NO331507B1 - Metode for fremstilling av metyl 2-difenylmetylsulfinylacetat. - Google Patents
Metode for fremstilling av metyl 2-difenylmetylsulfinylacetat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO331507B1 NO331507B1 NO20053602A NO20053602A NO331507B1 NO 331507 B1 NO331507 B1 NO 331507B1 NO 20053602 A NO20053602 A NO 20053602A NO 20053602 A NO20053602 A NO 20053602A NO 331507 B1 NO331507 B1 NO 331507B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- acid
- reaction
- acetate
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- KJPGMBAVZUTLAA-UHFFFAOYSA-N o-methyl 3,3-diphenylpropanethioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(=S)OC)C1=CC=CC=C1 KJPGMBAVZUTLAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical group CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 13
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 13
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 9
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 benzhydrol carboxylate Chemical class 0.000 claims description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 claims description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VTIIJXUACCWYHX-UHFFFAOYSA-L disodium;carboxylatooxy carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)OOC([O-])=O VTIIJXUACCWYHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940045872 sodium percarbonate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 12
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBKMWJRMLACRJD-UHFFFAOYSA-N benzhydryl acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)C)C1=CC=CC=C1 QBKMWJRMLACRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N diphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIASHYVHAQBNGV-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropanethioic s-acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(=S)O)C1=CC=CC=C1 BIASHYVHAQBNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N [benzhydryloxy(phenyl)methyl]benzene Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- JFMZFATUMFWKEA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-benzhydrylsulfinylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 JFMZFATUMFWKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- VDIVXMYEGUTCEL-UHFFFAOYSA-N o-methyl 2,2-diphenylethanethioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=S)OC)C1=CC=CC=C1 VDIVXMYEGUTCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- FHHJDRFHHWUPDG-UHFFFAOYSA-N peroxysulfuric acid Chemical compound OOS(O)(=O)=O FHHJDRFHHWUPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Metode for fremstilling av metyl 2-difenylmetylsulfinylacetat (MDMSA) omfattende trinnene: (i) omdannelse av benzhydrol til metyldifenylmetyltioacetat; og (ii) omdannelse av metyldifenylmetyltioacetat til metyl-2difenylmetylsulfinylacetat ved oksidasjon.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny metode for fremstilling av metyl 2-difenylmetylsulfinylacetat (MDMSA).
MDMSA er beskrevet som en mellomproduktforbindelse i syntesen av modafinil, også kjent som 2-[(difenylmetyl)sulfinyl]acetamid. Modafinil er et synte-tisk acetamid med oppvåknings-promoterende aktivitet og dermed anvendelige ved behandling av blant annet narkolepsi.
Oppfinnerne har nå oppdaget en ny rute for syntese av MDMSA som er anvendbar i industriell skala.
MDMSA kan fordelaktig fremstilles i to eller tre trinn, som hver erkarakterisert vedhøye utbytter.
I en fordelaktig utførelsesform kan disse trinnene utføres i samme reaktor og samme løsemiddel, uten isolering av mellomproduktforbindelser.
Målet ifølge foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en økonomisk og effektiv metode for fremstilling av MDMSA.
Dette og andre mål blir oppnådd ved foreliggende oppfinnelse som angår en metode for fremstilling av metyl 2-difenylmetylsufinylacetat omfattende trinnene: (i) a 1) omsetning av benzhydrol med et syreanhydrid for fremstilling av benzhydrolkarboksylat i nærvær av en uorganisk syre og i et aprotisk løsningsmiddel;
b1) kontakte benzhydrolkarboksylatet med metyltioglykolat for fremstilling av metyldifenylmetyltioacetat; og (ii) kontakte metyldifenylmetyltioacetat med et oksidasjonsmiddel for fremstilling av metyl-2-difenylmetylsulfinylacetat.
Skjema 1 illustrerer generelt trinnene anvendt i denne metoden:
Reaksjonstrinnene (i) og (ii) anvendt i denne metoden blir utført i et passende aprotisk løsemiddel som er lett å velge av fagfolk på området, idet det skal forstås at et passende løsemiddel betyr et løsemiddel som er ikke-reaktivt overfor start-reagenser, mellomprodukter eller sluttprodukter og at reaksjonstemperaturen skal kunne variere fra løsemidlets frysepunkt til dets kokepunktet.
En gitt reaksjon kan utføres i et aprotisk løsemiddel eller i en blanding av mange aprotiske løsemidler. Løsemidlene velges i henhold til typen reaksjon og den påfølgende behandling av reaksjonsmediet.
Som illustrasjon, og uten begrensning av de aprotiske løsemidler som kan være egnet for metoden ifølge oppfinnelsen, kan spesielt klorerte løsemidler, aromatiske løsemidler, hydrokarbon-løsemidler og eteriske løsemidler nevnes.
Blant de klorerte løsemidler kan kloroform, diklormetan eller klorbenzen nevnes spesielt.
Blant de passende aromatiske løsemidler kan for eksempel benzen, toluen og klorbenzen nevnes.
Som eksempler på passende hydrokarbon-løsemidler kan cykloheksan, pentan og heksan nevnes.
Løsemidler så som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan er anvendelige som eteriske løsemidler.
Trinn (i) og (ii) kan utføres separat, gjerne i forskjellige løsemidler, hvor hvert mellomprodukt blir isolert for seg.
I en fordelaktig utførelsesform blir reaksjonstrinnene utført i samme reaktor og uten isolering av mellomprodukter.
TRINN i)
Skjema 2 illustrerer generelt trinnene a1) og b1) anvendt ved denne metoden:
Trinn a1)
I sammenheng med foreliggende oppfinnelse er diklormetan spesielt foretrukket for dens fordelaktige egenskaper ved ekstraksjon, destillasjon ved lav temperatur, dens dårlige brennbarhet, dens kjemiske nøytralitet og dens mulighet for gjenvinning i sammenheng med denne metoden.
Normalt tilsettes syreanhydridet og det aprotiske løsemidlet samtidig til re-aktoren ved en temperatur på ca. 20 °C.
Syrenanhydrider for formålene i foreliggende beskrivelse betyr enten sym-metriske anhydrider av monokarboksylsyrer, blandede anhydrider eller cykliske anhydrider av polykarboksylsyrer.
Av eksempler på syreanhydrider som kan være egnet i trinn a1) ifølge oppfinnelsen kan nevnes spesielt eddiksyreanhydrid, smørsyreanhydrid og propansyreanhydrid, eddiksyreanhydrid er spesielt foretrukket.
De foretrukne reaksjonsbetingelser er de som gir en ekvimolar mengde av syreanhydrid i forhold til benzhydrol i det aprotiske løsemidlet.
Det er imidlertid foretrukket å utføre metoden i nærvær av et lite overskudd av syreanhydrid. Et overdrevet høyt overskudd av kan forårsake dannelsen av biprodukter i de påfølgende trinn i metoden, mens svært små mengder kan redusere hastigheten av oksidasjonsreaksjon utført i trinn (ii). Således er et fordelaktig molforholdet av syreanhydridet på mellom 1 og 1,2, enda bedre mellom 1 og 1,1 og ytterligere fordelaktig 1,05, som tilsvarer det optimale molare forhold av syreanhydrid som gjør det mulig å oppnå en ren syntese.
Fortrinnsvis blir metoden utført i et volum løsemiddel varierende fra 1,5 til 5 volumer, optimalt i ca. 2 volumer. Under disse betingelsene fremmer fortynning dannelsen av karboksylatet.
I henhold til en like foretrukket variant av trinn a), er den anvendte uorganiske syre valgt fra saltsyre, bromhydrogensyre, o-fosforsyre og svovelsyre, svo velsyre er spesielt foretrukket og spesielt i form av en 96 % vandig løsning.
Fortrinnsvis blir metoden utført i nærvær av en mengde uorganisk syre i området fra 0,02 til 0,3 molekvivalenter i forhold til benzhydrol, eller enda bedre fra 0,05 til 0,15 ekvivalenter.
Som en sikkerhetsforanstaltning tilsettes den uorganiske syre ved en temperatur på ca. 0 °C for å kontrollere varmeutviklingen under reaksjonen.
Benzhydrolet blir deretter tilsatt ved en tilstrekkelig temperatur for å gi en hurtig reaksjonskinetikk, men ikke så hurtig som for å unngå dannelsen av biprodukter, så som benzhydryletere. Det er spesielt foretrukket å utføre metoden ved en temperatur på mellom -5 °C og +5 °C, enda bedre mellom -2 °C og +2 °C for tilsetningstider i området fra 45 minutter til 2 timer, fortrinnsvis over ca. 1 time. Denne tilsetningstid gjør det faktisk mulig å kontrollere varmeutviklingen under reaksjonen og å begrense dannelsen av biprodukter.
Benzhydrolet holdes normalt ved denne temperatur i en tilstrekkelig reaksjonstid for å oppnå en fullstendig reaksjon, men ikke for lenge slik at benzhydrylkarboksylatet nedbrytes. Uttrykket "fullstendig reaksjon", for formålene ifølge foreliggende oppfinnelse, skal forstås som reaksjon som fører til dannelse av det av-ledede produkt med omdannelse på mer enn 99,2 % og fortrinnsvis mer enn 99,5 %. Normalt blir en fullstendig reaksjon oppnådd etter en reaksjonstid på
2 timer.
Det dannede benzhydrylkarboksylatet kan anvendes umiddelbart i neste trinn, uten mellomproduktisolering.
Trinn b1)
Metyltioglykolatet tilsettes normalt over ca. 10 minutter ved 0 °C, men uten temperaturbegrensninger (den kan deretter øke til ca. 9 °C). Reaksjonsmediet blir deretter oppvarmet til en tilstrekkelig høy temperatur for å drive reaksjonskinetikken, men ikke så høyt at det dannes biprodukter. Normalt blir metoden utført ved en temperatur på mellom 15 °C og 25 °C, fortrinnsvis mellom 18 °C og 22 °C og reaksjonsblandningen blir holdt ved denne temperatur i en tilstrekkelig tid for å oppnå fullstendig reaksjon, med få biprodukter, normalt i 2 til 3 timer, fortrinnsvis i en periode på 2 timer.
Metyldifenyltioacetatet kan anvendes i trinn (ii) uten isolering av mellom-
produkt.
TRINN ii)
Oppfinnere har etablert oksidasjonsbetingelser som interessant tillater kontroll ved omdannelsen av metyldifenylmetyltioacetat til metyl-2-difenylmetylsulfinylacetat, særlig dannelse av biprodukter, utbytter og kinetikk ved reaksjonen.
Forskjellige parametere anvendt i trinn (ii), som er i stand til å påvirke effek-tiviteten til reaksjonen, kan optimaliseres, så som mengden av tilsatt oksidasjonsmiddel, fortynningen av reaksjonsmediet, reaksjonstemperaturen, reaksjonstiden og surhetsgraden i reaksjonsmediet.
Således gir normalt overdrevne små mengde av oksidasjonsmiddel en ufullstendig reaksjon. Omvendt gir et overdrevent stort overskudd dannelsen av sulfon som dioksidert biprodukt.
Av oksidasjonsmidler som kan være egnet for oppfinnelsen, kan nevnes spesielt okson, kaliumpermanganat, natriumperkarbonat, peroksyder så som hydrogenperoksyd, tert-butylhydroperoksyd og m-klorperoksybenzosyre, med hydrogenperoksyd som spesielt foretrukket.
I en foretrukket utførelsesform blir trinn ii) utført i diklormetan.
I henhold til en foretrukket utførelsesform er oksidasjonsmidlet som anvendes i trinn (ii) hydrogenperoksyd, fortrinnsvis i form av en 35 % vandig løsning. Faktisk vil en lavere konsentrasjon gi en større fortynning noe som kan redusere reaksjonshastigheten.
Selv om en støkiometrisk mengde av oksidasjonsmiddel er tilstrekkelig er det en fordel å utføre metoden i nærvær av et lite overskudd av oksidasjonsmiddel og fortrinnsvis et molart forhold på mellom 1 og 1,1.
Surhetsgraden til mediet skyldes reaksjonsbetingelsene i trinn (i).
Reaksjonstemperaturen kan innvirke på kinetikken ved oksidasjonsreaksjonen. Således er det foretrukket at temperaturen er på mellom 28 °C og 37 °C som også er temperaturområdet der reaksjonskinetikken er spesielt gunstig med bakgrunn i surhetsgraden til mediet.
Fortrinnsvis er en reaksjonstemperatur på mellom 28 °C og 32 °C foretrukket. Denne temperatur gjør det faktisk mulig å ha en optimal kontroll av metoden
og særlig stopp-punktet for å unngå videre superoksidasjon.
Reaksjonstiden for å oppnå en ren og fullstendig reaksjon kan variere med graden av oppskalering av reaksjonen og også med mengden av tilstedeværende uorganisk syre, spesielt av svovelsyre, i reaksjonsmediet ved trinn b).
Normalt vil reaksjonen betegnes som "fullstendig" i trinn (ii) når forholdet Ri = ikke-oksidert derivat/(monooksidert + dioksidert + ikke-oksidert derivat)
< 0,5 %.
Uttrykket "ren"-reaksjon skal forstås, for formålene i foreliggende beskrivelse, som en reaksjon hvor forholdet R2= dioksidert derivat/(monooksidert + dioksidert + ikke-oksidert derivat) < 0,5 %.
Reaksjonstiden som er nødvendig for å oppnå en ren og fullstendig reaksjon kan bestemmes ved anvendelse av konvensjonelle analytiske teknikker som gjør det mulig for å overvåke reaksjonsutviklingen, så som HPLC (Høy-Ytelse Væskekromatografi), IR (Infrarød) eller NMR (Kjernemagnetisk resonans).
Normalt er reaksjonstiden som er nødvendig, og tilstrekkelig, for å gi en ren og fullstendig reaksjon mindre enn 35 timer, fortrinnsvis mindre enn eller lik 33 timer, for å unngå dannelsen av biprodukter så som spesielt difenylmetyltio-eddiksyre, og større enn 20 timer, fortrinnsvis større enn eller lik 25 timer.
Selvfølgelig er det innenfor evnen til fagfolk på området å justere den nød-vendige reaksjonstiden for å oppnå en fullstendig reaksjon ved den skala og de volumer som er involvert.
En økning i mengden av uorganisk syre i reaksjonsmediet kan allikevel gjøre det mulig å redusere oksidasjonsreaksjonstiden betydelig.
Uten ønske om å være begrenset til noen teori er det en hypotese som gjør det mulig til forklare denne uventede effekten ved at den uorganiske syren spiller en katalyserende rolle i mekanismen ved oksidasjon med oksidasjonsmidlet. Eksempelvis, i tilfellet av svovelsyre, er det antatt at reaksjonsmellomproduk-tet H2SO5blir dannet i mediet, og at denne overfører oksygen enten direkte til oksiderbare forbindelser eller indirekte ved en akselerert dannelse av pereddik-syre.
Således, i henhold til en foretrukket variant av trinn (ii) av metoden ifølge oppfinnelsen blir en ytterligere mengde av uorganisk syre, fortrinnsvis 0,02 til 0,3 molkvivalenter og mer foretrukket 0,05 til 0,15 molekvivalenter tilsatt reaksjons mediet i trinn b1), normalt før tilsetting av oksidasjonsmidlet. En akselerasjon av reaksjonskinetikk kan da observeres.
Fordelaktig, den nødvendige reaksjonstid som er tilstrekkelig for å oppnå en fullstendig og ren reaksjon i trinn (ii) blir betraktelig redusert og er normalt på mellom 10 og 13 timer.
Fordelaktig, tilsettingen av den uorganisk syren i to porsjoner gjør det mulig å redusere surhetsgraden i reaksjonsmediet i trinn a1) og b1) og dermed begrense dannelsen av biprodukter.
TRINN ( iii)
En ytterligere utførelsesform av metoden ifølge oppfinnelsen omfatter et ytterligere trinn iii) gjenvinning av metyl 2-difenyl-metylsulfinylacetat.
Isolering av MDMSA dannet i trinn (iii) kan utføres i henhold til hvilken som helst konvensjonell metode kjent av fagfolk på området.
Fortrinnsvis blir MDMSA isolert ved ekstraksjon.
De organiske fasene blir deretter kombinert og konsentrert under redusert trykk, fortrinnsvis ved en temperatur på 70 °C.
I henhold til en spesiell variant blir løsemidlet destillert til tørrhet.
Produktet kan renses i henhold til hvilken som helst metode kjent for fagfolk på området, så som omkrystallisering eller kromatografi.
I henhold til en spesiell utførelsesform kan trinn (iii) omfatte et trinn med direkte krystallisering av MDMSA.
Uttrykket "direkte krystallisering", for formålene ved foreliggende beskrivelse, skal forstås som en krystallisering av det ikke krystalliserte produkt ved tilsetning av passende løsemiddel, fortrinnsvis valgt spesielt fra metanol, etanol, etylacetat, isopropylacetat og toluen, isopropylacetat er spesielt foretrukket.
I denne sammenheng blir krystallisasjonsløsemiddel tilsatt, etter i det ves-entlige å ha fjernet det aprotiske løsemidlet.
Fordelaktig, gjør denne direkte krystallisering det mulig å rense råproduk-tet umiddelbart med tanke på resten av metoden og således å unngå ett isoler-ingstrinn og et dyrere påfølgende rebehandlingstrinn.
Metoden i henhold til oppfinnelsen er illustrert ved skjema 3:
Fordelaktig blir MDMSA dannet i tre suksessive trinn, som hver erkarakterisert vedhøye utbytter.
Videre kan disse tre trinn utføres i samme reaktor og i samme løsemiddel, uten isolering av mellomproduktforbindelser.
Fordelaktig er dannelsen av uønskede biprodukter begrenset og kontrollert i henhold til denne metoden, noe som gjør det mulig å begrense påfølgende reprosseseringstrinn.
Til slutt, i henhold til et annet fordelaktig aspekt, gjør denne metoden det mulig å redusere kostnadene ved fremstilling av MDMSA, spesielt på grunn av dens enkelhet og dens høye utbytter og reproduserbarhet
EKSEMPLER
Eksempel 1. - Syntese av MDMSA i laboratorieskala (0,5.1)
a) Benzhvdrvlacetat
108,3 g (1,05 mol; 1,05 ekv.) eddiksyreanhydrid blir fortynnet i 370 ml
diklormetan ved 20 °C. Den tillagede løsningen blir avkjølt til 0 + 2 °C før tilsetting
av 2,8 ml av en 96 % svovelsyreløsning over et tidsrom på ca. 10 minutter. Etter omrøring i ca. 10 minutter blir 184,2 g (1 mol, 1 ekv.) benzhydrol tilsatt i porsjoner ved 0 °C ± 2 °C over 60 ± 15 minutter. Reaksjonsmediet blir holdt i 2 timer ved denne temperaturen.
b) Metvldifenvlmetyltioacetat ( MDMTA)
108,3 g (1,02 mol; 1,02 ekv.) metyltioglykolat blir tilsatt ved 0 °C + 2 °C og
deretter blir reaksjonsblandingen oppvarmet til 20 °C + 2 °C og holdt i 2 timer ved denne temperatur.
c) Metyl 2- difenylmetylsulfinylacetat ( MDMSA)
Reaksjonsmediet blir oppvarmet til 30 °C ± 2 °C og 100,5 ± 0,5 g av en
35% hydrogenperoksidløsning blir tilsatt. Utviklingen av oksidasjonsreaksjonen blir overvåket ved HPLC. Etter 25 timer er reaksjonen fullstendig (R1 og R2 < 0,5%).
d) Gjenvinning av MDMSA
150 ml destillert vann blir rørt. En 25% vandig ammoniakkløsning blir tilsatt
for å bringe pH til 8. Den vandige og organiske fasen blir separert og den vandige fasen blir ekstrahert med 2 x 100 ml diklormetan. De organiske fasene blir deretter kombinert og konsentrert under redusert trykk ved en temperatur på 70 °C. Det oppnådde konsentratet gir, etter utgniding, et krystallinsk hvitt pulver i et utbytte på 98,0 + 0,5%.
Eksempler 2 og 3. - Syntese av MDMSA i pilotskala (100 I)
Eksempel 2: Syntese av krystallisert MDMSA
a) Benzhydrylacetat
En løsning av eddiksyreanhydrid (8,73 kg; 85,5 mol; 1,05 ekv.) i metylenklorid (40 I) blir tillaget ved 20 X + 2 °C. En 96% svovelsyreløsning (225 ml;
4,1 mol; 0,05 ekv.) blir deretter tilsatt ved røring ved 100 omdr./min, ved 0 °C
5 °C over 5 til 10 minutter. Benzhydrol (15 kg; 81,4 mol, 1 ekv.) blir deretter tilsatt ved 0 °C + 2 °C over 1,25 timer. Reaksjonsblandingen blir rørt over en periode på 2 timer.
b) Metyl difenylmetyltioacetat ( MDMTA)
Metyltioglykolat (8,81 kg; 82,9 mol; 1,02 ekv.) blir tilsatt ved 0 °C ± 2 °C
over ca. 10 minutter. Reaksjonsblandingen bringes til en temperatur på 20 °C 2 °C og holdes ved denne temperatur over 2 timer med røring på 100 omdr./min.
c) Metyl 2- difenvlmetvlsulfinvlacetat ( MDMSA)
Reaksjonsblandingen blir deretter justert til 30 °C før tilsetting av svovelsyre (450 ml; 8,1 mol; 0,1 ekv.) med røring (100 omdr./min), over ca. 5 til 10 minutter. En 35% hydrogenperoksidløsning (8,19 kg; 84,3 mol; 1,035 ekv.) blir deretter tilsatt ved 30 °C + 2 °C over 1 time. Reaksjonstiden blir bestemt ved overvåkning av reaksjonen med HPLC (cf. Tabell 1).
d) Gjenvinning av MDMSA
Blandingen blir avkjølt til 20 °C + 2 °C og deretter blir 20 I vann tilsatt. Etter
nøytralisering av reaksjonsmediet ved tilsetning av en tilstrekkelig mengde av NH4OH slik at 8 < pH < 9, blir den vandige og organiske fase separert og den vandige fasen ekstrahert to ganger med 10 I metylenklorid. Den klorerte fase blir vasket med 10 I vann.
Løsemidlet blir destillert under atmosfærisk trykk og deretter under redusert trykk, med en manteltemperatur på 70 °C. Når destillasjonen er fullstendig blir isopropylacetat (1,8 vol; 42 I) tilsatt og det hele blir avkjølt til -10 °C. Etter drenering og tørking under vakuum ved 45 °C blir MDMSA dannet.
Disse resultater demonstrerer at fremstillingen av benzhydrylacetat og av MDMTA kan være reproduserbare.
Fremstillingen av MDMSA finner sted i løpet av 11 time 30 min og gir et reproduserbart sluttprodukt, etter krystallisasjon fra isopropylacetat, som er i overensstemmelse (Ri og R2< 0,5%), og med et utbytte på i størrelsesorden 90%.
Eksempel 3: Syntese av rått MDMSA
a) Benzh<y>dr<y>lacetat
En løsning av eddiksyreanhydrid (8,73 kg; 85,5 mol; 1,05 ekv.) i metylenklorid (40 I) blir tillaget ved 20 °C. En 96% svovelsyreløsning (225 ml; 4,1 mol; 0,05 ekv.) blir deretter tilsatt med en røring på 100 omdr./min, ved 0 °C + 5 °C over 5 til 10 minutter. Benzhydrolet (15 kg; 8,4 mol, 1 ekv.) blir deretter tilsatt ved 0 °C + 2 °C over 1,25 timer. Reaksjonsblandingen blir rørt over et tidsrom på
2 timer.
b) Metvldifenvlmetvltioacetat ( MDMTA)
Metyltioglykolat (8,81 kg; 82,9 mol; 1,02 ekv.) blir tilsatt ved 0 °C over ca.
10 minutter. Reaksjonsblandingen bringes til en temperatur på 20 °C ± 2 °C og holdes ved denne temperatur i en periode på 2 timer med røring på
100 omdr./min.
c) Metyl 2- difenvlmetvlsulfinvlacetat ( MDMSA)
Når reaksjonsblandingen er justert til 30 °C + 2 °C blir en 35% hydrogen-peroksidløsning (8,19 kg; 84,3 mol; 1,035 ekv.) tilsatt med omrøring (100 omdr./min) over 1 time. Reaksjonstiden blir bestemt ved overvåkning av reaksjonen ved HPLC (cf. Tabell 2).
d) Gjenvinning av MDMSA
Blandingen blir avkjølt til 20 °C og deretter blir 20 I vann tilsatt. Etter nøy-tralisering av reaksjonsmediet ved tilsetning av en tilstrekkelig mengde av NH4OH slik at 8 < pH < 9, blir den vandige og organiske fasen separert og den vandige fasen ekstrahert to ganger med 10 I metylen klorid. De klorert faser blir vasket med 10 I vann.
Løsemidlet blir destillert til tørrhet under atmosfærisk trykk og deretter under redusert trykk med en manteltemperatur på 70 °C i en Moritz<®->turbosphere.
Disse resultater viser at trinnene for fremstilling av benzhydrylacetat og MDMTA kan være reproduserbare.
Oksidasjonen av MDMTA krever en reaksjonstid på ca. 33-35 timer og gir et MDMSA-produkt som er i overensstemmelse (Ri og R2< 0,5 %), med gode utbytter (i størrelsesorden 97 %).
Claims (27)
1. Metode for fremstilling av metyl 2-difenylmetylsulfinylacetat (MDMSA) omfattende trinnene: (i) a 1) omsetning av benzhydrol med et syreanhydrid for fremstilling av benzhydrolkarboksylat i nærvær av en uorganisk syre og i et aprotisk løsningsmiddel;
b1) kontakte benzhydrolkarboksylatet med metyltioglykolat for fremstilling av metyldifenylmetyltioacetat; og (ii) kontakte metyldifenylmetyltioacetat med et oksidasjonsmiddel for fremstilling av metyl-2-difenylmetylsulfinylacetat.
2. Metode ifølge krav 1, hvor det aprotiske løsemidlet er valgt fra klorerte løsemidler, aromatiske løsemidler, hydrokarbon-løsemidler og eteriske løse-midler.
3. Metode ifølge krav 2, hvor det aprotiske løsemidlet er valgt fra klorerte løsemidler.
4. Metode ifølge krav 3, hvor løsemidlet er diklormetan.
5. Metode ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor syreanhydridet er valgt fra eddiksyreanhydrid, propansyreanhydrid og smørsyreanhydrid.
6. Metode ifølge krav 5, hvor syreanhydridet er eddiksyreanhydrid.
7. Metode ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvor den uorganiske syre er valgt fra saltsyre, o-fosforsyre og svovelsyre.
8. Metode ifølge krav 7, hvor den uorganiske syre er svovelsyre.
9. Metode ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, hvor mengden av anvendt uorganisk syre er fra 0,02 til 0,3 molekvivalenter i forhold til benzhydrol.
10. Metode ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9, hvor reaksjonstemperaturen i trinn a) er på mellom - 5 °C og +5 °C.
11. Metode ifølge krav 1 til 10, hvor kontakttiden anvendt i trinn b1) er på mellom 2 og 3 timer.
12. Metode ifølge krav 1 til 11, hvor kontakttemperatur anvendt i trinn b1) er på mellom 15 °C og 25 °C.
13. Metode i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, hvor oksidasjonsmidlet er valgt fra okson, kaliumpermanganat, natriumperkarbonat, peroksider så som hydrogenperoksid, tert-butylhydroperoksyd og m-klorperoksybenzosyre.
14. Metode ifølge krav 13, hvor oksidasjonsmidlet er hydrogenperoksid.
15. Metode ifølge krav 14, hvor hydrogenperoksid blir tilsatt i form av en 35% vandig løsning.
16. Metode i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, hvor oksidasjonsmidlet blir anvendt i en mengde på mellom 1 til 1,1 molekvivalent.
17. Metode i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, hvor reaksjonstemperaturen i trinn (ii) er på mellom 28 °C og 37 °C.
18. Metode ifølge ett av kravene 1 til 17, hvor en ytterligere mengde av uorganisk syre blir tilsatt i trinn (ii).
19. Metode ifølge krav 18, hvor den ytterligere mengden av uorganisk syre er på mellom 0,02 til 0,3 molekvivalenter.
20. Metode i henhold til et av kravene 18 og 19, hvor reaksjonstiden i trinn (ii) er på mellom 10 og 13 timer.
21. Metode i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, som omfatter et ytterligere trinn (iii) opparbeidelse av det oppnådde metyl 2-difenyl-metylsulfinylacetat.
22. Metode ifølge krav 21, hvor trinn (iii) omfatter destillasjon av løse-midlet til tørrhet.
23. Metode ifølge hvilket som helst av kravene 21 til 22, hvor trinn (iii) omfatter et trinn med direkte krystallisering.
24. Metode ifølge krav 23, hvor krystallisasjonsløsemidlet er valgt fra metanol, etanol, etylacetat, isopropylacetat og toluen.
25. Metode ifølge krav 24, hvor krystallisasjonsløsemiddel er isopropylacetat.
26. Metode i henhold til hvilke som helst av de foregående krav, hvor de suksessive trinn blir utført i samme reaktor uten isolering av mellomprodukt-forbindelsene.
27. Metode for fremstilling av modafinil omfattende fremstilling av MDMSA ifølge kravene 1 til 26.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP20030290082 EP1437345A1 (en) | 2003-01-13 | 2003-01-13 | Novel method for preparing methyl 2-diphenylmethylsulfinylacetate |
PCT/IB2004/000002 WO2004063149A1 (en) | 2003-01-13 | 2004-01-08 | Method for preparing methyl 2-diphenylmethylsulfinylacetate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20053602L NO20053602L (no) | 2005-07-22 |
NO331507B1 true NO331507B1 (no) | 2012-01-16 |
Family
ID=32479973
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20053602A NO331507B1 (no) | 2003-01-13 | 2005-07-22 | Metode for fremstilling av metyl 2-difenylmetylsulfinylacetat. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7211684B2 (no) |
EP (2) | EP1437345A1 (no) |
JP (1) | JP4690304B2 (no) |
KR (1) | KR101062281B1 (no) |
CN (1) | CN100516035C (no) |
AR (1) | AR042842A1 (no) |
AU (1) | AU2004203975B2 (no) |
BR (1) | BRPI0406489A (no) |
CA (1) | CA2512084C (no) |
EA (1) | EA010381B1 (no) |
IL (1) | IL169517A (no) |
IS (1) | IS7958A (no) |
MX (1) | MXPA05007419A (no) |
NO (1) | NO331507B1 (no) |
NZ (1) | NZ541089A (no) |
PL (1) | PL212412B1 (no) |
TW (1) | TWI323250B (no) |
UA (1) | UA80598C2 (no) |
WO (1) | WO2004063149A1 (no) |
ZA (1) | ZA200505381B (no) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1437345A1 (en) | 2003-01-13 | 2004-07-14 | Organisation de Synthese Mondiale Orsymonde | Novel method for preparing methyl 2-diphenylmethylsulfinylacetate |
EP1516869A1 (en) | 2003-09-19 | 2005-03-23 | Cephalon France | Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation |
US7368591B2 (en) | 2003-09-19 | 2008-05-06 | Cephalon France | Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation |
CN100393699C (zh) * | 2005-03-10 | 2008-06-11 | 浙江工业大学 | 2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成方法 |
EP1702915A1 (en) | 2005-03-14 | 2006-09-20 | Cephalon France | Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives by asymmetric oxidation |
CA2634133A1 (en) * | 2006-03-01 | 2007-09-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | An improved process for the preparation of armodafinil |
CN104059004A (zh) * | 2014-06-25 | 2014-09-24 | 江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司 | 一种2-[(4,4’-二卤-二苯基甲基)巯基]乙酸酯的制备方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE198165C (no) | ||||
GB1520812A (en) * | 1975-10-02 | 1978-08-09 | Lafon Labor | Benzhydrylsulphinyl derivatives |
GB1584462A (en) * | 1977-03-31 | 1981-02-11 | Lafon Labor | N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
DE2812542A1 (de) | 1978-03-22 | 1979-10-04 | Thomae Gmbh Dr K | Neue schwefelhaltige fluorenyl-und phenanthryl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
FR2528038B2 (fr) * | 1982-06-04 | 1985-08-09 | Lafon Labor | Derives de benzhydrylsulfinylacetamide et leur utilisation en therapeutique |
FR2528041A1 (fr) * | 1982-06-04 | 1983-12-09 | Lafon Labor | Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
US4964893A (en) * | 1986-04-17 | 1990-10-23 | Monsanto Company | Benzhydryl compounds as herbicide antidotes |
JP3233806B2 (ja) * | 1995-01-23 | 2001-12-04 | ユーシービージャパン株式会社 | スルフェニル酢酸誘導体の製造法 |
US5571825A (en) * | 1995-03-31 | 1996-11-05 | Warner-Lambert Company | Method of selectively inhibiting prostaglandin G/H synthase-2 |
EP1437345A1 (en) | 2003-01-13 | 2004-07-14 | Organisation de Synthese Mondiale Orsymonde | Novel method for preparing methyl 2-diphenylmethylsulfinylacetate |
-
2003
- 2003-01-13 EP EP20030290082 patent/EP1437345A1/en not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-01-05 TW TW093100155A patent/TWI323250B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-01-08 WO PCT/IB2004/000002 patent/WO2004063149A1/en active Application Filing
- 2004-01-08 JP JP2006500269A patent/JP4690304B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-08 CA CA2512084A patent/CA2512084C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-08 AU AU2004203975A patent/AU2004203975B2/en not_active Ceased
- 2004-01-08 KR KR1020057012882A patent/KR101062281B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-01-08 BR BR0406489-5A patent/BRPI0406489A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-01-08 EP EP04700742A patent/EP1583739A1/en not_active Withdrawn
- 2004-01-08 CN CNB2004800021479A patent/CN100516035C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-08 PL PL377822A patent/PL212412B1/pl unknown
- 2004-01-08 MX MXPA05007419A patent/MXPA05007419A/es active IP Right Grant
- 2004-01-08 US US10/541,527 patent/US7211684B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-08 EA EA200501125A patent/EA010381B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-01-08 NZ NZ541089A patent/NZ541089A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-01-12 AR ARP040100073A patent/AR042842A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-01 UA UAA200508009A patent/UA80598C2/uk unknown
-
2005
- 2005-07-04 ZA ZA200505381A patent/ZA200505381B/xx unknown
- 2005-07-04 IL IL169517A patent/IL169517A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-07-22 NO NO20053602A patent/NO331507B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-07-26 IS IS7958A patent/IS7958A/is unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA200505381B (no) | 2006-04-26 |
EA010381B1 (ru) | 2008-08-29 |
JP4690304B2 (ja) | 2011-06-01 |
WO2004063149A1 (en) | 2004-07-29 |
PL212412B1 (pl) | 2012-09-28 |
CA2512084C (en) | 2012-03-20 |
TWI323250B (en) | 2010-04-11 |
AU2004203975A1 (en) | 2004-07-29 |
EA200501125A1 (ru) | 2005-12-29 |
CN1735591A (zh) | 2006-02-15 |
IL169517A (en) | 2012-06-28 |
AR042842A1 (es) | 2005-07-06 |
JP2006516560A (ja) | 2006-07-06 |
EP1437345A1 (en) | 2004-07-14 |
KR20050091085A (ko) | 2005-09-14 |
CA2512084A1 (en) | 2004-07-29 |
NZ541089A (en) | 2008-05-30 |
PL377822A1 (pl) | 2006-02-20 |
IS7958A (is) | 2005-07-26 |
US20060235237A1 (en) | 2006-10-19 |
MXPA05007419A (es) | 2005-09-12 |
KR101062281B1 (ko) | 2011-09-06 |
US7211684B2 (en) | 2007-05-01 |
AU2004203975B2 (en) | 2010-07-01 |
TW200420530A (en) | 2004-10-16 |
CN100516035C (zh) | 2009-07-22 |
BRPI0406489A (pt) | 2005-12-06 |
EP1583739A1 (en) | 2005-10-12 |
NO20053602L (no) | 2005-07-22 |
UA80598C2 (en) | 2007-10-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO331507B1 (no) | Metode for fremstilling av metyl 2-difenylmetylsulfinylacetat. | |
US11168060B2 (en) | Method for producing 2-[4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol | |
CN104411693B (zh) | 用于生产乙酰磺胺酸钾的方法 | |
JP5462488B2 (ja) | ラウロラクタムの製造方法 | |
NO163771B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-metyl-3,4-dihydro-1,2,3-oksatiazin-4-on-2,2-dioksyd og dets ikke-toksiske salter | |
JPS6256480A (ja) | 6−メチル−3、4−ジヒドロ−1、2、3−オキサチアジン−4−オン−2、2−ジオキサイドの製造方法およびその精製方法 | |
CN107001350A (zh) | 2‑(1’h‑吲哚‑3’‑羰基)‑噻唑‑4‑羧酸甲酯及其结构类似物的有效且可扩展的合成 | |
US11434214B2 (en) | Process for the preparation of an acesulfame in a spray reactor having a specific velocity of flow | |
SG174331A1 (en) | Chlorination of sucrose-6-esters | |
CN113735791A (zh) | 一种3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成方法 | |
CN107880042A (zh) | 阿维巴坦钠及其中间体化合物的制备方法 | |
KR20150036412A (ko) | 설폰이미드 화합물 및 그 염의 제조 방법 | |
US5973216A (en) | Method for producing bromomethylcyclopropane | |
JP4218277B2 (ja) | アミド化合物の製造方法 | |
JPH04275267A (ja) | シクロプロパンニトリル誘導体の製造方法 | |
JP2011201816A (ja) | ラクタムの製造方法 | |
CN115232039A (zh) | 一种3-甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯的制备方法 | |
FR2935976A1 (fr) | Voie courte de synthese du 1,6:2,3-dianhydro-b-d- mannopyranose. | |
CS209641B1 (cs) | Dihydrát sulfoxidu benzylpenicilinu a způsob jeho výroby | |
IE86062B1 (en) | Chlorination of sucrose-6-esters | |
JP2004075606A (ja) | 3級炭素塩素化炭化水素の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: TEVA SANTE, FR |
|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: TEVA SANTE, FR |
|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |