PL212412B1

PL212412B1 - Sposób wytwarzania octanu metylo-2-difenylometylosulfinylu

Info

Publication number: PL212412B1
Application number: PL377822A
Authority: PL
Inventors: Sébastien Rose; Dominique Klein
Original assignee: Cephalon France
Priority date: 2003-01-13
Filing date: 2004-01-08
Publication date: 2012-09-28
Also published as: KR20050091085A; CA2512084A1; AU2004203975A1; CN100516035C; AR042842A1; JP4690304B2; NO20053602L; CA2512084C; TWI323250B; MXPA05007419A; NZ541089A; PL377822A1; EA010381B1; WO2004063149A1; CN1735591A; IS7958A; UA80598C2; TW200420530A; EP1583739A1; IL169517A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania octanu metylo-2-difenylometylosulfinylu (MDMSA).

MDMSA ujawniony jest, jako związek przejściowy w syntezie modafinilu, znanego także, jako 2-[(difenylometylo)sulfinylo]acetamidu. Modafinil, który jest syntetycznym acetamidem o działaniu wybudzającym jest użyteczny, pośród innych zaburzeń, w leczeniu narkolepsji.

Z ameryka ń skiego opisu US 5,571,825 znane jest rozwią zanie, które ujawnia sposób selektywnego hamowania syntazy-2 prostaglandyn G/H obejmując) podawanie związku o określonym wzorze ogólnym. Metylodifenylometylotiooctan (MDMTA) jest objęty tym wzorem ogólnym. Opis ujawnia syntezę MDMTA w wyniku reakcji tioglikolanu metylu z NaH i bromkiem benzhydrylu w THF (w tetrahydrofuranie). Opis ten podkreśla, że związki mogą być także przygotowane przez traktowanie odpowiednio podstawionego benzhydrolu tioglikolanem metylu. Podana reakcja wskazuje na konwersję benzhydrolu na MDMTA zgodnie z etapem (i) przedmiotowego wynalazku. Jednak wskazana droga syntezy nie jest precyzyjnie zilustrowana dla MDMTA. Opis ten nie ujawnia jednak etapu konwersji MDMTA na MDMSA zgodnie z etapem (ii) według przedmiotowego wynalazku.

Z ameryka ń skiego opisu US 4.964.893 znane jest rozwią zanie, które odnosi się do zastosowania związków o określonym wzorze ogólnym do zmniejszania szkód u roślin uprawnych. MDMSA bazuje na tym wzorze ogólnym.

Rozwiązanie według tego opisu ujawnia sposób przeprowadzania konwersji chlorku benzhydrylu na metylo- lub metylodifenylometylotiooctan.

Opis ten ponadto ujawnia sposób przeprowadzania konwersji etylodifenylometylotiooctanu na octan etylo-2-difenylometylosulfinylu. Jednak wskazana droga syntezy nie jest precyzyjnie ujawniona dla MDMTA. Rozwiązanie według tego opisu nie ujawnia jednak wytwarzania MDMTA z benzhydrolu.

Z brytyjskiego opisu GB 1 584 462 znane jest wytwarzanie MDMSA poprzez sukcesywne prowadzenie konwersji benzhydrolu na kwas benzhydrylotiooctanowy, kwas benzhydrylusulfinylooctanowy i w końcu na MDMSA.

Rozwiązanie według tego opisu ujawnia sposób wytwarzania modafinilu w wyniku reakcji benzhydrolu z mocznikiem, aby otrzymać kwas 2-[(difenylometylo)tio]octowy, który utleniony jest nadtlenkiem wodoru do kwasu (benzhydrylosulfinylo)octowego, który w reakcji z siarczanem di(metylu) prowadzi do metylo-(benzhydrylusulfinylo)octanu obejmujący dodatkowy etap odzyskiwania pochodnej metylo(benzhydrylosulfinylo)octanu uzyskanej, na przykład, przez krystalizację, przy czym metylo-(benzhydrylosulfinylo)octan poddany działaniu amoniaku w metanolu prowadzi do modafinilu.

Opisane rozwiązania ze stanu techniki różnią się zatem od zastrzeganego sposobu ponieważ nie zawierają MDMTA jako syntetycznego produktu przejściowego.

Wynalazcy odkryli obecnie nową ścieżkę syntezy MDMSA, którą można zastosować na skalę przemysłową.

Korzystnie, MDMSA można otrzymać w dwóch lub trzech etapach, z których każdy charakteryzuje się wysoką wydajnością.

W korzystnym przykładzie wykonania, etapy te mogą być prowadzone w tym samym reaktorze i w tym samym rozpuszczalniku, bez wydzielania zwią zków poś rednich.

Celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie ekonomicznego i wydajnego sposobu sporządzania MDMSA.

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, sposób wytwarzania octanu metylo-2-difenyIometyIosulfinylu (MDMSA) charakteryzuje się tym, że obejmuje etapy, zgodnie z którymi przeprowadza się:

(i) konwersję benzhydrolu na metylodifenylometylotiooctan: oraz (ii) konwersję metylodifenylometylotiooctanu na octan metylo-2-difenylometylosulfinylu przez kontaktowanie metylodifenylometylotiooctanu ze środkiem utleniającym.

przy czym etap (i) obejmuje następujące etapy:

(a1) konwersję benzhydrolu na karboksylan benzhydrolu w rozpuszczalniku aprotonowym.

(b1) konwersję karboksylanu benzhydrolu na metylodifenylometylotiooctan, a w którym to sposobie, kolejne etapy przeprowadza się w tym samym reaktorze bez wyodrębniania związków pośrednich.

PL 212 412 B1

Schemat 1 przedstawia w sposób ogólny etapy wykorzystywane w tym sposobie:

OMe

Octan metylo-2-difenylometylosulfinylu (MDMSA)

OMe

Benzhydrol

Metylodifenylometylotiooctan (MDMTA)

Schemat 1

Reakcje etapu (i) i (ii) wykorzystywane w tym sposobie przeprowadza się we właściwym rozpuszczalniku, który z łatwością może być dobrany przez specjalistę z tej dziedziny, przy czym należy rozumieć, że właściwy rozpuszczalnik oznacza rozpuszczalnik, który nie jest reaktywny w stosunku do reagentów wyjściowych, produktów pośrednich lub produktów końcowych w temperaturze reakcji, biorąc pod uwagę, że może się ona wahać od temperatury krzepnięcia rozpuszczalnika do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.

Dana reakcja może być przeprowadzona w rozpuszczalniku lub mieszaninie kilku rozpuszczalników, przy czym rozpuszczalnik(i) wybiera się generalnie według rodzaju rozważanej reakcji i późniejszego traktowania środowiska reakcji.

Korzystnie, etap (a1) obejmuje reakcję benzhydrolu z bezwodnikiem kwasowym w obecności kwasu nieorganicznego i w rozpuszczalniku aprotonowym.

Korzystnie, rozpuszczalnik aprotonowy wybiera się spośród rozpuszczalników chlorowanych, rozpuszczalników aromatycznych, rozpuszczalników węglowodorowych i rozpuszczalników eterowych.

Korzystnie, rozpuszczalnik aprotonowy wybiera się spośród rozpuszczalników chlorowanych.

Korzystnie, jako rozpuszczalnik stosuje się dichlorometan.

Korzystnie, bezwodnik kwasowy wybiera się spośród bezwodnika octowego, bezwodnika kwasu propionowego i bezwodnika kwasu masłowego.

Korzystnie, jako bezwodnik kwasowy stosuje się bezwodnik octowy.

Korzystnie, kwas nieorganiczny wybiera się spośród kwasu chlorowodorowego, kwasu masłowego, kwasu ortofosforowego i kwasu siarkowego.

Korzystnie, jako kwas nieorganiczny stosuje się kwas siarkowy.

Korzystnie, kwas nieorganiczny stosuje się w ilości od 0,02 do 0,3 równoważników molowych w odniesieniu do benzhydrolu.

Korzystnie, temperaturę reakcji w etapie (a1) utrzymuje się w zakresie od -5°C do +5°C.

Korzystnie, w etapie (b1) doprowadza się roztwór otrzymany w etapie (a1) do kontaktowania z tioglikolanem metylu.

Korzystnie, czas kontaktowania reagentów w etapie (b1) utrzymuje się w zakresie od 2 do 3 godzin.

Korzystnie, w etapie (b1) stosuje się temperaturę kontaktowania w zakresie od 15°C do 25°C.

Korzystnie, środek utleniający wybiera się spośród oksonu, nadmanganianu potasu, peroksowęglanu sodu, nadtlenków takich jak nadtlenek wodoru, hydronadtlenek IlI rzędowego butylu i kwas m-chloroperoksobenzoesowy.

Korzystnie, jako środek utleniający stosuje się nadtlenek wodoru.

Korzystnie, nadtlenek wodoru dodaje się w postaci 35% roztworu wodnego.

Korzystnie, środek utleniający stosuje się w ilości od 1 do 1,1 równoważnika molowego.

Korzystnie, temperaturę reakcji w etapie (ii) utrzymuje się w zakresie od 28°C do 37°C.

Korzystnie, w etapie (ii) dodaje się dodatkową ilość kwasu nieorganicznego.

Korzystnie, dodatkową ilość kwasu nieorganicznego w etapie (ii) stosuje się w ilości od 0,02 do 0,3 równoważników molowych.

Korzystnie, czas kontaktowania w etapie (ii) utrzymuje się w zakresie od 10 do 13 godzin.

Korzystnie, sposób obejmuje dodatkowy etap (iii), w którym odzyskuje się otrzymany octan metylo-2-difenylometylo-sulfinylu.

Korzystnie, w etapie (iii) prowadzi się destylację rozpuszczalnika do sucha.

Korzystnie, w etapie (iii) prowadzi się etap bezpośredniej krystalizacji.

PL 212 412 B1

Korzystnie, rozpuszczalnik do krystalizacji wybiera się spośród metanolu, etanolu, octanu etylu, octanu izopropylu i toluenu.

Korzystnie, jako rozpuszczalnik do krystalizacji stosuje się octan izopropylu.

Korzystnie, sposób ponadto obejmuje dodatkowy etap, zgodnie z którym wytworzony MDMSA poddaje się konwersji na modafinil.

Tytułem ilustracji i bez ograniczania rozpuszczalników aprotonowych, które mogą być odpowiednie w sposobie według wynalazku, można wymienić szczególnie rozpuszczalniki chlorowane, rozpuszczalniki aromatyczne, rozpuszczalniki węglowodorowe i rozpuszczalniki eterowe.

Wśród rozpuszczalników chlorowanych wymienić można szczególnie chloroform, dichlorometan lub chlorobenzen.

Wśród odpowiednich rozpuszczalników aromatycznych można wymienić, na przykład, benzen, toluen i chlorobenzen.

Jako przykłady odpowiednich rozpuszczalników węglowodorowych, można wymienić cykloheksan, pentan i heksan.

Rozpuszczalniki takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran i dioksan są przydatne jako rozpuszczalniki eterowe.

Etap (i) i (ii) może być prowadzony oddzielnie, zwłaszcza w różnych rozpuszczalnikach, a wówczas każdy produkt pośredni wyodrębniony jest niezależnie.

W korzystnym przykł adzie wykonania, etapy reakcji prowadzone są w tym samym reaktorze, jak nadmieniono powyżej, bez wyodrębniania żadnych produktów pośrednich.

Etap i)

W korzystnym przykł adzie wykonania, konwersja benzhydrolu na metylodifenylometylotiooctan składa się z dwóch etapów:

a1) konwersja benzhydrolu na karboksylan benzhydrylu; i b1) konwersja karboksylanu benzhydrylu na metylodifenylometylotiooctan.

Schemat 2 ilustruje ogólnie etapy a1) i b1) wykorzystane w tym sposobie:

Benzhydrol Benzhydrylokarboksylan Metylodifenylometylotiooctan (MDMTA)

Schemat 2

Etap a1)

W jednym korzystnym przykładzie wykonania, etap a1) składa się z reakcji benzhydrolu z bezwodnikiem kwasowym w obecności kwasu nieorganicznego i w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie aprotonowym.

W kontekście niniejszego wynalazku, dichlorometan jest szczególnie korzystny z powodu jego korzystnych właściwości ekstrakcyjnych, destylacji w niskiej temperaturze, jego niepalności, chemicznej obojętności i możliwości jego recyklingu w kontekście tego sposobu.

Zazwyczaj, bezwodnik kwasowy i rozpuszczalnik aprotonowy wprowadza się do reaktora jednocześnie, w temperaturze wynoszącej około 20°C.

Bezwodniki kwasowe dla celów niniejszego opisu oznaczają zarówno symetryczne bezwodniki kwasów jednokarboksylowych, bezwodniki mieszane, albo cykliczne bezwodniki kwasów polikarboksylowych.

Jako przykłady bezwodników kwasowych, które mogą być odpowiednie dla etapu a1) według niniejszego wynalazku, można wymienić szczególnie bezwodnik octowy, bezwodnik kwasu masłowego i bezwodnik kwasu propionowego, przy czym szczególnie korzystny jest bezwodnik octowy.

Korzystnymi warunkami reakcji są takie, które zapewniają użycie równomolowej ilości bezwodnika kwasowego w stosunku do benzhydrolu w rozpuszczalniku aprotonowym.

Jednak, korzystnym jest przeprowadzanie procedury w obecności niewielkiego nadmiaru bezwodnika kwasowego. Przesadny nadmiar może w istocie powodować powstawanie produktów ubocznych w następnych etapach sposobu, podczas gdy niewielka nadmierna ilość jest w stanie spowolnić

PL 212 412 B1 kinetykę reakcji oksydacji przeprowadzanej w etapie (ii). Przez to, stosunek molowy bezwodnika kwasowego korzystnie waha się między 1 i 1,2, korzystniej nawet między 1 i 1,1, a najkorzystniej wynosi on 1,05, co odpowiada optymalnemu stosunkowi molowemu bezwodnika kwasowego, który umożliwia otrzymanie czystej syntezy.

Korzystnie, procedura przeprowadzana jest w obecności objętości rozpuszczalnika zmieniającej się od 1,5 do 5 objętości, a optymalnie w obecności około 2 objętości. W tych warunkach, osiągnięte rozcieńczenie przyczynia się do formowania się karboksylanu.

Według równie korzystnego wariantu etapu a), użyty kwas nieorganiczny wybrany jest spośród kwasu chlorowodorowego, kwasu bromowodorowego, kwasu ortofosforowego i kwasu siarkowego, przy czym kwas siarkowy jest szczególnie korzystnym kwasem, zwłaszcza w postaci 96% roztworu wodnego.

Korzystnie, procedura prowadzona jest w obecności pewnej ilości kwasu nieorganicznego w zakresie od 0,02 do 0,3 równoważ ników molowych w stosunku do benzhydrolu, a korzystniej od 0,05 do 0,15 tych równoważników.

Dla zapewnienia bezpieczeństwa, kwas nieorganiczny jest zasadniczo wprowadzany w temperaturze około 0°C, aby kontrolować egzotermiczność reakcji.

Następnie wprowadza się benzhydrol w temperaturze wystarczającej dla uzyskania dostatecznie gwałtownej kinetyki reakcji, ale nie za wysokiej tak, aby uniknąć powstawania produktów ubocznych, takich jak eter benzhydrylowy. Szczególnie korzystnym jest prowadzenie procedury w temperaturze między -5°C i +5°C, a korzystniej między -2°C i +2°C, w okresie wprowadzającym trwającym od 45 minut do 2 godzin, a korzystnie 1 godzinę. Ten okres wprowadzający w istocie umożliwia kontrolowanie egzotermiczności reakcji i ogranicza formowanie się produktów ubocznych.

Benzhydrol utrzymywany jest zasadniczo w tej temperaturze przez wystarczająco długi okres kontaktu z reagentem, aby osiągnąć reakcję przebiegającą do końca, ale nie za długi, aby uniknąć degradacji karboksylanu benzhydrylowego. Wyrażenie „reakcja przebiegająca do końca dla celów niniejszego wynalazku należy rozumieć jako reakcję prowadzącą do wytworzenia produktu pochodnego w etapie konwersji większym niż 99,2%, a korzystnie większym niż 99,5%. Zazwyczaj, reakcję przebiegającą do końca uzyskuje się po czasie kontaktu wynoszącym 2 godziny.

Otrzymany karboksylan benzydrylu może być natychmiast użyty w następnym etapie, bez pośredniego wyodrębniania.

Etap a1) może być także realizowany w dowolnie inny odpowiedni sposób.

Jako przykład, etap a1) może być realizowany prowadząc reakcję benzhydrolu z kwasem karboksylowym, na przykład:

- kwas 2-metylomasł owy w kombinacji z:

- SOCl2, pirydyną, w benzenie; lub

- H2SO4 w dichlorometanie; lub

- TsOH w benzenie.

jak ujawniono w publikacji: Fujita S. i wsp., Bull. Chem. Soc. Jpn 1972, 45: 2571-2574:

- lub kwas octowy w^: kombinacji z jodkiem potasu jak opisano w Strazzoli P. i wsp., Recl. Trav. Chim., The Netherlands, 1991; 1:5-12.

Jako przykład, etap a1) może być również realizowany prowadząc reakcję soli kwasu karboksylowego, na przykład, soli sodowej kwasu octowego, jak ujawniono w Herzig S., Justuj Liebigs. Ann. Chem.; 1921; 422:330.

Jako przykład, etap a1) może być także realizowany prowadząc reakcję benzhydrolu z chlorkiem kwasu karboksylowego jak, na przykład, chlorkiem acetylu w obecności trietyloaminy, jak ujawniono w Roizel B. i wsp., Chem. Commun., 2000, 16:1507-1508.

Jako przykład, etap a1) może być również realizowany prowadząc reakcję benzhydrolu z estrem etylowym kwasu octowego w obecności Ti(OC2H5) (Schnurrenberger P. i wsp., Helv. Chim. Acta. 1982, 65(4): 1197-1201); lub nadchloranu żelaza (III) (ITP) (Kumar B. i wsp., Indian J. Chem. Sect. B. 1993, 32(2): 292-293): lub Fe(ClO4)3, SiO2 (Parmar i wsp., Synth. Commun., 1999, 29(1): 139-144).

Etap b1)

Etap b1) może być przeprowadzany wszelkim odpowiednim sposobem.

W korzystnym przykł adzie wykonania, etap b1) obejmuje doprowadzenie roztworu otrzymanego w etapie a1) do kontaktu z metylotioglikonianem.

Metylotioglikonian wprowadzany jest zazwyczaj w czasie około 10 minut w temperaturze 0°C, ale bez ograniczenia temperaturowego (temperatura może wzrosnąć do około 9°C). Środowisko reakcji podgrzewa się następnie do temperatury wystarczająco wysokiej, aby rozpędzić kinetykę reakcji,

PL 212 412 B1 ale nie za wysokiej, tak, aby uniknąć formowania się produktów ubocznych. Zwykle, procedura przeprowadzana jest w temperaturze między 15°C i 25°C, a korzystnie między 18°C i 22°C, a kontakt reagentów· utrzymywany jest w tej temperaturze wystarczająco długo, aby uzyskać reakcję przebiegającą do końca z niewieloma produktami ubocznymi, zazwyczaj przez okres od 2 do 3 godzin, a korzystnie przez okres 2 godzin.

Metylodifenylotiooctan może być wykorzystany w etapie (ii) bez pośredniego wyodrębniania.

W innym korzystnym przykł adzie wykonania, etap i) obejmuje dwa etapy: a2) konwersja benzhydrolu na kwas benzhydrylokarboksylowy:

b2) konwersja kwasu benzydrylokarboksylowego na metylodifenylometylotiooctanu.

Ten sposób ilustruje schemat 3

Metylodifenylometylotiooctan (MDMTA)

Benzhydrol

Kwas benzhydrylokarboksylowy

OMe

Schemat 3

Etap a2)

Etap a2) może być realizowany według dowolnego właściwego sposobu, a zwłaszcza według warunków ujawnionych w: Dahlbom O., Acta Chem. Scand., 1948, 2: 856-858; Carceller E. i wsp., J. Med. Chem., 1993: 36: 2984-2997; Lisac S. i wsp., J. Organomet. Chem. 1996, 507: 215-220; Okarvi S. i wsp., J. Labelled Compd. Radiopharm. 1997, 39: 853-874; Patent Thomae GmbH DE 2812542, 1979, Chem. Abstract 1980; 92: 198165; Iskander. Y. i wsp., J. Chem. Soc., 1961, 2397-2402.

W szczególnym przykładzie wykonania, etap a2) realizowany jest prowadząc reakcję benzhydrolu z kwasem tiooctowym w obecności kwasu organicznego lub nieorganicznego.

Korzystnie, rozpuszczalnikiem jest rozpuszczalnik protonowy, korzystnie kwas karboksylowy, a zwłaszcza kwas octowy.

Kwas nieorganiczny lub organiczny korzystnie wybiera się spośród kwasu chlorowodorowego, POCl3, kwasu trifluorooctowego, kwasu bromowodorowego, kwasu ortofosforowego, kwasu siarkowego, przy czym szczególnie korzystne są POCl3 i kwas trifluorooctowy.

Korzystnie, reakcja przeprowadzana jest w temperaturze pokojowej.

Etap b2)

Reakcja estryfikacji etapu b2) może być realizowana dowolnymi sposobami znanymi specjalistom z tej dziedziny.

W innym szczególnym przykładzie wykonania, etap (i) obejmuje dwa etapy: a3) konwersję grupy hydroksylowej benzhydrolu na grupę opuszczającą; b3) konwersję otrzymanego produktu na metylodifenylometylotiooctan.

Ten sposób ilustruje schemat 4:

Schemat 4

Grupa opuszczająca w etapie a3) oznacza dowolną grupę, którą można łatwo usunąć przy pomocy reagenta nukleofilowego. Grupy opuszczające mogą być wybrane spośród grupy obejmującej

PL 212 412 B1 halogenki, takie jak rodniki chlorkowe lub bromkowe, lub grupy sulfonylowe, takie jak rodniki metanosulfonylowe lub p-toluenosulfonylowe.

Etap a3) może być realizowany wszelkimi sposobami znanymi specjalistom z tej dziedziny.

Jako przykład, grupa hydroksylowa benzhydrolu może być skonwertowana na rodnik chlorkowy lub bromkowy prowadząc reakcję benzhydrolu z chlorkiem tionylu lub bromkiem tionylu.

Jako przykład, grupa hydroksylowa benzhydrolu może być skonwertowana na grupę metanosulfonową lub p-toluenosulfonową prowadząc reakcję benzhydrolu odpowiednio z chlorkiem metanosulfonylu lub z chlorkiem p-toluenosulfonylu.

Etap b3)

W korzystnym przykł adzie wykonania, etap b3) realizuje się zgodnie z warunkami etapu b1). Etap b3) może być również realizowany każdym innym właściwym sposobem.

W innym korzystnym przykładzie wykonania, etap i) obejmuje reakcję benzhydrolu z metylotioglikonianem w obecności katalizatora metalicznego w rozpuszczalniku, jak to ilustruje schemat 5:

Schemat 5

Korzystnie katalizator metaliczny wybiera się spośród ZnCI2, ZnBr2, ZnI2 przy czym ZnI2 jest szczególnie korzystny.

Korzystnie, rozpuszczalnik wybiera się spośród rozpuszczalników aprotonowych, bardziej korzystnie spośród rozpuszczalników chlorowcowanych, a zwłaszcza rozpuszczalników chlorowcowanych, takich jak dichlorometan, dichloroetan.

Etap ii)

Wynalazcy ustalili obecnie warunki oksydacji, które w interesujący sposób pozwalają kontrolować konwersję metylodifenylometylotiooctanu na octan metylo-2-difenylometylosulfinylu, zwłaszcza powstawanie produktów ubocznych, wydajności i kinetykę reakcji.

Różne parametry zastosowane w etapie (ii) mogące wpływać na efektywność można zoptymalizować, jak ilość wprowadzanego czynnika utleniającego, rozcieńczenie środowiska reakcji, temperaturę reakcji, czas kontaktu reagentów i kwasowość środowiska reakcji.

Zatem, zazwyczaj mały nadmiar czynnika utleniającego oznacza reakcję niezupełną. I odwrotnie, przesadny nadmiar przyczynia się do formowania dioksydowanego produktu ubocznego, sulfonu.

Dla zilustrowania czynników utleniających, które mogą być odpowiednie dla wynalazku, można wymienić w szczególności okson, nadmanganian potasu, peroksowęglan sodu, nadtlenki takie jak nadtlenek wodoru, hydronadtlenek Ill rzędowego butylu i kwas m-chloroperoksobenzoesowy, przy czym nadtlenek wodoru jest szczególnie korzystny.

W korzystnym przykładzie wykonania, etap ii) przeprowadza się w dichlorometanie.

Zgodnie z korzystnym przykładem wykonania, czynnik utleniający użyty w etapie (ii) stanowi nadtlenek wodoru, korzystnie w postaci 35% roztworu wodnego. W rzeczywistości, niższe miano powoduje większe rozcieńczenie, co może spowolnić kinetykę reakcji.

Choć ilość stechiometryczna czynnika utleniającego jest wystarczająca, korzystnie jest prowadzić procedurę w obecności niewielkiego nadmiaru, korzystnie przy stosunku molowym między 1 a 1,1.

Kwasowość środowiska wynika z warunków operacyjnych etapu (i).

Temperatura reakcji może wpływać na kinetykę reakcji oksydacji. Korzystnym jest zatem, aby temperatura mieściła się między 28°C i 37°C, w zakresie temperatur, w którym kinetyka reakcji jest szczególnie podwyższona, biorąc pod uwagę kwasowość środowiska.

Korzystnie, preferowana jest temperatura reakcji między 28°C a 32°C. Taka temperatura rzeczywiście umożliwia optymalną kontrolę sposobu, szczególnie punktu krytycznego, powyżej którego nadoksydacja staje się nie bez znaczenia.

PL 212 412 B1

Czas kontaktu reagentów dla otrzymania reakcji czystej i reakcji przebiegającej do końca może zmieniać się według skali operacji a także według ilości kwasu nieorganicznego, szczególnie kwasu siarkowego, występującego w środowisku reakcji w etapie b).

Korzystnie, reakcja uważana jest za „przebiegającą do końca w etapie (ii), gdy stosunek R1 = pochodne niezoksydowane/(pochodne monozoksydowane + pochodne dizoksydowane + pochodne niezoksydowane) < 0,5%.

Wyrażenie „czysta reakcja należy rozumieć, dla celów niniejszego opisu, jako reakcję, w której stosunek R2 = pochodne dizoksydowane /(pochodne monozoksydowane + pochodne dizoksydowane + pochodne niezoksydowane) < 0,5%.

Czas kontaktu reagentów niezbędny dla osiągnięcia reakcji czystej i reakcji przebiegającej do końca można określić stosując konwencjonalne techniki analityczne, które umożliwiają monitorowanie postępu reakcji, takie jak HPLC (Chromatografia Cieczowa Wysokosprawna), IR (Podczerwień) lub NMR (Rezonans Magnetyczny Jądrowy).

Zazwyczaj, czas kontaktu reagentów niezbędny dla osiągnięcia reakcji czystej i reakcji przebiegającej do końca wynosi mniej niż 35 godzin, korzystnie mniej niż 33 godziny, aby uniknąć formowania się produktów ubocznych, takich jak w szczególności kwas difenylometylotiooctowy, i więcej niż 20 godzin, a korzystnie więcej niż lub równo 25 godzin.

Oczywiście, w zakresie możliwości specjalistów z tej dziedziny leży dopasowanie czasu kontaktu niezbędnego do osiągnięcia reakcji przebiegającej do końca w rozpatrywanej skali operacji.

Podniesienie ilości kwasu nieorganicznego w środowisku reakcji może jednak umożliwić znaczne skrócenie czasu reakcji oksydacji.

Wykluczając ograniczenie do jakiejkolwiek teorii, hipoteza, która umożliwia wytłumaczenie tego niespodziewanego efektu jest taka, że kwas nieorganiczny odgrywa rolę katalizatora w mechanizmie oksydacji przez działanie czynnika oksydacyjnego. Jako przykład, w przypadku kwasu siarkowego przypuszcza się, że w środowisku reakcji formuje się produkt pośredni reakcji typu H2SO5, przenoszący tlen albo bezpośrednio do pochodnych utlenialnych lub pośrednio poprzez przyspieszone formowanie się kwasu nadoctowego.

Zatem, według korzystnego wariantu etapu (ii) sposobu według wynalazku, dodatkową ilość kwasu nieorganicznego, korzystnie wynoszącą od 0,02 do 0,3 równoważników molowych, a korzystniej od 0,05 do 0,15 równoważników molowych, dodaje się do środowiska reakcji w etapie b1), zwykle przed wprowadzeniem czynnika oksydującego. Obserwuje się wówczas przyspieszenie kinetyki reakcji.

Korzystnie, wymagany czas kontaktu, który jest wystarczający dla osiągnięcia reakcji czystej i reakcji przebiegają cej do koń ca w etapie (ii) zostaje znacznie skrócony i wynosi zazwyczaj od 10 do 13 godzin.

Korzystnie, wprowadzenie kwasu nieorganicznego w dwóch porcjach umożliwia zredukowanie kwasowości środowiska reakcji w etapach a1) i b1) i przez to ograniczenie formowania się produktów ubocznych.

Etap (iii)

W dalszym przykładzie wykonania, sposób według wynalazku obejmuje dodatkowy etap (iii) odzyskania otrzymanego octanu metylo-2-difenylometylosulfinylu.

Wyodrębnienie MDMSA powstałego w etapie (iii) można przeprowadzić według dowolnej konwencjonalnej metody znanej specjalistom z tej dziedziny.

Korzystnie MDMSA wyodrębnia się metodą ekstrakcji.

Fazy organiczne łączy się wówczas ze sobą i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, korzystnie w temperaturze 70°C.

Według szczególnego wariantu, rozpuszczalnik destylowany jest do suchości.

Produkt może zostać oczyszczony dowolnym sposobem znanym specjalistom z tej dziedziny, takim jak rekrystalizacja lub chromatografia.

Według szczególnego przykładu wykonania, etap (iii) może obejmować etap bezpośredniej krystalizacji MDMSA.

Określenie „bezpośrednia krystalizacja” dla celów niniejszego opisu powinno być rozumiane, jako krystalizacja niewykrystalizowanego produktu spowodowana dodaniem odpowiednich rozpuszczalników, korzystnie wybranych zwłaszcza spośród metanolu, etanolu, octanu etylu, octanu izopropylu i toluenu, przy czym octan izopropylu jest szczególnie korzystny.

W tym kontek ś cie, rozpuszczalnik krystalizacyjny wprowadza się po usunię ciu znacznej części rozpuszczalnika aprotonowego.

PL 212 412 B1

Korzystnie taka bezpośrednia krystalizacja umożliwia oczyszczanie surowego produktu natychmiast z pozostałości poreakcyjnej takiego sposobu, a więc pozbycie się etapu wyodrębnienia oraz bardziej kosztownego etapu obróbki wtórnej.

W szczególnie korzystnym przykł adzie wykonania, sposób obejmuje etapy:

i) a1) konwersji benzhydrolu na karboksylan benzhydrylu w reakcji benzhydrolu z bezwodnikiem kwasowym w obecności kwasu nieorganicznego w odpowiednim rozpuszczalniku aprotonowym: b1) konwersji karboksylanu benzhydrylu na metylodifenylometylotiooctan przez połączenie powyższego roztworu z metylotioglikonianem;

ii) konwersji difenylometylotiooctanu na octan metylo-2-difenylometylosulfinylu przez połączenie powyższego roztworu z czynnikiem oksydującym;

i opcjonalnie;

iii) odzyskania otrzymanego octanu metylo-2-difenylometylosulfinylu.

Ten przykład wykonania ilustruje schemat 6:

Schemat 6

Korzystnie MDMSA otrzymuje się w trzech sukcesywnych etapach, z których każdy charakteryzuje się wysoką wydajnością.

Ponadto, te trzy etapy można przeprowadzać w tym samym reaktorze i w tym samym rozpuszczalniku, bez wyodrębniania związków pośrednich.

Korzystnie, według niniejszego sposobu formowanie się niepożądanych produktów ubocznych jest ograniczone i kontrolowane, co umożliwia obycie się bez kolejnych etapów obróbki wtórnej.

W koń cu, zgodnie z innym korzystnym punktem widzenia, niniejszy sposób umoż liwia obniż enie kosztów wytwarzania MDMSA, szczególnie z powodu jego łatwego użycia oraz jego wysokiej produktywności i niezmienności.

Niniejszy wynalazek dotyczy także MDMSA wytwarzanego sposobem według wynalazku, a szczególnie sposobem wykorzystuj ą cym:

i) a1) konwersję benzhydrolu na karboksylan benzhydrylu w reakcji benzhydrolu z bezwodnikiem kwasowym w obecności kwasu nieorganicznego i odpowiedniego rozpuszczalnika aprotonowego:

b1) konwersję karboksylanu benzhydrylu na metylodifenylometylotiooctan przez połączenie powyższego roztworu z metylotioglikonianem:

ii) konwersję difenylometylotiooctanu na octan metylo-2-difenylometylosulfinylu przez połączenie powyższego roztworu z czynnikiem oksydującym;

i opcjonalnie;

iii) odzyskanie otrzymanego octanu metylo-2-difenylometylosulfinylu.

Niniejszy wynalazek dotyczy także sposobu sporządzania modafinilu obejmującego etapy:

(i) konwersji benzhydrolu na metylodifenylometylotiooctan; i (ii) konwersji metylodifenylometylotiooctanu na octan metylo-2-difenylometylosulfinylu przez oksydację.

PL 212 412 B1

Przykłady

P r z y k ł a d 1 - Synteza MDMSA w skali laboratoryjnej (0,5 l)

a) Octan benzhydrylu

108,3 g (1,05 mola, 1,05 eq) bezwodnika octowego rozcieńczono w 370 ml dichlorometanu w 20°C. Otrzymany roztwór schłodzono do temperatury 0 ± 2°C przed dodaniem 2,8 ml 96% roztworu kwasu siarkowego w czasie około 10 minut. Po mieszaniu trwającym około 10 minut, wprowadzono porcjami 184,2 g (1 mol, 1 eq) benzhydrolu w temperaturze 0°C ± 2°C w czasie 60 ± 15 minut. Środowisko reakcji utrzymywane było w kontakcie w tej temperaturze przez 2 godziny.

b) Metylodifenylometylotiooctan (MDMTA)

108,3 g (1,02 mola: 1,02 eq) metylotioglikonianu wprowadzono w temperaturze 0°C ± 2°C, a następnie mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 20°C ± 2°C i utrzymano w kontakcie w tej temperaturze przez 2 godziny.

c) Octan metylo-2-dilenylometylosulfinylu (MDMSA).

Środowisko reakcji ogrzano do temperatury 30°C ± 2°C i dodano 100.5 ± 0.5 g 35% roztworu nadtlenku wodoru. Postęp reakcji oksydacji monitorowano przy pomocy HPLC. Po 25 godzinach kontaktu reagentów, nastąpiło zakończenie reakcji (R1 i R2 < 0,5%).

d) Odzyskanie MDMSA

Mieszano 150 ml wody destylowanej. Dodano 25% wodnego roztworu amoniaku, aż do uzyskania pH 8. Fazy wodno organiczne zostały rozdzielone, a fazę wodną ekstrahowano 2 x 100 ml dichlorometanu. Fazy organiczne zostały wówczas połączone i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 70°C. Otrzymany koncentrat został skrystalizowany dając, po zmieleniu, biały proszek z wydajnością 98,0 ± 0,5%.

Przykłady 2 i 3 - Synteza MDMSA na skalę pilotową (100 l)

P r z y k ł a d 2: Synteza skrystalizowanego MDMSA

a) Octan benzhydrylu

Sporządzono roztwór bezwodnika octowego (8,73 kg: 85.5 moli; 1,05 eq) w chlorku metylenu (40 l) w temperaturze 20°C ± 2°C. Następnie wprowadzono 96% roztwór kwasu siarkowego (225 ml; 4,1 mola; 0,05 eq) mieszając z prędkością 100 obrotów/minutę w temperaturze 0°C ± 5°C w czasie od 5 do 10 minut. Następnie wprowadzono benzhydrol (15 kg; 81,4 mola, 1 eq) w temperaturze 0°C ± 2°C w czasie 1,25 godziny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w czasie kontaktu reagentów wynoszącym 2 godziny.

b) Metylodifenylometylotiooctan (MDMTA)

Metylotioglikonian (8,81 kg: 82,9 mola; 1,02 eq) wprowadzono w temperaturze 0°C ± 2°C w czasie około 10 minut. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury 20°C ± 2°C i utrzymano w tej temperaturze w czasie kontaktu reagentów wynoszącym 2 godziny, mieszając z prędkością 100 obrotów/minutę.

c) Octan metylo-2-difenylometylosulfinylu (MDMSA)

Mieszaninę reakcyjną doprowadzono następnie do temperatury 30°C przed wprowadzeniem kwasu siarkowego (450 ml; 8,1 mola; 0,1 eq) mieszając (100 obrotów/minutę) w czasie około 5 do 10 minut. Następnie wprowadzono 35% roztwór nadtlenku wodoru (8,19 kg; 84,3 mola; 1,035 eq) w temperaturze 30°C ± 2°C w czasie 1 godziny. Czas kontaktu reagentów określono monitorując reakcję HPLC (patrz Tabela 1).

d) Odzyskanie MDMSA

Mieszaninę schłodzono do temperatury 20°C ± 2°C, a następnie wlano 20 I wody. Po zobojętnieniu środowiska reakcji przez dodanie wystarczającej ilości NH4OH tak, aby 8 < pH < 9, faza wodna i faza organiczna zostały rozdzielone, a fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie 10 l chlorkiem metylenu. Chlorowcowane fazy przemyto 10 l wody.

Rozpuszczalnik destylowano pod ciśnieniem atmosferycznym, a następnie pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze osłony wynoszącej 70°C. Po zakończeniu destylacji, dodano octan izopropylu (1,8 objętości; 42 l) i całość schłodzono do temperatury -10°C. Po odprowadzeniu cieczy i wysuszeniu pod próżnią w temperaturze 45°C, otrzymano MDMSA.

PL 212 412 B1

T a b e l a 1: Wydajność i jakość MDMSA i produktów pośrednich otrzymanych tym sposobem w próbach 1 do 4 (etap (ii)).

Próba	Formowanie się octanu benzhydrylu	Formowanie się MDMTA	Formowanie się MDMSA	HPLC produktu końcowego	Wydajność
	Czas	HPLC %	Czas	HPLC %	Czas	HPLC %	%	%
1	2h	98,9	2h	98,5	10h 11h 11h30	T= 1 S = 0,3 T = 0,7 S = 0,35 T = 0,3 S = 0,4	D = 99,7 S = 0,3	88
2	2h	99,3	2h	99,1	11h30	T = 0,9 S = 0,35	D = 99,6 S = 0,3 T = 0,1	86,4
3	2h	99,3	2h	99,0	11 h30	T = 0 S = 0,4	D = 99,7 S = 0,3	90,1
4	2h	99,3	2h	99,1	5h 6h30 8h 9h 10h 11h 11h30	T = 7,2 S = 0,16 T = 4,4 S = 0,17 T = 2,3 S = 0,22 T= 1,6 S = 0,14 T= 1,15 S = 0,3 T = 0,6 S = 0,38 T = 0,3 S = 0,38	D = 99,7 S = 0,3	90,0

D = MDMSA S = Sulfon T = MDMTA

Te wyniki wykazują, że wytwarzanie octanu benzhydrylu i MDMT A może być powtarzalne.

Formowanie się MDMSA ma miejsce po 11 godzinach i 30 minutach, a powtarzalność daje, po krystalizacji z octanu izopropylu, produkt końcowy, który spełnia wymaganie (R1 i R2 < 0,5%), z wydajnością rzędu 90%.

P r z y k ł a d 3: Synteza surowego MDMSA

a) Octan benzhydrylu

Sporządzono roztwór bezwodnika octowego (8,73 kg; 85,5 mola; 1,05 eq) w chlorku metylenu (40 l) w temperaturze 20°C. Następnie wprowadzono 96% roztwór kwasu siarkowego (225 ml; 4,1 mola; 0,05 eq) mieszając z prędkością 100 obrotów/minutę, w temperaturze 0°C ± 5°C, w czasie 5 do 10 minut. Nastę pnie wprowadzono benzhydrol (15 kg; 8,4 mola; 1 eq) w temperaturze 0°C ± 2°C w czasie 1,25 godziny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w czasie kontaktu reagentów wynoszącym 2 godziny.

b) Metylodifenylometylotiooctan MDMTA

Metylotioglikonian (8,81 kg; 82,9 mola; 1,02 eq) wprowadzono w temperaturze 0°C w czasie około 10 minut. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury 20°C ± 2°C i utrzymano w tej temperaturze w czasie kontaktu reagentów wynoszą cym 2 godziny, mieszają c z prę dkoś cią 100 obrotów/min.

PL 212 412 B1

c) Octan metylo-2-difenylometylosulfinylu (MDMSA)

Po doprowadzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury 30°C ± 2°C wprowadzono 35% roztwór nadtlenku wodoru (8,19 kg; 84,3 mola; 1,035 eq), mieszając (100 obrotów/minutę) w czasie 1 godziny. Czas kontaktu reagentów okreś lono monitorują c reakcje HPLC (patrz Tabela 2)

d) Odzyskanie MDMSA

Mieszaninę schłodzono do temperatury 20°C, a następnie wprowadzono 20 l wody. Po zneutralizowaniu środowiska reakcji przez dodanie NH4OH w ilości wystarczającej do osiągnięcia 8 < pH < 9. faza wodna i faza organiczna zostały rozdzielone, a fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie 10 l chlorku metylenu. Fazy chlorowcowane przemyto 10 l wody.

Rozpuszczalnik został oddestylowany do sucha pod ciśnieniem atmosferycznym, a następnie pod obniżonym ciśnieniem przy temperaturze osłony 70°C w reaktorze typu Moritz^® turbosphere.

T a b e l a 2: Wydajność i jakość produktu końcowego i produktów pośrednich w próbach 5 i 6.

Próba	Formowanie się octanu benzhydrylu	Formowanie się MDMTA	Formowanie się MDMSA	HPLC produktu końcowego	Wydajność
	Czas	HPLC %	Czas	HPLC %	Czas	HPLC %	%	%
5	2h	99,6	2h	99,2	35h	T = 0,3 S = 0,4	D = 99,12 S = 0,44 T = 0,24	97,2
6	2h	99,3	2h	98,9	33h	T = 0,17 S = 0,4	D = 99,2 S = 0,4 T = 0,2	97

D = MDMSA S = Sulfon T = MDMTA

Te rezultaty pokazują, że etapy formowania się octanu benzhydrylu i MDMTA mogą być powtarzalne. Etap oksydacji MDMTA wymaga czasu kontaktu reagentów wynoszącego około 33 - 35 godzin i daje produkt MDMSA, który spełnia wymóg (R1 i R2 < 0,5%), z dobrą wydajnością (rzędu 97%).

Claims

1. Sposób wytwarzania octanu metylo-2-difenylometylosulfinylu (MDMSA), znamienny tym, że obejmuje etapy, zgodnie z którymi przeprowadza się:

(i) konwersję benzhydrolu na metylodifenylometylotiooctan: oraz (ii) konwersję metylodifenylometylotiooctanu na octan metylo-2-difenylo-metylosulfinylu przez kontaktowanie metylodifenylometylotiooctanu ze środkiem utleniającym. przy czym etap (i) obejmuje następujące etapy:

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap (a1) obejmuje reakcję benzhydrolu z bezwodnikiem kwasowym w obecności kwasu nieorganicznego i w rozpuszczalniku aprotonowym.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik aprotonowy wybiera się spośród rozpuszczalników chlorowanych, rozpuszczalników aromatycznych, rozpuszczalników węglowodorowych i rozpuszczalników eterowych.

4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że rozpuszczalnik aprotonowy wybiera się spośród rozpuszczalników chlorowanych.

5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się dichlorometan.

6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że bezwodnik kwasowy wybiera się spośród bezwodnika octowego, bezwodnika kwasu propionowego i bezwodnika kwasu masłowego.

7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako bezwodnik kwasowy stosuje się bezwodnik octowy.

8. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że kwas nieorganiczny wybiera się spośród kwasu chlorowodorowego, kwasu masłowego, kwasu ortofosforowego i kwasu siarkowego.

PL 212 412 B1

9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, ż e jako kwas nieorganiczny stosuje się kwas siarkowy.

10. Sposób według zastrz. 2 albo 8 albo 9, znamienny tym, że kwas nieorganiczny stosuje się w iloś ci od 0,02 do 0,3 równoważ ników molowych w odniesieniu do benzhydrolu.

11. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że temperaturę reakcji w etapie (a1) utrzymuje się w zakresie od -5°C do +5°C.

12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (b1) doprowadza się roztwór otrzymany w etapie (a1) do kontaktowania z tioglikolanem metylu.

13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że czas kontaktowania reagentów w etapie (b1) utrzymuje się w zakresie od 2 do 3 godzin.

14. Sposób według zastrz. 12 albo 13, znamienny tym, że w etapie (b1) stosuje się temperaturę kontaktowania w zakresie od 15°C do 25°C.

15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że środek utleniający wybiera się spośród oksonu, nadmanganianu potasu, peroksowęglanu sodu, nadtlenków takich jak nadtlenek wodoru, hydronadtlenek III rzędowego butylu i kwas m-chloroperoksobenzoesowy.

16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że jako środek utleniający stosuje się nadtlenek wodoru.

17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że nadtlenek wodoru dodaje się w postaci 35% roztworu wodnego.

18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że środek utleniający stosuje się w ilości od 1 do 1,1 równoważnika molowego.

19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperaturę reakcji w etapie (ii) utrzymuje się w zakresie od 28°C do 37°C.

20. Sposób według zastrz. 1 albo 19, znamienny tym, że w etapie (ii) dodaje się dodatkową ilość kwasu nieorganicznego.

21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że dodatkową ilość kwasu nieorganicznego w etapie (ii) stosuje się w iloś ci od 0,02 do 0,3 równoważ ników molowych.

22. Sposób według zastrz. 20 albo 21, znamienny tym, że czas kontaktowania w etapie (ii) utrzymuje się w zakresie od 10 do 13 godzin.

23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że obejmuje dodatkowy etap (iii), w którym odzyskuje się otrzymany octan metylo-2-difenylometyIosulfinylu.

24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że w etapie (iii) prowadzi się destylację rozpuszczalnika do sucha.

25. Sposób według zastrz. 23 albo 24, znamienny tym, że w etapie (iii) prowadzi się etap bezpośredniej krystalizacji.

26. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, że rozpuszczalnik do krystalizacji wybiera się spośród metanolu, etanolu, octanu etylu, octanu izopropylu i toluenu.

27. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik do krystalizacji stosuje się octan izopropylu.

28. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że ponadto obejmuje dodatkowy etap, zgodnie z którym wytworzony MDMSA poddaje się konwersji na modafinil.