75 mg de lévonorgestrel a été meilleure que celledu régime de Yuzpe, mais les femmes ayant reçu seulement lelévonorgestrel ont connu moins d'effets secondaires, ce quiserait dû à l'absence d'éthinylestradiol.
Le mécanisme d'action du lévonorgestrel utilisé à titrede contraceptif post-coïtal a été recherché dans plusieursétudes. Keseru et Garmendia ont montré que l'effet anti-ovulatoire dépend probablement en partie du temps écoulé entrela prise du dernier comprimé et le moment de l'ovulation, enpartie de la quantité d'hormone appliquée [Contraception, 10,(1974)]. Selon d'autres auteurs, en plus de l'inhibition del'ovulation, d'autres facteurs peuvent aussi influencerl'effet contraceptif [Contraception, 63, 123-129, (2001)]. Lelévonorgestrel administré dans la phase folliculaire a diminuél'activité proliférative de l'endomètre, alors que dans laphase lutéale, cela n'a eu aucun effet [Contraception, 39(3),275-289, (1989)] .
Plusieurs essais ont été réalisés pour montrer l'effet dulévonorgestrel sur la muqueuse cervicale, pouvant être observéquelques heures après l'administration. Le lévonorgestrelempêche les spermatozoïdes d'entrer dans le tractus génitalsupérieur de telle sorte qu'il provoque l'épaississement de la 5 012730 muqueuse cervicale presque immédiatement après l'absorption del'hormone. On a également démontré qu'après l'administrationde 400 pg de lévonorgestrel, l'alcalisation du fluide intra-utérin commence déjà 4 heures après l'administration et elledure environ 48 heures. Cet effet peut jouer un rôle dansl'inhibition du mouvement des spermatozoïdes, par conséquentdans l'effet contraceptif aussi [Contraception, 11(1),(1975)].
Les études ont montré que deux compositionspharmaceutiques contenant 0,75 - 0,75 mg de lévonorgestrelutilisées à 12 heures d'intervalle dans les 72 heures suivantle coït non protégé inhibaient avec succès les conceptions quiauraient pu sinon se produire. L'efficacité a été nettementmeilleure que l'efficacité du régime de Yuzpe utilisé dans lemonde entier auparavant. Du fait de l'absence du composantestrogène, on a observé beaucoup moins fréquemment d'effetssecondaires (nausées, sensation de malaise, vomissements)conduisant à la diminution de la tolérance et de l'efficacitédu traitement. Les résultats des études cliniques ont montréque l'efficacité a été d'autant meilleure que le traitement adémarré tôt après le coït. D'après l'expérience, même si lesfemmes souhaitaient suivre correctement les instructions,elles ont souvent retardé la prise du premier comprimé demanière à ce que la prise de la seconde dose ne tombe pas à unmoment extrêmement inadéquat (par exemple à trois heures dumatin) . Les résultats des études ont montré que laprescription de l'intervalle de 12 heures entre les deux dosesdiminuait la tolérance. Selon les données statistiques, lamajorité des femmes ont pris la seconde dose dans les 12 à 16heures suivant la première [Lancet, 352, 428-433, (1988)].
Les résultats de l'étude sur le mécanisme d'action dulévonorgestrel utilisé à titre de contraceptif post-coïtal ontmontré que l'effet anti-ovulatoire était de grande importance. 6 012730 D'après la littérature [Contraception, 63, 123-129, (2001)), l'effet anti-ovulatoire est d'environ 42 % de l'effet total,alors que le reste est réparti entre les effets sur lamuqueuse cervicale, la migration des spermatozoïdes, letransport du zygote à travers les trompes de Fallope,l'endomètre et l'implantation. L'effet anti-ovulatoire dépenden partie de la quantité d'hormone appliquée, en partie dutemps écoulé entre l'administration et le moment prévu del'ovulation. Cela semble conforter l'importance del'intervalle de 12 heures. D'après les faits susmentionnés, la prise de 0,75 mg delévonorgestrel pour la contraception d'urgence deux fois à 12heures d'intervalle dans les 72 heures suivant le coïtsemblait raisonnable. En dépit de ceci, nous avons étudié lapossibilité d'utiliser les deux doses en même temps dans les72 heures suivant le coït non protégé de manière à éliminerles inconvénients de l'intervalle de 12 heures. De manièreétonnante, on a découvert que l'administration de deux dosesde 0,75 mg de lévonorgestrel à titre d'ingrédient actif enmême temps ne provoquait pas de diminution d'efficacité.
Par conséquent, l'objet de cette invention est un régimede dosage pour la contraception d'urgence et une compositionpharmaceutique pour l'application de ce régime. Le régimeselon cette invention est qu'une dose unitaire contenantseulement 1,5 ± 0,2 mg de lévonorgestrel à titre d'ingrédientactif est administrée aux femmes à traiter avec unecomposition pharmaceutique dans les 72 heures suivant le coïtnon protégé. D'autres objets de cette invention sont lesunités de dosage nécessaires à l'application du régimeprécédent.
Les unités de dosage nécessaires à l'application durégime précédent peuvent être à l'état solide ou liquide, etpeuvent être par exemple des comprimés, des comprimés 7 012730 pellicules, des comprimés revêtus, des capsules, des pilulesou des préparations en poudre. Les préparations en ampoule depoudre lyophilisée - rendant possible la préparation in situdes compositions liquides - en font également partie. Lescompositions liquides peuvent par exemple être des solutionspour injection ou perfusion. L'efficacité du régime selon cette invention a étécomparée avec le régime connu d'administration de 0,75 - 0,75mg de lévonorgestrel à 12 heures d'écart dans les essaissuivants.
Dans un essai multinational, multicentre, aléatoire endouble aveugle, 1356 femmes ont reçu 0,75 - 0,75 mg delévonorgestrel à 12 heures d'intervalle de manière usuelle,alors que 1356 femmes ont reçu une dose unique de 1,5 ± 0,2 mgde lévonorgestrel dans les 72 heures suivant le coït nonprotégé. Dans le groupe traité de manière usuelle, le taux deconception a été de 1,77 %, alors que dans l'autre groupetraité avec une dose unique, il a été de 1,47 %. Ce que l'onappelle la "fraction évitée" (ce nombre montre' combien depour-cent de conceptions qui pourraient sinon se produire estévité par le traitement) a été de 77,3 % dans le groupe traitéde manière usuelle, alors que dans l'autre, elle a été de81,9 %. Ces données confortent l'avantage du traitement à doseunique, bien que la signification statistique ne puisse êtreprouvée. Les résultats de l'essai ont prouvé que lesconceptions qui pouvaient sinon se produire pouvaient êtreévitées par un comprimé unique contenant deux fois 0,75 mg delévonorgestrel de manière au moins aussi efficace que lathérapie connue.
Au cours de l'évaluation des effets indésirables, on adécouvert que l'incidence des nausées a été de 14,5 % dans legroupe traditionnel, alors que dans le groupe traité avec unedose unique, elle a été de 13,7 %. L'incidence des 8 012730 vomissements a été de 1,4 % dans les deux groupes. Puisque lenouveau régime a également des propriétés avantageusesrésultant de l'absence du composant estrogène, l'incidence desnausées, sensations de malaise, vomissements a été apparemmentfaible. L'incidence d'autres effets secondaires (diarrhées,fatigue, vertiges, maux de tête, affaissement de la poitrine,douleur abdominale inférieure) n'a été significativementdifférente. L'incidence de troubles menstruels n'a pas été augmentée,que ce soit par l'administration unique de 1,5 mg delévonorgestrel ou par l'administration de deux doses de0,75 mg. L'incidence de troubles menstruels a été de 30,9 %dans les deux groupes.
Les résultats de l'étude comparative montrent qu'une doseunique de 1,5 ± 0,2 mg de lévonorgestrel a évité de manièresurprenante la conception pouvant sinon se produire, avec lemême succès que si cette quantité d'ingrédient actif étaitadministrée deux fois à 12 heures d'intervalle dans les 72heures suivant le coït non protégé. Cependant,l'administration unique augmente la tolérance et diminue lapossibilité d'utilisation incorrecte par les femmes. En ce quiconcerne les effets secondaires, elle a les mêmes propriétésavantageuses que la composition à double dose contenantseulement du lévonorgestrel pour la contraception d'urgence. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifssuivants :
Exemple 1
Des comprimés de 100 mg au total ont été préparés àpartir des ingrédients suivants pour chaque comprimé :Lévonorgestrel 1,5 mg
Dioxyde de silicium colloïdal hydrophile 0,5 mg
Amidon de maïs 23,5 mg 9 012730
Amidon de pommes de terre 0,5 mg
Talc 2,5 mg
Stéarate de magnésium 1,0 mg
Monohydrate de lactose 70,5 mg
Les comprimés de la composition précédente sont préparéspar homogénéisation de la quantité calculée de l'ingrédientactif dans le mélange de poudre du monohydrate de lactose et 5 de l'amidon de maïs ou pulvérisation de la solution de celle-ci dans l'alcool et/ou dans un mélange d'alcool / chloroformesur le mélange de poudre précédente du lactose et de l'amidonde maïs (formant la phase interne) dans un équipement degranulation par fluidisation. 10 Ensuite, le liquide de granulation préparé à partir d'une partie de l'amidon de maïs est pulvérisé dans le mélange et lelit fluidisé est solidifié avec l'air circulant. La granulation se produit en parallèle avec le séchage. Lesgrains obtenus sont regranulés si nécessaire, le dioxyde de 15 silicium colloïdal hydrophile, le talc et le stéarate demagnésium (formant la phase externe) sont ajoutés, ensuite lescomprimés sont pressés à partir du mélange homogène.
Exemple 2 20 Des comprimés de 100 mg au total ont été préparés à partir des ingrédients suivants pour chaque comprimé : Lévonorgestrel 1, 5 mg Dioxyde de silicium colloïdal hydrophile 0,5 mg Talc 0,5 mg Stéarate de magnésium 1,0 mg Polyvinylpyrrolidone (Polivinodum K-30) 2,5 mg Croscarmellose sodique 4,0 mg Monohydrate de lactose 40,0 mg Cellulose microcristalline 50,0 mg 10 012730
Les comprimés de la composition précédente sont préparéspar homogénéisation de la quantité calculée de l'ingrédientactif dans le mélange en poudre de monohydrate de lactose etde cellulose microcristalline ou pulvérisation de la solutionde celle-ci dans l'alcool et/ou dans un mélange d'alcool /chloroforme sur le mélange en poudre précédent du lactose etde la cellulose microcristalline (formant la phase interne)dans un équipement de granulation par pétrissage.
Ensuite, le liquide de granulation préparé à partir duPVP-K30 est ajouté et le produit est granulé par pétrissage.Les granulés mouillés sont regranulés et séchés dans undessiccateur sous vide à micro-ondes ou dans un équipement defluidisation. Le croscarmellose sodique, le dioxyde desilicium colloïdal hydrophile, le talc et le stéarate demagnésium (formant la phase externe) sont ajoutés aux granulésprécédents, ensuite, les comprimés de 100 mg sont pressés àpartir du mélange homogène.
Exemple 3
Des comprimés de 100 mg au total ont été préparés àpartir des ingrédients suivants pour chaque comprimé : Lévonorgestrel 1,5 mg
Cellulose microcristalline 50,0 mg
Dioxyde de silicium colloïdal hydrophile 0,5 mg
Amidon prégélatiné 4,0 mg
Ultra-amolipectine 3,0 mg
Stéarate de magnésium . 1,0 mg
Monohydrate de lactose 40,0 mg
La composition précédente du mélange en poudre esthomogénéisée à l'exception du stéarate de magnésium dans unréservoir ou dans un récipient homogénéisateur, ensuite le 11 012730 stéarate de magnésium est ajouté et le mélange en poudre est homogénéisé jusqu'à la fin. Ensuite, 100 mg de comprimés sont pressés à partir du mélange en poudre homogène.
Claims (5)
12 012730 REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique pour la contraceptiond'urgence contenant du lévonorgestrel à titre d'ingrédientactif, caractérisée en ce qu'elle contient seulement 1,5 ± 0,2mg de lévonorgestrel à titre d'ingrédient actif dans chaquedose d'application en addition avec les excipients, diluants,assaisonnants ou aromatisants, stabilisateurs, ainsi que lesadditifs améliorant la formulation ou les additifs donnant uneformulation, connus, utilisés communément dans la pratiquepharmaceutique.
2. Régime de dosage pour la contraception d'urgence enutilisant le lévonorgestrel à titre d'ingrédient actif,caractérisé par l'administration d'une dose d'applicationunique contenant 1,5 ± 0,2 mg de lévonorgestrel à titred'ingrédient actif jusqu'à 72 heures suivant le coït.
3. Composition pharmaceutique pour la contraceptiond'urgence utilisée selon le régime de dosage décrit dans larevendication 2, contenant le lévonorgestrel à titred'ingrédient actif, caractérisée en ce qu'elle contientseulement 1,5 ± 0,2 mg de lévonorgestrel à titre d'ingrédientactif dans chaque dose d'application en addition avec lesexcipients, diluants, assaisonnants ou aromatisants,stabilisateurs, ainsi que les additifs améliorant laformulation ou les additifs donnant une formulation, connus,utilisés communément dans la pratique pharmaceutique.
4. Utilisation du lévonorgestrel pour la préparation dela composition pharmaceutique à dose d'application unique pourla contraception d'urgence, caractérisée en ce qu'ellecontient seulement 1,5 ± 0,2 mg de lévonorgestrel à titre 13 012730 d'ingrédient actif dans chaque dose d'application en additionavec les excipients, diluants, assaisonnants ou aromatisants,stabilisateurs, ainsi que les additifs améliorant laformulation ou les additifs donnant une formulation, connus, 5 utilisés communément dans la pratique pharmaceutique.
5. Procédé de préparation de la compositionpharmaceutique à dose d'application unique pour lacontraception d'urgence, caractérisé en ce qu'elle contient 10 seulement 1,5 ± 0,2 mg de lévonorgestrel à titre d'ingrédientactif dans chaque dose d'application en addition avec lesexcipients, diluants, assaisonnants ou aromatisants,stabilisateurs, ainsi que les additifs améliorant laformulation ou les additifs donnant une formulation, connus, 15 utilisés communément dans la pratique pharmaceutique.
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