PL206010B1 - Środek farmaceutyczny do antykoncepcji doraźnej zawierający lewonorgestrel i zastosowanie lewonorgestrelu - Google Patents
Środek farmaceutyczny do antykoncepcji doraźnej zawierający lewonorgestrel i zastosowanie lewonorgestreluInfo
- Publication number
- PL206010B1 PL206010B1 PL369520A PL36952002A PL206010B1 PL 206010 B1 PL206010 B1 PL 206010B1 PL 369520 A PL369520 A PL 369520A PL 36952002 A PL36952002 A PL 36952002A PL 206010 B1 PL206010 B1 PL 206010B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- levonorgestrel
- emergency contraception
- hours
- contraception
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 5
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 claims abstract description 48
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 claims abstract description 48
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 5
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 5
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 5
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 5
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940038565 levonorgestrel 1.5 mg Drugs 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000019100 sperm motility Effects 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- ORKBYCQJWQBPFG-WOMZHKBXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ORKBYCQJWQBPFG-WOMZHKBXSA-N 0.000 description 1
- 206010000084 Abdominal pain lower Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029421 Nipple pain Diseases 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- CSUXYWBSYIKFBC-KTTGPIHOSA-N [(6s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 CSUXYWBSYIKFBC-KTTGPIHOSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003408 postcoitus contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny do antykoncepcji doraźnej, zawierający lewonorgestrel i zastosowania lewonorgestrelu do wytwarzania leku.
Wiadomo, iż w wielu przypadkach, w których zachodzi stosunek należy ze wszech miar zapobiegać zapłodnieniu. W celu zapobiegania niepożądanemu zapłodnieniu w przypadku regularnych i planowanych stosunków dostę pnych jest szereg ś rodków ochronnych i ś rodków farmaceutycznych. Przykładami takich środków są prezerwatywy, krążki maciczne, wewnątrzmaciczne środki ochronne, jak również różne jedno- lub wielofazowe doustne środki antykoncepcyjne.
Natomiast w przypadku nieplanowanych stosunków lub stosunków z niepełną antykoncepcją te środki nie są dostępne lub są dostępne w ograniczonej mierze, a zatem pewne środki zaradcze w celu zapobiegania zapłodnieniu muszą zostać podjęte po stosunku. Taka sytuacja ma miejsce przykładowo w przypadku kobiet, które prowadzą nieregularne życie seksualne lub są ofiarami gwałtów albo w przypadku gdy środek ochronny zapobiegający zapłodnieniu, np. prezerwatywa, ulega uszkodzeniu lub rozerwaniu. Mając na uwadze, iż w tych przypadkach antykoncepcję należy osiągnąć przed zagnieżdżeniem się zapłodnionego jaja, w stosunkowo krótkim czasie, te sposoby określa się mianem antykoncepcji doraźnej.
Norgestrel i lewonorgestrel, czyli izomer D norgestrelu [±-17a-13-etylo-17-hydroksy-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-onu], od dawna stosuje się w złożonych preparatach będących środkami antykoncepcyjnymi. Przykładowym środkiem farmaceutycznym jest środek zwany OVRAL, wprowadzony na rynek w 1968 r., zawierający 0,05 mg etynyloestradiolu i 0,5 mg norgestrelu. W brytyjskim opisie patentowym nr 1041280 opisano wytwarzanie tabletek, kapsułek i zawiesin o działaniu anabolicznym, zawierających 5 mg norgestrelu jako substancji czynnej, przy czym w opisie działania biologicznego substancji czynnej podano, że jej działanie jako antagonisty estrogenu jest 53,7-krotnie silniejsze niż działanie progesteronu, a działanie progestogenu jest takie samo jak działanie progesteronu.
W latach siedemdziesiątych przeprowadzono wszechstronne badania [The Journal of Reproductive Medicine, 13(2), (1974); Contraception, 7(5), 367-379, (1973); Reproduction, 2(1), 61-62, (1975); International Journal of Fertility, 20, 156-160, (1975)] w celu zbadania zastosowania wielu progestyn, w tym lewonorgestrelu, jako rutynowych środków antykoncepcyjnych do stosowania po stosunku. Rutynowa antykoncepcja po stosunku oznacza, iż kobieta, która nie prowadzi regularnego życia płciowego, stosuje lek w sposób zamierzony, ale po stosunku. Stosowane pojedyncze dawki dzienne wynosiły 150 - 1000 μg. Wyniki tych badań wykazały, iż skuteczność antykoncepcyjna lewonorgestrelu po stosunku, w przypadku stosowania tylko tej substancji, była mała nawet w przypadku dawki 1 mg.
A. A. Yuzpe i jego współpracownicy zamieścili w The Journal of Reproductive Medicine [13(2), (1974)] wyniki badań, w których jako środek antykoncepcyjny po stosunku stosowano środek farmaceutyczny zawierający 100 μg etynyloestradiolu i 1,0 mg norgestrelu w postaci pojedynczej dawki. Środek podawano przez pięć dni po stosunku bez zabezpieczenia. Później sposób ten zmodyfikowano. Okres możliwości stosowania środka skrócono od 5 dni do 72 godzin, natomiast dawkę podwajano w taki sposób, iż podawanie powtarzano w 12 godzin po pierwszym podaniu. [Fertility and Sterility, 28, 932-936, (1977), ibid. 37, 508-513 (1982); International Journal of Gynaecology and Obstetrics, 15, 133-136, (1977)]. Ta modyfikacja spowodowała zwiększenie skuteczności tego sposobu.
Po badaniach przeprowadzonych przez A. A. Yuzpe i jego współpracowników przeprowadzono wiele innych prób w celu wykazania skuteczności tego połączenia. W tych badaniach całkowita dawka etynyloestradiolu wynosiła 0,2 mg w połączeniu z 2,0 mg norgestrelu lub 1,0 mg lewonorgestrelu. Wyniki tych badań wykazały, że chociaż przy trybie podawania (tryb Yuzpe) występowało mniej działań ubocznych niż w przypadku stosowanych wcześniej w wysokich dawkach estrogenów (głównie w latach sześćdziesiątych), jednak występowanie nudności i wymiotów było nadal stosunkowo bardzo częste (odpowiednio 50 i 20%). Te działania uboczne były wywoływane działaniem estrogenu i powodowały zmniejszenie zdyscyplinowania pacjentów, a ponadto w przypadku występowania wymiotów, ulegała zmniejszeniu skuteczność leczenia.
Zastosowanie lewonorgestrelu do antykoncepcji doraźnej odkryto w latach dziewięćdziesiątych. Wyniki badań opublikowano w dwu dobrze udokumentowanych publikacjach [Lancet, 352, 428-433, (1998) i Human Reproduction, 8(3), 389-392, (1993)]. Skuteczność tabletek zawierających tylko 0,75 mg lewonorgestrelu i złożonych tabletek stosowanych w sposobie Yuzpe, zawierających 0,1 mg etynyloestradiolu + 1,0 mg lewonorgestrelu, badano przez podawanie dawek w odstępach 12 godzin w ciągu 48, jak również 72 godzin po stosunku bez zabezpieczenia. Wyniki wykazały, iż zabezpieczenie osiągnięPL 206 010 B1 te w wyniku podawania dwu tabletek zawierających 0,75 mg lewonorgestrelu było większe niż w przypadku trybu Yuzpe, ale w przypadku kobiet, które otrzymywały tylko lewonorgestrel, zaobserwowano mniej działań ubocznych, czego powodem mógł być brak etynyloestradiolu.
Mechanizm działania lewonorgestrelu stosowanego jako środek antykoncepcyjny po stosunku badano w wielu doświadczeniach. Kesern i Garmendia wykazali, iż działanie przeciwowulacyjne zapewne częściowo zależy od upływu czasu pomiędzy przyjęciem ostatniej tabletki i czasem owulacji, częściowo od ilości użytego hormonu [Contraception, 10, (1974)]. Według innych autorów obok hamowania owulacji na działanie antykoncepcyjne mogą mieć również wpływ inne czynniki [Contraception, 63, 123-129, (2001)]. Lewonorgestrel podawany w fazie pęcherzykowej zmniejszał działanie namnażające śluzówki macicy, natomiast nie wykazywał żadnego działania w fazie lutealnej [Contraception, 39(3), 275-289, (1989)].
Przeprowadzono szereg prób w celu wykazania działania lewonorgestrelu na śluzówkę szyjki macicy, które można zaobserwować w kilka godzin po podaniu. Lewonorgestrel hamuje plemniki przedostające się do górnego przewodu rozrodczego w ten sposób, iż powoduje pogrubienie śluzówki szyjki macicy prawie bezpośrednio po absorbcji hormonu. Wykazano również, iż po podaniu 400 μg lewonorgestrelu już w 4 godziny po podaniu rozpoczyna się proces alkalizacji płynu wewnątrzmacicznego i proces ten trwa przez około 48 godzin. Ten proces może odgrywać rolę w hamowaniu ruchu plemników, a zatem również i w działaniu antykoncepcyjnym [Contraception, 11(1), (1975)].
Badania wykazały, iż w wyniku zastosowania dwóch środków farmaceutycznych zawierających 0,75 - 0,75 mg lewonorgestrelu stosowanych co 12 godzin w okresie 72 godzin po stosunku bez zabezpieczenia uzyskano zahamowanie zapłodnienia, które w innym przypadku mogło nastąpić. Skuteczność była znacznie lepsza niż skuteczność trybu Yuzpe stosowanego wcześniej na świecie. Ze względu na brak składnika w postaci estrogenu, znacznie rzadziej obserwowano występowanie działań ubocznych (nudności, odczucie niedomagania, wymioty) prowadzących do zmniejszenia zdyscyplinowania pacjenta i skuteczności leczenia. Wyniki badań klinicznych wykazały, iż skuteczność była tym lepsza im wcześniej po stosunku rozpoczynało się leczenie. Jednakże zgodnie z doświadczeniami, w przypadku gdy kobieta chciała postępować właściwie i zgodnie z instrukcjami, zwykle opóźniano przyjmowanie pierwszej tabletki, tak aby przyjęcie drugiej dawki po 12 godzinach nie przypadało na bardzo niekorzystną porę dnia (np. o 3 rano). Wyniki badań wykazały, iż zalecanie 12-godzinnej przerwy pomiędzy dwiema dawkami zwiększało niezdyscyplinowanie pacjenta. Zgodnie z danymi statystycznymi większość kobiet przyjmowało drugą dawkę w ciągu 12 do 16 godzin po pierwszej dawce [Lancet, 352, 428-433, (1998)].
Wyniki badania mechanizmu działania lewonorgestrelu stosowanego jako środek antykoncepcyjny po stosunku wykazały, iż działanie polegające na przeciwdziałaniu owulacji odgrywało dużą rolę. Zgodnie z literaturą [Contraception, 63, 123-129, (2001)] działanie polegające na przeciwdziałaniu owulacji stanowiło około 42% całego działania, podczas gdy reszta działania obejmowała inne rodzaje oddziaływania na śluzówkę szyjki macicy, ruch plemników, transport zygoty przez przewód jajowodu, śluzówkę macicy i zagnieżdżanie. Działanie polegające na przeciwdziałaniu owulacji częściowo zależy od ilości zastosowanego hormonu, częściowo od upływu czasu pomiędzy podaniem leku a oczekiwanym czasem owulacji. Powyższe wydaje się potwierdzać znaczenie 12-godzinnej przerwy.
Zgodnie z powyższymi ustaleniami, przyjęcie 0,75 mg lewonorgestrelu w celu antykoncepcji doraźnej dwukrotnie z 12-godzinną przerwą w ciągu 72 godzin po stosunku wydaje się uzasadnione. Poza tym badano możliwość podawania dwu dawek jednocześnie w ciągu 72 godzin po stosunku bez zabezpieczenia dla wyeliminowania niedogodności związanych z 12-godzinną przerwą. Nieoczekiwanie stwierdzono, iż podawanie dwu dawek 0,75 mg lewonorgestrelu jako substancji czynnej w tym samym czasie nie powodowało zmniejszenia skuteczności.
Istniała potrzeba opracowania środka farmaceutycznego do antykoncepcji doraźnej, w postaci dawkowanej do podawania w określonym trybie dawkowania.
Wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego do antykoncepcji doraźnej, zawierającego lewonorgestrel jako substancję czynną, w pojedynczej postaci dawkowanej, charakteryzującego się tym, że zawiera 1,5 ± 0,2 mg lewonorgestrelu w mieszaninie ze znanymi zaróbkami, rozcieńczalnikami, środkami smakowo/zapachowymi lub aromatyzującymi, środkami stabilizującymi, jak również dodatkami ułatwiającymi formułowanie lub umożliwiającymi formułowanie, zwykle stosowanymi w praktyce farmaceutycznej.
Wynalazek dotyczy również zastosowania lewonorgestrelu w ilości 1,5 ± 0,2 mg do wytwarzania leku do antykoncepcji doraźnej.
PL 206 010 B1
Korzystnie lewonorgestrel stosuje się do wytwarzania leku, który jest przeznaczony do podawania w pojedynczej postaci dawkowanej w okresie do 72 godzin po stosunku płciowym.
Tryb dawkowania polega na podaniu pojedynczej dawki zawierającej tylko 1,5 ± 0,2 mg lewonorgestrelu jako substancji czynnej kobiecie, która ma przyjąć środek farmaceutyczny w ciągu 72 godzin po stosunku bez zabezpieczenia.
Postacie dawkowane wymagane do zrealizowania powyższego trybu dawkowania mogą mieć postać stałą lub ciekłą i mogą je stanowić np. tabletki, tabletki z powłoczką, tabletki powlekane, kapsułki, pigułki lub preparaty w postaci proszku. Preparaty w postaci ampułek zawierających liofilizowany proszek, umożliwiające wytworzenie ciekłych środków in situ, również należą do takich postaci dawkowanych. Ciekłe środki mogą stanowić np. roztwory do iniekcji lub wlewów.
Skuteczność nowego trybu podawania lewonorgestrelu porównano do znanego trybu podawania 0,75 - 0,75 mg lewonorgestrelu co 12 godzin w poniższych próbach.
W podwójnie ś lepej, losowej, wielooś rodkowej, wielonarodowej próbie 1356 kobietom podano 0,75 - 0,75 mg lewonorgestrelu z 12-godzinną przerwą w tradycyjny sposób, podczas gdy 1356 kobiet otrzymało pojedynczą dawkę 1,5 ± 0,2 mg lewonorgestrelu w ciągu 72 godzin po stosunku bez zabezpieczenia. W grupie kobiet, którym podano lewonorgestrel w tradycyjny sposób, stopień antykoncepcji wynosił 1,77%, podczas gdy w drugiej grupie kobiet, którym podano pojedynczą dawkę stopień ten wynosił 1,47%. Tak zwany „udział kobiet zabezpieczonych (liczba ta wskazuje jakiemu odsetkowi zapłodnień, do których w innym przypadku mogłoby dojść, zapobieżono dzięki zastosowanemu trybowi dawkowania) wynosiła 77,3% w grupie kobiet, którym podano lewonorgestrel w tradycyjny sposób, podczas gdy w drugiej grupie wynosiła 81,9%. Dane te potwierdzają, że tryb podawania polegający na podawaniu pojedynczej dawki jest skuteczniejszy, chociaż istotności statystycznej tych danych nie można wykazać. Wyniki próby wykazały, iż zapłodnieniom, do których w innym przypadku mogłoby dojść, można zapobiegać dzięki stosowaniu pojedynczej tabletki zawierającej dwukrotną dawkę 0,75 mg lewonorgestrelu co najmniej tak skutecznie jak w przypadku znanego trybu dawkowania.
Oceniając działania uboczne stwierdzono, iż nudności występowały u 14,5% kobiet z grupy kobiet, którym podano lewonorgestrel w tradycyjny sposób, podczas gdy w grupie kobiet, którym podano pojedynczą dawkę, nudności występowały u 13,7%. Wymioty występowały u 1,4% kobiet w obu grupach. Mając na uwadze, iż nowy tryb dawkowania ma również korzystne cechy dzięki pominięciu estrogenu, przypadki występowania nudności, odczucia niedomagania, wymioty były wyraźnie rzadsze. Nie stwierdzono również znaczącego zróżnicowania pod względem przypadków występowania innych działań ubocznych (biegunka, zmęczenie, zawroty głowy, bóle głowy, tkliwość uciskowa sutka, ból w podbrzuszu).
Nie zwiększyła się liczba przypadków występowania zaburzeń miesiączkowania zarówno w grupie, której podano pojedynczą dawkę 1,5 mg lewonorgestrelu, jak i grupie, której podano dwie dawki po 0,75 mg. Odsetek przypadków występowania zaburzeń miesiączkowania wynosił 30,9% w obu grupach.
Wyniki badań porównawczych wykazują, iż w wyniku podania pojedynczej dawki 1,5 ± 0,2 mg lewonorgestrelu nieoczekiwanie uzyskano zapobieżenie zapłodnieniu, do którego w innym przypadku mogłoby dojść, z takim samym powodzeniem jakie możliwe byłoby do osiągnięcia przez dwukrotne podanie takiej samej ilości substancji czynnej z 12-godzinną przerwą w ciągu 72 godzin po stosunku bez zabezpieczenia. Jednakże podanie pojedynczej dawki zwiększa zdyscyplinowanie pacjenta i zmniejsza moż liwość niewł aś ciwego stosowania przez kobiety. Jeś li chodzi o dział ania uboczne, podanie pojedynczej dawki jest tak samo korzystne jak podanie podwójnej dawki znanego środka zawierającego tylko lewonorgestrel w celu antykoncepcji doraźnej.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
P r z y k ł a d 1
Wytworzono tabletki o masie całkowitej 100 mg, każdą z następujących składników:
lewonorgestrel 1,5 mg hydrofilowy koloidalny ditlenek krzemu 0,5 mg skrobia kukurydziana 23,5 mg skrobia ziemniaczana 0,5 mg talk 2,5 mg stearynian magnezu 1,0 mg monohydrat laktozy 70,5 mg
Tabletki o wyżej podanym składzie wytworzono przez jednorodne zmieszanie obliczonej ilości substancji czynnej z mieszaniną w postaci proszku, zawierającą monohydrat laktozy i skrobię kukuryPL 206 010 B1 dzianą, albo rozpylanie jej roztworu w alkoholu i/lub w mieszaninie alkoholu i chloroformu na powyższą mieszaninę w postaci proszku, zawierającą laktozę i skrobię kukurydzianą (tworzącą fazę wewnętrzną) w urządzeniu do granulacji w złożu fluidalnym.
Następnie ciecz granulacyjną wytworzoną z części skrobi kukurydzianej rozpylono na mieszaninę i złoże fluidalne zestalono z użyciem strumienia powietrza. Granulacja zaszła jednocześnie z suszeniem. Otrzymane ziarna w razie potrzeby ponownie poddano granulacji, dodano hydrofilowego koloidalnego ditlenku krzemu, talku i stearynianu magnezu (tworzących fazę zewnętrzną), a następnie jednorodną mieszaninę sprasowano w tabletki.
P r z y k ł a d 2
Wytworzono tabletki o masie całkowitej 100 mg, każdą z następujących składników:
lewonorgestrel 1,5 mg hydrofilowy koloidalny ditlenek krzemu 0,5 mg talk 0,5 mg stearynian magnezu 1,0 mg poliwinylopirolidon (Polivinodum K-30) 2,5 mg sól sodowa kroskarmelozy 4,0 mg monohydrat laktozy 40,0 mg celuloza mikrokrystaliczna 50,0 mg
Tabletki o wyżej podanym składzie wytworzono przez jednorodne zmieszanie obliczonej ilości substancji czynnej z mieszaniną w postaci proszku, zawierającą monohydrat laktozy i celulozę mikrokrystaliczną, albo rozpylanie jej roztworu w alkoholu i/lub w mieszaninie alkoholu i chloroformu na powyższą mieszaninę w postaci proszku, zawierającą laktozę i celulozę mikrokrystaliczną (tworzącą fazę wewnętrzną) w urządzeniu do granulacji z ugniataniem.
Następnie dodano ciecz granulacyjną wytworzoną z użyciem PVP-K30 i produkt poddano granulowaniu przez ugniatanie. Mokry granulat ponownie poddano granulowaniu i wysuszono w mikrofalowej suszarce próżniowej lub w urządzeniu fluidyzacyjnym. Do powyższego granulatu dodano soli sodowej kroskarmelozy, hydrofilowego koloidalnego ditlenku krzemu, talku i stearynianu magnezu (tworzących fazę zewnętrzną), a następnie jednorodną mieszaninę sprasowano w 100 mg tabletki.
P r z y k ł a d 3
Wytworzono tabletki o masie całkowitej 100 mg, każdą z następujących składników:
lewonorgestrel 1,5 mg celuloza mikrokrystaliczna 50,0 mg hydrofilowy koloidalny ditlenek krzemu 0,5 mg wstępnie żelowana skrobia 4,0 mg ultra amolipektyna 3,0 mg stearynian magnezu 1,0 mg monohydrat laktozy 40,0 mg
Powyższą kompozycję tworzącą mieszaninę w postaci proszku ujednorodniono, z wyjątkiem stearynianu magnezu, w zbiorniku lub w homogenizatorze z pojemnikiem, a następnie dodano stearynian magnezu i mieszaninę w postaci proszku na końcu ujednorodniono. Następnie jednorodną mieszaninę w postaci proszku sprasowano w 100 mg tabletki.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Środek farmaceutyczny do antykoncepcji doraźnej zawierający lewonorgestrel jako substancję czynną, w pojedynczej postaci dawkowanej, znamienny tym, że zawiera 1,5 ± 0,2 mg lewonorgestrelu w mieszaninie ze znanymi zaróbkami, rozcieńczalnikami, środkami smakowo/zapachowymi lub aromatyzującymi, środkami stabilizującymi, jak również dodatkami ułatwiającymi formułowanie lub umożliwiającymi formułowanie, zwykle stosowanymi w praktyce farmaceutycznej.
- 2. Zastosowanie lewonorgestrelu w ilości 1,5 ± 0,2 mg do wytwarzania leku do antykoncepcji doraźnej.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym lek jest przeznaczony do podawania w pojedynczej postaci dawkowanej w okresie do 72 godzin po stosunku płciowym.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0105173A HU227198B1 (en) | 2001-11-27 | 2001-11-27 | Pharmaceutical composition for emergency contraception containing levonorgestrel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL369520A1 PL369520A1 (pl) | 2005-04-18 |
| PL206010B1 true PL206010B1 (pl) | 2010-06-30 |
Family
ID=89998939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL369520A PL206010B1 (pl) | 2001-11-27 | 2002-11-26 | Środek farmaceutyczny do antykoncepcji doraźnej zawierający lewonorgestrel i zastosowanie lewonorgestrelu |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050288264A2 (pl) |
| EP (1) | EP1448207B1 (pl) |
| JP (1) | JP2005516904A (pl) |
| KR (1) | KR100908161B1 (pl) |
| CN (1) | CN1551774A (pl) |
| AP (1) | AP1849A (pl) |
| AT (1) | ATE293978T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002347401A1 (pl) |
| BR (1) | BR0210595A (pl) |
| CA (1) | CA2450359C (pl) |
| DE (1) | DE60203929T2 (pl) |
| DK (1) | DK1448207T3 (pl) |
| EA (1) | EA006545B1 (pl) |
| EC (1) | ECSP045171A (pl) |
| ES (1) | ES2239727T3 (pl) |
| GE (1) | GEP20063882B (pl) |
| HR (1) | HRP20040584B1 (pl) |
| HU (1) | HU227198B1 (pl) |
| IL (1) | IL159394A0 (pl) |
| IS (1) | IS2691B (pl) |
| MA (1) | MA27076A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA04005104A (pl) |
| NO (1) | NO333984B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ530056A (pl) |
| OA (1) | OA12730A (pl) |
| PL (1) | PL206010B1 (pl) |
| PT (1) | PT1448207E (pl) |
| RS (1) | RS50768B (pl) |
| SI (1) | SI1448207T1 (pl) |
| TN (1) | TNSN04048A1 (pl) |
| UA (1) | UA79942C2 (pl) |
| WO (1) | WO2003045397A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200404114B (pl) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7867515B2 (en) * | 2006-12-20 | 2011-01-11 | TEVA Woman's Health, Inc. | Orally disintegrating solid dosage forms comprising progestin and methods of making and use thereof |
| AU2008341138A1 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Teva Women's Health, Inc. | Dosage regimens and pharmaceutical compositions and packages for emergency contraception |
| US8512745B2 (en) | 2008-12-08 | 2013-08-20 | Laboratoire Hra Pharma | Ulipristal acetate tablets |
| WO2010066883A1 (en) * | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Laboratoire Hra-Pharma | A method for contraception |
| EP3106167A1 (en) | 2009-04-14 | 2016-12-21 | Laboratoire HRA Pharma | Method for on-demand contraception |
| KR20120044307A (ko) * | 2009-06-23 | 2012-05-07 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 긴급 피임용 제약 조성물 |
| CN101732324B (zh) * | 2009-12-31 | 2011-12-07 | 广州朗圣药业有限公司 | 一种含有左炔诺孕酮的紧急避孕药物组合物及其制备方法 |
| KR101994805B1 (ko) | 2011-06-01 | 2019-07-01 | 에스테트라 에스.피.알.엘. | 에스테트롤 중간체의 제조 방법 |
| CN103619867B (zh) | 2011-06-01 | 2015-12-23 | 埃斯特拉公司 | 用于产生雌四醇中间体的方法 |
| EP2383279A1 (en) | 2011-07-19 | 2011-11-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
| DK2741824T3 (en) * | 2011-08-11 | 2017-07-10 | Estetra Sprl | Use of estetrol as emergency contraception |
| MX2015006499A (es) | 2012-11-22 | 2015-08-14 | Bayer Pharma AG | Uso y regimen de aplicacion de una composicion farmaceutica que comprende levonorgestrel y un inhibidor de la cox para la anticocepcion "a la carta". |
| WO2014187744A1 (de) | 2013-05-23 | 2014-11-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische zusammensetzung und deren verwendung sowie anwendungsregime dieser pharmazeutischen zusammensetzung zur bedarfsweisen („on-demand") kontrazeption |
| CN103877058A (zh) * | 2014-03-26 | 2014-06-25 | 邵娜 | 一种左炔诺孕酮片及其制备工艺 |
| NO3106148T3 (pl) | 2015-06-18 | 2018-08-11 | ||
| MD3310346T2 (ro) | 2015-06-18 | 2021-06-30 | Estetra Sprl | Comprimată orodispersabilă ce conține estetrol |
| EP3701944B1 (en) | 2015-06-18 | 2021-12-08 | Estetra SRL | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component |
| MD3310345T2 (ro) | 2015-06-18 | 2021-07-31 | Estetra Sprl | Comprimată orodispersabilă ce conține estetrol |
| CA3178291A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-04-12 | Estetra Srl | Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain |
| JOP20200260A1 (ar) | 2018-04-19 | 2019-10-19 | Estetra Sprl | مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث |
| TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
| CN110917154A (zh) * | 2019-12-12 | 2020-03-27 | 上海信谊天平药业有限公司 | 一种左炔诺孕酮片的制备方法 |
| WO2022026901A2 (en) * | 2020-07-30 | 2022-02-03 | Acer Therapeutics Inc. | Nk antagonists for contraception |
-
2001
- 2001-11-27 HU HU0105173A patent/HU227198B1/hu unknown
-
2002
- 2002-11-26 WO PCT/HU2002/000129 patent/WO2003045397A1/en active IP Right Grant
- 2002-11-26 RS YUP-42/04A patent/RS50768B/sr unknown
- 2002-11-26 GE GE5567A patent/GEP20063882B/en unknown
- 2002-11-26 PL PL369520A patent/PL206010B1/pl unknown
- 2002-11-26 NZ NZ530056A patent/NZ530056A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-26 AP APAP/P/2004/003046A patent/AP1849A/en active
- 2002-11-26 EA EA200400731A patent/EA006545B1/ru unknown
- 2002-11-26 SI SI200230132T patent/SI1448207T1/xx unknown
- 2002-11-26 DE DE60203929T patent/DE60203929T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-26 CA CA2450359A patent/CA2450359C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-26 AU AU2002347401A patent/AU2002347401A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-26 CN CNA028137523A patent/CN1551774A/zh active Pending
- 2002-11-26 EP EP02783334A patent/EP1448207B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-26 AT AT02783334T patent/ATE293978T1/de active
- 2002-11-26 PT PT02783334T patent/PT1448207E/pt unknown
- 2002-11-26 ES ES02783334T patent/ES2239727T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-26 JP JP2003546899A patent/JP2005516904A/ja not_active Withdrawn
- 2002-11-26 IL IL15939402A patent/IL159394A0/xx unknown
- 2002-11-26 BR BR0210595-0A patent/BR0210595A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-11-26 MX MXPA04005104A patent/MXPA04005104A/es active IP Right Grant
- 2002-11-26 KR KR1020047002069A patent/KR100908161B1/ko active IP Right Grant
- 2002-11-26 DK DK02783334T patent/DK1448207T3/da active
- 2002-11-26 OA OA1200400148A patent/OA12730A/fr unknown
- 2002-11-26 UA UA20040504015A patent/UA79942C2/uk unknown
-
2003
- 2003-12-05 IS IS7065A patent/IS2691B/is unknown
-
2004
- 2004-03-26 TN TNP2004000048A patent/TNSN04048A1/en unknown
- 2004-04-20 NO NO20041607A patent/NO333984B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-04-21 MA MA27643A patent/MA27076A1/fr unknown
- 2004-05-26 ZA ZA2004/04114A patent/ZA200404114B/en unknown
- 2004-06-24 HR HR20040584 patent/HRP20040584B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-06-25 EC EC2004005171A patent/ECSP045171A/es unknown
- 2004-10-05 US US10/495,923 patent/US20050288264A2/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL206010B1 (pl) | Środek farmaceutyczny do antykoncepcji doraźnej zawierający lewonorgestrel i zastosowanie lewonorgestrelu | |
| JP5801801B2 (ja) | 緊急避妊のための医薬組成物及び処置方法 | |
| TWI576107B (zh) | 釋放芳香化酶抑制劑及促孕素以治療子宮內膜異位症之非口服劑型 | |
| RU2542779C2 (ru) | Способ контрацепции, используемый по мере необходимости | |
| KR102164693B1 (ko) | 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물 및 피임용 키트 | |
| JP2011500793A (ja) | 制吐薬と経口避妊薬との組み合わせ | |
| AU747710B2 (en) | Progestogen-antiprogestogen regimens | |
| WO2010007629A1 (en) | A kit comprising anti-emetic and oral contraceptive | |
| TW201420103A (zh) | 包含左炔諾孕酮（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）及ｃｏｘ抑制劑之醫藥組合物於「依需求（ｏｎ ｄｅｍａｎｄ）」避孕之用途及應用療法 | |
| KR20240040774A (ko) | 프로게스토겐만을 이용한 경구 피임법 | |
| KR102210982B1 (ko) | 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물 및 피임용 키트 | |
| CZ20001753A3 (cs) | Balení pro antikoncepční účely |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |